€ 9 ™ Fisiopatologia > 8 Digestive > Tema VI: Hepatopatia alcoholica €Qué es? > La hepatopatia alcohdlica, o etilica, es el conjunto de enfermedades hepaticas producidas por el consumo excesivo de alcohol 2Qué factores influyen en su desarrollo? > En su desarrollo influyen la cantidad de Alcohol consumida, el tiempo de consumo y la susceptibilidad de cada persona. Factores deriesgo 1 * Sexo femenino -> Su carga emocional (Estrégenos) interfieren en el metabolismo del alcohol, ademés de que tienen una menor cantidad de ALCOHOL DESHIDROGENASA en el estémago. * Obesidad * Didbetes Mellitus Relacién entre la tolerancia aguda al alcohol y el dafio hepatico > No existe dicha relacién dicha relacién; puede existir una enfermedad hepatica sin episodios de embriaguez * Consumo excesivo de alcohol dado porla OMS > La OMS establece como consumo excesivo aquel que sobrepasa los 70 g de alcohol al dia para los hombres y los 50 g/d en mujeres. * Cantidad de alcohol que representa 1L de vino > 80 g de alcohol * Cantidad de alcohol que representan 2 L de cerveza > 80 g de alcohol * Cantidad de alcohol que representan 200 mg de bebidas destiladas > 80 g de alcohol. * Tipos de lesiones hepaticas producto del abuso del alcohol (A menudo se desarrollan en el siguiente orden)+ Acumulacién de grasa (Higado graso o esteatosis hepatica) * Este tipo es el menos grave * Puede ser reversible * Se presenta en mds del 90% de las personas que consumen demasiado alcohol. * Inflamacién (Hepatitis alcohélica o hepatopatia alcoholica) 1 * El higado se inflama aproximadamente entre el 10 y el 35% de las personas afectadas. * Cirrosis + * Alrededor del 10 - 20% de las personas que abusan del alcohol desarrollan cirrosis. * {Qué ocurre? > En la cirrosis se sustituye de forma permanente gran parte del tejido hepatic normal por un tejido cicatricial (Fibrosis hepatica), incapaz de realizar funcién alguna. Como resultado, la estructura interna del higado se distorsiona, y ya no puede funcionar con normalidad. * Por ultimo el higado por lo general se reduce de tamajio. * La cirrosis es irreversible. * NOTA: Pueden presentar pocos sintomas o los mismo sintomas de una hepatopatia alcoholica. * Metabolismo de alcohol * El corazén, higado y rifion Elson capaces de metabolizarlo, sin embargo, este compuesto es altamente hepatotéxico &, ademés el higado posee una serie de enzimas que lo hacen tener mas especificidad en esta funcién. * gCémo se metabolizael alcohol? + 1. FORMACION DEL ACETALDEHIDO« Alser ingerido, el alcohol llega al estémago y es metabolizado por la Alcohol Deshidrogenasa del estémago, que la convierte en ACETOALDEHIDO, & Aqui se absorbe un 20% Eidel alcohol (el resto ocurre en el intestino delgado & ) * Antes del llegar al higado, una pequefia porcién se asienta en el cerebro, y es el responsable de los cambios de humor. * Entonces la ADH metaboliza el 80% de la cantidad total de Etanol, formando ACETALDEHIDO. Simultaneamente en esta reaccién, hay una REDOX (Reduccién) dénde el FACTOR NICOTINA-ADENINA-DINUCLEOTIDO (NAD) pasa a NADI * El primer paso oxidativo se produce principalmente en el citoplasma del hepatocito, siendo caralizado por la ENZIMA. ALCOHOL DESHIDROGENASA (ADH). * NOTA: El ACETALDEHIDO es un metabolito muy téxico. * SISTEMA OXIDATIVO MICROSOMAL DE ETANOL (MEOS) [Constituye otra via de transformacion] / * Oxidacién de una menor proprocién del alcohol se oxida en los microsomas. * Ubicado en el reticulo endoplasmatico * Metaboliza hasta el 10% del etanol ingerido. * Se debe a la induccién del CITOCROMO P450 (CYP2E1) que libera electrones incrementando atin mas la formacién de radicales libres de oxigeno (TOXCICOS) & * SISTEMA DE LA CATALASA [Constituye otra via de transformacién] * Ubicado en los PEROXISOMAS. En condiciones normales metaboliza menos del 1% del etanol.« En casos de alcoholismo crénico, se incrementa su actividad debido al aumento de peréxido de hidrégeno E(H202) a partir de la oxidacién de los acidos grasos &. Microsome NADPH NADP* p. cyp2e1/ _.* 10S Fomepizole cytosol bas Ethanol — Acetaldehyde = Peroxisome Catalase 2. FORMACION DEL ACETATO (A partir del acetaldehido) / * El ACETALDEHIDO se transforma en ACETATO & a través de la_ ENZIMA ACETALDEHIDO DESHIDROGENASA (ALDH) §, junto con la conversién del a. &(reduccién). * Ocurre en la Mitocondria. Disuifitam Nirochonetres 1 a ALDH Acetaldehidos Acetate — NAD" NADH 3. FORMACION DEL ACETIL-COA v« Transformacién del ACETATO en ACETIL-CoA por accién de la ENZIMA ACETIL-COA SINTETASA §, la cual depende del ATP _G (Se encuentra en la mitocondria y en el citoplasma 3) Mitochondria and Cytasol Acetato se Acetyl-CoA ATP ADP +P. 4. ACETIL-CoA a varias vias metabdlicas J * Ciclo del dcido nitrico. Sintesis de los AG Sintesis de cuerpos ceténicos 0 cetogénesis. Via del mevalonato Sintesis de AcH * Sintesis de Melatonina. * AUMENTO DE LA RELACION NADH/NAD+ > Exceso de NADH V * Durante el consumo crénico del alcohol, la actividad de la ADH origina exceso de NADH, alterdndose el equilibrio REDOX. Es por ello que la mayoria de los efectos toxicos del alcohol surgen de_ la desproporcién de NADH/NAD+ (EXCESO) ya la ac’ del Acetaldehido * Aesta desproprorcién se le responsabilisa una multitud de trastornos metabdlicos que se observan en el consumo crénico del alcohol y que afecta principalmente a los glucidos, los Iipidos y algunas hormonas. * Por otra via, el desequilibrio aumenta la produccién de_ Glicerofosfatos Ei, componentes que son necesarios para la sintesis de Triglicéridos ©, cuyo consumo da lugar a la ESTEATOSIS, enfermedad del Higado Graso. * gCudles son estos trastornos alterados?1, Este fenémeno inhibe el ciclo del acido citrico, aumentando la conversién de ACETATO a ACETIL-CoA. Esto contleva a un aumento del ACetil-CoA, que estimula la sintesis de AG e inhibe la beta oxidacién; dando lugar a la produccién de la enfermedad del Higado graso. 2. Estimula la glucdlisis ¢ inhibe la gluconeogénesis, esto lleva a una Hipoglicemia grave. 3, También produce el aumento de la conversién de Piruvato en Lactato que da lugar a una Acidosis léctica o a una hiperuricemia por interferencia de lactato con la excrecién del dcido utico; por otro lado produce de igual manera un aumento del Acetil-CoA que da lugar a un aumento de cetogénesis llevando a una cetoacidosis. Estos dos mecanismos desencadenan una acidosis metabdlica. Asi mismo, El EXCESO DE NADH favorece la accién de la. ENZIMA XANTINA OXIDASA * ARESUMIDAS CUENTAS ADH RAD: * {Qué tenemos que saber?[PREGUNTA DE EXAMEN] V « Se estimula la GLUCOLISIS« Se Inhibe la GLUCONEOGENSIS. Hay Aumento del LACTATO Inhibe la produccién del acido citrico Aumenta la cetoacidosis. * FISIOPATOLOGIA J * La ingesta excesiva de alcohol origina una ENDOTOXEMIA a partir del tubo digestivo, lo cual es importante para el inicio y progresién de la Hepatopatia Alcoholica. * eCémo ocurre esto?: ‘* Minimas cantidades de Endotoxinas o Lipopolisacaridos activan a receptores especificos de las CELULAS DE KUPPER &, originando la produccién y liberacién de varias Citoquinas y Radicales libres de oxigeno. Entre las Citoquinas liberadas, se tiene al TNFa, IL-1, IL-6, TGFB1 y al PAF. Las Interluquinas y el TNFa activan a los hepatocitos, y en respuesta éstos producen a la GLICOPROTEINA SERICA &, que tiene afinidad por los lipopolisacéridos. La produccién de la Glicoproteina sérica esta regulada por la I que incrementa de forma exponencial la produccién de! TNFa por parte de las Células de Kupper, cerrandose asi un CIRCUITO DE RETROALIMENTACION POSITIVO. * La produccién de TNF-a e IL-1 secretadas por las células de Kupffer, inducen a los hepatocitos a secretar interleuquina-8 (IL-8), que es un potente factor quimiotactico, éste circuito explica la infiltracién de monocitos y neutréfilos en el higado. El TNF-alfa tiene un papel critico en el dafio hepatico inducido por etanol. Las actividades que ‘INE- alfa son medi: ravé Receptores P55 y_ P75 * El etanol promueve este dafio al alterar la transduccién de sefiales, ocasionando predominancia de las sefiales de muerte celular (apoptosis y necrosis) El estrés oxidativo, que favorece la peroxidacién de lipidos, también se ha implicado en el dafio hepatico necrético por etanol.«El CITOCROMO P-450 que metaboliza al Acetaldehido derivado del metabolismo del etanol genera radicales libres téxicos. La activacién del Células de Kupper y la liberacién de citoquinas inflamatorias, incluyendo el TNF-alfa , favorece la formacién de especies reactivas de oxigeno que perpettian el dafio. * La fibrosis en la hepatopatia alcoholismo se debe a > El estimulo en la actividad de las CELULAS DE ITO (Células estrelladas hepaticas 0 adipocitos hepaticos que se encuentran en el Espacio Perisinusoidal de Disse [PREGUNTA 21]) Las citoquinas liberadas por las células de Kuppfer originan un incremento en la expresién de los receptores para TGF-b1 en las células de Ito. El TGF-b1 estimula la sintesis de procolageno y fibronectina, desarrollandose entonces un proceso fibrético progresivo. Otro factor que estimula directamente a las CELULAS DE ITO es el Acetaldehido, accién que se limita a las células que han sufrido una activacién inicial por las Citoquinas. Ademés se ha demostrado que el consumo crénico de Etanol origina una sustitucién y diferenciacién de las CELULAS DE ITO. * Anatomia patolégica V SE USAN PARA EL DX DEGINITIVO J * Degradacién en balén de los hepatocitos * Necrosis en placas (puede o no puede estar) * Infiltracién por polimorfonucleares * Fibrosis en los espacios perivenular y perisinusoidal de disse.» Cuerpos de mallory (casos +floridos) No son espectficos ni indispensables para hacer el dx. * Cambios esteatésicos * Alteracién de conductos biliares * Necrosis en puente * Fibrosis centrolobulillar ‘* Megamitocondrias * Cuerpos acidéfilos * Hepatocitos con inclusiones granulares oxifilicas * Colestasis. * NOTA: Al igual que la esteatosis hepatica, los cambios histopatolégicos en la HA son reversibles & al suspender la ingesta de alcohol ©. * NOTA2: Ocurre progresién a cirrosis hasta en el 50% de los pacientes con HA (Hepatopatia Alcoholica) demostrada por biopsia. * Hepatitis alcohélica minima * Se caracteriza por la presencia de degeneracién en “Balén" con necrosis de algunos hepatocitos. * Hay escasos cuerpos de Mallory e infiltracién leucocitaria leve * Hepatitis alcoholica florida 4 * En estos casos hay marcada degeneracién "en balén" con necrosis parenquimal congluente y compromiso de la mayorfa de las zonas centrolobulillares. * La reaccién inflamatoria es intensa, con infiltracién importante de polimorfonucleares y hay hiperplasia de las células de Kuppffer * Generalmente hay presencia de cuerpos de Mallory y fibrosis alrededor de los hepatocitos “en balon" y degenerados. * Hepatitis alcoholica severa J« Se caracteriza por afeccién intensa de la zona perivenular, con formacién de puentes necréticos centro-centrales y centro- portales. * En casos severos, la necrosis celular origina areas de colapso con formacién de puentes fibroticos. * La denominada necrosis hialina esclerosante se observa en casos extremos como resultado de pérdida masiva de hepatocitos. * En fases avanzadas hay desorganizacién de la arquitectura hepatica, quedando el parénquima rodeado de puentes necréticos. * Caracteristica clinicas Y * MAS FRECUENTES 4 * Anorexia * Fatiga * Letargia * Dolor epigastrico o en el hipocondrio derecho. * Ictericia en un 10 - 15% de los casos. * Alrededor del 60% de pacientes con HA leve o moderada no presentan sintomatologia. * La HA. SEVERA se caracteriza por > La presencia de leucocitosis marcada, fiebre, hepatomegalia e ictericia e incluso puede manifestarse como un cuadro de falla hepatica aguda. * La presencia de encefalopatia es dificil de evaluar, pues deben considerarse en el diagnéstico diferencial deficiencias nutricionales y dafio encefélico producido por el alcohol. * La presencia de insuficiencia renal, que empeora el pronéstico se puede deber a sepsis, uso de drogas nefrotéxicas, hipovolemia 0 a la presencia del sindrome hepatorrenal * Laboratorio 4 * Elevacién de las transaminasas 2 a 7 veces sobre el valor normal de referencia, pero que rara vez superan las 400 U/L.La relacién aspartato aminotransferasa / alanina aminotransferasa (AST/ALT) por lo comin es mayor a 1, generalmente mayor a 2. La bilirrubina muestra incremento extraordinario a pesar de incremento leve en la fosfatasa alcalina. Discreta elevacién de gamma glutamil transpeptidasa (GGT). El incremento en el nimero de polimorfonucleares circulantes por arriba de las 5,500 células/microlitro se correlaciona con Ia infiltracion de neutréfilos en los lobulillos hepaticos Las alteraciones en la funcién sintética del hepatocito indican una enfermedad de mayor gravedad. La hipoalbuminemia y la coagulopatfa son frecuentes en asociacién a enfermedad hepatica avanzada.