FARMACOLOGIA DEL METABOLISMO FOSFOCALCICO

Esto es un resumen, puede tener errores. Con amor, @glomerulito



El calcio y el fósforo son los constituyentes esenciales del esqueleto y cumplen funciones esenciales en todas las células del organismo humano. El esqueleto está formado
por calcio y fósforo, la mayoría de estos se encuentra ahi en forma de cristales parecidos a la hidroxiapatita.. También existe una fracción de calcio y fósforo que participa
en funciones celulares:
- Calcio: Regula la transmisión nerviosa (liberación de transmisores y variaciones del potencial de acción), participa en la contracción de las fibras musculares lisas y
estriadas, regula el movimiento de las organelas a nivel intracelular, participa en los fenómenos de liberación de mediadores celulares, en la coagulación y como segundo
mensajero y, finalmente, en la activación de múltiples reacciones enzimáticas.
- Fósforo (mediante su incorporación como fosfatos): Participa en elementos importantes como los ácidos nucleicos, proteínas estructurales y enzimáticas, nucleótidos
cíclicos y elementos que almacenan energía (ATP, ADP).

METABOLISMO FOSFOCALCICO
Tanto el calcio como él fósforo ingresan a partir de la dieta por el tubo digestivo. El calcio se absorbe a nivel
del duodeno y el yeyuno mediante un sistema de transporte facilitado de 1,25 dihidroxicolecalciferol y el
fósforo se absorbe en el yeyuno por un transporte dependiente del 1,25(OH)2D3.. La eliminación de ambos
iones es a través del riñón y, en condiciones normales, equilibra la absorción. La eliminación se efectúa por
medio del proceso de filtración, pero el 95% del calcio filtrado y el 85% del fósforo son reabsorbidos en el
túbulo renal (dos tercios del calcio filtrado en el túbulo contorneado proximal, el 20- 25% en el asa de Henle
y el 10% en el túbulo contorneado distal). También el fósforo es reabsorbido principalmente en el túbulo
contorneado proximal y, en menor grado, en el asa de Henle, el túbulo contorneado distal y el tubo colector.
El mecanismo de regulación se basa en el funcionamiento de 3 hormonas: la hormona paratiroidea o
parathormona (PTH), los metabolitos activos de la vitamina D3 (principalmente el 1 alfa ,25-dihidroxi-
colecalciferol o calcitriol) y la calcitonina.

FISIOLOGIA DEL HUESO

El tejido óseo se encuentra en un constante proceso de renovación denominado remodelación, en este intervienen diversas células del hueso.
Este proceso de remodelación tiene 4 etapas: activación, resorción, inversión o reversión y, finalmente, formación, seguidas de un periodo de reposo de duración prolongada,
aunque variable.
Entre las células del hueso tenemos a:
- Osteoblastos: Son originadosa partir de unos precursores mensenquimatosos del estroma de la medula ósea. Se encuentran al lado de las superficies activas de formación
de hueso y forman las capas de matriz ósea por medio de la secreción de proteínas y proteoglucanos. Una vez formada la matriz ósea, él osteoblasto la mineraliza a través
del depósito de cristales de hidroxiapatita sobre las capas de colágeno, para generar el hueso laminar.
- Osteocitos: Son células que derivan de los osteoblastos, viven en la profundidad de la matriz ósea y funcionan como mecanorreceptores detectando los esfuerzos en el
hueso y señalando los cambios en la remodelación ósea.
- Osteoclastos:: Son células gigantes multinucleadas que se especializan en la resorción del hueso. Se originan a partir de precursores hematopoyéticos de la línea celular de
los monocitos..
 OSTEOPOROSIS


Es una enfermedad del tejido óseo que se caracteriza por la reducción de la masa ósea y la alteración de la microestructura del hueso. Presenta una resistencia ósea
disminuida que predispone al aumento del riesgo de fracturas (las más frecuentes son fémur, columna vertebra y antebrazo distal).

DROGAS ANTICATABOLICAS Bifosfonatos

Calcitonina
BIFOSFONATOS ANTIRESORTIVAS Estrógenos
Es la droga de primera elección en el tratamiento de osteoporosis. Hay 3 grupos: También llamadas drogas Raloxifeno
anticatalíticas.
- No nitrogenados o de 1ra generación: Clordronato., etidronato, tiludronato. Su mecanismo Se basan principalmente
Calcio y vitamina D
de acción es la apoptosis de los osteoclastos, así tenemos menor resorción ósea. TRATAMIENTO Denosumab
en la inhibición del
- Con un grupo nitrógeno o de 2da generación: Alendronato, pamidronato. Su mecanismo OSTEOPOROSIS osteoclasto.
de acción es la inhibición de la farnesil pirofosfato sintetasa (FPPS), enzima necesaria para Teriparatida
la producción de farnesil pirofosfato que es un producto fundamental para la función OSTEOFORMADORAS Parathormona (PTH)
normal y sobreviva de los osteoclastos→ Se acorta la sobrevida del osteoclasto y También llamadas drogas anabólicas. Ranelato de estroncio
produce un predominio del osteoblasto para contrarrestar el efecto. Se basan principalmente en la
- Nitrogenados de 3ra generación: Ibandronato, zoledronato, risedronato. Su mecanismo de estimulación del osteoblasto para que
acción es inhibir a la enzima farnesil pirofosfato sintetasa (FPPS). aumente la producción de hueso.

MECANISMO DE ACCIÓN
Hay dos mecanismos moleculares por los cuales estos fármacos generan efectos sobre la función osteoblástica.
- Los bifosfonatos que no contienen nitrógeno (primera generación) se unen a moléculas de ATP que, luego de ser incorporadas
a los osteoclastos, son citotóxicas para dichas células, alterando su función celular normal con la consecuente apoptosis celular.
- Los bifosfonatos nitrogenados (segunda y tercera generación) son más potentes que los bifosfonatos de primera generación.
Actúan a través de la inhibición de la enzima farnesil pirofosfatasa sintetasa (FPPS) y otros pasos finales de la vía intracelular del
mevalonato, cuyo producto final es el colesterol. Los bifosfonatos bloquean la resorción ósea, tanto in vitro como in vivo.
HUESO SANO CON OSTEOPOROSIS
FARMACOCINÉTICA

ABSORCIÓN Biodisponibilidad por via oral: 1 al 5% Disminuye con las comidas, administrar en ayunas.. Se dan por mucho tiempo pero a los 5 años conviene hacer una
pausa y controlar.

DISTRIBUCIÓN Se incorpora en un 50-70% a los huesos, persiste en ellos durante años por lo que ejerce efecto incluso luego de suspendida la administración. Vida
media de 1 a 2 horas.

METABOLISMO No se metabolizan

EXCRECIÓN Lo que no se incorpora al hueso se elimina por orina sin metabolizarse (no son biodegradables).
EFECTOS ADVERSOS
Los más frecuentes, pero no muy graves, son los esofágicos (erosiones esofágicas) y gastrointestinales (nauseas, vómitos, dolor, diarrea, erosiones gástricas), en general
se pueden solucionar administrando el fármaco en ayunas, con abundante agua y evitando la posición horizontal por lo menos por 30 minutos para evitar reflujo.. También
puede tener hipocalcemia, insuficiencia renal (si se da por vía intravenosa) y osteonecrosis del maxilar inferior (es poco frecuente pero bastante característico)→ Se
recomienda evaluar minuciosamente el riesgo de un procedimiento dentario traumático (extracción).
Otros efectos adversos son fatiga, anemia, síntomas tipo influenza y disnea.

RALOXIFENO
Es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos. (SERM) Actúa como agonista estrogénico en hueso
Se utilizan para prevención y tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas Disminuiye francamente el riesgo de fractura vertebral (pero no tanto se vio con
la fractura de cadera).
MECANISMO DE ACCIÓN
El mecanismo de acción es una acción selectiva sobre el receptor de estrógeno. En hueso e hígado actúa como agonista estrogénico generando, por medio de inducción
de transcripción genética en células óseas, un aumento de la actividad ósteoblástica y disminución osteoclástica. Por ambos mecanismos es un protector de osteoporosis.
Mientras que en mama y útero actúa como antagonista estro´genico.
FARMACOCINÉTICA

ABSORCIÓN Se administra por vía oral, tiene una absorción del 60%. Tiene baja biodisponibilidad debido a que tiene gran extracción hepática.. Esta aumenta si se
administra junto con las comidas que sean ricas en grasas.

DISTRIBUCIÓN Se distribuye iextensamente en el organismo. Vida media prolongada, alrededor de 28 horas.

METABOLISMO Alta metabolización hepática

EXCRECIÓN La mayor parte se elimina en heces. Sólo 0,2% se elimina sin alteraciones por orina y menos del 6% en forma de glucurónidos.

EFECTOS ADVERSOS
Los efectos adversos están muy relacionados con el tipo de drogas que es (es una droga estrogénica): tromboembolismos, cefaleas, sofocos, hipertensión arterial, síntomas
gastrointestinales y edema periférico Otros efectos adversos son fatiga, anemia, síntomas tipo influenza y disnea.

CONTRAINDICACIONES
Las principales contraindicaciones del uso de raloxifeno son el embarazo, antecedentes de tromboembolismo, hipersensibilidad a la droga, alteraciones de la función renal y
hepática (insuficiencia renal e insuficiencia hepática).

CALCITONINA
Es una hormona que es hipocalcemiante (reduce el calcio en sangre) sintetizada por células de la tiroides. Inhibe la actividad osteoclástica mediante receptores específicos
que hacen que disminuya el número de osteoclastos. Como consecuencia de ello genera una alteración en su morfología, disminución de la actividad resortiva que ejerce el
osteoclasto y favorece la aparición de la apoptosis o la muerte celular programada.
FARMACOCINÉTICA

ABSORCIÓN Se administra por vía parenteral, intramuscular, subcutánea, endovenosa e intranasal→ No se recomienda por vía oral porque se inactiva en el estómago.
La biodisponibilidad luego de la administración por vía intramuscular y subcutánea es de aproximadamente el 70%.

DISTRIBUCIÓN La vida media es de 30 minutos cuando es administrada por vía intranasal y de 60 a 90 minutos por vía intramuscular.

METABOLISMO Se metaboliza principalmente en el riñón.

EXCRECIÓN Se elimina por riñón, ya sea como hormona intacta o metabolizada.

EFECTOS ADVERSOS
Entre los efectos adversos son muy características las dolencias gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal), alteraciones de la circulación y dolor en el sitio
de la inyección. La administración por vía intranasal puede generar rinitis y, raramente, epistaxis (sangrado nasal).
SUPLEMENTOS DE CALCIO
Estos deben administrarse en dosis no superiores a 500 mg ya que mayor a este se saturan los mecanismos de transporte activo y la absorción disminuye marcadamente.
Es preferible administrarlos durante la noche, ya que en ese horario hay disminución del pico nocturno de la hormona paratiroidea., y junto la comida ya que el carbonato
cálcico, al ser un potente alcalino y puede generar fenómenos de hiperacidez gástrica de rebote cuando se administra en ayunas. Efectos adversos: estreñimiento y/o
flatulencias.
DESONUMAB
Es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor RANK, este receptor estimula la maduración, proliferación y fusión de los preosteoclastos que son los precursores de los
osteoclastos. Ademas alarga la vida del osteoclasto. Este fármaco impide el acoplamiento del RANK-L con el receptor RANK, por lo que inhibe a los osteoclastos, es
antiresortivo. Ayuda a que no disminuya la concentración de calcio en el hueso.
Se lo utiliza para tratamiento de osteoporosis en las mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas y para el tratamiento de la perdida ósea asociada a ablación
hormonal en hombres con diagnóstico de cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas óseas
FARMACOCINÉTICA
ABSORCIÓN Se administra por vía subcutánea.

DISTRIBUCIÓN Su vida media es de 26 días. Tendrá acción durante mucho tiempo a pesar de que se lo deje de dar.

EXCRECIÓN No se elimina por metabolismo hepático ni por excreción renal.

Posee dos mecanismos de eliminación: Vía de eliminación saturable mediada por células diana del fármaco y un catabolismo mediado por células del
sistema reticuloendotelial que genera pequeños péptidos y aminoácidos simples

EFECTOS ADVERSOS
Los efectos adversos mas frecuentes son: infección urinaria, infección del tracto respiratorio superior, constipación, rash cutáneo, dolor en las extremidades, neuralgia del
nervio ciático y cataratas. Dentro de los raros se destacan la hipocalcemia, celulitis y la osteonecrosis del hueso maxilar.
VITAMINA D 3 (COLECALCIFEROL)
La forma de la vitamina D con verdadera actividad biológica es el calcitriol pero, debido a su corta vida media en sangre, sus precursores se acumulan en
sangre. Uno de ellos es el colecalciferol, puede ser ingerido o sintetizarse en el organismo.
MECANISMO DE ACCIÓN
Como tal no tiene actividad biológica. Pero cuando se metaboliza a 1,25-(OH)2D3. se puede unir al receptor de vitamina D y regula los niveles séricos de calcio, logrando
optimizar procesos metabólicos, neuromusculares y de transducción de señales.
- A nivel intestinal: interactúa con el canal de calcio epitelial, aumentando la absorción de este ion en el duodeno, a la vez que estimula la síntesis de diversas proteínas que
permiten que este calcio atraviese el citoplasma y llegue al torrente sanguíneo a través de la membrana basal. Además, el calcitriol estimula la absorción de fósforo en el
yeyuno y el íleon.
- A nivel del hueso: Induce la expresión del RANK-L en los osteoblastos, generando así la activación de los preosteoclastos por interacción RANK/RANK-L. De esta manera,
mantiene niveles séricos de calcio y fósforo adecuados para que ocurra la mineralización de la matriz ósea. Por otro lado, aumenta la expresión de diversas proteínas que
estimulan la función osteoblástica, a la vez que regula la proliferación y apoptosis de células del esqueleto humano.
FARMACOCINÉTICA

ABSORCIÓN Se administra por vía oral, se absorbe a nivel del duodeno y yeyuno gracias a su union a la bilis en la luz intestinal.

DISTRIBUCIÓN Tiene vida media de tan solo 24 horas.

METABOLISMO Además de la hidroxilación que sufre el colecalciferol para convertirse en calcidiol y calcitriol, se han identificado más de 50 metabolitos provenientes de la
vitamina D.
EXCRECIÓN Puede inactivarse a ácido calcitroico, reciclarse a través del circuito enterohepático o eliminarse por excreción biliar en heces o por vía renal.

EFECTOS ADVERSOS
Los principales efectos adversos son la constipación (más frecuente en niños), diarrea, anorexia, náuseas, vómitos, sequedad de boca, cefalea, aumento de la sed y cansancio.
Tanto en tratamientos prolongados como en administraciones inadecuadas puede producirse intoxicación. También genera hipervitaminosis con calcificación vascular
diseminada, calcificación de tejidos blancos y nefrocalcinosis.
DROGAS OSTEOFORMADORAS/ANABOLICAS
PARATHORMONA
Es una hormona cuya función es aumentar el calcio en sangre, por lo tanto es hipercalcemiante.
MECANISMO DE ACCIÓN
Actúa directamente sobre los osteoblastos, dado que estas células formadoras de hueso tienen receptores para esta hormona, produciendo formación de hueso por dos
mecanismos: por una parte, por incremento del índice de remodelado óseo y por otra al obtener un balance positivo de la cantidad de hueso depositado en cada unidad de
remodelamiento.
A nivel óseo: Estimula actividad osteoclastos
A nivel renal: Aumenta reabsorción de Ca2+ y Mg2+ en TCD. Disminuye reabsorción de fosfato y HCO3- en TCP. Activa enzima 25-OH-1 alfa hidroxilasa.
FARMACOCINÉTICA
ABSORCIÓN Se administra por vía subcutánea. La biodisponibilidad absoluta es del 55%

DISTRIBUCIÓN Su vida media es de 1,5 horas.

METABOLISMO Se metaboliza en el hígado y en menor medida en el riñón.

EXCRECIÓN No se excreta en su forma intacta.

EFECTOS ADVERSOS
Los efectos adversos incluyen náuseas, cefaleas, mareos e hipercalcemia y se recomienda no darla por más de 24 meses.
TERIPARATIDA
Es un análogo recombinante de la parathormona. Se utiliza en la práctica clínica en aquellos pacientes que presentan antecedentes de fractura por osteoporosis, presencia de
múltiples factores de riesgo de fractura ósea, o bien luego de la falla terapéutica o intolerancia a los tratamientos previos de la osteoporosis.
MECANISMO DE ACCIÓN
Se une a receptores tipo 1 de la parathormona en la superficie celular de los osteoblastos y las células tubulares renales con la misma afinidad que la PTH y ejerce las mismas
acciones óseas y renales que ella.

FARMACOCINÉTICA
ABSORCIÓN Se administra por inyección subcutánea. Es ampliamente absorbida y alcanza una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 95%

DISTRIBUCIÓN La vida media es de aproximadamente 4 horas

METABOLISMO Metabolizada a nivel periférico por mecanismos enzimáticos no específicos en el hígado,

EXCRECIÓN Por vía renal

EFECTOS ADVERSOS
Dentro de las reacciones adversas frecuentes se incluyen las siguientes: dolor en las extremidades (reacción adversa más frecuente), calambres musculares, fatiga, náuseas
y vómitos, mareos, vértigo, cefalea, anemia, palpitaciones, disnea e hipercalcemia. También pueden producirse cuadros de hipotensión ortostática..

CONTRAINDICACIONES
Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la teriparatida, hipercalcemia persistente, insuficiencia renal severa, radioterapia previa sobre el esqueleto, elevaciones
inexplicadas de la fosfatasa alcalina, enfermedades óseas metabólicas distintas a la osteoporosis, incluyendo enfermedad de Paget e hiperparatiroidismo y tumores óseos
primarios o metastáticos
RANELATO DE ESTRONCIO
El estroncio es un catión bivalente similar al calcio y magnesio. Tiene un comportamiento cinético similar al calcio y comparten ciertos transportadores comunes en el
epitelio digestivo y renal. La unión de dos moléculas de estroncio estable y una de ácido ranético forma ranelato de estroncio, una sal. Se administra por vía oral y tiene
biodisponibilidad del 25% y vida media de 60 horas.
MECANISMO DE ACCIÓN
El ranelato de estroncio presenta una acción farmacológica antiresortiva y una acción anabólica ósea. Actúa aumentando la formación ósea mediante la replicación de los
precursores de los osteoblastos y la síntesis de colágeno y reduce la resorción a través de la disminución de la diferenciación de los osteoclastos y promoviendo su
apoptosis, con la consecuente reducción de la actividad de resorción ósea.→ Antiresortivo y una acción anabólica ósea.
EFECTOS ADVERSOS
En general es bien tolerado y los efectos adversos son leves y transitorios. Las reacciones adversas más comunes son: náuseas, diarreas (ambos al inicio del tratamiento),
seguidas por cefaleas, dermatitis, eczema y otras reacciones alérgicas. Muy poco frecuentemente se observan incontinencia fecal, trastornos de la conciencia, pérdida de
memoria y convulsiones.