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ARTÍCULO ACCESO ABIERTO

Caracterización del fenotipo con deterioro

cognitivo y deslocalización proteica en SCA34
Marie Beaudin, MD, MSc, Leila Sellami, MD, MSc, Christian Martel, MSc, Lydia Touzel-Deschênes, MSc, Correspondencia
Dr. Dupré
Gabrielle Houle, BSc, Laurence Martineau, MD, Kevin Lacroix, MD, Andréane Lavallée, MD,
nicolas.dupre@chudequebec.ca
Nicolas Chrestian, MD, Guy A. Rouleau, MD, PhD, François Gros-Louis, PhD, Robert Jr Laforce, MD, PhD, y Nicolas
Dupré, MD, MSc

gineta neurol2020;6:e403. doi:10.1212/NXG.0000000000000403

Abstracto
Objetivo
Caracterizar mejor el perfil neurológico y cognitivo de los pacientes con ataxia espinocerebelosa
34 (SCA34) causada porELOVL4mutaciones y para demostrar la presencia de anomalías de
distribución y localización celular de ELOVL4 en fibroblastos derivados de la piel.

Métodos
Investigamos una familia franco-canadiense de 5 generaciones que presentaba una ataxia cerebelosa de inicio
tardío y reclutamos controles emparejados por edad y educación para evaluar la presencia de deterioro
neurocognitivo. Se realizó inmunohistoquímica de fibroblastos dérmicos derivados de la biopsia de piel de un
paciente.

Resultados
Los pacientes tenían un síndrome cerebeloso lentamente progresivo de aparición tardía (edad media de
aparición 47 años; rango de 32 a 60 años) caracterizado por ataxia del tronco y las extremidades,
disartria, movimientos sacádicos hipométricos y movimientos sacádicos. Ningún paciente tenía signos
pasados o actuales de eritroqueratodermia variable, que se había informado previamente. La
resonancia magnética reveló atrofia cerebelosa, con atrofia pontina (4 de 6 pacientes) e hiperseñal
cruciforme en la protuberancia (2 de 6 pacientes). La fluorodesoxiglucosa-PET mostró hipometabolismo
cerebeloso difuso en los 5 pacientes evaluados con hipometabolismo parietal sutil en 3. Se encontraron
déficits cognitivos significativos en el funcionamiento ejecutivo, junto con una aparente afectación
visuoespacial, de atención y psiquiátrica. La inmunohistoquímica de los fibroblastos dérmicos mostró
una localización incorrecta de la proteína ELOVL4, que apareció punteada y agregada.

Conclusiones
Nuestros hallazgos apoyan la patogenicidad deELOVL4mutaciones en la disfunción cerebelosa y
proporcionan una caracterización detallada del fenotipo SCA34, con cambios neurocognitivos
típicos del síndrome cognitivo-afectivo cerebeloso.

Del Departamento de Medicina (MB, LS, ND), Facultad de Medicina, Université Laval; División de Neurociencias (MB, LM, ND), CHU de Québec – Université Laval; Clinique Interdisciplinaire de
Mémoire (LS, RL), CHU de Québec; Centro de Investigación de Organogénesis Experimental de la Universidad Laval/LOEX (CM, LT-D., FG-L.), División de Medicina Regenerativa, Centro de
Investigación CHU de Québec – Hospital Enfant-Jésus; Instituto Neurológico de Montreal (GH, GAR), Universidad McGill, Québec, Canadá; CHU Grenoble-Alpes (LM), Grenoble, Francia; CIUSSS
de la Mauricie-et-du-Centre-du-Québec (KL), Trois-Rivières; Centre universitaire d'ophtalmologie (AL), Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina, CHU de Québec – Université Laval; y
Centre Mère-Enfant-Soleil (NC), Université Laval, Québec, Canadá.

Visite Neurology.org/NG para ver las divulgaciones completas. La información de financiación se proporciona al final del artículo.

El cargo de procesamiento de artículos fue financiado por CHU de Quebec - Université Laval.

Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives License 4.0 (CC BY-NC-ND), que permite descargar y
compartir el trabajo siempre que se cite correctamente. El trabajo no puede modificarse de ninguna manera ni utilizarse comercialmente sin el permiso de la revista.

Copyright © 2020 El(los) autor(es). Publicado por Wolters Kluwer Health, Inc. en nombre de la Academia Estadounidense de Neurología. 1
 Glosario
CCAS =síndrome cerebeloso cognitivo-afectivo;TDT =reflejo tendinoso profundo;EKV =eritroqueratodermia variable;SFB =suero
bovino fetal;PET-FDG = flfluorodesoxiglucosa-PET;MoCA =Evaluación Cognitiva de Montreal;RCFT =Prueba de Figuras Complejas de
Rey;SCA34 =ataxia espinocerebelosa 34;STGD3 =distrofia macular tipo Stargardt tipo 3;VLCFA =ácido graso de cadena muy larga;
VLC-SFA =Ácido graso saturado de cadena muy larga.
Ataxia espinocerebelosa 34 (SCA34), también llamada ataxia (ATX)-
ELOVL4 según la nomenclatura revisada,1se describió por primera vez en
una familia franco-canadiense con ataxia y eritroqueratodermia variable
(EKV)2,3causada por una mutación dominante enELOVL4,que codifica la
elongación de la proteína 4 (ELOVL4) de ácidos grasos de cadena muy
larga (VLCFA). Desde entonces, se informaron 2 familias japonesas que
presentaban un trastorno cerebeloso y características similares a la
atrofia multisistémica en la resonancia magnética,4
junto con 2 pacientes esporádicos con afectación neurocutánea.
5,6El fenotipo de la enfermedad aún no está bien caracterizado y
se sabe poco sobre su impacto en otras funciones neurológicas,
incluida la cognición.
La disfunción cognitiva y afectiva causada por la enfermedad del
cerebelo se ha denominado síndrome cognitivo-afectivo del cerebelo
(CCAS), que se caracteriza por un deterioro de la función ejecutiva, la
organización visoespacial, el lenguaje y las características psiquiátricas.
7,8Se ha informado deterioro neurocognitivo en ataxias hereditarias
seleccionadas,9–11pero informes previos de pacientes con SCA34 solo
informaron cognición normal.3–6
Hasta la fecha, la validación bioquímica de la disfunción ELOVL4 en
SCA34 sigue siendo difícil de alcanzar. Informes anteriores han
demostrado que los niveles séricos y las proporciones de VLCFA (C22 a
C26), correspondientes a los sustratos y productos de ELOVL4,
permanecieron dentro de los límites normales.3,4
Nuestro objetivo principal fue caracterizar el fenotipo neurológico y
neurocognitivo de pacientes con SCA34 de una familia numerosa
para definir mejor las manifestaciones de la enfermedad. El objetivo
secundario fue demostrar que los fibroblastos de piel de pacientes
con la mutaciónELOVL4El alelo tenía anomalías de distribución o
localización subcelular que respaldan la disfunción de ELOVL4 como
la causa de SCA34.
Métodos
Evaluación clínica y cognitiva
Investigamos una gran familia franco-canadiense de 5 generaciones que
presentaba una ataxia cerebelosa pura de inicio tardío con atrofia
pontocerebelosa en la resonancia magnética. Un total de 19 personas
afectadas y no afectadas dieron su consentimiento informado por escrito para
participar en el estudio. Recolectamos ADN genómico y realizamos entrevistas
clínicas y evaluaciones neurológicas para todos los participantes. Todos los
participantes fueron evaluados en diciembre de 2013, y 6 pacientes afectados
tuvieron seguimiento clínico regular hasta julio de 2018 cuando fueron
evaluados por un oftalmólogo para buscar anomalías en la retina y fueron
calificados formalmente de acuerdo con la escala de
2 Neurología: Genética | Volumen 6, Número 2 | abril 2020
la evaluación y calificación de la ataxia (SARA). Se realizó resonancia
magnética en 6 individuos afectados y 3 se sometieron a estudios
de conducción nerviosa. A todos los pacientes se les preguntó
específicamente sobre la presencia de afectación cutánea, y un
dermatólogo evaluó minuciosamente a un paciente autoinformado.
Cinco pacientes y otros tantos controles cognitivamente sanos
se sometieron a una evaluación neurocognitiva y
neuropsiquiátrica formal en la Clínica de la Memoria CHU de
Québec (cliniq uedememoire.ca). Los otros participantes
afectados no desearon colaborar más allá de la evaluación
clínica estándar. Los controles eran cuidadores familiares y
estaban emparejados por edad y educación con los
participantes. El Mini-Examen del Estado Mental se realizó con
cada participante. Datos derivados de la Evaluación Cognitiva
de Montreal12y se resumieron medidas cognitivas locales y
estandarizadas adicionales de acuerdo con puntajes
compuestos para los principales dominios cognitivos: atención
(lapso de dígitos y sustitución numérica), funciones ejecutivas
(pensamiento abstracto, fluidez verbal léxica, Go/No-Go, Luria,
Trail Making B, y Rey Complex Figure Test [RCFT] copia),
habilidades visuoespaciales (copia de bloque y dibujo de reloj),
memoria (lista de 5 palabras libre y recuerdo con claves) y
lenguaje (nombramiento, comprensión y tareas de repetición
de oraciones) (apéndice e-1 , links.lww.com/NXG/A228, para ver
las tareas detalladas incluidas en cada dominio). Los síntomas
afectivos, incluidas las alteraciones del estado de ánimo y la
ansiedad, junto con los cambios de comportamiento, se
evaluaron preguntando a los pacientes y cuidadores acerca de
los síntomas neuropsiquiátricos relevantes y mediante la
observación del afecto y la idoneidad del comportamiento
durante la evaluación cognitiva.tprueba. La afectación cognitiva
se mostró más leve en la paciente más joven (V-1), por lo que
fue derivada para una evaluación neuropsicológica detallada
(California Verbal Learning Test-II, Delis-Kaplan Executive
Function System, DO-80, Taylor complex figure, Minnesota
Multiphasic Personality Inventory, Ruff 2 y 7, Tower of London
test y Wechsler Adult Intelligence Scale 4th edition). Se realizó
imagen funcional con [18F]-fluorodesoxiglucosa PET (FDG-PET)
en los 5 pacientes que se sometieron a evaluación cognitiva.
Secuenciación del exoma completo y análisis genético Para identificar la
mutación genética subyacente a la ataxia en esta familia, se realizó la
secuenciación del exoma completo en 5 miembros afectados. El ADN
genómico se extrajo de leucocitos de sangre periférica siguiendo el
protocolo del fabricante (Puregene; Gentra Systems, Inc). Se realizó la
secuenciación del exoma completo (WES) en 5 miembros afectados de la
familia. captura de exoma
Neurology.org/NG
se realizó utilizando el kit SeqCap EZ Exome Library v3 (Nimblegen,
Roche) con 1 μg de ADN genómico. Las bibliotecas de ADN enriquecidas
con exón de estos 5 individuos se secuenciaron en Illumina HiSeq 2000
con una configuración de longitud de 100 pb de extremos emparejados.
Las lecturas se mapearon contra el genoma de referencia humano hg19
utilizando el alineador Burrows-Wheeler (v0.7.5). Las variaciones de un
solo nucleótido y las variaciones del número de copias, incluidas las
inserciones/eliminaciones (indels), se llamaron utilizando el kit de
herramientas de análisis del genoma (v2.6)13y anotado usando
ANNOVAR13.14Los exomas se analizaron utilizando estrategias de
filtrado paso a paso. Se usaron filtros básicos para eliminar variantes de
baja calidad: cobertura de posición mínima >6, lecturas mínimas que
respaldan la variante >3 y frecuencia de mutación mínima
> 0,15. Luego, las variantes genéticas se filtraron para retener solo las
variantes que respetaban los siguientes criterios: (1) compartidas por los
5 miembros de la familia afectados secuenciados por WES, (2) variantes
de un solo nucleótido no sinónimas, variantes del sitio de empalme o
indeles de codificación, (3) con un menor frecuencia alélica <0,1 % en
Exome Aggregation Consortium, y (4) no presente en 186 controles de
nuestro conjunto de datos interno. Para validar nuestros resultados y
examinar la segregación de los identificadosELOVL4Variaciones de ADN
con la enfermedad en la familia, usamos pares de cebadores de PCR
específicos (adelante: CATTGCTTTCCACTGAACACA; reverso CATGCCTTG-
TACATTTTGTGC) para amplificar el ADN de 18 miembros de la familia y
los secuenciamos mediante secuenciación Sanger (tecnología de
analizador de ADN 3730xl de Applied Biosystem). Un miembro adicional
de la familia fue probado con la secuenciación Sanger disponible
comercialmente deELOVL4de Genética de la Prevención.
Aislamiento y cultivo de células de fibroblastos
Se realizó biopsia de piel al paciente que refirió afectación cutánea. Las
células de fibroblastos se aislaron de biopsias de piel y se mantuvieron
en nitrógeno líquido hasta que se usaron como se describió
anteriormente.15Brevemente, los fibroblastos se cultivaron en medio
Eagle modificado de Dulbecco con suero fetal bovino al 10 % (Seradigm)
con 100 UI/ml de penicilina G (Sigma-Aldrich) y 25 μg/ml de gentamicina
(Gemini Bio-Products) en CO2 al 8 %.2a 37°C. Se cultivaron en matraces
hasta la confluencia (100 %) antes de dividirse y sembrarse en una placa
de 6 pocillos que contenía cubreobjetos de vidrio estériles.
Análisis de inmunofluorescencia
Las células de fibroblastos, cultivadas en cubreobjetos de vidrio, se
fijaron en paraformaldehído al 4 % (p/vol) en solución salina
tamponada con fosfato durante 20 minutos y se bloquearon
durante 1 hora en suero de cabra al 5 % (vol/vol) Triton X-100 al 0,1
% en fosfato - Solución salina tamponada a temperatura ambiente.
La inmunofluorescencia se realizó con anticuerpos que reconocen
ELOVL4 (policlonal de conejo, Abcam ab224608) y calnexina
(monoclonal de ratón, Invitrogen MA3-027) y se usó diluido 1:200 en
solución de bloqueo durante la noche a 4 °C. La distribución de la
señal fluorescente se visualizó mediante microscopía de
epifluorescencia después de la incubación con anticuerpos
secundarios, IgG anti-ratón o anti-conejo conjugado con Alexa Fluor
488 (verde) o 594 (rojo) (ratón Invitrogen 488 #A11001 y conejo 594
# A21207) diluido 1:500 durante 2 horas a temperatura
ambiente y montado en Prolong (Fluoromount-G con 4',6-
diamidino-2-fenilindol, Invitrogen #00-4959-52).
Neurology.org/NG
Aprobaciones estándar de protocolo, registros y
autorizaciones de los pacientes
El comité de ética de la investigación del CHU de Québec aprobó la
participación de sujetos humanos en este estudio (PEJ-299,
2012-1311) y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de
todos los participantes. Los participantes no recibieron
compensación económica.
Disponibilidad de datos
Los datos anónimos no publicados en el artículo se compartirán a
pedido de cualquier investigador calificado.
Resultados
Resultados genéticos
Un total de 19 individuos (9 afectados y 10 no afectados) se
sometieron a una evaluación neurológica completa y pruebas
genéticas (tabla 1). Las investigaciones bioquímicas de rutina fueron
normales y la evaluación genética inicial había excluido SCA1, 2, 3, 6,
7, 8, 17 y el síndrome X frágil para esta familia. WES en 5 individuos
afectados reveló 426,715 variaciones de ADN. Sólo una variante, una
mutación missense heterocigota en elELOVL4gen (NM_022726.3
c.504G>C, p.L168F), cumplió con los criterios de filtrado. La
sustitución de aminoácido L168F se localizó en un residuo
altamente conservado en el tercer dominio transmembrana de la
proteína. Se predijo que esta mutación podría ser dañina con una
puntuación de 0,867 según el sitio web PolyPhen-2 (genetics.bwh.
harvard.edu/pph2/).dieciséisEsta mutación se confirmó en 4 familiares
afectados adicionales, pero estuvo ausente en los 10 familiares no
afectados. Por lo tanto, se observó una segregación perfecta de la
mutación c.504G>C identificada con el estado de la enfermedad en
la familia (figura e-1, links.lww.com/NXG/A228).
Ya se había informado que esta variante causaba SCA34 en otra
familia francocanadiense,3pero no se pudo identificar un
antepasado común por la historia familiar y el haplotipo no se
reconstruyó a partir de los datos del exoma. Con el acuerdo de los
autores, se recuperaron los exomas de la familia descrita
anteriormente y se calcularon los coeficientes de parentesco
utilizando KING.17Todos los pares de muestra entre los 2 estudios
tuvieron una puntuación phi de <0,03, lo que corresponde a una
relación de tercer grado o primos de segundo grado. Aunque el
cálculo de los coeficientes de parentesco utilizando datos de
secuenciación del exoma puede estar sesgado debido a la escasez y
distribución desigual de los datos, esto sugirió que los pacientes de
las 2 familias no eran parientes cercanos. Teniendo en cuenta la
proximidad geográfica y el origen étnico franco-canadiense común,
es probable que ambas familias tengan un ancestro común distante
que no fue identificado por la historia familiar o el coeficiente de
parentesco.
Evaluación clínica
El trastorno se caracterizó por un síndrome cerebeloso de aparición tardía
(edad media de aparición 47 años; rango 32-60 años) con progresión lenta. Los
pacientes generalmente requerían un andador a los 70 años y se convertían
en usuarios de sillas de ruedas a los 80 años. Tronco y marcha
Neurología: Genética | Volumen 6, Número 2 | abril 2020 3
 Abreviaturas: + = presente/leve; ++ = moderado; +++ = grave; * = usa andador; ** = usa silla de ruedas; dDTR = disminución del reflejo tendinoso profundo; EPR = rigidez extrapiramidal; N = normales; NA = no disponible; ND = dermatitis numular; LO(V)
Interfaz de usuario, ND y dDTR
la ataxia, junto con la dismetría y la disartria, fueron notables en todos los pacientes (tabla 1). La mediana de la puntuación de

SARA fue de 16 en la última evaluación (rango de 8 a 21,5), y hubo una correlación entre la puntuación de SARA y la edad con un

dDTR y EPR
coeficiente de correlación de Pearson de 0,84, lo que sugiere una progresión de la enfermedad con el avance de la edad. Los

interfaz de usuario
Otros

LME
movimientos sacádicos hipométricos y las actividades sacádicas fueron notables en el examen. La mayoría de los pacientes

negaron compromiso dermatológico actual o previo, pero 1 paciente (IV-18) informó lesiones eritematosas de piel seca en las

extremidades inferiores durante el invierno a partir de su quinta década (figura e-2, links.lww.com/NXG/ A228). Se diagnosticó
Evolución

Lento*(*)

Lento**

Lento**
dermatitis numular, pero sin lesión típica de EKV. Otros dos pacientes refirieron piel seca ocasional en los miembros inferiores
Lento*

Lento*

Lento*

Lento

Lento

Lento
en invierno, pero ninguno tenía lesiones eritematosas, y no había lesiones activas en el momento de la evaluación. Además, 3

pacientes informaron antecedentes de gingivitis severa que ocurrió en la segunda década y causó una edentación generalizada
EMG/NCS

que requirió prótesis dentales. Un paciente (V-1) tenía lesiones retinianas perimaculares pisciformes pálidas bilaterales en el
SMPN

NMP
examen oftalmológico. No tenía quejas de pérdida visual y fue examinada por un especialista en enfermedades de la retina que

norte
concluyó que no había evidencia de enfermedad de Stargardt o retinosis pigmentaria. Todos los demás pacientes evaluados

(P)(T) = pérdida de vibración, propiocepción, temperatura; SCI = deterioro cognitivo severo con disminución de la cooperación; (S)MPN = polineuropatía (sensitivo)motora; IU = incontinencia urinaria.
Susceptibilidad

tuvieron un examen oftalmológico normal. Tres pacientes tenían déficits sensoriales leves en la evaluación, 2 de los cuales

también tenían reflejos tendinosos profundos disminuidos (DTR). Se confirmó polineuropatía en 2 de 3 pacientes evaluados

AMOR
LOVPT
LOTE

(tabla 1). Un paciente (V-1) tenía lesiones retinianas perimaculares pisciformes pálidas bilaterales en el examen oftalmológico.
N/A
norte

norte

norte

norte

norte
No tenía quejas de pérdida visual y fue examinada por un especialista en enfermedades de la retina que concluyó que no había
Fortaleza

evidencia de enfermedad de Stargardt o retinosis pigmentaria. Todos los demás pacientes evaluados tuvieron un examen

oftalmológico normal. Tres pacientes tenían déficits sensoriales leves en la evaluación, 2 de los cuales también tenían reflejos
N/A
norte

norte

norte

norte

norte

norte

norte

norte

tendinosos profundos disminuidos (DTR). Se confirmó polineuropatía en 2 de 3 pacientes evaluados (tabla 1). Un paciente (V-1)

tenía lesiones retinianas perimaculares pisciformes pálidas bilaterales en el examen oftalmológico. No tenía quejas de pérdida
Temblor

visual y fue examinada por un especialista en enfermedades de la retina que concluyó que no había evidencia de enfermedad
N/A
+

de Stargardt o retinosis pigmentaria. Todos los demás pacientes evaluados tuvieron un examen oftalmológico normal. Tres

pacientes tenían déficits sensoriales leves en la evaluación, 2 de los cuales también tenían reflejos tendinosos profundos
Sacádicos hipométricos
y persecución sacádica

disminuidos (DTR). Se confirmó polineuropatía en 2 de 3 pacientes evaluados (tabla 1). Tres pacientes tenían déficits sensoriales

leves en la evaluación, 2 de los cuales también tenían reflejos tendinosos profundos disminuidos (DTR). Se confirmó

polineuropatía en 2 de 3 pacientes evaluados (tabla 1). Tres pacientes tenían déficits sensoriales leves en la evaluación, 2 de los cuales también tenían reflejo

La resonancia magnética se realizó en 6 pacientes y reveló

N/A
+

atrofia vermiana y cerebelosa hemisférica leve (1/6) a severa

(5/6) en todos los pacientes junto con atrofia pontina en 4
nistagmo

(figura 1A). La hiperseñal cruciforme en la protuberancia,

tabla 1Hallazgos neurológicos detallados en individuos afectados conELOVL4mutación

N/A

también llamada signo del bollo cruzado caliente, estuvo

+

presente en 2 pacientes (III-27 y IV-3) (figura 1B). Otros

Puntaje SARA

hallazgos se informaron solo en pacientes seleccionados, en

particular atrofia cortical cerebral difusa leve (2/6) o subcortical
16.5

20.5

21.5

dieciséis
N/A

N/A

N/A

11

(2/6) y leucoencefalopatía (2/6). FDG-PET reveló

8

hipometabolismo cerebeloso difuso en los 5 pacientes. Tres

pacientes presentaban además un hipometabolismo parietal
disartria

bilateral (2/5) o derecho (1/5) muy sutil (figura 2C). Otro

+++
++

++

++

++

++
+

paciente tenía hipometabolismo cerebral heterogéneo con

ganglios basales, tronco encefálico y regiones mesiotemporales
ataxia troncal

conservados, posiblemente secundario a una afectación

miembro y

vascular difusa. En este paciente,

+++

+++

+++

+++

++

++
+

Evaluación cognitiva
Edad en la última evaluación

Cinco pacientes fueron evaluados en la Clinique Interdisciplinaire de Mémoire

du CHU de Québec. Su rendimiento se comparó con 5 controles emparejados
por edad y educación (educación media para pacientes = 12,4 ± 1,51 años
frente a 13,4 ± 2,07 para controles). La afectación cognitiva fue homogénea en
los pacientes afectados con déficits significativos en el funcionamiento
82

86

83

93

79

74

72

66

44

ejecutivo y aparente deterioro en las habilidades visuoespaciales y de atención

que no alcanzó significación estadística (tabla 2). La memoria de trabajo, la
edad de inicio

velocidad psicomotora, el cambio de conjuntos, la inhibición y las habilidades

Reportado

de planificación se vieron particularmente afectadas, como se reveló por la

N/A
60

50

50

45

40

50

50

32

falla en realizar el intervalo de dígitos hacia atrás, la disminución de la fluidez

IDENTIFICACIÓN

verbal léxica y el deterioro de la creación de senderos, la secuencia de Luria,

III-20

III-24

III-27

IV-18
IV-3

IV-6
III-3

III-7

V-1

Go/No-Go,

4 Neurología: Genética | Volumen 6, Número 2 | abril 2020 Neurology.org/NG

Figura 1Hallazgos de neuroimagen en pacientes con la mutación c.504G>C enELOVL4

(A) MRI sagital de un hombre de 68 años (IV-3)

que muestra atrofia cerebelosa severa con
atrofia pontina. (B) MRI axial del mismo
paciente que muestra hiperseñal cruciforme
T2 en la protuberancia (indicada por una
flecha roja). (C) Fluorodesoxiglucosa-PET de
una mujer de 70 años (IV-6) que muestra
hipometabolismo cerebeloso severo e
hipometabolismo biparietal mínimo. Las
vistas se indican en la fila superior: Lat. =
laterales; Sorber. = superior; información =
inferior; Hormiga = Anterior; Correo. =
Posterior; Medicina. =Medial. GLB indica
normalizado al metabolismo global del
cerebro.

y RCFT (figura 2). Las habilidades visoconstructivas y la atención también El paciente más joven (V-1) reveló un deterioro más leve en la atención
se vieron afectadas en todos los pacientes, pero esto no alcanzó selectiva y la memoria de trabajo. Las características psiquiátricas fueron
significación estadística. Los pacientes no presentaron déficits en notables en 3 pacientes, 2 de los cuales exhibieron franca desinhibición y
memoria y lenguaje. Pruebas neuropsicológicas detalladas en el euforia, mientras que la impulsividad y la ansiedad

Figura 2Copia alterada del RCFT en 3 pacientes con la mutación c.504G>C enELOVL4

(A) Modelo RCFT. (B) Mujer de 64 años con 12 años

de educación (IV-18). (C) Un hombre de setenta y
dos años con 11 años de educación (IV-3) muestra
una yuxtaposición significativa de detalles. (D)
Hombre de 80 años con 21 años de educación (III-3)
con un síndrome disejecutivo severo. RCFT = Test de
Figuras Complejas de Rey.

Neurology.org/NG Neurología: Genética | Volumen 6, Número 2 | abril 2020 5

 com/NXG/A228). En particular, se observaron una DTR disminuida y
Tabla 2Resultados de la evaluación cognitiva en pacientes neuropatía periférica en 2 pacientes del presente estudio, mientras
con SCA34 y controles que 4 de 8 pacientes de la familia franco-canadiense informada
Pacientes Control Sa anteriormente tenían una neuropatía periférica leve.3
Dominios clínicos (n = 5) (n = 5) pagValorb Sin embargo, otro estudio informó un aumento de la DTR y signos de

Cognitivo—medio Babinski positivos, hallazgos de la neurona motora superior que pueden

±Dakota del Sur estar asociados con los hallazgos similares a la atrofia de múltiples
sistemas en las imágenes en estos pacientes.4De interés, 2 pacientes del
Atención 5,6 ± 1,5 6,8 ± 0,4 0.138
presente estudio también presentaron un signo de moño cruzado
Ejecutivo 2,4 ± 2,1 5,8 ± 0,4 0.042
caliente, pero los reflejos DTR y plantares eran normales. Por lo tanto,
visuoespacial 9,2 ± 1,1 10,6 ± 0,5 0.053 parece que el síndrome cerebeloso puede estar asociado con
polineuropatía periférica o signos piramidales en pacientes con SCA34.
Memoria 4,2 ± 0,4 4,2 ± 0,4 N/A

Idioma 3±0 3±0 N/A

Informamos pacientes con SCA34 con déficits en el funcionamiento

Psiquiátrico—no. ejecutivo que fueron estadísticamente diferentes de los controles

(%) emparejados por edad y educación, junto con aparentes déficits

Desinhibición 2 (40) 0 visoespaciales y de atención. Aunque algunas de las tareas cognitivas

podrían haberse visto afectadas por una coordinación manual reducida,
Euforia 2 (40) 0
como RCFT y Trail Making Test, los déficits observados fueron más allá
Impulsividad 3 (60) 0 de lo esperado en un síndrome motor cerebeloso puro. Esto se asoció
con características psiquiátricas en 3 pacientes. Estos hallazgos parecen
Ansiedad 1 (20) 0
típicos de la CCAS7,8y proporcionar evidencia adicional de deterioro
Pánico 1 (20) 0 neurocognitivo y neuroconductual en ataxias degenerativas hereditarias.
Esto es consistente con los resultados de estudios de imágenes
Abreviatura: SCA34 = ataxia espinocerebelosa 34.
Los controles están emparejados por edad y educación con los pacientes.
a funcionales recientes que muestran que el cerebelo se compone de
pagLos valores se calculan con la muestra pareadatprueba.
varias áreas funcionales: la región sensoriomotora en el lóbulo anterior y
b

el lóbulo VIII, la región cognitiva en los lóbulos posteriores y la región

afectiva en el vermis posterior.18–20Se espera que el CCAS sea el
se observaron en un tercer paciente (consulte el apéndice e-2, links.lww.com/
resultado de la interrupción de las asas cerebro-cerebelosas,
NXG/A228, para evaluaciones detalladas).
particularmente las proyecciones del cerebelo a las cortezas de
asociación en los lóbulos parietal y prefrontal dorsolateral y a las
Localización aberrante de ELOVL4 en
regiones límbicas.19–21En nuestros pacientes, la imagen funcional mostró
fibroblastos de pacientes
hipometabolismo cerebeloso, que se asoció con hipometabolismo
El análisis de inmunofluorescencia de fibroblastos de un control sano
parietal leve en 3 pacientes. Esto podría atribuirse a un fenómeno de
mostró una tinción homogénea de ELOVL4 aparentemente colocalizante
diasquisis, en el que el daño severo a los hemisferios cerebelosos podría
con el marcador de retículo endoplásmico calnexina en el espacio
resultar en una actividad metabólica cerebral reducida a través de la
perinuclear (figura 3A). Sin embargo, se puede observar una localización
desactivación de las proyecciones cerebelo-tálamo-corticales.22De hecho,
incorrecta de la proteína ELOVL4 más allá de la región perinuclear y
el lóbulo parietal tiene importantes conexiones aferentes y eferentes con
punteados y agregados anormales en fibroblastos derivados de
el cerebelo. Estos parecen estar involucrados en la fisiopatología de la
pacientes que portan la mutación c.504G>C (figura 3B).
ataxia parietal o diasquisis cerebelosa cruzada, un fenómeno en el que
los pacientes con una lesión parietal primaria desarrollan una disfunción

Discusión cerebelosa secundaria.23El hipometabolismo parietal aquí observado

Presentamos una familia numerosa con una mutación c.504G>C en
ELOVL4 asociado con ataxia cerebelosa y deterioro cognitivo con
disfunción ejecutiva prominente. Nuestros hallazgos brindan apoyo
adicional al papel putativo deELOVL4mutaciones en la disfunción
cerebelosa. Además, informamos evidencia de anomalías celulares
ELOVL4 en SCA34 al demostrar la mala localización y la agregación
anormal de la proteína en los fibroblastos dérmicos de un paciente.
podría reflejar un fenómeno similar, es decir, una disfunción parietal
secundaria a una lesión cerebelosa primaria. Un informe previo de
hipometabolismo parietal en un fenotipo de ataxia cerebelosa recesiva
pura causada porSYNE1mutaciones recesivas apoya esta hipótesis.9Este
fenómeno puede contribuir a los déficits visoespaciales y de atención
observados en nuestros pacientes y puede ser susceptible de
tratamientos potenciales dirigidos a la diasquisis.22

En nuestra cohorte, todos los pacientes presentaron un síndrome
cerebeloso prominente de inicio tardío y progresión lenta. Hasta ahora,
ELOVL4-Se ha informado SCA34 vinculado en pacientes de origen
canadiense, japonés y brasileño, y las características clínicas varían
significativamente entre los pacientes descritos (tabla e-1, links.lww.
A diferencia de los pacientes informados previamente con la misma
mutación,3nuestros pacientes no referían antecedentes de lesiones
cutáneas asociadas a EKV. Todos los pacientes fueron interrogados
exhaustivamente sobre lesiones eritematosas o hiperqueratósicas
pasadas o actuales, pero solo el paciente que informó lesiones activas

6 Neurología: Genética | Volumen 6, Número 2 | abril 2020 Neurology.org/NG

figura 3Tinción de inmunofluorescencia de fibroblastos dérmicos de un control sano y un paciente con SCA34

(A) La tinción de ELOVL4 en fibroblastos de controles sanos mostró una tinción homogénea que parece colocaralizarse con el marcador de retículo endoplásmico calnexina en
el espacio perinuclear. El marcador de núcleo DAPI se muestra en azul. La barra de escala es de 50 μm. (B) La tinción de ELOVL4 en los fibroblastos del paciente mostró una
localización incorrecta de la proteína más allá de la región perinuclear con una apariencia punteada y agregada. DAPI = 4',6-diamidino-2-fenilindol; SCA34 = ataxia
espinocerebelosa 34.

se sometió a un examen completo de la piel. Es posible que los pacientes
mismos hayan pasado por alto las lesiones cutáneas sutiles, pero es
poco probable que esto explique por sí solo la ausencia de EKV en
nuestros pacientes porque los hallazgos cutáneos informados en
estudios previos fueron pronunciados y sintomáticos.3,6La ausencia de
EKV puede reflejar el papel de genes modificadores o factores
ambientales involucrados en la enfermedad cutánea o posiblemente una
enfermedad más leve que habría pasado desapercibida. La sequedad
cutánea de aparición tardía y la dermatitis numular informadas por
unos pocos pacientes, junto con los episodios tempranos de gingivitis en
3 pacientes, pueden representar una afectación mucocutánea más leve o
hallazgos coincidentes. En los pacientes previamente informados con la
misma mutación, se demostró que la enfermedad de la piel tiene
penetrancia incompleta,3y la ausencia de EKV en familias SCA34 ha sido
reportada en pacientes de origen japonés.4
Los análisis de inmunofluorescencia utilizando fibroblastos dérmicos de
un paciente afectado revelaron una mala localización y agregación

Neurology.org/NG Neurología: Genética | Volumen 6, Número 2 | abril 2020 7

 de la proteína ELOVL4. Estudios previos no demostraron
anomalías significativas en los lípidos séricos en pacientes con
SCA34, y no se informaron anomalías celulares en el tejido
humano.3,4ELOVL4 participa en la elongación de VLCFA con
cadenas de carbono de 24 átomos o más y cataliza la reacción
limitante de la velocidad en la producción de 2 productos
distintos: ácidos grasos saturados de cadena muy larga (VLC-
SFA), que están involucrados en la piel formación de barreras y
producción de esfingolípidos, y ácidos grasos poliinsaturados
VLC, que son esenciales para las células fotorreceptoras de la
mácula y también para la producción de esfingolípidos.24En el
cerebelo, la proteína se localiza en todas las partes de la corteza
cerebelosa y núcleos cerebelosos profundos, y se expresa
principalmente en neuronas y oligodendrocitos,25que es
compatible con el papel de VLC-SFA en la producción de
mielina. La piel aparece como un tejido relevante para
investigar las anomalías bioquímicas asociadas aELOVL4
mutaciones, considerando que el cerebro y la piel son los 2
órganos humanos con las concentraciones más altas de
esfingolípidos, algunos de los cuales dependen de la presencia
de ELOVL4 para su síntesis.26La localización incorrecta y la
agregación de la proteína ELOVL4 observada en las células de
fibroblastos del paciente parecen similares a las encontradas en
estudios previos de distrofia macular tipo 3 tipo Stargardt
porque los déficits cognitivos también son una consecuencia directa
de la degeneración cerebelosa. De manera similar, los hallazgos de
la biopsia de piel tendrían que confirmarse en muestras de tejido de
pacientes adicionales con diferentes mutaciones para confirmar que
el efecto negativo dominante sobre la localización de proteínas
observado aquí es un mecanismo ubicuo en este trastorno.
Nuestros hallazgos respaldan el papel de ELOVL4 en la función
cerebelosa y presentan una caracterización más precisa y
exhaustiva del fenotipo SCA34. Los médicos deben considerar el
diagnóstico de SCA34 (ATX-ELOVL4) incluso en ausencia de EKV
y evaluar sistemáticamente las características cognitivas y
psiquiátricas con énfasis específico en los déficits ejecutivo,
visoespacial y de atención. El análisis de fibroblastos dérmicos
de un paciente con SCA34 respalda un efecto negativo
dominante en la localización de ELOVL4. Se necesita más
investigación para comprender el papel específico de ELOVL4 y
VLCFA en el cerebelo para comprender mejor los mecanismos
patológicos específicos de la disfunción cerebelosa selectiva en
SCA34.
Reconocimiento
Los autores agradecen a Bastien Paré por su contribución al aislamiento

(STGD3), que está asociada con ELOVL4mutaciones dominantes. y cultivo de células de fibroblastos. Afiliación: Centro de Investigación de

27–29Más específicamente, Logan et al.27demostró queELOVL4las Organogénesis Experimental de la Universidad Laval/ LOEX, División de

mutaciones asociadas con STGD3 provocan una mala Medicina Regenerativa, Centro de Investigación CHU de Québec –

localización de la proteína más allá del retículo endoplásmico en Hospital Enfant-Jésus, Québec, Canadá.

una apariencia punteada y agregada muy similar a la que

observamos. En este estudio, se demostró que la proteína Financiamiento del estudio

mutante interactúa con ELOVL4 de tipo salvaje para alterar la No se informó de financiación específica.

localización de la proteína y ejercer un efecto negativo

dominante sobre la actividad enzimática que empeora si la Divulgación
proteína se redirige al retículo endoplásmico.27Por lo tanto, es Divulgaciones disponibles: Neurology.org/NG.

probable que el c.504G>C ELOVL4la mutación también puede

ejercer su efecto patogénico a través de un mecanismo Historial de publicaciones
negativo dominante que involucra la interacción con ELOVL4 de Recibido porNeurología: Genética26 de septiembre de 2019. Aceptado en forma definitiva el
21 de enero de 2020.
tipo salvaje, la localización incorrecta y posiblemente la
reducción en la producción de VLCFA. Aunque la biopsia de piel
se realizó en el paciente que informó compromiso cutáneo,
esperamos que la mala localización y agregación de ELOVL4 ApéndiceAutores
observada en los fibroblastos de la piel de este paciente sea
Nombre Ubicación Role Contribución
similar en otros pacientes que portan la misma mutación y
subyace al mecanismo fisiopatológico del trastorno en otros María CHU de Québec- Autor Pacientes evaluados,
tejidos como bueno, incluido el cerebelo. Beaudin, Universidad Laval recopilado los datos,
Doctor en Medicina, Maestría en Ciencias analizó los datos y
redactó el manuscrito
Como era de esperar en la evaluación de una enfermedad rara, este
leila CHU de Québec- Autor Cognitivo realizado
estudio está limitado por el pequeño número de pacientes que se sellami, Universidad Laval evaluaciones, analizadas
originaron en una sola familia, por lo que las características clínicas Doctor en Medicina, Maestría en Ciencias los datos, y revisó el
manuscrito para
descritas aquí pueden no reflejar todo el rango de afectación clínica contenido intelectual
en pacientes con diferentes mutaciones. Esto se destacó por la
cristiano CHU de Québec Autor fibroblasto realizado
comparación entre los hallazgos del presente y los estudios Martel, Maestría en Ciencias Centro de Investigación aislamiento y cultura,
anteriores (tabla e-1, links.lww.com/NXG/A228), que mostró la realizado
inmunofluorescencia,
amplia gama de hallazgos clínicos en pacientes con SCA34. Sin
y revisó el
embargo, es probable que el deterioro neurocognitivo descrito aquí manuscrito para
intelectual
no sea específico de la mutación y estaría presente en todos los
contenido
pacientes con un trastorno motor cerebeloso.

8 Neurología: Genética | Volumen 6, Número 2 | abril 2020 Neurology.org/NG

 3. Cadieux-Dion M, Turcotte-Gauthier M, Noreau A, et al. Ampliación del fenotipo clínico
asociado con la mutación ELOVL4: estudio de una gran familia francocanadiense con
Apéndice (continuado)
ataxia espinocerebelosa autosómica dominante y eritroqueratodermia.
JAMA Neurol 2014;71:470–475.
Nombre Ubicación Role Contribución
4. Ozaki K, Doi H, Mitsui J, et al. Una nueva mutación en ELOVL4 que conduce a la ataxia
espinocerebelosa (SCA) con el signo del bollo cruzado caliente pero sin eritroqueratodermia:
lidia CHU de Québec Autor fibroblasto realizado un espectro ampliado de SCA34. JAMA Neurol 2015;72:797–805.
Touzel- Centro de Investigación aislamiento y cultura, 5. Bourassa CV, Raskin S, Serafini S, Teive HA, Dion PA, Rouleau GA. Una nueva mutación
Deschenes, realizado ELOVL4 en un caso de ataxia espinocerebelosa con eritroqueratodermia. JAMA Neurol
maestría inmunofluorescencia, 2015;72:942–943.
y revisó el 6. Bourque PR, Warman-Chardon J, Lelli DA, et al. Nueva mutación ELOVL4 asociada con
manuscrito para
eritroqueratodermia y ataxia espinocerebelosa (SCA 34). Neurol Genet 2018;4: e263.
contenido intelectual
7. Schmahmann JD, Sherman JC. El síndrome cognitivo afectivo cerebeloso. Cerebro 1998;
gabriela Montréal Autor Datos genéticos realizados
121 (pt 4): 561–579.
Houle, BSc Neurológico análisis y 8. Manto M, síndrome de Marien P. Schmahmann: identificación del tercer pilar de la
Instituto - McGill contribuyó a la redacción
ataxiología clínica. Cerebelo Ataxias 2015;2:2.
Universidad del manuscrito para
9. Laforce R Jr, Buteau JP, Bouchard JP, Rouleau GA, Bouchard RW, Dupre N. Deterioro
sección de genética
cognitivo en ARCA-1, un síndrome de ataxia cerebelosa pura recién descubierto.
Cerebelo 2010;9:443–453.
lorenzo CHU de Québec- Autor Pacientes evaluados y
10. Pedroso JL, Franca MC Jr, Braga-Neto P, et al. Características no motoras y extracerebelosas en la
martineau, Universidad Laval revisó el manuscrito
enfermedad de Machado-Joseph: una revisión. Mov Disord 2013; 28: 1200–1208.
Maryland por contenido intelectual
11. Fancellu R, Paridi D, Tomasello C, et al. Estudio longitudinal de las funciones cognitivas y
psiquiátricas en la ataxia espinocerebelosa tipos 1 y 2. J Neurol 2013;260: 3134–3143.
Kevin CIUSS de la Autor Pacientes evaluados y
Lacroix, MD Mauricie-et-du- revisó el manuscrito
12. Nasreddine ZS, Phillips NA, Bedirian V, et al. La Evaluación Cognitiva de Montreal, MoCA: una breve
Centre-du-Québec, por contenido intelectual
herramienta de detección para el deterioro cognitivo leve. J Am Geriatr Soc 2005; 53:695–699.
Trois-Rivières
13. McKenna A, Hanna M, Banks E, et al. The Genome Analysis Toolkit: un marco MapReduce para
andréane CHU de Québec- Autor Pacientes evaluados y
analizar datos de secuenciación de ADN de próxima generación. Genoma Res 2010; 20:1297–
Lavallee, Universidad Laval revisó el manuscrito
1303.
Maryland por contenido intelectual
14. Wang K, Li M, Hakonarson H. ANNOVAR: anotación funcional de variantes genéticas a partir de
datos de secuenciación de alto rendimiento. Ácidos nucleicos Res 2010;38:e164.
Nicolás Centre Mère- Autor Pacientes evaluados y
15. Pare B, Touzel-Deschenes L, Lamontagne R, et al. Detección temprana de anomalías estructurales
cristiano, Niño Soleil – revisó el manuscrito
y acumulación citoplasmática de TDP-43 en pieles obtenidas por ingeniería tisular derivadas
Maryland Universidad Laval por contenido intelectual
de pacientes con ELA. Acta Neuropathol Commun 2015;3:5.
16. Adzhubei IA, Schmidt S, Peshkin L, et al. Un método y un servidor para predecir mutaciones sin
chico a Montréal Autor Contribuyó al estudio
sentido dañinas. Métodos nacionales 2010;7:248–249.
Rouleau, Neurológico diseño, supervisado
17. Manichaikul A, Mychaleckyj JC, Rich SS, Daly K, Sale M, Chen WM. Inferencia robusta de
MD, PhD Instituto - McGill análisis de datos genéticos,
relaciones en estudios de asociación de todo el genoma. Bioinformática 2010;26:
Universidad y revisó el
2867–2873.
manuscrito para
18. Kansal K, Yang Z, Fishman AM, et al. Correlatos cerebelosos estructurales de disfunciones
contenido intelectual
cognitivas y motoras en la degeneración cerebelosa. Cerebro 2017;140: 707–720.

francois CHU de Québec Autor Contribuyó al estudio

19. Stoodley CJ, Valera EM, Schmahmann JD. Topografía funcional del cerebelo para
Gros-Louis, Centro de Investigación diseño, contribuido a
tareas motoras y cognitivas: un estudio de fMRI. Neuroimagen 2012;59: 1560–
Doctor redacción del manuscrito
1570.
para
20. Stoodley CJ, Schmahmann JD. Evidencia de organización topográfica en el cerebelo del
inmunofluorescencia
control motor versus procesamiento cognitivo y afectivo. Cortex 2010;46: 831–844.
sección, y revisó el
manuscrito para
21. Salmi J, Pallesen KJ, Neuvonen T, et al. Bucles cognitivos y motores del sistema cerebro-
contenido intelectual
cerebeloso humano. J Cogn Neurosci 2010;22:2663–2676.
22. Carrera E, Tononi G. Diasquisis: pasado, presente, futuro. Cerebro 2014;137:2408–2422.
Roberto CHU de Québec- Autor Cognitivo realizado
23. Morihara R, Yamashita T, Deguchi K, et al. Ataxia parietal degenerativa progresiva crónica
laforce jr, Universidad Laval evaluaciones, contribuyó
familiar y esporádica. J Neurol Sci 2018;387:70–74.
MD, PhD al diseño del estudio y
24. MP de Agbaga. Diferentes mutaciones en ELOVL4 afectan la biosíntesis de ácidos grasos de
revisó el manuscrito
cadena muy larga para causar trastornos neurológicos variables en humanos. Adv Exp Med
por contenido intelectual
Biol 2016; 854:129–135.
25. Sherry DM, Hopiavuori BR, Stiles MA, et al. Distribución de ELOVL4 en el cerebro de ratón
Nicolás CHU de Québec- Autor Diseñado y
Dupré, MD, Universidad Laval conceptualizado el adulto y en desarrollo. Frente Neuroanat 2017;11:38.

maestría estudio, evaluado 26. Brush RS, Tran JT, Henry KR, McClellan ME, Elliott MH, Mandal MN. Esfingolípidos

pacientes, y revisó el retinales y sus especies que contienen ácidos grasos de cadena muy larga. Invest
manuscrito para Ophthalmol Vis Sci 2010;51:4422–4431.
contenido intelectual 27. Logan S, Agbaga MP, Chan MD, et al. Descifrar la actividad de ELOVL4 mutante en la
distrofia macular de Stargardt autosómica dominante. Proc Natl Acad Sci USA 2013;
110:5446–5451.
28. Grayson C, Molday RS. El mecanismo negativo dominante subyace a la distrofia macular
Referencias tipo Stargardt autosómica dominante vinculada a mutaciones en ELOVL4. J Biol Chem
1. Rossi M, Anheim M, Durr A, et al. La nomenclatura genética de las ataxias cerebelosas 2005;280:32521–32530.
recesivas. Mov Disord 2018;33:1056–1076. 29. Maugeri A, Meire F, Hoyng CB, et al. Una nueva mutación en el gen ELOVL4 causa
2. Giroux JM, Barbeau A. Eritroqueratodermia con ataxia. Arco Dermatol 1972; 106: distrofia macular similar a Stargardt autosómica dominante. Invest Ophthalmol Vis Sci
183–188. 2004;45:4263–4267.

Neurology.org/NG Neurología: Genética | Volumen 6, Número 2 | abril 2020 9

 Caracterización del fenotipo con deterioro cognitivo y proteína
mala localización en SCA34
Marie Beaudin, Leila Sellami, Christian Martel, et al.
gineta neurol2020;6;
DOI 10.1212/NXG.0000000000000403

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