TEMA 4: FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS

La artritis reumatoide (AR) es la enfermedad reumática inflamatoria más común, con

una prevalencia de alrededor del 1%. La AR no tratada, va afectando a la membrana
sinovial, el cartílago y el hueso llegando a provocar la destrucción de las articulaciones,
la discapacidad y el aumento de la mortalidad. Aunque la incidencia total de esta
enfermedad es baja, provoca una disminución significativa en la calidad de vida y una
carga económica considerable; además, los pacientes suelen estar parcial o totalmente
desempleados. Generalmente, se requiere un tratamiento farmacológico a largo plazo
y otras acciones complementarias como fisioterapia y apoyo psicosocial. No existen
terapias curativas o que remitan la enfermedad de manera confiable, aunque se han
logrado grandes avances utilizando terapias biológicas y moléculas pequeñas para
atacar citocinas específicas [factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucinas como IL-1
e IL-6], subconjuntos celulares (células B, células Th17) y otros procesos de regulación
inmunitaria. Todos los pacientes con AR requieren tratamiento con un medicamento
que, en ausencia de cura, palie la enfermedad; un fármaco antirreumático modificador
de la enfermedad (FAME). Los FAME más recientes son productos diseñados
biológicamente, principalmente construcciones de inmunoglobulinas, denominadas
aquí como FAME de tipo biológico (FAMEb).
Los efectos deletéreos a largo plazo, como las erosiones óseas, comienzan en los
primeros dos años de la enfermedad y, en consecuencia, es importante el inicio
temprano del tratamiento. Esto crea una ventana de oportunidad mediante la cual la
supresión temprana de la enfermedad evita un daño articular duradero. El tratamiento
temprano con FAME, además de reducir la progresión erosiva, mejora los síntomas y
limita la discapacidad. Para todas las enfermedades artríticas inflamatorias, los
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son útiles sintomáticamente, pero
no tienen un efecto claro sobre la progresión.
A muchos pacientes con AR u otras enfermedades artríticas inflamatorias también se
les administran corticoides orales. En algunos pacientes, se utilizan durante un período
largo para suprimir satisfactoriamente la enfermedad. El principal desafío en la
terapéutica es optimizar el tiempo, la combinación y la dosificación de las terapias
disponibles para preservar la función articular y la calidad y esperanza de vida en los
pacientes con estas patologías. Cabe señalar que los principios del uso de los FAME en
la AR son paralelos en su tratamiento de otras enfermedades reumáticas inflamatorias
como la artritis psoriásica y la artritis crónica juvenil.
El FAME tradicional más comúnmente utilizado es el metotrexato. Otros FAME
ampliamente usados son la leflunomida, la sulfasalazina y el antipalúdico
hidroxicloroquina. La azatioprina y la ciclosporina son fármacos menores para el
tratamiento de la AR, aunque a veces se utilizan en combinación con otros FAME. Los
buenos resultados que están ofreciendo los FAMEb están provocando que se utilicen
mucho antes en el tratamiento de la AR, a menudo junto a metotrexato, reemplazando
eficazmente a otros FAME.

La monoterapia con metotrexato se ha convertido en el tratamiento estándar de

primera línea para la AR. El tratamiento posterior es más variable y depende de una
variedad de factores que incluyen enfermedades concomitantes y la gravedad de la
AR. Si la respuesta al metotrexato es insuficiente, lo normal es que se agregue
rápidamente otro FAME y, si la eficacia sigue siendo inadecuada, se utiliza con
frecuencia la combinación FAMEb - metotrexato.

Figura 21. Tipos de FAME (Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad)

https://www.slideshare.net/CadimeEasp/antirreumticos-con-diana-biolgicos-biosimilares-y-dirigidos

1. FAME

1.1 Metotrexato

El metotrexato es un análogo del folato desarrollado originalmente en la década de

1940 como fármaco citotóxico para el tratamiento de varios tumores. La aminopterina,
otro análogo del folato más antiguo, demostró ser útil en el tratamiento de la AR en
1951, y su reemplazo por metotrexato provocó que se investigara el potencial de este
en dicha enfermedad.

Aplicaciones clínicas

El metotrexato es un FAME establecido para la AR, la artropatía psoriásica y otras

enfermedades inflamatorias de las articulaciones. Se usa en el tratamiento de la AR en
dosis más bajas que cuando se usa como fármaco citotóxico. En general, el objetivo es
aumentar la dosis hasta un nivel que produzca una supresión satisfactoria de la
actividad de la enfermedad con efectos adversos limitados. Una indicación importante
del beneficio terapéutico a largo plazo de los FAME es su efecto sobre el grado de
lesión de las articulaciones. La evidencia actual es que el metotrexato retarda, pero no
bloquea por completo, el daño articular en muchos pacientes. La utilidad del
metotrexato se aprecia por el alto mantenimiento del tratamiento; aproximadamente
el 60-70% de los pacientes que inician el tratamiento, continúan con él pasados los seis
años. Esta tasa de retención es generalmente mayor que la observada con los FAME
más antiguos. La opinión actual sobre el metotrexato es que debe considerarse para
todos los pacientes en el momento del diagnóstico de AR. El metotrexato se usa con
frecuencia con otros FAME dependiendo del progreso del tratamiento.

Efectos secundarios

El metotrexato en dosis bajas produce una gran cantidad de reacciones adversas. De

los pacientes tratados con metotrexato, el 10-35% interrumpe el tratamiento debido a
la toxicidad, que es menor que la provocada por sulfasalazina pero mayor que la de
hidroxicloroquina. No parece haber un mayor riesgo de infecciones graves, y el
fármaco podría reducir la mortalidad cardiovascular. La prevalencia de enzimas
hepáticas elevadas por encima del doble del límite superior de la normalidad es de
alrededor del 13-15%, y los datos sobre fibrosis/cirrosis hepática son contradictorios.
La ulceración oral, las náuseas y la fatiga ocurren con mucha frecuencia y
probablemente están relacionadas con la depleción intracelular de folatos, lo que
resulta en un aumento de la adenosina y la homocisteína; de ahí la utilidad de la
suplementación con ácido fólico oral.
Un efecto secundario inesperado del metotrexato es la formación acelerada de
nódulos reumatoides, particularmente alrededor de los dedos. Esto puede deberse a la
activación de los receptores de adenosina A1 que conducen al desarrollo de células
gigantes multinucleadas y nódulos. La neumonitis intersticial es un aspecto grave del
metotrexato y se presenta en un 2-7% de los pacientes. Es potencialmente fatal. El
tratamiento consiste en el cese del metotrexato, medidas de soporte generales y dosis
altas de corticoides.

1.2 Antipalúdicos (cloroquina e hidroxicloroquina)

La hidroxicloroquina y la cloroquina son fármacos antipalúdicos. Su introducción para

el tratamiento de la AR surgió a partir del descubrimiento casual del valor de un
antipalúdico más antiguo, la mepacrina, en el tratamiento de la AR. Tanto el uno como
el otro se utilizan ahora en el tratamiento de esta enfermedad, pero la
hidroxicloroquina es la más utilizada.

Aplicaciones clínicas

Los antimaláricos son agentes antirreumáticos suaves con baja toxicidad. Esto los hace
atractivos para su uso en las primeras etapas de la AR o en combinación con otros
FAME. Sin embargo, a diferencia de algunos de estos como el metotrexato, los
antipalúdicos no parecen retardar el daño articular producido por la AR.

Efectos secundarios

La hidroxicloroquina y la cloroquina tienen una gama muy similar de efectos adversos,

que en su mayoría son leves y transitorios y no requieren la suspensión del fármaco. La
hidroxicloroquina se asocia con menos toxicidad que la cloroquina. Lo que más
preocupa es una retinopatía poco común e irreversible, que resulta en una pérdida
permanente de la visión. Los factores de riesgo más importantes son la dosis diaria y la
duración del tratamiento. Otros factores a tener en cuenta son la enfermedad renal o
hepática coexistente, la obesidad, la edad y la enfermedad retiniana preexistente.

1.3 Leflunomida

Aplicaciones clínicas

La eficacia de la leflunomida es similar a la del metotrexato o la sulfasalazina. No sólo

reduce los síntomas y aumenta la función y la calidad de vida, sino que también retrasa
el daño articular radiográfico. La mejora clínica se mantiene durante los cinco primeros
años del tratamiento. La terapia combinada con leflunomida y metotrexato también es
eficaz y bien tolerada en pacientes que responden inadecuadamente al metotrexato
por separado. Aparte de su valor en el tratamiento de la AR, la leflunomida es útil en el
tratamiento de la artritis psoriásica.

Efectos secundarios

Los eventos secundarios más comunes asociados con el tratamiento de leflunomida

son gastrointestinales, y generalmente disminuyen con el tiempo y/o la reducción de la
dosis. También son comunes el sarpullido y la alopecia reversible. La leflunomida
puede aumentar los niveles plasmáticos de colesterol y lipoproteínas de baja densidad
de manera progresiva, pero se desconocen los efectos a largo plazo. Está
absolutamente contraindicada en mujeres embarazadas, debido a sus efectos
teratogénicos en animales.

1.4 Sulfasalazina

Aplicaciones clínicas

La sulfasalazina se utiliza ampliamente y es eficaz en el tratamiento de la AR, así como

de la espondilitis anquilosante y otras artropatías. En particular, la sulfasalazina
consigue retardar la destrucción articular de la AR.

Efectos secundarios

Aunque la sulfasalazina puede producir una amplia gama de efectos secundarios, se

encuentra entre los FAME mejor tolerados, junto con la hidroxicloroquina y el
metotrexato. La toxicidad es más frecuente en los primeros 2-3 meses de uso, pero su
probabilidad puede reducirse aumentando gradualmente la dosis y el uso de
formulaciones con recubrimiento entérico. Los efectos secundarios graves son raros y
la mayoría de los efectos adversos se eliminan si se ajusta la dosis. Las náuseas y las
molestias del abdomen superior son los eventos más frecuentes al inicio de la terapia.
La leucopenia es muy poco común, pero puede desarrollarse rápidamente. Su
aparición es más probable en los primeros seis meses de terapia, pero puede
desarrollarse más tarde.

Figura 24. Dosis recomendada de los FAME convencionales

https://es.slideshare.net/jcsam88/tratamiento-de-artritis-reumatoide-2015

1.5 Corticoides

Aplicaciones clínicas

Además de su amplio uso en el tratamiento de pacientes con AR, los corticoides se

utilizan para todos los estados y afecciones artríticas inflamatorias, como la vasculitis y
la polimialgia reumática. Los corticoides orales o intraarticulares mejoran
significativamente los síntomas clínicos de la AR y son superiores a los AINEs en este
aspecto. El efecto es rápido y más pronunciado en las primeras semanas de
administración. Los pacientes con AR grave, vasculitis o LES activo pueden requerir
altas dosis de corticoides orales o, si están gravemente enfermos, altas dosis de
corticoides intravenosos. Dosis elevadas únicas (terapia de pulsos) tienen un efecto
beneficioso durante al menos varias semanas y pueden ser útiles mientras se
desarrollan los efectos de los FAME. El uso a largo plazo de corticoides en la AR es
controvertido.
En general, el objetivo del tratamiento con corticoides siempre debe ser mantener la
dosis y la duración de la terapia al mínimo que sea compatible con un buen control de
la enfermedad. Los efectos a largo plazo de la terapia intraarticular no están claros, y
los estudios en animales sugieren efectos tanto beneficiosos como perjudiciales sobre
el cartílago articular.

Efectos secundarios

Los efectos adversos de los corticoides se describieron en el tema anterior. Un

problema importante con el uso prolongado de corticoides es la supresión del eje
suprarrenal hipotálamo-hipófisis. Este problema se reduce, pero no se elimina,
mediante la administración por la mañana. La administración en días alternos reduce
aún más el efecto supresor, aunque a menudo no es factible debido a una respuesta
clínica inadecuada. Para que se recupere el eje hipotálamo-hipófisis, los corticoides
sistémicos deben retirarse lentamente.

Figura 25. Protocolo de actuación farmacológica frente a la artritis reumatoide

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030454121470890X
2. FAMEb

Varias citocinas tienen acciones proinflamatorias importantes y también están

involucradas en los efectos sistémicos de la AR. Por tanto, la neutralización de estos
agentes conduce a una profunda inhibición de la inflamación en las articulaciones.
Varias anticitocinas están ahora disponibles o en ensayo clínico para el tratamiento de
la AR. Estos fármacos han revolucionado la farmacoterapia de esta y otras
enfermedades inflamatorias. De hecho, su éxito está dirigiendo la investigación hacia
una fase sin precedentes sobre nuevos fármacos para el tratamiento de la AR.
Como proteínas, los FAMEb requieren administración parenteral, ya sea por inyección
subcutánea o por infusión intravenosa. Los agentes biológicos anticitocinas disponibles
son eficaces en el tratamiento de la AR, ya sea cuando se usan solos o en combinación
con otros FAME (habitualmente metotrexato). En general, alrededor de dos tercios de
los pacientes responden con un grado clínicamente significativo de control de la
enfermedad. Algunos de los FAMEb más comunes son: etanercept, adalimumab,
infliximab, abatacept, rituximab y anakinra. Generalmente tienen una eficacia clínica
similar. En comparación con los FAME tradicionales, los FAMEb normalmente
presentan una respuesta más rápida con una desaceleración de la progresión
radiográfica de la AR. Las combinaciones de antagonistas del TNF con metotrexato en
dosis bajas, suelen ser más efectivas que cualquiera de los dos fármacos por separado.

2.1 Neutralización del factor de necrosis tumoral

Aplicaciones clínicas

El TNF, en particular, tiene funciones clave dentro de la red inflamatoria. La terapia

anti-TNF suprime rápidamente la migración de leucocitos, desactiva las células
endoteliales y promueve la recuperación de la función y el fenotipo de los linfocitos T
reguladores. Infliximab se dirige al TNF y fue el primer anticuerpo monoclonal
quimérico (murino-humano) aprobado para el tratamiento de enfermedades
autoinmunes. Entre los anticuerpos monoclonales posteriores que también se dirigen
al TNF se incluye adalimumab, golimumab, certolizumab y etanercept.
El bloqueo terapéutico del TNF produce una respuesta clínica en aproximadamente el
70% de los pacientes con AR. Si bien los anticuerpos anti-TNF son la primera línea de la
terapia FAMEb, hay pacientes que no responden, tienen eventos adversos o, debido a
la comorbilidad, son excluidos de la terapia. Muchas de estas aparentes fallas pueden
deberse a bajas concentraciones plasmáticas de los anticuerpos anti-TNF, pero aún se
requiere investigación para determinar si se puede obtener una mejor respuesta
aumentando la dosis. En caso de fracaso de los anticuerpos anti-TNF, se consideran
rituximab, abatacept y tocilizumab, aunque se recomienda seguir con el tratamiento
base de metotrexato. Además de la AR, todos los agentes anti-TNF aparecen en el
tratamiento de la psoriasis, la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante. Aunque
etanercept tiene aproximadamente la misma actividad que los otros agentes anti-TNF
en el tratamiento de la AR, puede ser menos eficaz en el tratamiento de la psoriasis. A
excepción de este, los agentes anti-TNF también son útiles para enfermedades
granulomatosas como la enfermedad de Crohn, la granulomatosis de Wegener y la
sarcoidosis.

Efectos secundarios

Se ha notificado un aumento de la incidencia de infecciones durante los ensayos y en

la vigilancia postcomercialización, presumiblemente relacionado con los efectos
inmunosupresores de estos agentes, con especial énfasis en la reactivación de
infecciones crónicas como la tuberculosis. Los agentes anti-TNF pueden reactivar la
tuberculosis latente y, por tanto, es necesario realizar un cribado antes del
tratamiento. También se han reportado aumentos en patógenos intracelulares u
oportunistas, incluyendo Legionella, Listeria y Salmonella; con precaución
recomendada en el consumo de huevos crudos y leche no pasteurizada. En general,
estos agentes deben evitarse en pacientes con infecciones activas o recurrentes. En
particular, la terapia concomitante con corticoides puede aumentar la susceptibilidad a
infecciones. El tratamiento combinado de anakinra con un inhibidor del TNF aumenta
el riesgo de infección, como también se ha demostrado recientemente con abatacept y
etanercept. Estas combinaciones están contraindicadas.
Además, se ha postulado que los inhibidores de TNF podrían reducir la vigilancia
inmunológica y conducir al desarrollo de tumores.
 Figura 22. FAMEb anti-TNF de uso habitual en la artritis reumatoide activa moderada a severa
https://www.revistanefrologia.com/es-tratamiento-con-adalimumab-amiloidosis-secundaria-artritis-reumatoide-
proposito-dos-casos-articulo-X0211699513003130

2.2 Neutralización de interleucina-1

IL-1α e IL-1β se expresan en la membrana sinovial de RA relacionada con monocitos,

células B, fibroblastos y condrocitos. Los ratones deficientes en el antagonista del
receptor natural (IL-1RA) desarrollan una artritis erosiva espontánea. Anakinra se une a
los receptores de IL-1 y, por tanto, previene la interacción de IL-1 con su receptor
nativo. Este fármaco es eficaz en los trastornos provocados por la desregulación de IL-
1, pero solo ha tenido una eficacia modesta en el tratamiento de la AR en adultos,
aunque también puede ser útil en la versión juvenil.
2.3 Neutralización de linfocitos B

Aplicaciones clínicas

A pesar de la presencia de células B en la membrana sinovial inflamada de la AR y de

que la presencia del factor reumatoide es una causa de mal pronóstico, las células B no
fueron un objetivo específico en el tratamiento de esta enfermedad hasta los últimos
años. Desarrollado originalmente para tratar el linfoma de células B, el uso del
anticuerpo anti-CD20 rituximab en la AR no tenía un fundamento sólido, pero se
observó que mejoraba la sinovitis de un paciente con linfoma de células B y AR. Ahora
se sabe que los linfocitos B actúan como células presentadoras de antígenos eficientes,
promueven la acumulación de células T y proporcionan señales coestimuladoras y
citocinas para mantener la activación de las células T en la sinovial de la AR. El CD20 se
expresa después de la maduración de las células B y se pierde cuando maduran a
células plasmáticas. El agotamiento de todas las células B portadoras de CD20, dejando
solo células madre y células plasmáticas, reduce la producción de autoanticuerpos y la
posterior formación de complejos inmunes, y reduce las citocinas derivadas de células
B como IL-6, TNF y linfotoxina. Rituximab conduce a un agotamiento rápido y
prolongado de las células B CD20 a través de la citotoxicidad mediada por células
dependientes de anticuerpos, la citotoxicidad dependiente del complemento y la
inducción de la apoptosis de las células B.
El rituximab se administra en combinación con 10-25 mg de metotrexato semanal, lo
que mejora la respuesta clínica. Evidentemente, esta recomendación limita el uso de
rituximab a pacientes que toleran el metotrexato.

Efectos secundarios

En los ensayos clínicos de rituximab, la frecuencia general de eventos adversos fue

similar tanto en los grupos tratados con el fármaco como en los grupos que
administraron placebo. En algunos pacientes se observó una reducción de la
concentración sérica de IgM y, en menor medida, de IgG después de ciclos repetidos
de terapia; sin embargo, no hubo ningún vínculo con un mayor riesgo de infección. El
riesgo de desarrollar infecciones bacterianas y virales en terapias con rituximab no fue
significativamente diferente al de aquellos que tomaron otros FAME y se registró
predominantemente como infección bacteriana del tracto respiratorio.
2.4 Neutralización de interleucina-6

Aplicaciones clínicas

IL-6 es una citoquina derivada de monocitos importante en la maduración de las

células B (y por tanto en la producción de anticuerpos), la estimulación de la
producción de PCR en los hepatocitos, la hematopoyesis y la trombopoyesis. La unión
de IL-6 al IL-6R adherido a la membrana de los neutrófilos induce la secreción de
enzimas proteolíticas y reactivos intermedios de oxígeno que provocan la degradación
del cartílago. Durante la inflamación aguda en la AR, los monocitos, macrófagos y
células endoteliales liberan IL-6 acompañada de un aumento de neutrófilos en el
líquido sinovial. Posteriormente, se cree que la IL-6 influye en el cambio de la
inflamación aguda a la crónica, marcada por un aumento en el reclutamiento de
monocitos. La IL-6 estimula la producción de hepcidina en los hepatocitos, lo que
impide el transporte de hierro y la liberación de este de los macrófagos, lo que puede
dar lugar a anemia o inflamación crónica. Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal
humanizado que se une a IL-6R soluble y expresado en membrana, lo que limita las
actividades proinflamatorias de IL-6 mediante la inhibición de la vía gp130.

Efectos secundarios

Los eventos particularmente relacionados con tocilizumab son neutropenia, aumento

de las enzimas hepáticas y elevación del colesterol. También se observa un aumento
de bilirrubina total. Se recomienda tener precaución en el uso de tocilizumab en
pacientes con antecedentes de ulceración intestinal o diverticulitis y en pacientes con
enfermedad hepática activa o enzimas hepáticas elevadas (50% por encima del límite
superior de la normalidad) y no utilizar este fármaco en casos que presenten valores
de ALT o AST cinco veces superiores a los normales. Los eventos gastrointestinales que
sugieren inflamación, gastritis o úlcera también son comunes. Los aumentos de los
lípidos plasmáticos en ayunas se producen poco después del tratamiento y
permanecen elevados durante el tratamiento.
 Figura 23. Posología y mecanismo de acción de los principales FAMEb
http://elcomprimido-ibsalut.blogspot.com/2010/09/farmacos-biologicos-en-la-artritis.html