19-21 Síntesis limitada a aminas primarias 921

19-21D Reordenamiento de Hofmann de amidas

En presencia de una base fuerte, las amidas primarias reaccionan con cloro o bromo para for-
mar aminas, con un átomo de carbono menos. El carbono que se pierde es el carbono del grupo
carbonilo de la amida. Esta reacción, llamada reordenamiento de Hofmann, se usa para sin-
tetizar alquilaminas y arilaminas primarias.

Reordenamiento de Hofmann
O
R C NH2  X2  4 NaOH R NH2  2 NaX  Na2CO3  2 H2O
amida primaria (X2  Cl2 o Br2) amina

La mayoría de los métodos estudiados para la preparación de aminas primarias depende de sus-
tituciones tipo SN2, las cuales no se pueden usar con grupos alquilo 3°. El reordenamiento de
Hofmann se puede usar para preparar aminas primarias con grupos alquilo 1°, 2° y 3°, y arila-
minas. Las siguientes aminas se pueden preparar por medio del reordenamiento de Hofmann:

Ejemplos O
Cl2, OH
CH3CH2CH2CH2CH2 C NH2 H 2O
CH3CH2CH2CH2CH2 NH2
hexanamida pentan-1-amina (90%)

CH3 O CH3
Cl2, OH
C C NH2
H 2O
C NH2
CH3 CH3
2-fenil-2-metilpropanamida 2-fenilpropan-2-amina

O
Br2, OH
O2N C NH2 O2N NH2
H2O

p-nitrobenzamida p-nitroanilina

El mecanismo del reordenamiento de Hofmann es muy interesante debido a que involucra

algunos intermediarios que no se han estudiado anteriormente. El primer paso es la sustitución
de uno de los hidrógenos en el nitrógeno por un halógeno. Este paso es posible debido a que
los protones N!H de la amida son ligeramente ácidos y una base fuerte desprotona una pe-
queña fracción de las moléculas de amida. El anión de la amida es un nucleófilo fuerte y ataca
al bromo para formar una N-bromoamida.

MECANISMO 19-7 Reordenamiento de Hofmann de amidas

Paso 1: desprotonación de la amida y ataque nucleofílico sobre el bromo.

 _
O OH O O Br Br O
H Br

R C N R C N R C N R C N
H H H H
amida primaria anión de la amida N-bromoamida
(Continúa)
922 CAPÍTULO 19 Aminas

Paso 2: segunda desprotonación. La presencia de un grupo saliente (bromo) permite al grupo alquilo migrar y al grupo saliente
salir. (El grupo alquilo por lo general migra reteniendo su configuración).


OH
O H O O
R C N R C R C R N C O  Br

Br N Br N Br
N-bromoamida anión de la amida un isocianato

Paso 3: los isocianatos reaccionan rápidamente con el agua para formar ácidos carbámicos. El ion hidróxido ataca al grupo carbo-
nilo del isocianato.

O O H O
 H O H
R N C O R N C OH R N C OH R N C OH  OH
 un ácido carbámico
OH
isocianato

Paso 4: los ácidos carbámicos pierden CO2 de manera espontánea. La descarboxilación (perdida de CO2) forma la amina.

O O

OH 
R NH C O H R NH C O R N H  O C O

H O H
R N H R NH2  
OH

PROBLEMA 19-32
Proponga un mecanismo para el siguiente reordenamiento de Hofmann usado en la síntesis de la fenter-
mina, un supresor del apetito.
CH3 O CH3
Br2,OH
CH2 C C NH2 CH2 C NH2
H2O

para resolver
CH3 CH3
Consejo problemas fentermina
El mecanismo del reordena-
miento de Hofmann es largo
PROBLEMA 19-33
y complicado pero puede
Cuando la (R)-2-metilbutanamida reacciona con bromo en una disolución acuosa concentrada de hi-
dividirse en varios pasos:
dróxido de sodio, el producto es una amina ópticamente activa. Escriba la estructura del producto es-
1. Desprotonación y bromación perado y use su conocimiento del mecanismo de la reacción para predecir la estereoquímica.
para formar la bromoamida,
después otra desprotonación.
2. Reordenamiento para obte- *PROBLEMA 19-34
ner un isocianato, con el bro- El reordenamiento de Curtius logra el mismo objetivo sintético que el reordenamiento de Hofmann y
muro como grupo saliente. se lleva a cabo por medio de un mecanismo similar. Un cloruro de ácido reacciona con el ion azida para
3. Ataque del hidróxido sobre formar una acilazida, la cual experimenta el reordenamiento de Curtius cuando se calienta.
el carbonilo del isocianato.
O O O
4. Descarboxilación del ácido H2O
carbámico. C NaN3 C C
  calor
(El paso 2, el reordenamiento, R Cl R  R
N N N N N N
puede explicarse de una manera
más fácil si se compara con el
azida de acilo
reordenamiento de Curtius, H2O
R N C O R NH2
en el problema 19-34).
isocianato amina
 19 Glosario 925

7. Reducción de nitro compuestos (sección 19-21C)

H2/catalizador
R NO2 R NH2
o metal activo y H⫹
catalizador ⫽ Ni, Pd, o Pt
metal activo ⫽ Fe, Zn, o Sn
Ejemplo
⫹
NO2 NH3 NH2
Sn, H2SO4 ⫺
OH

nitrobenceno anilina

8. Reordenamiento de Hofmann (sección 19-21D)

O
R C NH2 ⫹ X2 ⫹ 4 NaOH R NH2 ⫹ 2 NaX ⫹ Na2CO3 ⫹ 2 H2O
amida 1° (X2 ⫽ Cl2 o Br2) amina

Ejemplo O
Cl2, ⫺OH
CH3CH2CH2CH2CH2 C NH2 CH3CH2CH2CH2CH2 NH2 ⫹ CO2
H2O
hexanamida pentan-1-amina

9. Sustitución nucleofílica aromática (sección 17-12)

R NH2 ⫹ Ar X R NH Ar ⫹ HX
(El anillo aromático debe estar activado hacia el ataque nucleofílico)

Ejemplo O2N O2N

CH3CH2 NH2 ⫹ F NO2 CH3CH2 NH NO2

etilamina 2,4-dinitrofluorobenceno N-etil-2,4-dinitroanilina

acilación Adición de un grupo acilo (R C ), por lo general sustituyendo a un átomo de hidrógeno.

La acilación de una amina produce una amida. (p. 895)
Glosario 19
O O
R NH2 ⫹ Cl C R⬘ R NH C R⬘ ⫹ HCl
amina cloruro de ácido amida
O

acetilación: acilación por un grupo acetilo (CH3 C ).

acilación-reducción Método para sintetizar aminas por medio de la acilación del amoniaco o una amina,
seguida de la reducción de la amida. (p. 915)

O O
(1) LiAlH4
R NH2 ⫹ R⬘ C Cl R NH C R⬘ R NH CH2 R⬘
(2) H2O
amina cloruro de ácido amida amina alquilada