Declaración de Conflictos de Interés

Rodolfo Cruz Rodríguez

Relaciones laborales con transferencia de valor a mi

persona:

Profesor de Carrera en el área de Tecnología Farmacéutica

Departamento de Ingeniería y Tecnología
Sección de Tecnología Farmacéutica
Laboratorio de Ensayos y Desarrollo Farmacéutico
Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán-UNAM.
Comprender la importancia de la Ciencia Regulatoria aplicada al ámbito de los
excipientes como una herramienta estratégica para mejorar el acceso a nuevos
medicamentos, seguros, de calidad y eficaces a través del desarrollo de
formulaciones y procesos robustos basados en la ciencia, la evidencia y la
experiencia.

Registro

Ensayos
Documentación
Clínicos

Ciencia
Regulatoria
Validación Cumplimirnto
Normativo

Post
Ciencia
marketing
 Costos de R&D

El proceso de descubrimiento
de una molécula y llevarla a
través del proceso de R&D
hasta la obtención del producto
terminado es un proceso muy
largo que puede llevarse 10
años con un costo estimado
cercano a $1 US BD.

La industria farmacéutica es un
sector muy regulado debido al
impacto que tiene en las
personas, de ahí lo largo del
proceso para asegurar que el
producto sea efectivo, de
calidad y Seguro.
THE INNOVATION GAP IN US PHARMA
 Euforia

Emoción
Aplicaci
ón
Innovació
n
Depresió
n

Ejemplo del proceso de innovación – aplicación. Generalmente se lleva de 10 a 20 años para

trasladar la innovación a la aplicación regulatoria. De ahí que, uno de los objetivos de la
investigación en Ciencia Regulatoria es hacer expedito el proceso de translación para la
innovación optimizando su reproducibilidad,estándarizando los protocolos de análisis y
promoviendo el intercambio de información.
 ¡¡Los Excipientes siempre han estado ahí!!

13/05/2019 9
The Art Of Dispensing Author Peter MacEwan Publisher The Chemist And Druggist Year 1915
Copyright 1915, The Chemist And Druggis
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Punto de reflexión…..

Prácticamente todos los medicamentos contienen

excipientes, los cuales son adicionados para facilitar su
fabricación, la aceptabilidad por parte del paciente, mejorar la
estabilidad, controlar la liberación, incrementar la solubilidad
o la velocidad de disolución, etc….

En la mayoría de las formulaciones el excipiente es el

componente de mayor proporción en la formulación. Durante
años fueron considerados como componentes inertes sin
embargo a la luz de muchos trabajos de investigación
actualmente los excipientes pueden tener un impacto sobre la
absorción, distribución, metabolismo y eliminación como
producto de la co administración con el fármaco.

Por tal razón es importante considerar a los excipientes

como verdaderos componentes funcionales de la formulación
y estratégicos en el desarrollo de una formulación y su
proceso de fabricación.
 Los Excipientes son verdaderos componentes funcionales
de la Formulación……..

Fármaco
Fármaco

La gran mayoría de las formulaciones contienen

excipientes a una concentración superior que la del API y
por consecuencia estos contribuyen significativamente en
el proceso y la funcionalidad de la formulación.

A lo largo del tiempo, se ha empezado a apreciar cada

vez más el papel de los excipientes en las F.F.
Modificando la concepción de “ingrediente inerte” a
“componentes funcionales” de la formulación.
 El camino es complicado y con
riesgos…………

1937 Más de 100 niños en USA se envenenaron con sulfonamida

disuelta en dietilen glicol.

1960’s Talidomida. Más de 10 000 niños nacieron con efectos

teratógenos asociados a su consumo durante el embarazo.

2004 Rofecoxib (vioxx) se demostró que su uso a largo plazo

(mayor de 18 meses) podría aumentar el riesgo de ataque
cardíaco y accidente cerebrovascular.

2018 Alerta sobre el retiro de productos con la materia prima valsartan

proveniente de un fabricante por defecto de calidad asociad con
con la detección de una impureza generada por el método de
síntesis.

Los excipientes adulterados causan problemas y rechazos durante la manufactura del

medicamento y pueden resultar peligrosos para el paciente.

Por tal razón los excipientes deberán ser fabricados y empacados cumpliendo las cGMP en
conformidad con ICH Q7A GMP
 ¿Cómo la Ciencia Regulatoria
Puede Mejorar el Entorno Regulatorio
y
Contribuir a Mejorar la Salud?
Un punto de reflexión……..

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 ¿Qué es la Ciencia Regulatoria?

Disciplina Científica que consiste en el desarrollo y aplicación de métodos,

herramientas, enfoques y otros procesos científicos relevantes derivados de varias
disciplinas científicas que son empleados en la toma de decisiones regulatorias y de
política. (Moghissia).

Disciplina que reconcilia los frutos de la ciencia y la tecnología en una armoniosa

relación con las personas y la sociedad (Mitusuru Uchiyama, 1987, Japón).

El objetivo central es hacer predicciones precisas, evaluaciones y juicios, basados en

la ciencia y evidencia real. (Pensamiento Crítico).

La ciencia para el Desarrollo y validación de nuevos estándares y herramientas para

evaluar y asegurar el riesgo/beneficio de los productos medicinales, facilitando de
manera sólida y transparente la decisión regulatoria tomada.

También a través del análisis del marco regulatorio por sí mismo y su efectividad, la
ciencia regulatoria puede aportar elementos para el avance del conocimiento de estos
sistemas en general. (Medicines Evaluation Board).

A. Alan Moghissia,b,, Richard A. Calderonea, Dennis K. McBridea,b, Lisa Jaegera.

Innovation in Regulatory Science:Metrics for Evaluation of Regulatory Science Claims
Based on Best Available Regulatory Science.. Journal of Regulatory Science 05 (2017)
50–59
Es la aplicación de principios, normas y Analiza proactivamente los principios
procedimientos ya definidos para el reguladores y propone su actualización,
desarrollo de un medicamento o modificación o creación conforme se va
durante su ciclo de vida. generando el avance de las ciencias.

Influen
cia
Mutua
 Principales
Actores en la
reducción de
la brecha del
conocimiento
El “puente” de la Ciencia Regulatoria es un medio para introducir
los avances de la ciencia a los pacientes y la sociedad en general.

Clinical pharmacology & Therapeuis. 90, 1, luly 2011

 The Medicines Evaluation Board (MEB) Regulator Research
Framework along the drug life-cycle.

Drug regulation over the drug life-cycle.

C.C. Gispen-de Wied, H.G.M. Leufkens / European Journal of Pharmacology 719 (2013) 9–15
The MEB Regulator Research Framework along the drug life-cycle.

The MEB Regulator Research Framework along the drug life-cycle.

El objetivo de las Buenas Prácticas de Revisión
es ayudara lograr una revisión exitosa. Los principios de una buena
revisión que describen los elementos clave para los revisores
son los siguientes:

Hace un balance: Una buena revisión es objetiva e

imparcial.

Considera el contexto: Una buena revisión considera

los datos y las conclusiones del aplicantes en el
contexto de las condiciones de uso y almacenamiento
propuestos y puede incluir perspectivas de pacientes,
profesionales de la salud y otros análisis.

Toma de decisiones basada en evidencia: Una buena

revisión se basa en la evidencia y refleja el estado
científico y regulatorio. Integra marcos legislativos, regulatorios
y políticos relacionados a la ciencia.
Buenas Prácticas de Revisión

Identifica señales: una buena revisión destaca ampliamente

Las áreas potenciales de preocupación por los aplicantes.

Investiga y resuelve problemas: una buena revisión

proporciona tanto el análisis en profundidad del apli-
cante como el de los revisores, realizando hallazgos de
datos científicos clave y usos de resolución de problemas.

Hace vínculos con las partes interesadas: una buena

revisión proporciona un análisis integrado en todos
los aspectos de la aplicación: preclínico, no clínico, clínico,
química/biocompatibilidad, fabricación, riesgo y plan de gestión. Esto
incluye una comunicación oportuna con los aplicantes, partes
interesadas y según sea necesario, con partes interesadas externas que
tienen experiencia relevante a los diversos aspectos.
 Principios clave de Buenas Prácticas de Sometimiento

Datos fuertemente científicos, racionales y robustos con clarificación

del perfil riesgo-beneficio.

Una buena práctica de sometimiento deberá estar basada en datos

sólidos científicamente racionales y robustos en términos de integridad,
pertinencia y exhaustividad. La naturaleza de los beneficios y tipos de
riesgos deberán establecerse con evidencia sólida.

Good Submission Practice (GSubP) Guideline for Applicants. APEC RHSC

Cumplimiento de los requisitos reglamentarios actualizados:
Se realiza una buena presentación de acuerdo con las regulaciones actualizadas. Además, debe
mantener una coherencia razonable con las normas reglamentarias armonizadas
internacionalmente.

Dossier de presentación bien estructurado con referencias cruzadas

apropiadas:
Una buena práctica de sometimiento se realiza con un expediente bien estructurado que cumpla
con el formato establecido por las autoridades regulatorias. Para facilitar el proceso de revisión, se
recomienda utilizar referencias cruzadas adecuadas en el expediente.

Confiabilidad, calidad, integridad y trazabilidad de los documentos de envío y

datos de origen:
Se realiza una buena presentación que garantiza la confiabilidad, calidad, integridad y trazabilidad
de la información y los datos descritos en los documentos de presentación, incluidas sus fuentes.

Comunicaciones efectivas y eficientes:

Un buen sometimiento y una revisión oportuna solamente se pueden llevar a cabo manteniendo
una comunicación efectivas y eficientes con las autoridades regulatorias durante todo el proceso
de desarrollo y registro del producto.
Además deberá mantenerse una comunicación efectiva con las organizaciones solicitantes.
Las organizaciones son esenciales para la presentación exitosa, así como su gestión.

Good Submission Practice (GSubP) Guideline for Applicants

APEC RHSC
Prioridades Específicas en la Ciencia Regulatoria para la FDA

Q8
QbD Q9
Q10

Trends in Pharmacological Sciences, March 2018, Vol. 39, No. 3

 CPPs

Excipientes Funcionalidad
Procesabilidad
Operaciones
CMAs Farmacéuticas CQAs
Atributos Críticos de Atributos Críticos de
la Materia Prima Calidad del Producto
API + Excipientes Parámetros Críticos final
del Y= f(x)= CQAs
XAPI + XExcipientes = CMAs Proceso
Xproceso= CPPs

CQAs= f(CPPs1+CPPs2+CPPs3………..CMAs1+CMAs2+CMAs3
 Variable Rígido

Materias Primas Proceso

GMP’s
SOP’s
Rígido

Control

¡La variabilidad y el control del proceso son dependientes

de la calidad de las materias primas!
▪El fármaco es una molécula

▪El conjunto de moléculas de fármaco es

parte de un cristal y el cual es parte de una
substancia a granel.

▪La molécula de fármaco es parte de un

cristal la cual es parte de una substancia a
granel, y esta a la vez es parte de un sistema
multicomponente (Formulación).

▪El sistema multicomponente (formulación)

en conjunto con el proceso son parte de la
Forma Farmacéutica.
Propiedades Moleculares
Propiedades Supramoleculares (forma del cristal)
Propiedades de la Partícula (efectos físicos
Efecto de los Excipientes

Problema Tamaño molecular Forma del Tamaño, Tipo, propiedades y

Grupo funcional Cristal morfología, proporciones
textura
Propiedad Lipofiicidad Solubilidad Flujo, índice de Desintegración,
Crítica PKa Car, índice de Disolución, Flujo,
Hausner Compactabilidad
Impacta Efecto Farmacológico Efecto Velocidad de Desintegración
sobre…. Solubilidad Farmacológico Flujo, Disolución
Velocidad de Solubilidad Compresibilidad, Resistencia Mecánica
Disolución Velocidad de Compactabilidad
Disolución
 Mecanismos de Acción de los Desintegrantes

• Acción Capilar (“wicking”)

• Hinchamiento

• Calor de Humectación

• Liberación de Gases

• Fuerzas Repulsivas

• Deformación Recuperación

Na Zhao and Larry L. Augsburger. Functionality

Comparison of 3 Classes of Superdisintegrants in
Promoting Aspirin Table Disintegration and Dissolution.
AAPS PharmSciTech 2005; 6 (4) Article 79
Requerimientos para compresión
directa

• Alta velocidad de flujo

• Baja segregación
• Alta compresibilidad y
compactabilidad

Las propiedades pueden mejorarse

por algún pretratamiento

• Tecnologías de granulación
• Extrusión
• Esferonización
• Co-procesamiento
 1. Estructura del Cristal
2. Grupos funcionales específicos
Adhesión 3. Calidad del punzón Tensión
a 4. Energía libre de superficie y rugosidad del API a
Los Punzones 5. Tipo y concentración del lubricante
6. Condiciones ambientales
La fractura
7. Plasticidad
8. Tamaño y hábito cristalino
9. Tipo de Excipiente

Tipo I

Tipo de
Punzón

Tipo II

Lecho de Polvo
Lecho de Polvo
Lecho del Api

Representación esquemática de diferentes

tipos de cinética de adhesion a punzones.

S. Paul et al. / Journal of Pharmaceutical Sciences 106 (2017) 151-158

Capping
Expansión radial en punzones con
concavidad profunda

Laminación
Expansión elástica
Expansión de aire interparticular
 La solubilidad de los 200 principales fármacos orales en el
Mercado de USA y Europa.

M. Rodriguez-Aller et al. / Journal of Drug Delivery Science and Technology 30 (2015)

Los desafíos de la solubilidad, la última frontera en los sistemas
de liberación de los ApI’s.

Jeffrey M. Ting et al in Bioconjugate Chem. 2018, 29, 939−952

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 Estratégias Tecnológicas para API’s de Baja Solubilidad

Ingeniería de Cristal
•Polimorfos
•Co-cristales
•Sistemas •Ciclodextrinas
amórfos •Liposomas
•Reducción de •Dispersiones sólidas
tamaño de partícula •Emulsiones y Microemulsiones
•Micronización •Sales •Sistemas Automeulsificantes
•Nanocristales •Profármacos •Micro y Nano partículas
•Co-solventes
Caracterización en solución:

Constante de
disociación
Solubilidad
Coeficiente de partición
Disolución
Estabilidad
Caracterización del estado
sólido:
Tamaño de partícula
Estado Cristalino
Polimorfismo
Propiedades de Funcionalidad
Relacionadas.
Individuales
Formulación
En el Desarrollo Farmacéutico la búsqueda de información sobre los excipientes es
estratégica para el Desarrollo de Formulaciones y Procesos Robustos basados en
evidencias Científicas…..
http://www.eupfi.org/
http://excipients.ucsf.bkslab.org/excipients/anhydrous_lactose/
✓La selección del mejor proveedor de excipientes
permite minimizar el riesgo de las empresas
farmacéuticas y por consiguiente de los pacientes.

✓ A la luz de las prácticas regulatorias más

estrictas, y las cadenas de suministro más
complejas, encontrar el fabricante de excipientes
más conveniente adquiere una importancia
relevante e incluso estratégica.

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▪ Los excipientes son ingredientes biológicamente inertes…. Sin
embargo no puede decirse lo mismo desde un punto de vista
químico.
▪ Los excipientes y las impurezas presentes en ellos pueden
estabilizar y/o desestabilizar el principio activo.
▪ Antes de iniciar el desarrollo de un producto, el formulador debe
considerar las propiedades físicas y químicas (preformulación) del
fármaco y los excipientes, el tipo de sistema de liberación
requerido y el proceso de manufactura propuesto.
▪ La selección inicial de los excipientes debe fundamentarse
escencialmente en criterios científicos.