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ANALIISIIS FIISIICOQUIIMIICO DE TABLETAS DE ANAL S S F S COQU M CO DE TABLETAS DE

RANIITIIDIINA 300mg REALIIZADO EN EL LABORATORIIO DE RAN T D NA 300mg REAL ZADO EN EL LABORATOR O DE CONTROL DE CALIIDAD HYPATIIA S..A.. CONTROL DE CAL DAD HYPAT A S A INFORME DE PRCTICAS PRE-PROFESIONALES PARA OPTAR EL TTULO PROFESIONAL DE:

QUMICO FARMACUTICO
AUTOR: Br. Iparraguirre Castillo Nieves Teresa

ASESOR: Dr. QF. Hugo Enrique Casanova Herrera

TRUJILLO - PER 2012

PRESENTACIN

SEORES MIEMBROS DEL JURADO DICTAMINADOR:

Dando cumplimiento a lo establecido por el reglamento de tesis vigente, de la Facultad de Farmacia y Bioqumica de la Universidad Nacional de Trujillo, queda a vuestra consideracin el presente informe de prcticas pre-profesionales titulado: ANALISIS FISICOQUIMICO DE TABLETAS DE RANITIDINA 300mg REALIZADO EN EL LABORATORIO DE CONTROL DE CALIDAD HYPATIA S.A. Aprovecho la oportunidad para expresar mi ms sincero agradecimiento a los docentes de vuestra casa de estudios que contribuyeron con sus enseanzas a la realizacin del presente informe de prcticas pre-profesionales. Dejo a vuestro criterio seores miembros del jurado dictaminador la calificacin del presente informe

Trujillo, Octubre del 2012

___________________________ Iparraguirre Castillo Nieves T.

DEDICATORIA

A Dios:
oportunidad

por iluminar nuestro la

sendero, por darnos la vida y de vivir maravillosas da tras da.

experiencias

Gracias por darme la fuerza de


voluntad necesaria para seguir adelante y levantarme despus de cada traspi. Dejo en tus manos mi camino.

A MIS QUERIDOS PADRES: Yolanda Castillo


Rodrguez y Walter Iparraguirre Juregui, Por su gran apoyo y cario incondicional, por los consejos, enseanzas y valores que me inculcaron para hacer de m una persona de bien y lograr ser una gran profesional.

A mis hermanos:
Yanira y Jos, Por todas las travesuras y ocurrencias que compartimos juntos, y por lo importantes que son en mi vida.

A mi analista:

Mori Zuta

Ivan, Por las enseanzas brindadas en el laboratorio, por su paciencia, buena voluntad y su gran amistad. Junto a l todo el personal que hizo de mi internado una experiencia inolvidable.

NIEVES IPARRAGUIRRE CASTILLO

AGRADECIMIENTOS

A mi asesor: Q.F. Hugo Enrique Casanova Herrera


Por su apoyo, conocimientos y experiencias compartidas en la realizacin de mi informe de internado. Y en mi formacin como Qumico Farmacutico.

MIEMBROS DE JURADO

M.Sc. QF. VALDEMAR VIGO ALCANTARA... PRESIDENTE

M.Sc. QF.SEGUNDO SAAVEDRA SUAREZ..... MIEMBRO

M.Sc. QF. HUGO CASANOVA HERRERA.....MIEMBRO

NDICE

ndice Resumen... Abstract

i ii iii

I. Introduccin II. Material y Mtodo. III. Resultados.. IV. Discusin.... V. Conclusiones.. VI. Referencias Bibliogrficas. Anexos

1 5 15 22 29 30

RESUMEN

El presente informe de investigacin se realiz en

el LABORATORIO DE

CONTROL DE CALIDAD HYPATIA S.A. y tuvo como finalidad determinar el anlisis fisicoqumico de las tabletas de ranitidina 300mg. La muestra estuvo conformada por 3 lotes diferentes de 200 tabletas cada uno, utilizando como tcnica de muestreo simple aleatorio, obtenidas de una industria farmacutica, las cuales fueron entregadas al rea de contra muestra para ser derivadas al rea de fisicoqumica para su anlisis correspondiente. Se aplic las siguientes pruebas fisicoqumicas: determinacin del aspecto, peso promedio, identificacin, disolucin, valoracin, y uniformidad de unidades de dosificacin, segn lo

establecido por la farmacopea de los Estados Unidos de Norte Amrica (USP 34), obteniendo como resultado la conformidad para cada ensayo. Del estudio realizado se concluye que los parmetros fisicoqumicos de las tabletas de ranitidina 300mg, cumplen con los criterios de calidad establecidos en la correspondiente monografa de la USP 34.

Palabras claves: anlisis fisicoqumico, ranitidina, USP 34

ii

ABSTRACT

This research report was conducted in LABORATORY OF QUALITY CONTROL HYPATIA SA and aimed to determine the physicochemical analysis of ranitidine 300mg tablets. The sample consisted of three different batches of 200 tablets each, using simple random sampling technique derived from the pharmaceutical industry, which were delivered to the area shown to be derived from the area of physical chemistry for corresponding analysis. We applied the following physicochemical tests: determination of appearance, average weight, identification, dissolution, appraisal, and uniformity of dosage units as determined by the Pharmacopoeia of the United States of America (USP 34), resulting in conformity to each assay. The study concluded that the physicochemical parameters of ranitidine 300mg tablets, meet the quality criteria in the monograph in USP 34.

Keywords: physicochemical analysis, ranitidine, USP 34

iii

I. INTRODUCCIN

La humanidad ha buscado desde el comienzo de la historia la solucin a sus males. Esta necesidad ha hecho que con el tiempo se vayan desarrollando productos que garanticen su buena salud, que ha sido desde la antigedad uno de los bienes ms preciados y para conservarla, los medicamentos son una de las herramientas ms importantes. Desde remedios secretos y pcimas, entre mitos y conjuros practicados por sacerdotes y magos: plantas medicinales como el opio de Persia y la corteza de la quina utilizados por boticarios, qumicos y hierbateros hasta ya en la actualidad productos a los cuales se les manipula su estructura qumica para acercarse a ser medicamentos ideales dotados de mejor actividad teraputica y menos efectos secundarios. 1, 2, 3 Por su efecto en la salud los productos de la industria farmacutica, los medicamentos, alcanzan una gran importancia social, ayudan a diagnosticar,

prevenir, curar o aliviar enfermedades. En resumen son necesarios para proteger y preservar la salud. Para ello la industria farmacutica debe desarrollar productos de calidad capaces de satisfacer las necesidades del consumidor.2, 3, 4

El termino calidad corresponde a productos o servicios excelentes, que satisfacen nuestras expectativas y en ocasiones, las rebasan. Por tal motivo la bsqueda del xito en la calidad se ha convertido en un punto de inters en la administracin de las diferentes compaas del mundo, pues constituye un elemento de importancia en la decisin del cliente para la seleccin de un producto o servicio, y una va para

alcanzar el xito organizacional y el crecimiento hacia mercados nacionales e internacionales 5, 6, 7

La calidad de un producto farmacutico esta conformada por parmetros tales que aseguren su identidad o autenticidad, potencia, seguridad y efectividad, por lo cual la calidad debe ser establecida, mantenida, controlada y verificada en cada una de las etapas de la elaboracin de dichos productos, desde su investigacin hasta el ultimo anlisis del producto bajo normas, leyes y procedimientos nacionales e internacionales tales como: Pharmacopeia the United States (USP), Pharmacopeia British (BP), Pharmacopeia European, entre otras. 8, 9

De acuerdo al Artculo 222 del Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de los Productos Farmacuticos, Dispositivos Mdicos y Productos Sanitarios, de la Ley N 29459 Ley de los Productos Farmacuticos, Dispositivos Mdicos y Productos Sanitarios: El anlisis de la calidad de los productos farmacuticos, dispositivos mdicos o productos sanitarios sujetos a control se realiza en el Centro Nacional de Control de Calidad y laboratorios autorizados pertenecientes a la red nacional de laboratorios oficiales de control de calidad. La disponibilidad de laboratorios oficiales de control de calidad que operen eficientemente se considera esencial para el aseguramiento de la calidad de los medicamentos 10, 11 Los procedimientos especficos a seguir para la realizacin de dichos anlisis, se sujetan a lo dispuesto en las tcnicas analticas farmacopicas o tcnicas analticas

propias autorizadas por la Direccin general de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) como Autoridad Nacional de Productos Farmacuticos, Dispositivos Mdicos y Productos Sanitarios (ANM), y guas generales para el control de calidad vigentes de productos sujetos a control. Los resultados son reportados mediante el documento tcnico sanitario denominado informe de ensayo
11, 12, 13

La red oficial de Laboratorios de Control de Calidad de Productos Farmacuticos y afines del sector Salud, est integrado por los laboratorios oficiales acreditados y/o autorizados por el Instituto Nacional de Salud (INS), Organismo Pblico

Descentralizado del Sector Salud. Los anlisis son realizados de acuerdo con diversas pautas oficiales, como las tcnicas indicadas por el fabricante y segn normas nacionales e internacionales, aplicando el sistema de calidad basado en la ISO/IEC 17025 y la BPL de la OMS, en todos sus procesos 4, 12 HYPATIA S.A. Es un laboratorio de Control de Calidad que se dedica a la realizacin de ensayos sobre materia prima, medicamentos, cosmticos, material mdico, a la verificacin y calibracin de materiales, adems brinda capacitacin y asesora a otros Laboratorios. Es miembro desde 1998 de la Red de Laboratorios nacionales del Sector Salud autorizado/acreditado por el CNCC-INS como laboratorio analtico para emitir Informes de Ensayo y/o certificados de Anlisis de Calidad de Medicamentos de uso humano y afines, Biolgicos, Artculos Mdicos Quirrgicos y/o cosmticos 3, 4 Entre los diversos medicamentos que se analizan y se licitan para el sector salud tenemos la ranitidina, derivado del furano, antagonista de los receptores H2, que

inhibe de manera competitiva la interaccin de la histamina con estos receptores. Es selectivo y tiene efecto mnimo sobre los receptores H1, disminuye la secrecin acida, tanto basal como provocada por diferentes estmulos.
14, 15

La calidad del medicamento debe garantizar la efectividad y seguridad del uso para el cual esta destinado, es por ello que la adecuada evaluacin fisicoqumica garantiza de forma consistente y permanente la confiabilidad y validez de sus atributos. En congruencia con la importancia de lo mencionado en el presente trabajo se presentan y discuten los resultados del control fisicoqumico de las tabletas de ranitidina 300mg. El control de calidad del medicamento antes mencionado abordo el siguiente

PROBLEMA: Cumplen las tabletas de ranitidina 300mg, con los criterios de control de calidad fisicoqumicos establecidos en la farmacopea de los Estados Unidos de Norte Amrica USP 34? Por lo tanto persigui el siguiente OBJETIVO: Evaluar los parmetros fisicoqumicos de las tabletas de ranitidina 300mg, segn los criterios de calidad establecidos en al farmacopea de los Estados Unidos de Norte Amrica (USP 34)

II. 2.1 MATERIALES:

MATERIALES Y MTODO

2.1.1. Material de Estudio:

Tabletas de ranitidina 300 mg. Los 3 lotes analizados fueron: LOTE A: 111010 LOTE B: 110010 LOTE C: 110030

2.1.2. Material de vidrio:

Los de uso comn en el laboratorio.

2.1.3. Equipos: Balanza analtica SARTORIUS CP225D Serie: 170604243 Potencimetro THERMO SCIENTIFIC Serie: 20261 Equipo de Disolucin DISTEK 2100C/serie 2111264, con aparato 2. Cromatgrafo HPLC AGILENT Serie: 1200 Desintegrador DISTEK Ultrasonido BRANSON Modelo 3510 Bomba al vaco Marca General Electric Modelo: 5KH33DM68 Ultra Purificador de agua SARTORIUS Equipo de Filtracin Agitador Magntico

2.1.4. Reactivos: ER Clorhidrato de Ranitidina USP ER Compuesto relacionado C de Ranitidina USP Acetato de amonio acuoso 0,1 M

Acetato de etilo J.T.BAKER Alcohol isopropilico J.T.BAKER Hidroxido de amonio J.T.BAKER Iodo J.T.BAKER Metanol Grado HPLC J.T.BAKER Agua ultrapura 2.2. MTODO:

2.2.1. Obtencin de la muestra: La muestra estuvo conformada por 3 lotes diferentes de 200 tabletas cada uno, utilizando como Tcnica de Muestreo Simple Aleatorio obtenidas del almacn del laboratorio Medifarma, posteriormente fueron seleccionadas al azar 100 tabletas por el rea de contramuestra de Hypatia S.A. para ser derivadas al rea de fisicoqumica. 3, 4

2.2.2. Trabajo Experimental: 2.2.2.1 Caracteres fsicos: a. Aspecto: Se realiz por inspeccin visual observando en todo momento partculas extraas en su constitucin, color de la tableta, su forma y estructura, as como la verificacin de su recubierta mediante la utilizacin de un mortero rompiendo algunas tabletas.

Especificacin: Tableta recubierta en forma redonda, biconvexa de color anaranjado. (Segn Laboratorio de Origen)

b. Pesos individuales y Promedio : En una balanza analtica se pes individualmente veinte unidades y se procedi luego a calcular el peso promedio de las mismas.

Especificacin: Pesos individuales: (627,0 - 693.0) mg/ tableta, peso promedio: 660,0 mg/ tableta +/- 5 %. (Segn Laboratorio de Origen y BP 2011) 2.2.2.2 Desintegracin: Medio: Agua; 900 mL Temperatura: 37,0 C Uso de discos: No Tiempo: No ms de 30 minutos Procedimiento: Se coloc el medio en el vaso desintegrador y se llevo a temperatura, luego se coloc una unidad de dosificacin en cada uno de los seis tubos de la canastilla, sin colocar discos. S hizo funcionar el desintegrador manteniendo una temperatura constante de 37 +/- 2 grados centgrados. Se observ las tabletas: Todas las tabletas se han desintegrado completamente en el tiempo requerido. Especificacin: No ms de 30 minutos. (Segn Laboratorio de Origen).

2.2.2.3. Identificacin de Ranitidina Clorhidrato: a. Cromatografa en capa fina: 3,4

Solucin de prueba: Se pes aproximadamente 885 mg de ranitidina previamente pulverizada (se tuvo en cuenta el peso promedio), luego se transfiri a una fiola de 20 mL y se agreg 10

mL de metanol para luego sonicar por 10 minutos, se llevo a volumen con metanol. Para finalizar, de esta solucin se tomo 1 mL en una fiola de 100 mL y se llevo a volumen con metanol. Preparacin de solucin estndar: se pes 22 mg de ER Clorhidrato de Ranitidina USP en 100 mL de metanol.. Fase estacionaria: Placa cromatografa recubierta con una capa de gel de slice de 0,25 mm. Fase Mvil: acetato de etilo, alcohol isopropilico, hidrxido de amonio y agua en las proporciones de ( 25 : 15 : 5 : 1 ). Se aplic 10 uL de la solucin estndar y de la solucin de prueba en la placa cromatogrfica y se dej correr la fase mvil hasta no menos de 15 cm desde el origen de la placa. Se retir la placa y se marc el frente de la fase mvil y se dejo secar a condiciones ambientales, finalmente se expuso la placa a vapor de yodo en una cmara cerrada hasta que el cromatograma se revel

completamente. Se examin la placa y se determin el Rf.

Especificacin: El valor Rf de la mancha principal obtenida de la solucin de prueba se corresponde al valor Rf de mancha de la solucin estndar. (Segn USP 34).

b. Cromatografa liquida de alta performance (HPLC): 3, 4

Se determin teniendo en cuenta que los tiempos de retencin de los picos principales en el cromatograma de la preparacin de valoracin se correspondieran con los del cromatograma de la preparacin estndar, segn se obtuvo en el ensayo de valoracin.

Especificacin: Los tiempos de retencin de los picos principales en el cromatograma de la preparacin de valoracin se corresponden con los del cromatograma de la preparacin estndar, segn se obtienen en la valoracin. (Segn USP 34).

c. Reaccin de precipitacin: Se agit aproximadamente 328 mg de tabletas de ranidina (de acuerdo al peso promedio una cantidad aproximada de 100 mg de ranitidina) con 2 mL de agua y luego se filtr. Al filtrado se le agreg nitrato de plata SR observando un precipitado blanco, grumoso que es insoluble en acido ntrico pero soluble en exceso de hidrxido de amonio 6N. Especificacin: Con nitrato de plata SR las soluciones de cloruro producen un precipitado blanco, grumoso que es insoluble en acido ntrico pero soluble en exceso de hidrxido de amonio 6N. (Segn USP 34).

2.2.2.4. Disolucin:

Medio: Agua; 900 mL Aparato 2 (Paletas): 50 rpm Tiempo: 45 minutos Temperatura: 37C +/- 0.5 C Nmero de unidades a evaluar: 06 unidades

Mtodo: espectrofotomtria UV Longitud de onda: 314

Procedimiento: Preparacin de la muestra: Se coloc una tableta en cada uno de los vasos de disolucin y transcurrido el tiempo de disolucin, se tomo una alcuota de cada uno de los 6 vasos y se filtr aproximadamente 20 mL , descartando los 10 primeros mL del filtrado, transfirindose luego 2 mL de la solucin filtrada a una fiola de 50 mL , llevando a volumen con el medio de disolucin, homogenizar (conc. 0.013 mg/ mL)

Preparacin de la solucin estndar de ranitidina: Se pes con exactitud aproximadamente 39 mg de estndar de ranitidina en una fiola de 100 mL , luego se realiz una dilucin, transfirindose 2 mL de la solucin en anlisis en una fiola de 50 mL , llevando a volumen con agua. Para obtener una concentracin similar a la solucin de prueba en anlisis (0.013 mg/mL).

Se determin en el espectrofotmetro la concentracin de estndar y muestra a 314 nm empleando como blanco el mismo medio de disolucin. Clculos:

10

DONDE: Abs MP: absorbancias de la muestra. Abs STD: absorbancia del estndar Fd: factor de dilucin de la muestra Conc. STD: concentracin del estndar

Especificacin: No menos del 80% (Q) de la cantidad declarada de ranitidina se disuelve en 45 minutos.

2.2.2.5. Valoracin:

Fase Mvil: Se prepar una mezcla adecuada de metanol y acetato de amonio 0,1 M (170:30), luego se filtr y desgasific.

Preparacin de solucin de aptitud del sistema: Se pes 7.02 mg de ER Compuesto relacionado C de

Ranitidina USP y se coloco en una fiola de 50 mL , se agrego 20 mL de fase mvil y se llevo a ultrasonido por 5 minutos, aforndose con fase mvil. De esta solucin se midi 2 mL y se transvas a una fiola de 20 mL ; a esta ultima solucin se le agreg 5 mL de la solucin estndar enrasandose con fase mvil.(Concentracion aproximada de 0.01 mg/mL de ER Compuesto relacionado C de Ranitidina USP y 0.1 mg/mL de ER ranitidina clorhidrato ).

Preparacin de solucin estndar: se peso 28,50 mg de ER ranitidina clorhidrato y se coloco en una fiola de 50 mL, se agreg 20 mL de fase mvil y se llevo a ultrasonido por 10 minutos, aforndose con fase mvil. De esta fiola se midio 5

11

mL y se transvaso a fiola de 25 mL enrasandose finalmente con fase mvil. (Concentracin aproximada de 0.1 mg/mL de ER ranitidina clorhidrato)

Preparacin de solucin de prueba: Se disolvi 10 tabletas contadas con exactitud en cierta cantidad de fase mvil en una fiola de 250 mL, utilizando agitacin magntica y Ultrasonido, luego se llevo a volumen con fase movil y se mezcl para homogenizar.

Posteriormente se filtr esta solucin y se diluy 2 mL de la solucin filtrada con fase movil, en una fiola de 250 mL, para obtener una solucin que contenga aproximadamente 0,1 mg de ranitidina por mililitro.

Sistema Cromatogrfico: Longitud de Onda segn USP: 322 nm Columna segn USP: 4,6 mm x 20 cm a 30 cm L1 Velocidad de Flujo segn USP: 2 mL/minuto Volumen de inyeccin: 10 L Temperatura del horno de columna: 25 C. La resolucin, R, entre los picos de clorhidrato de ranitidina y el compuesto relacionado C de ranitidia, no es menor de 1,5. la eficiencia de la columna determinada a partir de cada pico de analito no es menos de 700 platos tericos; el factor de asimetra para el pico de clorhidrato de ranitidina no es mayor de 2,0; y la desviacin estndar relativa para inyecciones repetidas no es ms de 2,0 %.

12

Especificacin: No menos de 90,0 % y no ms de 110,0 % de la cantidad declarada de ranitidina. (segn USP 34).

2.2.2.6. Uniformidad de Unidades de Dosificacin: 3, 4 Mtodo: Variacin de Peso (contenido declarado de la tableta (300 mg) es mayor de 25 % respecto al peso de la tableta).

Procedimiento: Se pes con exactitud 10 tabletas individualmente. Luego se calcul el contenido de frmaco de cada tableta, expresado

como porcentaje de la cantidad declarada, a partir del peso de la tableta individual y del resultado de la Valoracin.

Posteriormente se calcul el valor de aceptacin (AV).

Donde: M = Valor de Referencia. = Media de los contenidos individuales expresados como el porcentaje de la cantidad declarada. K = Constante de aceptabilidad. S = Desviacin estndar de la muestra. Especificacin: Valor de Aceptacin (AV) , AV 15,0 (segn USP 34).

13

2.3.

ANALISIS ESTADISTICO: Los resultados se analizaron estadsticamente mediante medidas de tendencia central (media, desviacin estndar y desviacin estndar relativa), medidas para datos nominales.

Desviacin estndar:

Desviacin estndar relativa:

DSR %

Donde: DSR%: Desviacin estndar relativa. X: Promedio de contenido hallado. S: Desviacin estndar. n: nmero de muestras

Criterio de aceptacin: DSR % 2%

14

III.

RESULTADOS::

CUADRO 01: Aspecto de tabletas de Ranitidina 300 mg.

LOTES DE TRABAJO

ESPECIFICACIN

RESULTADOS

Lote A

Tableta recubierta de en forma redonda, biconvexa de color anaranjada.

Tableta recubierta de en forma circular, biconvexa de color anaranjada.

Lote B

Tableta recubierta de en forma redonda, biconvexa de color anaranjada.

Tableta recubierta de en forma circular, biconvexa de color anaranjada.

Lote C

Tableta recubierta de en forma redonda, biconvexa de color anaranjada.

Tableta recubierta de en forma circular, biconvexa de color anaranjada.

CUADRO 02: Pesos individuales y peso promedio de tabletas de ranitidina 300 mg. LOTES DE TRABAJO ESPECIFICACIN PESOS INDIVIDUALES Y PESO PROMEDIO DE LA MUESTRA

PESOS INDIVIDUALES: (627,0 - 693.0) mg/ tableta Lote A PESO PROMEDIO: 660,0 mg / tableta 5 % 656,4 mg / tableta (n=20)

Lote B PESOS INDIVIDUALES: (627,0 - 693.0) mg/ tableta

PESO PROMEDIO: 660,0 mg / tableta 5 % 658,4 mg / tableta (n=20)

Lote C

PESOS INDIVIDUALES: (627,0 - 693.0) mg/ tableta

PESO PROMEDIO: 660,0 mg / tableta 5 % 663,8 mg / tableta (n=20)

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CUADRO 03: Desintegracin de tabletas de Ranitidina 300 mg.

LOTES DE TRABAJO

ESPECIFICACIN

RESULTADOS

Lote A

No ms de 30 minutos.

Corresponde a la especificacin. Mnimo: 05 min 06 s Mximo: 06 min 49 s

Lote B

No ms de 30 minutos.

Corresponde a la especificacin. Mnimo: 06 min 11 s Mximo: 08 min 37 s

Lote C

No ms de 30 minutos.

Corresponde a la especificacin. Mnimo: 06 min 19 s Mximo: 07 min 24 s

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CUADRO 04: Identificacin de ranitidina 300 mg.

LOTES DE TRABAJO

ESPECIFICACIN

RESULTADOS

CCF: El valor Rf de la mancha principal obtenida de la El valor Rf de la mancha solucin de prueba se corresponde al valor Rf de principal obtenida de la mancha de la solucin estndar . solucin de prueba y de la solucin estndar se corresponden. HPLC: Los tiempos de retencin de los picos principales en el cromatograma de la preparacin de valoracin se corresponden con los del cromatograma de la preparacin estndar, segn se obtienen en la valoracin. El tiempo de retencin del pico de ranitidina en el cromatograma de la preparacin de valoracin y la del estndar, se corresponden segn se obtuvo en la valoracin. Con nitrato de plata SR se produjo un precipitado blanco, grumoso que es insoluble en acido ntrico pero soluble en exceso de hidrxido de amonio 6N.

Lote A Lote B Lote C

Cloruros (reaccin de precipitacin) Con nitrato de plata SR las soluciones de cloruro producen un precipitado blanco, grumoso que es insoluble en acido ntrico pero soluble en exceso de hidrxido de amonio 6N.

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CUADRO 05: Disolucin de Ranitidina 300 mg. LOTES DE TRABAJO ESPECIFICACIN RESULTADOS

Lote A

No menos del 80% (Q) de la cantidad declarada de ranitidina se disuelve en 45 minutos.

M1 = 102 % M2 = 100 % M3 = 104 % M4 = 103 % M5 = 102 % M6 = 104 % M1 = 95 % M2 = 99 % M3 = 94 % M4 = 95 % M5 = 99 % M6 = 92 % M1 = 99 % M2 = 99 % M3 = 98 % M4 = 100 % M5 = 100 % M6 = 100 %

Lote B

No menos del 80% (Q) de la cantidad declarada de ranitidina se disuelve en 45 minutos.

Lote C

No menos del 80% (Q) de la cantidad declarada de ranitidina se disuelve en 45 minutos.

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CUADRO 06: Valoracin de ranitidina 300 mg.

LOTES DE TRABAJO

ESPECIFICACION

RESULTADO

No menos de 90,0% y no 104,5 % de la cantidad Lote A ms de 110,0% de la cantidad declarada. declarada.

No menos de 90,0% y no 103,6 % de la cantidad Lote B ms de 110,0% de la cantidad declarada. declarada.

No menos de 90,0% y no 103,5 % de la cantidad Lote C ms de 110,0% de la cantidad declarada. declarada.

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CUADRO 07: Uniformidad de Unidades de Dosificacin de ranitidina 300 mg.

LOTES DE TRABAJO

ESPECIFICACIONES

RESULTADO

Lote A

Valor de Aceptacin (AV) AV 15,0

Valor de Aceptacin (AV) AV = 5,1

Lote B

Valor de Aceptacin (AV) AV 15,0

Valor de Aceptacin (AV) AV = 5,3

Lote C

Valor de Aceptacin (AV) AV 15,0

Valor de Aceptacin (AV) AV = 4,5

21

IV.

DISCUSIN

La calidad del medicamento debe garantizar la efectividad y seguridad del uso para el cual est destinado, es por ello que una adecuada evaluacin garantiza de forma consistente y permanente la confiabilidad y validez de sus atributos. Para lograr una adecuada evaluacin de las tabletas de ranitidina 300 mg, nos regimos a las especificaciones establecidas por la farmacopea de los estados unidos (USP 34), farmacopea britnica (BP 2011) para el caso de peso promedio y pesos individuales y segn tcnica propia para el caso de desintegracin y aspecto. A la vez utilizando equipos e instrumentos certificados y calibrados, en ambientes controlados contando con personal capacitado que hacen de Hypatia S. A. ser uno de los laboratorios acreditados por el INS- MINSA. La primera indicacin del deterioro de un medicamento es la inspeccin visual, esta debe preceder a cualquier anlisis ya que una no conformidad en este anlisis puede determinar que el medicamento se rechace de inmediato. 4, 12, 16

En el cuadro 01, se presentan los resultados del Aspecto determinados por inspeccin visual realizados en los tres lotes de tabletas de ranitidina 300 mg, en el cul al analizar las muestras, estas cumplen con lo especificado por el laboratorio de origen, las tabletas presentan recubierta, son biconvexas, de forma circular y color anaranjado. No se evidenci deterioro ni cambios en la textura de la presentacin farmacutica. La elaboracin de las formas farmacuticas es de suma importancia para garantizar una utilizacin racional de los principios activos por el

paciente. El color se utiliza como una forma de identificacin y facilita su aceptacin por parte de este. Por tanto el color debe ser uniforme (no deben haber motas, grietas, micro crteres, partculas reflectoras y polvo suelto sobre la superficie de la tableta). Las tabletas de ranitidina presentan un color anaranjado y presentan cubierta, la cual garantiza en la mayora de casos mejor conservacin del principio activo, adems de enmascarar un olor y sabor desagradable. El tamao y la forma de la tableta determinan el tipo de empaque a utilizar. 4, 16

En el cuadro 02, se presentan los resultados de los pesos individuales y promedios de 20 tabletas de cada lote de ranitidina 300 mg, los cuales estn dentro de las especificaciones segn el laboratorio de origen y la Farmacopea britnica (BP 2011- appendix XII C, Consistency of formulated preparations, uniformity of weight) teniendo como pesos promedios 656,4 mg/ tab; 658,4 mg/ tab y 663,8 mg/ tab; para el lote A, B y C respectivamente, los pesos individuales se encuentran dentro del 5% de variacin con respecto al peso promedio. No ms de 2 tabletas deben quedar por fuera del lmite de porcentaje, y ninguna tableta debe diferir en ms del doble del lmite de porcentaje lo cual se cumple para los tres lotes. El peso de las tabletas se determina por la geometra de la matriz y los punzones, adems de la capacidad de flujo del granulado. Pequeas diferencias en la longitud del punzn, y suciedad interior puede causar tambin variacin de peso. Los resultados evidencian una correcta fabricacin con equipos calibrados que no permiten una variacin de peso extrema en las tabletas que su laboratorio produce.
16, 18

23

En el cuadro 03, se presentan los resultados de la desintegracin realizado en los tres lotes de tabletas de ranitidina 300 mg, encontrndose estos dentro de las especificaciones establecidas. Se considera desintegracin al estado en que cualquier residuo de la unidad, excepto los fragmentos de recubrimiento insoluble o cpsulas permanece en la malla del equipo como una masa suave. Las tabletas se desintegran completamente aproximadamente a los 6 minutos de haber iniciado el ensayo, antes del tiempo establecido segn el laboratorio de origen, esta prueba fisicoqumica nos permite determinar el tiempo en que el principio activo es liberado, de esto puede depender la biodisponibilidad del medicamento. La desintegracin sirve al fabricante como gua en la preparacin de una forma ptima y en las pruebas de control de proceso para asegurar la uniformidad de lote a lote. Si se desintegra una tableta no quiere decir que se va a disolver. 16, 17

En el cuadro 04 se muestra los ensayos de identificacin de los tres lotes de ranitidina 300 mg, los cuales son conformes. Estos ensayos establecen la identidad del principio activo analizado. Se utiliz 3 mtodos de identificacin: Por cromatografa en capa fina en donde se determino el Rf, que es el cociente entre la distancia que recorre la muestra desde el punto de aplicacin y la distancia recorrida por el disolvente hasta el frente del diluyente, haciendo uso del estndar de referencia. El valor del Rf depende de la fase mvil, fase estacionaria y la afinidad que hay entre estas por procesos de adsorcin y particin; asi como tambin de condiciones de la placa, temperatura, saturacin y la aplicacin de las

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soluciones a analizar, teniendo en cuenta la distancia entre cada picada (2cm) y con un dimetro no mayor a 0.5 mm. Obtenindose asi un valor Rf de la mancha principal de la solucin de prueba y de la solucin estndar que se corresponden para cada lote. En la prueba de identificacin por cromatografa de alta performance (HPLC) del resultado de la valoracin, mediante la inspeccin de los tiempos de retencin correspondientes al pico de ranitidina muestra y del estndar estos se corresponden. Cumpliendo de este modo las especificaciones. El tiempo de retencin es la nica informacin cualitativa que brinda el cromatgrafo de lquidos y solo se puede hacer controlando adecuadamente las condiciones cromatogrficas como: flujo, temperatura, composicin qumica de la fase mvil, adems de que se debe tener conocimiento de los posibles compuestos de la muestra y patrones para realizar las comparaciones. Asi tambin se realiza la prueba de Cloruros (reaccin de precipitacin) observndose que con nitrato de plata SR la muestra de cada lote producen un precipitado blanco, grumoso que es insoluble en acido ntrico pero soluble en exceso de hidrxido de amonio 6N. 16, 18 Como la prueba de desintegracin no garantiza que la formulacin libere completamente el frmaco, se realiza la prueba de disolucin ya que las tabletas deben primero disolverse en el Tracto gastrointestinal para absorberse. Frecuentemente la velocidad de absorcin de un frmaco es determinada por la velocidad de disolucin de las tabletas. Para los frmacos que tiene buena absorcin en el tracto GI (los cidos) deben de disolverse rpidamente. Los objetivos de disolucin son que el frmaco se libere lo ms cercano al 100% y que la velocidad de liberacin del lote sea uniforme para que stos sean clnicamente efectivos. 16, 18

25

En el cuadro 05, se presentan los resultados de los porcentajes disueltos de ranitidina 300mg realizados en los tres lotes, los cuales muestran que estos estn dentro de lo especificado por la USP 34, siendo estos no menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de ranitidina en un intervalo de tiempo de 45 minutos. Encontrandose una mayor disolucin del lote A comparado con los dems lotes, esto puede deberse a las diferentes condiciones ambientales en las que fueron fabricados los lotes. La humedad influye directamente en los procesos de compresin de cada lote. 16, 17

En el cuadro 06, se presentan los resultados de la valoracin de ranitidina 300mg realizado en los tres lotes, los cuales muestran que estos estn dentro de lo especificado por la USP 34, Las cuantificaciones encontradas para cada principio activo fueron de no menos de 90,0% y no ms de 110,0% de la cantidad declarada en ambos casos. 16 La valoracin del principio activo ranitidina se realizo mediante el mtodo HPLC, mediante la determinacin de sus reas correspondientes las cuales fueron proporcionales a la cantidad de compuesto eluido. Adems se analizaron segn farmacopea la resolucin, R, entre los picos de clorhidrato de ranitidina y el compuesto relacionado C de ranitidia, la cual no es menor de 1,5. La eficiencia de la columna determinada a partir de cada pico de analito no es menos de 700 platos tericos; el factor de asimetra para el pico de clorhidrato de ranitidina no es mayor de 2,0; y la desviacin estndar relativa para inyecciones repetidas no es ms de 2,0 %, lo que indica que no existe una diferencia significativa entre los contenidos hallados de cada valoracin para un mismo lote de

26

fabricacin, indicando que el laboratorio fabricante trabaja lote a lote bajo estrictos controles de calidad en todos sus procesos y a la vez brinda una correcta dosis a los pacientes, 18, 19 En las formas farmacuticas, se pueden encontrar medicamentos con bajas y altas concentraciones del frmaco, entonces, para asegurar la cantidad del principio activo (potencia) se realiz la prueba de Uniformidad de Unidades de dosificacin que segn lo especificado por la USP 34. por la dosis del principio activo mayor o igual a 25 mg y cuando la proporcin del frmaco en la tableta es mayor o igual al 25%, la prueba de Uniformidad de Unidades de Dosificacin le corresponde hacerse mediante el ensayo de Variacin de Peso. Esta prueba depende de factores como: la uniformidad del frmaco en la mezcla del granulado, segregacin del polvo o granulado durante los varios procesos de manufactura y variacin del peso de las tabletas. Teniendo en cuenta estos criterios se procedi a realizar los ensayos correspondientes teniendo presente otras condiciones como: el valor del Target (T) que Segn USP es igual a 100% a menos que se indique de otro modo en la monografa individual, para lo cual la condicin sera T 101,5 % mencionada en los criterios de aceptacin para Uniformidad de Contenido, otro valor tomado en cuenta es el promedio de los porcentajes hallados respecto al contenido declarado, la desviacin estndar de los mismos y el valor K que para este caso fue K= 2,4 para un nmero de 10 muestras segn farmacopea americana. 18, 19

27

En el cuadro 07 se presentan los resultados de Uniformidad de Unidades de dosificacin por Variacin de peso realizados en los tres lotes de tabletas de ranitidina, los cuales muestran que estos estn dentro de lo especificado por la USP 34, ya que al determinar los valores de aceptacin estos fueron inferiores a un AV 15,0 indicado por la Farmacopea de los Estados Unidos de Norte Amrica (USP 34).
18, 19

28

V.

CONCLUSION

Los lotes A, B, y C analizados de tabletas de ranitidina 300mg cumplen con las especificaciones de los ensayos de Control Fisicoqumico establecidos por la Farmacopea de los Estados Unidos de Norte Amrica (USP 34), farmacopea britnica (BP 2011) para el caso de peso promedio y pesos individuales y segn tcnica propia para el caso de desintegracin y aspecto.

29

VI.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS.

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31

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ANEXO No 01 CLCULOS PARA DETERMINAR EL PORCENTAJE DE DISOLUCIN DE RANITIDINA 300mg.

LOTE A: 111010 ABSORBANCIAS DE LA MUESTRA Y DEL ESTNDAR ABSORVANCIAS 0.64341 MUESTRAS % DISOLUCION 102 % 100 % 104 % 103 % 102 %

0.63060 0,66096 0,65132

0.64436

0,65975

104 %

ESTANDAR

0,66612

DONDE: Abs MP: absorbancias de la muestra. Abs STD: absorbancia del estndar Fd: factor de dilucin de la muestra Conc. STD: concentracin del estndar

Conc.STD =

89.49 x 2 x 99,10 x 314.40 = 0,01402675 mg/mL 100 50 100 350.87

Pureza del STD = 99,10% T/C Ranitidina

Factor de dilucion = 900 x

50 = 22500 2

Contenido declarado: 300 mg

LOTE A: 110010

ABSORBANCIAS DE LA MUESTRA Y DEL ESTNDAR

ABSORVANCIAS 0.60092 MUESTRAS

% DISOLUCION 95 %

0.62797 0,59462 0,59859

99 % 94 % 95 % 99 %

0.62842

0,58371

92 %

ESTANDAR

0,66616

DONDE: Abs MP: absorbancias de la muestra. Abs STD: absorbancia del estndar Fd: factor de dilucin de la muestra Conc. STD: concentracin del estndar

Conc.STD =

39.49 x 2 x 99,10 x 314.40 = 0,01402675 mg/mL 100 50 100 350.87

Pureza del STD = 99,10% T/C Ranitidina

Factor de dilucion = 900 x

50 = 22500 2

Contenido declarado: 300 mg

LOTE A: 1100130

ABSORBANCIAS DE LA MUESTRA Y DEL ESTNDAR

ABSORVANCIAS 0.62921 MUESTRAS

% DISOLUCION 99 %

0.62866 0,61927 0,63505

99 % 98% 100 % 100 %

0.63204

0,63191

100 %

ESTANDAR

0,66616

DONDE: Abs MP: absorbancias de la muestra. Abs STD: absorbancia del estndar Fd: factor de dilucin de la muestra Conc. STD: concentracin del estndar

Conc.STD =

39.49 x 2 x 99,10 x 314.40 = 0,01402675 mg/mL 100 50 100 350.87

Pureza del STD = 99,10% T/C Ranitidina

Factor de dilucion = 900 x

50 = 22500 2

Contenido declarado: 300 mg