1°Unidad Académica de Histología

Área Genética
FMED- UBA

Taller 3
Año 2022
Los objetivos de este taller son:
• caracterizar a las entidades monogénicas de herencia clásica (mendeliana);
• graficar antecedentes familiares en árboles genealógicos,
• identificar patrones de herencia, estimar riesgos de recurrencia
• interpretar la información que surge de las distintas técnicas de biología molecular
• definir y aplicar el concepto de inactivación del cromosoma X en individuos XX
• caracterizar regiones pseudoautosómicas
• Describir tipos de patrón de herencia no clásica
• Poder diferenciar mediante árboles genealógicos la herencia mitocondrial de otros tipos de herencia vistos
previamente.
• Comprender los fenómenos biológicos que subyacen a cada patrón de herencia y tipo de desórdenes
asociadas.
• Aplicar estrategia de ensayo Southern blot a la distinción de alelos de distintos grados de repetición de
tripletes

Parte A: Entidades de herencia ligadas a los

cromosomas sexuales(entidades monogénicas,
mendelianas clásicas)
En esta primera parte nos dedicaremos a analizar entidades monogénicas ligadas
a los cromosomas sexuales.

Para aprovechar mejor el tiempo de este taller tanto en sus formatos presencial como ppor
videollamda, les recomendamos que vean los materiales audiovisuales que están en el
campus; las síntesis conceptuales que por sus contenidos se corresponden con los
ejerciciosde este taller; y lean los capítulos correspondientes de la bibliografía recomendada.

Síntesis conceptuales asociadas a la resolución de este taller son: SC2 (Mutaciones); SC3
(Técnicas de Diagnóstico Molecular); SC4 (Patrones de herencia clásica 1: entidades
monogénicas autosómico dominante y recesivo); SC5 (Patrones de herencia clásica 2:
entidades monogénicas ligadas a los cromosomas sexuales)

Capítulos de libros asociados: Hay varios libros recomendados oficialmente por ello es
difícil explicitar el número o título del capítulo correspondiente, pero explicitaremos en este
caso el nombre de los capítulos en el Texto de "Alberto Solari: Genética Humana" modo de
ejemplo y orientación: Capítulo 9: Patrones de herencia humana. Capítulo 10: Determinación
sexual y cromosomas sexuales. Capítulo 11: Genes ligados al sexo y fenómenos de
compensación de dosis.
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Ejercicio 1: Repasando conceptos:

1.1 Ejemplifique genotipos, donde los individuos para un locus sean (un ejemplo para cada
uno de los siguientes ítems):
a) Homocigotas
b) Heterocigotas
c) Compuestos heterocigotas
d) Hemicigotas

1.2 ZDHHC9 (locus: Xq26.1), es uno de los genes cuyas variantes patogénicas se han
descripto asociadas a discapacidad cognitiva ligada al cromosoma X. En tres muestras de
distintos individuos, se amplificó por PCR convencional (punto final) un segmento del gen en
cuestión que involucra parte del exón 2, el intrón 2 y parte del exón 3; con el objetivo de
detectar una inserción que ha sido reportada como patogénica (c.172_175dup). Grafique
cómo se verían las bandas en un gel de las tres muestras:
Muestra 1: individuo XX (uno de sus alelos con la inserción y el otro alelo wild type)
Muestra 2: individuo XY con la variante inserción
Muestra 3: individuo XX ambos alelos wild type.

Ejercicio 2: Una historia trágica sobre la familia de la Reina Victoria de

Inglaterra (1819-1901).

El 10 de febrero de 1840 la reina Victoria contrajo matrimonio. Se trataba de una unión prevista desde
muchos años antes y determinada por los intereses políticos de Inglaterra. El príncipe Alberto de
Sajonia-Coburgo-Gotha, alemán y primo de Victoria, era uno de los escasísimos hombres jóvenes
que la adolescente soberana había tratado en su vida y sin duda el primero con el que se le permitió
conversar a solas. Cuando se convirtió en su esposo, ni la predeterminación ni el miedo al cambio que
suponía la boda impidieron que naciese en ella un sentimiento de auténtica veneración hacia aquel
hombre no sólo apuesto, exquisito y atento, sino también dotado de una fina inteligencia política.
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Y aunque Victoria y Alberto no presentaban problemas de salud; algunos de sus hijos, nietos y bisnietos
padecieron “una extraña enfermedad real”. A continuación, se muestra que ocurrió con los
descendientes de la princesa Alice (hija de la reina Victoria).

Y podemos ampliar un poco más la historia de Alexandra y su hijo Alexey.

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Alexandra al casarse con el Tsar (Zar) Nicolás II de Rusia (Familia Romanovs)
se convirtió en la emperatriz Alexandra. El Tsarevich Alexey era el único hijo
varón del Tsar ruso Nicolás II, y obviamente era el bisnieto de la Reina Victoria.
El Tsarevich Alexey, desde niño cada vez que tenía un accidente o golpe,
desarrollaba grandes hemorragias imparables independientemente de la
gravedad del incidente. Los Romanovs buscaban ayuda de varios doctores,
quienes no supieron dar respuesta. Aparece en la historia Gregori Rasputín, un
campesino siberiano y figura religiosa que fue vital para la monarquía durante
la revolución rusa. La enfermedad de Alexey era un secreto de estado, y la
desesperación ante una hemorragia interminable hicieron que Alexandra envíe
una carta a Grigori Rasputín, quien contestó “Dios ha visto tus lágrimas y
escuchado tus rezos. No te apenes. El Pequeño no va a morir”, y la hemorragia
cesó. Los Romanovs pensaban que Rasputín era un santo con poderes
sobrenaturales. Rasputín indicó eliminar la aspirina que le daban los médicos
para aliviar el dolor del Tsarevich y eso causó mejoras. Por muchos años
Rasputín fue considerado la solución a la enfermedad de Alexey, sin embargo,
hoy en día se sabe que Rasputín no curó ninguna enfermedad, sino que las
influencias familiares y político sociales de la relación con la familia real llevaron
a un engaño sobre la salud de Alexey.

Sin embargo, no sólo los descendientes de la princesa Alice presentaban esta extraña maldición-
enfermedad… También fueron trágicas las historias del príncipe Leopoldo y sus descendientes

Otro tanto ocurrió con la familia de la princesa Beatrice (hija menor de Victoria). Su hijo Leopold muere
a los 32 años (1922) durante una operación de cadera; y su otro hijo Maurice es asesinado en la
primera guerra mundial. Y los nietos de Beatrice: Alfonso y Gonzalo también tuvieron desenlaces
trágicos. Alfonso muere en 1938 luego de un accidente de auto. Si bien tuvo pequeñas heridas, muere
por hemorragias. Gonzalo muere en 1934 luego de un accidente de auto. No tiene heridas importante.
Va a su casa y luego de algunas horas descubren que tiene una severa hemorragia abdominal. Muere
dos días después.
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a) ¿Cuál fue la/s causa/s de muerte más destacada/s en el linaje de la Reina Victoria y
el Príncipe Alberto?
b) ¿Quiénes estuvieron afectados por dicha causa/s de muerte/s?
c) ¿Considera que esta/s causa/s están relacionadas entre ella/s?
d) Confeccione la genealogía de esta familia real utilizando la simbología estandarizada.
Marque con el símbolo correspondiente, si considera que hay portador/res obligado/s
e) ¿Cómo puede haber surgido esta situación en el linaje de la Reina Victoria?
¿la consanguinidad está relacionada con ello?
f) Escriban sus principales conclusiones.

………………………………………….
Parte B: Entidades de herencia no
clásica
Para aprovechar mejor el tiempo del taller tanto en sus formatos presencial como en videollamada
les recomendamos que:
- vean los materiales audiovisuales del campus,
- vean las SC3 (SC3: Técnicas de diagnóstico molecular) y SC6 (SC6: Patrones de herencia no
clásicos)
- lean el /los capítulos/s correspondiente/s de la bibliografía recomendada

Capítulos de libros asociados: Hay varios libros recomendados oficialmente por ello es difícil
explicitar el número o título del capítulo correspondiente, pero explicitaremos en este caso el
nombre del capítulo en el Texto de "Genética médica Jorde" modo de ejemplo y orientación:
Capítulo 5: Modos de herencia ligados al sexo y no clásicos.
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Ejercicio 1: herencia mitocondrial

Introducción:
La Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) es una enfermedad neurodegenerativa causada por
mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) que producen alteraciones en los genes MT-ND1, MT-
ND4 y MT-ND6 del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial.
Dieciocho diferentes mutaciones se han asociado con esta condición, 5 de las cuales tienen suficientes
efectos graves para causar la enfermedad por sí mismas, mientras que las otras 13 tienen un efecto
contributivo. Cincuenta por ciento de los afectados poseen una sustitución m.11778G>A en el gen
MT-ND4.
La mayoría de estos pacientes son homoplásmicos, pero alrededor del 14% no menos severamente
afectado, son heteroplásmicos, incluso en familias homoplásmicas la condición es muy variable, la
penetrancia es del 33 al 66%, y el 82% de los individuos afectados son hombres.
La gravedad y el espectro de las enfermedades mitocondriales parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequeña de ADN mitocondrial en el genoma humano si
lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el núcleo celular.

1.1 ¿Cuáles son las características del genoma mitocondrial? Desarrolle características comunes de
las patologías causadas por mutaciones de genoma mitocondrial.

Pablo, de 26 años de edad, consulta al servicio de oftalmología. Refiere un comienzo agudo de pérdida
visual, bilateral y simétrica. El examen oftalmológico revela una agudeza visual reducida y un escotoma
cecocentral (zona de ceguera parcial) mientras que en el examen del fondo ocular se observa una
atrofia óptica y microangiopatía.
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El médico, al indagar sobre los antecedentes familiares de Pablo, descubre que sus tíos y abuela
materna manifestaron la enfermedad con ceguera parcial en la tercera década de vida. Según Pablo, la
madre refería molestias visuales leves. El paciente tiene una única hermana.

1.2. Dibuje el árbol genealógico de Pablo.

A partir de los hallazgos clínicos, el patrón de herencia y luego de descartar otros diagnósticos
diferenciales, se sospecha el diagnóstico de Neuropatía óptica hereditaria de Leber.

1.3. Luego de conocer que la etiología de su enfermedad es hereditaria, Pablo nos pregunta por qué
los síntomas se manifiestan ahora1 y no antes. ¿Cómo lo relacionaría con el concepto de efecto
umbral?

El oftalmólogo indica realizar un estudio molecular para verificar la presencia de variantes patogénicas
asociadas a la entidad, en el genoma mitocondrial. Se realizan dos tomas de muestra una en sangre
periférica y otra de una biopsia muscular; de ambas se extrae ADN y se utiliza estrategia de
secuenciación automatizada para el estudio de los genes MT-ND1, MT-ND4 y MT-ND6

1.4 ¿Por qué se decide utilizar también una biopsia de músculo además de la muestra de sangre
para realizar la prueba? Justifique su respuesta

El informe fue positivo para la mutación m.11778G>A en el gen MT-ND4.

¿Los familiares afectados pueden tener la misma mutación? Justifique.

Pablo y su pareja quieren saber si esta enfermedad puede manifestarse en una posible
descendencia, Asimismo, la hermana del paciente está planificando un embarazo, ¿qué
asesoramiento le daría?
Pablo que estuvo consultando en Google, finalmente nos consulta: ¿es mi enfermedad dominante
o recesiva?
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Ejercicio 2: entidades asociadas a expansión de tripletes
Claudia es una mujer de 25 años sana que concurre a la consulta por tener familiares afectados de
Enfermedad de Huntington (EH). Su abuelo paterno ya fallecido tuvo EH diagnosticado luego de los 60
años; su padre aún vive (65 años) es afectado de EH y su comienzo sintomático fue a los 50 años. Su
madre es sana, y su hermano Manuel (30 años) también sano. Su tía paterna (45 años) ha comenzado
a tener la sintomatología hace un mes (apatía, algunos movimientos coreicos) por ello está
actualmente en estudio por un neurólogo.
Esta entidad forma parte de entidades neurodegenerativas hereditarias con signos y síntomas
psiquiátricos y motores. La mayor parte de los individuos comienza con la sintomatología luego de los
50 años, pero se ha observado y descripto en familias el fenómeno de “anticipación”.
La EH está causada por una expansión de repeticiones del triplete CAG en el gen HTT (locus 4p16.3)
De acuerdo a la cantidad de repeticiones se describen:
-alelos en el rango wild type: ≤26 repeticiones CAG
-alelos intermedios: 27-35 repeticiones CAG
-alelos con variante patogénica (full mutado): ≥36 repeticiones CAG (aquellos individuos con ≥60
repeticiones tienen un comienzo sintomático juvenil)

La expansión de este triplete (CAG) genera a nivel de la proteína, el agregado de glutaminas hacia el
extremo N-terminal; generando una proteína anómala. Entre las múltiples funciones descriptas para
la proteína codificada por la variante wild type, se ha observado la interacción de ella con proteínas
como las dineínas, kinesinas y dinactinas, favoreciendo el transporte axonal de vesículas que
contienen Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) en la vía cortico-espinal.

Fuente: Neuron 89, March 2, 2016 Elsevier Inc (https://doi.org/10.1016/j.neuron.2016.02.003)

Ref.: MT microtubulos; HTT Huntintina

2.1. Grafique la genealogía de esta familia.

2.2 En la bibliografía se describe muchas veces que la EH tiene un patrón autosómico dominante sin
embargo se considera que esta entidad es mejor definida dentro de las entidades no clàsicas.
Justifique. A qué se denomina anticipación?
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2.3 Se ha estudiado a miembros de esta familia utilizando la técnica de southern blot. Describa
brevemente el fundamento de la técnica. ¿Qué importancia tiene distinguir entre alelos intermedios
y alelos con variantes patogénicas o full mutados?

2.4 Interprete el resultado del estudio (indicando los genotipos resultantes). Investiguen y debatan
en su grupo qué implicancias tiene realizar estudios genéticos presintomáticos (caso Claudia)

Ref.: M: marcador de peso molecular.

C: control con ambos alelos dentro del
rango wild type.
1: Muestra de Claudia.
2: Muestra del padre.
3: Muestra de la tía
Rango de alelos
intermedios