Clase 2 NL

META-ANÁLISIS
EN RED
Clase n°
02 Introducción a los meta-análisis en red (MAR)
Departamento de Evaluación de Tecnologías Sanitarias

y Economía de la salud.
02
Introducción a los meta-análisis en red (MAR)
Autor: Ariel Bardach

Meta-Análisis en red
OBJETIVOS • Comprender qué son y para qué sirven los

Meta-análisis en red (MAR).
• Identificar la metodología y las asunciones

básicas de los Meta-análisis en red (MAR).
• Reconocer algunos modelos estadísticos

utilizados por los Meta-análisis en red
(MAR).
• Valorar las aplicaciones y limitaciones de

los Meta-análisis en red (MAR).
CONTENIDOS • Comparaciones directas e indirectas
• Meta-análisis en red (MAR)
• Aspectos metodológicos de los

Meta-análisis en red (MAR): asunciones
• Estructuras de representación gráfica

de los Meta-análisis en red (MAR)
• Nociones de análisis estadísticos de

los Meta-análisis en red (MAR)
• Diferencias, ventajas y desventajas en

relación a los meta-análisis tradicionales
• Aceptación y utilización en el mundo

de los Meta-análisis en red (MAR)

03
Introducción
Cómo ya vimos, las revisiones sistemáticas, especialmente cuando incluyen meta-análisis,

constituyen herramientas fundamentales en la síntesis de la evidencia biomédica, tanto a
nivel clínico -para guiar decisiones diagnóstico/terapéuticas-, como en salud pública -para
priorizar intervenciones y para informar sobre la epidemiología de diferentes enfermedades,
riesgos y condiciones médicas-.
Las decisiones de atención médica deben basarse en la “mejor evidencia disponible”,

idealmente en revisiones sistemáticas y meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados
(ECAs). Sin embargo, frecuentemente se carece de evidencia directa. Además, el meta-análisis
tradicional o apareado (es decir que compara pares de intervenciones) tiene la desventaja
de no permitir comparar múltiples alternativas terapéuticas al mismo tiempo, y este, es un
problema relevante.
En esta segunda clase avanzaremos sobre la posibilidad de hacer no sólo comparaciones

directas, sino también indirectas. Presentaremos los meta-análisis en red (MAR) como una
nueva generación de estudios que permiten obtener estimaciones de los efectos relativos
de las diferentes alternativas terapéuticas a partir de comparaciones directas e indirectas,
es decir a partir de comparaciones mixtas.
Al final de la clase agregamos un pequeño glosario de términos vinculados al meta-análisis

en red (MAR).
1 – Comparaciones Directas e Indirectas
Para muchas indicaciones clínicas habrá a menudo varias intervenciones posibles.
Por ejemplo, en la base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas existen no menos

de 22 intervenciones para ayudar a dejar de fumar en adultos, más de 12 intervenciones
para el asma crónica en adultos, 10 tratamientos para la enuresis nocturna infantil,
14 tratamientos farmacológicos para inducir el trabajo de parto.
Muchas revisiones sistemáticas incluyen meta-análisis que típicamente se enfocan en

comparaciones de intervenciones directas “cabeza a cabeza”, es decir, aquellas que
comparan una rama experimental versus una rama control. La representación gráfica
habitual de estos análisis es el gráfico de bosque o “Forest plot” como se lo conoce en inglés
(ver ejemplo en Figura 1):

Figura 1
Las medidas de efecto para resultados binarios o dicotómicos, como dejar de fumar,
pueden ser relativas -como Riesgo Relativo (RR) u Odds Ratio (OR)- o también absolutas -como
el número necesario para tratar (NNT)-.
Cuando los resultados son diferentes entre sí estamos en presencia de heterogeneidad, cuyo
origen puede deberse a diferencias en la metodología de los estudios, en sus poblaciones,
intervenciones, comparaciones o resultados. La heterogeneidad puede ser clínicamente
importante aun en ausencia de significancia estadística.
La mejor evidencia disponible no siempre es suficiente, ni en cantidad ni en calidad, y no es

infrecuente carecer de comparaciones directas para que el clínico tome decisiones.
En las comparaciones directas estamos interesados en la eficacia o eficiencia comparativa

entre la intervención A versus B, y sólo podremos estimarla si A versus B han sido
comparados directamente. Sin embargo, podemos estar interesados en A versus B, pero
solo tener ensayos aleatorizados de A versus C y B versus C.
Adicionalmente, mucha evidencia proviene de comparaciones realizadas -no contra un

tratamiento estándar sino- contra placebo, que –probablemente- no representan la mejor
información que requiere el médico o el tomador de decisiones para recomendar el
tratamiento más adecuado.

05
Por ejemplo, es posible que deseemos elegir entre dos bifosfonatos administrados para la
osteoporosis, el alendronato y el risedronato. Idealmente, utilizaríamos comparaciones
directas entre estas dos alternativas. Pero esa comparación, justamente, no está
disponible. Ahora bien, si tanto el alendronato como el risedronato se han comparado
con placebo, podríamos hacer una comparación indirecta que proporcionaría cierta
información sobre su beneficio relativo. Si el alendronato -como de hecho es el caso-
muestra una reducción del riesgo relativo (RRR) del 50% en fracturas y risedronato un
35%, uno podría sentirse tentado a concluir que el alendronato es superior.
Sin embargo, tales comparaciones indirectas son más débiles que las comparaciones
directas -algunos podrían argumentar que son mucho más débiles-, puesto que -a priori-
no sabemos qué tan comparables eran los estudios entre sí.
Quienes sintetizan evidencia, encuentran habitualmente múltiples tratamientos -muchas

veces dentro de un mismo grupo farmacológico-, que compiten cada uno versus placebo,
pero ningún estudio que compare los tratamientos entre sí (comparaciones directas o
“cabeza a cabeza” entre alternativas). En ese escenario, ¿cómo saber cuál recomendar?
Otro ejemplo de falta de comparaciones directas podría ser la utilidad del Flúor para
prevenir caries dentales. En este caso la base de evidencia está constituida por 3 opcio-
nes de tratamiento con 2 comparaciones posibles.
A: Placebo
B: Gel
C: Pasta dental
No existe -o no se ha identificado- ningún estudio que compare directamente el

tratamiento C frente al tratamiento B, por lo que la estimación directa entre ambos
tratamientos es completamente desconocida.
En cambio, se muestra la síntesis de resultados de 2 meta-análisis separados de
comparaciones directas vs placebo:
Gel vs Placebo: SMD* -0.19 (0.30, -0.10)

Pasta dental vs Placebo: SMD* -0.34 (-041, -0.28)
*SMD es la abreviatura del acrónimo en inglés de una medida de efecto llamada diferencia de medias estandarizada,
utilizada cuando se realizan meta-análisis de variables continuas que han sido medidas en unidades diferentes (de
ahí la necesidad de estandarizarlas dividiendo cada efecto por su correspondiente desvío estándar para hacerlas
comparables y combinables).
Veremos a continuación cómo llegar a una estimación indirecta entre Gel versus Pasta
dental.

2 - Meta-análisis en Red
En la última década comenzaron a desarrollarse nuevas técnicas analíticas que permiten

obtener estimaciones de los efectos relativos de las diferentes alternativas terapéuticas a
partir de incorporar comparaciones indirectas junto al resto de la evidencia.
La terminología para denominarlas es muy variada. Son conocidos como meta-análisis

en red (network meta-analysis) o meta-análisis con comparaciones múltiples (multiple-
treatments meta-analysis) o meta-análisis con comparaciones mixtas (mixed-treatments
comparisons meta-analysis.)(1)
Utilizaremos en este curso la de meta-análisis en red (MAR) por ser la más abarcadora y
conocida.
Los meta-análisis en red son un tipo de estudio de investigación que, teniendo en cuenta
la totalidad de los estudios y comparaciones disponibles para una condición dada, cubren
el espectro de todas las intervenciones de interés, e incorporan comparaciones tanto
directas como indirectas para establecer los efectos y mostrarlos de forma panorámica.
Volviendo al ejemplo del Fluor ya planteado, siguiendo una aproximación de meta-análisis

en red podremos obtener un estimador indirecto de B vs C a partir de ECAs que comparan A
vs B y A vs C, y establecer comparaciones indirectas utilizando la información de los estudios
que incluyen un comparador común, que en este caso es A.
Figura 2
1 Cipriani A, Higgins JP, Geddes JR, Salanti G. Conceptual and technical challenges in network meta-analysis. Ann
Intern Med. 2013;159:130-7

07
69 estudios
13 estudios
Pasta Dental
La fórmula básica de una comparación indirecta será:
SMDGel-PD indirecto = SMDPlac-PD - SMDPlac-Gel =

-0,34 - (-0,19) = -0,15
Varianza indirectaGel-PD= Varianza SMD Plac-PD + Varianza SMDPla-Gel

= 0,0011 + 0,0026 = 0,0037
Error Estándar Indirecto SMDGelV-PD = 0,00037= 0,061
IC 95% para SMDGel-PD indirecta = (-0,15 - 1,96 × 0,061 a -0,15 +1,96 × 0,061)
= (-0,03 a -0,27)
De esta manera: -0,15 sería la SMD indirecta de la intervención Gel, versus la intervención
Pasta Dental, y su IC 95% sería -0,27 como límite superior y -0,03 como límite inferior.
Este estimador que despejamos refleja la línea punteada del gráfico anterior y se ajusta
a lo observado en estudios “cabeza a cabeza”, por lo que, en este caso, resultó en una
estimación confiable del efecto entre el Gel y la Pasta Dental.
Los meta-análisis en red (MAR) incorporan comparaciones básicas indirectas para reflejar
redes más complejas y estiman los efectos de los tratamientos que mejor reproducen o
se ajustan a la red de comparaciones que fueron directamente observadas, en general en
ECAs.

En los casos donde no se cuenta con evidencia directa y/o hay múltiples alternativas
terapéuticas los meta-análisis en red (MAR) cobran máxima relevancia porque permiten
combinar las estimaciones directas e indirectas a la vez de dos alternativas terapéuticas
válidas en un único efecto del tratamiento, en lo que se denomina una comparación mixta
(Ver Figura 3).
Figura 3. Esquematización de las diferentes comparaciones posibles
Comparación de Comparación de
Meta-análisis Tratamientos Indirectos Tratamientos Mixtos
(ITC) (MTC)
Cuantitativamente combina La comparación estadística Extensión de ITC donde se

los resultados de los de dos o más agentes que incluyen evidencia directa e
estudios comparables no se han comparado indirecta
del mismo agente para directamente el uno al
obtener estimación global otro, pero que tienen un
del efecto comparador en común,
crenado asi una red
Se denominan bucles dos o más comparaciones cabeza a cabeza que contribuyen a una
estimación indirecta. Los bucles de primer orden son aquellos bucles que involucran sólo
una intervención adicional (p.e.: si estamos interesados en A-B, los nodos de tratamiento
de A, B y C constituyen un bucle de primer orden). Los bucles de segundo orden implican
otra intervención más (A, B, C y D). Y podrán existir bucles de orden superior, que implican
intervenciones adicionales, pero cada vez tendrán menor peso en la estimación de red.

09
La siguiente figura muestra los diferentes bucles:
Figura 4
En la figura, los bucles de evidencia pueden nutrir las comparaciones directas (p.e:
NRT-Antidepresivos) con evidencia indirecta de primer orden (bucle de 1er orden), o pueden
ser más indirectos incorporando evidencia que no se conecta con ambos nodos de la
comparación de interés (bucle de 2do orden).
Las comparaciones indirectas y mixtas complementan la evidencia directa cuando existe

poca información, pero además, pueden ayudar a mejorar la precisión de las estimaciones
del efecto de los tratamientos. Por ello, unas y otras son utilizadas en el proceso de toma
de decisiones, ya sea en el contexto de políticas de precios y reembolso o proveyendo
evidencia dentro de guías de práctica clínica.

En cuestiones de intervención, las situaciones en las que existe evidencia directa (procedente
de ensayos clínicos comparativos o las revisiones sistemáticas y meta-análisis que los
sintetizan), siguen reconociéndose como la fuente de información que proporciona el
mayor grado de evidencia.(2)
Pero si no hay evidencia directa y/o hay múltiples intervenciones, los meta-análisis en red
(MAR) que incorporan comparaciones mixtas pueden brindar información inexistente
o mejorar la precisión de las estimaciones y, debido a ello, en estas situaciones pueden
situarse en la cúspide de la pirámide de evidencia como se ve en la siguiente figura.
Figura 5
Por ello, ante la falta de evidencias procedentes de las fuentes habituales algunas agencias
de evaluación -como es el caso del National Institute for Health and Care Excellence (NICE)
en Reino Unido, la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)-Common
Drug Review o el Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC) en Australia o incluso
Cochrane- consideran los resultados de las comparaciones indirectas como una fuente de
información complementaria para guiar la toma de decisiones en distintos niveles.
2 Ferrán Catalá-López, Aurelio Tobías, Marta Roqué Conceptos básicos del metaanálisis en red Atención Primaria,
Volume 46, Issue 10, Pages 573-581

11
2.1 - Aspectos metodológicos de los MAR: asunciones
La validez de las comparaciones indirectas va a depender de la calidad metodológica de los

estudios considerados (incluyendo aspectos de diseño de estudio, sesgos de selección e
información), y de la variabilidad entre estudios.
Una primera característica que se requiere de los estudios a incluir en un meta-análisis en

red es la homogeneidad. La homogeneidad -válida para todo meta-análisis (MA) y que
también asumen los meta-análisis en red (MAR)- es la ausencia de heterogeneidad (diferencias
sustanciales de resultados). Se trata de un principio general, para avanzar en cualquier
meta-análisis se requiere cierta homogeneidad en los resultados de los estudios incluidos
en el análisis.
Adicionalmente, los meta-análisis en red basan sus estimaciones en ciertas asunciones o

supuestos específicos: transitividad (similitud) y coherencia (consistencia).
El término transitividad se refiere a que asumimos que podemos comparar dos

tratamientos a través de un tercero en común.(3)
El investigador debe valorar la transitividad de las intervenciones basándose en su
conocimiento de las mismas, de la enfermedad de interés y de los diseños de los estudios.
Es decir, se debe verificar que diferentes estudios incluidos en un MAR sean comparables
por no diferir en la distribución de factores modificadores del efecto (por ejemplo: diseño
de los estudios, gravedad de los pacientes, tratamientos concomitantes, etc.).
En la literatura, a la asunción de transitividad también se la ha denominado con frecuencia

“similitud” (Song, BMJ 2009(4), Donegan y col, PloS 2010(5)). La aplicación del término “similitud”
podría sugerir erróneamente que se requiere igualdad para todas las características de los
ensayos y los pacientes en toda la base de pruebas, pero -en realidad- se puede obtener
una comparación indirecta válida con similitud de modificadores del efecto, incluso cuando
los estudios son diferentes en otros aspectos.
El término “similitud” se refiere a la coincidencia para una única comparación cabeza a

cabeza, mientras el término transitividad se refiere claramente a más de dos comparaciones
y remite directamente a los meta-análisis en red. Dado que el concepto de transitividad
describe mejor la asunción, es el término de elección que usaremos en este curso.
Para que podamos asumir transitividad el comparador debe ser el mismo -o muy similar-
en particular respecto de la distribución de modificadores de efecto, tal como se muestra
en la Figura 6.
3 Salanti G (2012) Indirect and mixed-treatment comparison, network, or  multiple-treatments meta-analysis:

many names, many benefits, many concerns  for the next generation evidence synthesis tool. Res Synth Meth
3(2): 80–97.
4 Song F, Loke YK, Walsh T, Glenny AM, Eastwood AJ, Altman DG. Methodological problems in the use of indi-
rect comparisons for evaluating healthcare interventions: survey of published systematic reviews. BMJ. 2009 Apr
3;338:b1147. doi: 10.1136/bmj.b1147. Review.
5 Donegan S, Williamson P, Gamble C, Tudur-Smith C. Indirect comparisons: a review of reporting and methodolo-
gical quality. PLoS One. 2010 Nov 10;5(11):e11054. doi: 10.1371/journal.pone.0011054. Review.

Figura 6. Esquema de verificación del principio de transitividad (T) para la

comparación indirecta B vs C, en base al comparador común (A)
Modificado de García-Perdomo y Tobías, http://dx.doi.org/10.17843/rpmesp.2016.331.1889
La Figura 6 nos muestra que si contamos con comparaciones A vs B y A vs C y consideramos

que existen similares modificadores de efecto (ME) en cuanto a diseño del estudio,
población, intervención y/o resultado, es posible asumir el principio de transitividad en la
comparación entre B y C (B vs C), tal como se muestra en la parte superior de la figura).
Ahora bien, si A vs B y A vs C tienen diferentes modificadores de efecto (ME), en ese caso,

no tenemos certeza de poder asumir el principio de transitividad para la comparación entre
B y C (abajo y a la izquierda).
Si en cambio A vs B y A vs C tienen muy diferentes modificadores de efecto (ME), no

podremos asumir el principio de transitividad (abajo y a la derecha) y sería erróneo efectuar
una estimación indirecta.
La asunción del principio de transitividad es tan determinante, que, aun existiendo
homogeneidad entre los resultados de los estudios, si no se puede asumir que los
modificadores de efecto son suficientemente similares, el meta-análisis en red resultara
inválido. El gráfico a continuación ilustra este problema:

13
B
MAR válido, aun con heterogeneidad, pues hay balance en los modificadores
A
de efecto en AB y AC
C
B
MAR inválido, con y sin heterogeneidad, pues hay disbalance en los modificadores
A
de efecto en AB y AC
C
Jansen JP, Trikalinos T, Cappelleri JC, Daw J, Andes S, Eldessouki R, et al. Indirect treatment comparison/network meta-analysis
study questionnaire to assess relevance and credibility to inform health care decision making: an ISPOR-AMCP-NPC Good
Practice Task Force report. Value Health. 2014;17(2):157-73.

La asunción de transitividad es fundamental para la realización de comparaciones

indirectas dentro de un Meta-análisis en red (MAR) aun en presencia de
heterogeneidad.
La otra gran asunción -específica para los meta-análisis en red (MAR)- es la coherencia o
“consistencia” que expresa el grado de acuerdo entre la evidencia directa e indirecta. Esta
asunción es fundamental para combinar evidencia directa e indirecta (evidencia mixta)
dentro de un MAR.
Preferimos reservarnos el término coherencia para meta-análisis en red, pues “consistencia”

también se utiliza para valorar la heterogeneidad de evidencia directa.
La coherencia sólo puede evaluarse si existen bucles cerrados de evidencia. Es decir, que
debe existir evidencia directa para todas las comparaciones para saber qué tan parecidas
son ambas estimaciones de efecto (directa e indirecta).
Existen técnicas estadísticas específicas para identificar y mensurar la coherencia que se
desarrollarán en las próximas clases.
Figura 7
Así definida, la coherencia es la manifestación estadística de la transitividad, pero la

coherencia estadística no descarta intransitividad.
Dado que la evidencia indirecta generalmente se considera de carácter observacional,
requiere juzgar la validez de aplicar la propiedad transitiva (si un tratamiento B es mejor
que A y A es mejor que C, se asume que B es mejor que C).
Sólo en caso de haber coherencia, es válido combinar evidencia directa e indirecta

para obtener evidencia mixta.

15
Sintetizando, hay que chequear tres asunciones para proceder paso a paso con el meta-análisis
en red (MAR). Veamos el siguiente gráfico:
Comparador común
Comparación directa Comparación directa
B C
Comparación directa e
indirecta (mixta)
Asunciones Dos conjuntos de ensayos para Comparación

a verificar realizar la estimación indirecta cabeza a cabeza
Homogeneidad Comparación
Comparaciones directas
(ausencia de directa
heterogeneidad) A-B A-C
B-C
Homogeneidad + Comparación indirecta

Transitividad* B--C
Homogeneidad + Comparación indirecta B--C + Comparación directa B-C =

Transitividad* +
Coherencia* Estimación mixta (B--C)
*Asunciones específicas para meta-análisis en red
El gráfico muestra como el meta-análisis en red avanza en la comparación entre

intervenciones que han sido comparadas entre sí y otras que no han sido comparadas
entre sí, validando asunciones paso a paso. Para que sea posible realizar un meta-análisis en
red las comparaciones directas deben presentar un razonable grado de homogeneidad en
sus resultados (en este caso representados por una baja heterogeneidad entre resultados
de A-B, A-C y B-C). Si hay homogeneidad, es posible avanzar y verificar el principio de
transitividad en la comparación indirecta entre B-C si la distribución de los modificadores de

efecto de la comparación A-B son razonablemente similares a los de A-C. Adicionalmente, si

existe coherencia entre el resultado de la comparación directa B-C y la comparación indirecta
B-C, podemos afirmar que contamos con una comparación mixta válida. Es decir, se requiere
homogeneidad + transitividad + coherencia para obtener estimaciones válidas de un MAR.
En los meta-análisis en red también hay que considerar otros aspectos metodológicos.
Se debe prestar atención a la magnitud de los efectos de los tratamientos y su incertidumbre.
La metodología del meta-análisis en red no se limita a la estimación numérica de diversas

comparaciones indirectas o mixtas, sino que también permite explorar sesgos y proponer
una jerarquía o ranking de intervenciones de acuerdo con la probabilidad de ser el mejor
tratamiento.
Sin embargo, hay que utilizarlos cautelosamente porque pueden ser muy engañosos. Por
ejemplo, la intervención primera en el ranking de eficacia no necesariamente es la que se
basa en la mejor calidad de la evidencia.
El ranking de intervenciones siempre debe ser considerado a la luz de la calidad de

la evidencia que lo sustenta.
El método GRADE -que desarrollaremos en la próxima clase- permite evaluar la evidencia

directa (tal como se hace en un meta-análisis tradicional) mientras que la evidencia indirecta
y mixta se basan en criterios de transitividad y coherencia.
Otro aspecto metodológico que los meta-análisis en red que no deben dejar de considerar
es la robustez de la metodología de cada comparación cabeza a cabeza. La elección del
comparador no siempre es aleatoria(6,7), a menudo se prefiere comparar contra placebo o
intervenciones subóptimas, que utilizar una alternativa más realista, como un tratamiento
efectivo establecido o estándar, para favorecer la intervención de interés.
Si la elección del comparador está asociada, directa o indirectamente, con la efectividad
relativa de las intervenciones, entonces se podría violar el supuesto fundamental de
transitividad. Al sintetizar la evidencia de muchas comparaciones deben identificarse
tempranamente posibles modificadores de efecto y analizar su distribución entre los
estudios.
6 Rizos EC, Salanti G, Kontoyiannis DP, Ioannidis JP. Homophily and co-occurrence patterns shape randomized
trials agendas: illustration in antifungal agents. J Clin Epidemiol. 2011 Aug;64(8):830-42. doi:
10.1016/j.jclinepi.2010.11.017. Epub 2011 Mar 16. Review.
7 Salanti G, Kavvoura FK, Ioannidis JP. Exploring the geometry of treatment networks. Ann Intern Med. 2008 Apr
1;148(7):544-53.

17
Una forma práctica de chequear la asunción de transitividad es respondiendo

afirmativamente la pregunta: ¿Podrían los pacientes incluidos en un MAR ser aleatorizados a
cualquiera de los tratamientos de la red?
Por ejemplo, el interferón y el natalizumab se usan en pacientes con esclerosis

múltiple con recaídas y remisiones y el ocrelizumab y la mitoxantrona en pacientes con
enfermedad primariamente progresiva.
A pesar de estas diferencias, dado que la evidencia para apoyar la efectividad de estos
tratamientos para cada forma de esclerosis no es sólida, sería atractivo comparar los
cuatro tratamientos. Sin embargo, distintos factores pueden modificar el efecto en las
distintas poblaciones de esclerosis múltiple y podría violarse el supuesto de transitividad.
En este caso los tratamientos pueden ser comparables en teoría, pero no en la práctica.
2.2 - Estructuras de representación gráfica de los meta-análisis en red
Comúnmente, los meta-análisis en red se representan gráficamente como una red como se
muestra a continuación:
Pasta Dental
69
3
No tratar
Placebo 1
6
13 4
4
31 9
3
Gel
“Barniz
Dental” 1
4
Enguaj.
Tomado de Caldwell D, Basic ideas of indirect comparisons and network meta-analysis. Cochrane. Comparing Multiple
Interventions Methods Group Oxford Training event, 2013
En el gráfico previo se presentan las múltiples comparaciones directas y la red completa

de evidencia para la eficacia de diferentes tratamientos para prevenir caries dentales a
partir de la información procedente de una revisión sistemática realizada. Para representar

cada tratamiento se pueden utilizar nodos (cada vértice representa las intervenciones que
compiten) y, cuando existen estudios que presentan comparaciones directas, se establecen
líneas o conexiones entre ellos. El grosor de la línea expresa la cantidad de estudios
existentes con cada comparación directa.
Una red completa de tratamientos presenta en su conjunto todas las comparaciones de

tratamientos posibles a partir de los estudios identificados en una determinada enfermedad,
las cuales a veces son muy extensas (Ver a continuación).
La representación gráfica de la red es útil es cuando tenemos alguna evidencia directa en

las comparaciones de tratamientos relevantes, pero en sí misma, es insuficiente.
Existen múltiples opciones gráficas que facilitan la interpretación de los MAR que serán
desarrolladas más adelante.
2.3 Meta-análisis en red: análisis estadístico frecuentista versus Bayesiano
Existen diferentes métodos estadísticos posibles en la realización de meta-análisis en red.

Entre ellos los métodos frecuentistas o tradicionales y los métodos Bayesianos.
Los métodos frecuentistas son aquellos que utilizan únicamente la información obtenida
en el análisis y fundamentan la evaluación de una hipótesis a partir de la significación
estadística de los datos del estudio que se esté realizando.

19
Los métodos Bayesianos combinan la credibilidad o verosimilitud (la probabilidad de cada

efecto) basándose en una distribución de probabilidad previa (distribución previa de medidas
de efecto como OR o diferencia de medias), con el propósito de obtener una distribución de
probabilidad posterior combinando la distribución previa y la probabilidad.
Mientras que el análisis frecuentista genera estimaciones puntuales e intervalos de confianza,

el Bayesiano produce una versión empírica de la distribución posterior conjunta de los
parámetros, desde el cual se pueden derivar medidas descriptivas para los parámetros
individuales, tal como la media posterior y un intervalo de credibilidad equivalente -de
alguna forma- al intervalo de confianza.
Los programas estadísticos más utilizados para el meta-análisis en red son los programas
STATA (para abordajes frecuentistas) y WinBUGs (para los Bayesianos), que cuentan con
comandos para efectuar numerosas gráficas de MAR.
Figura 8

En el siguiente cuadro se sintetizan las diferencias entre los métodos frecuentista y Bayesiano:
Diferencias Abordaje frecuentista Abordaje Bayesiano

1ro asunciones y construcción
Basado en la significación es- basado en probabilidad
tadística para evaluar una hipóte- subjetiva
Filosofía
sis, a partir del estudio que se esté
realizando 2do imputar resultados de los
estudios
Frecuencia e Intervalo
de confianza (valores que
Creencia (p.e.: Intervalo de
Interpretación aparecerían en sucesivos
credibilidad 95% de un OR)
experimentos en iguales
condiciones)
SI (p.e: calcula probabilidades de
NO (sólo puede moverse en el
Flexibilidad que un OR tenga un rango par-
marco de los resultados)
ticular de valores)
Markov, simulaciones de Monte
Computación Fórmulas
Carlo
Especiales, p.e: WinBUGS y
Tradicionales, p.e: STATA (versión
Software OpenBUGS, NetMetaXL. INLA,
≥14 incluye un módulo bayesiano)
MLwiN, etc.
El abordaje flexible basado en una probabilidad subjetiva de los métodos Bayesianos ha

permitido estudiar situaciones complejas, inabordables por métodos frecuentistas, y se ha
transformado una alternativa para el resto de los casos.
3 - Diferencias, ventajas y desventajas de los MAR en

relación a los meta-análisis tradicionales
Las principales ventajas de los meta-análisis en red (MAR) pueden sintetizarse en que
permiten:
• hacer estimaciones de efecto cuando se carece de comparaciones directas,
• resumir toda la evidencia disponible en un solo tema cuando existen demasiadas

intervenciones para una misma indicación,

21
• obtener estimadores más precisos que los obtenidos sólo mediante evidencia
directa, disminuyendo la incertidumbre, y además,
• identificar brechas en el conocimiento y necesidades de investigación.
Sin embargo, cabe la pregunta ¿Con qué frecuencia los resultados de los MAR difieren
sustancialmente de las comparaciones directas correspondientes?
Song y sus colegas abordaron esta cuestión mediante la búsqueda de meta-análisis en red
en los que se disponía tanto de comparaciones directas como indirectas. Calcularon el
grado de discrepancias entre los resultados de las comparaciones directas e indirectas,
tanto la diferencia en las estimaciones de riesgo relativo como las discrepancias en las
conclusiones sobre la significación estadística. Encontraron que, de 44 meta-análisis en red,
sólo tres dieron resultados significativamente diferentes con las comparaciones directas e
indirectas. Los intervalos de confianza de las diferencias entre las comparaciones directas
e indirectas en general fueron amplios, mostrando alto grado de incertidumbre.
Por lo tanto, se puede interpretar que en la mayoría de los casos los estimadores de meta-
análisis en red (MAR) no difieren en forma sustancial de las comparaciones cabeza a cabeza
existentes o futuras. En sucesivos estudios estas discrepancias oscilan entre el 10 y el 15%.
Son varias las desventajas o limitaciones de los meta-análisis en red (MAR):
• la evidencia indirecta tiene muchas limitaciones,
• la intransitividad y la inconsistencia pueden ser problemas serios y pueden

amenazar la validez del MAR,
• sus complejos métodos aún están en desarrollo,
• requiere de un cuidadoso diseño y de análisis de pros y contras,
• la cantidad de información es muy elevada y puede resultar abrumadora, y
• la presentación e interpretación puede ser un verdadero desafío.
Todo meta-análisis en red (MAR) debe estar inmerso dentro de una RS metodológicamente
impecable para que se pueda evaluar la red completa de estudios y evitar sesgos (omitir
estudios importantes o mala descripción de los resultados). Esto es más importante aún
que en los meta-análisis (MA) tradicionales, ya que, un meta-análisis en red (MAR) pretende
establecer rankings comparativos de eficacia y seguridad de todos los tratamientos
disponibles.

Siempre deben establecerse/explicitarse los supuestos o asunciones que tienen que

considerarse a la hora de interpretar los resultados de este tipo de análisis: transitividad
y coherencia, debido a que los estudios pueden no ser similares en cuanto a poblaciones
estudiadas, dosis utilizadas, procedimientos, medidas de resultados, tiempo de seguimiento
(fuentes de heterogeneidad).
Además, deben cumplir los criterios de buena calidad en las revisiones sistemáticas (RS) con
o sin meta-análisis (MA) (AMSTAR II(8)).
3.1. Aceptación y utilización en el mundo
¿Cuán frecuentemente se reportan los MAR en la literatura médica?
El gráfico a continuación muestra la tendencia geométrica de aumento de publicación en

diferentes bases de datos de este tipo de estudios. El número de estudios que mencionan
MAR ha aumentado desde el comienzo del siglo XXI, marcadamente desde 2009,
particularmente en la base EMBASE.
8 Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J, et al. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic
reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ. 2017;358.

23
La tabla a continuación muestra un ranking de revistas científicas que han publicado MAR
(hasta el año 2013):
Ranking de revistas que publican MAR # ref.

1. Value in Health 192
2. Cochrane Database of Systematic Reviews 34
3. Health technology assessment 20
4. Cochrane Colloquium (Abstracts) 18
5. Current Medical Research and Opinion 16
6. The Lancet* 15
7. Journal of the American College of Cardiology 14
8. Prescrire international 14
9. Annals of Oncology 13
10. European Heart Journal 12
* Única revista de las cinco revistas con mayor factor de impacto en “Medicina, General e Interna”
Las principales agencias de evaluación de tecnologías sanitarias, NICE (The National Institute
for Health and Care Excellence) en el Reino Unido o FDA (Food and Drug Administration) en los
Estados Unidos aceptan MAR en sus informes y la utilización de métodos bayesianos, desde
hace más de 10 años.
En un estudio se revisaron las directrices de 33 países para MAR y nueve de éstos (Australia,
Bélgica, Canadá, Francia, Alemania, Escocia, España, Sudáfrica y el Reino Unido) incluyeron
recomendaciones detalladas sobre la realización de MAR(9).
La metodología relacionada a los meta-análisis en red (MAR) está creciendo aceleradamente

como la combinación de evidencia proveniente de estudios aleatorizados y no
aleatorizados(10), y también el desarrollo de MAR “vivos” (incorporación y meta-análisis de
nueva evidencia en tiempo real a la red)(11).
9 Laws A, Kendall R, Hawkins N. A comparison of national guidelines for network meta-analysis. Value Health.
2014;17(5):642-54.
10 Efthimiou O, Mavridis D, Debray TP, Samara M, Belger M, Siontis GC, et al. Combining randomized and non-
randomized evidence in network meta-analysis. Stat Med. 2017.
11 Nikolakopoulou A, Mavridis D, Furukawa TA, Cipriani A, Tricco AC, Straus SE, et al. Living network meta-analysis
compared with pairwise meta-analysis in comparative effectiveness research: empirical study. BMJ. 2018;360:k585.
re interventions, or both. BMJ. 2017;358.

SÍNTESIS
Los conceptos trabajados en esta clase:
Los meta-análisis en red (MAR) son un tipo de estudio de investigación que,

teniendo en cuenta la totalidad de los estudios y comparaciones disponibles
para una condición dada, cubren el espectro de todas las intervenciones
de interés, e incorporan comparaciones tanto directas como indirectas para
establecer los efectos y mostrarlos de forma panorámica.
Desde el punto de vista metodológico los meta-análisis en red al igual que

los meta-análisis tradicionales asumen la homogeneidad (ausencia de
heterogeneidad) en los resultados de los estudios incluidos en el análisis y,
además, se basan en dos asunciones específicas: transitividad (o similitud) y
coherencia (o consistencia). El uso de las mismas debe ser explicitado en cada
caso.
En los casos donde no se cuenta con evidencia directa y/o hay múltiples
alternativas terapéuticas, los meta-análisis en red (MAR) cobran máxima
relevancia porque permiten combinar las estimaciones directas, indirectas
y mixtas establecidas entre un conjunto de intervenciones alternativas,
permitiendo así, generar estimaciones previamente inexistentes - y/o mejorar
la precisión de las existentes- y además, estimar rankings de eficacia y
seguridad.
Los meta-análisis en red se representan gráficamente como una red donde

cada tratamiento es un nodo y las líneas que los unen las comparaciones
directas existentes. El grosor de las líneas expresa la cantidad de estudios
existentes.
Existen diferentes métodos estadísticos posibles en la realización de meta-

análisis en red. Entre ellos los métodos frecuentistas o tradicionales (se basan
en la significación estadística para evaluar una hipótesis a partir del estudio
que se esté realizando) y los métodos Bayesianos (combinan la credibilidad o
verosimilitud -la probabilidad de cada efecto- basándose en una distribución
de probabilidad previa -distribución previa de medidas de efecto-, con el
propósito de obtener una distribución de probabilidad posterior combinando
la distribución previa y la probabilidad).
Los meta-análisis en red (MAR) presentan ventajas y desventajas respecto de

los meta-análisis (MA) tradicionales, pero cuando no se cuenta con evidencia
directa y/o hay múltiples alternativas terapéuticas, resultan irremplazables.

25
Referencias bibliográficas
1 Cipriani A, Higgins JP, Geddes JR, Salanti G. Conceptual and technical challenges in
network meta-analysis. Ann Intern Med. 2013;159:130-7
2 Ferrán Catalá-López, Aurelio Tobías, Marta Roqué Conceptos básicos del

metaanálisis en red Atención Primaria, Volume 46, Issue 10, Pages 573-581
3 Salanti G (2012) Indirect and mixed-treatment comparison, network, or  multiple-

treatments meta-analysis: many names, many benefits, many concerns  for the
next generation evidence synthesis tool. Res Synth Meth 3(2): 80–97. Song F, Loke
YK, Walsh T, Glenny AM, Eastwood AJ, Altman DG. Methodological problems in
the use of indirect comparisons for evaluating healthcare interventions: survey of
published systematic reviews. BMJ. 2009 Apr 3;338:b1147. doi: 10.1136/bmj.b1147.
Review.
4 Donegan S, Williamson P, Gamble C, Tudur-Smith C. Indirect comparisons: a review

of reporting and methodological quality. PLoS One. 2010 Nov 10;5(11):e11054. doi:
10.1371/journal.pone.0011054. Review.
5 Rizos EC, Salanti G, Kontoyiannis DP, Ioannidis JP. Homophily and co-occurrence
patterns shape randomized trials agendas: illustration in antifungal agents. J Clin
Epidemiol. 2011 Aug;64(8):830-42. doi: 10.1016/j.jclinepi.2010.11.017. Epub 2011
Mar 16. Review.
6 Salanti G, Kavvoura FK, Ioannidis JP. Exploring the geometry of treatment networks.
Ann Intern Med. 2008 Apr 1;148(7):544-53.
7 Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J, et al. AMSTAR 2: a critical
appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised
studies of healthcare interventions, or both. BMJ. 2017;358.
8 Laws A, Kendall R, Hawkins N. A comparison of national guidelines for network

meta-analysis. Value Health. 2014;17(5):642-54.
9 Efthimiou O, Mavridis D, Debray TP, Samara M, Belger M, Siontis GC, et al. Combining
randomized and non-randomized evidence in network meta-analysis. Stat Med.
2017.
10 Nikolakopoulou A, Mavridis D, Furukawa TA, Cipriani A, Tricco AC, Straus SE,

et al. Living network meta-analysis compared with pairwise meta-analysis in
comparative effectiveness research: empirical study. BMJ. 2018;360:k585.

Glosario de términos de uso frecuente en meta-análisis en

red (MAR)
El meta-análisis en red (MAR) es lo suficientemente nuevo como para que la terminología

difiera entre los autores y continúe evolucionando. Por ello, presentamos un glosario de
los términos más apropiados y/o que recientemente ganaron mayor aceptación, aclarando
términos alternativos también utilizados.
• Estimaciones directas: estimación

del efecto proporcionado por una
comparación cabeza a cabeza (ensayos
que comparen A versus B cuando A-B
es la comparación de interés)
• Estimaciones indirectas: estimación

del efecto proporcionado por dos o
más comparaciones cabeza a cabeza
que comparten un comparador
común (ensayos de A-C y otros B-C
cuando A-B es la comparación de
interés)
• Estimaciones mixtas (“de Red”): estimación del efecto proporcionado al combinar

los resultados de tratamientos procedentes de comparaciones directas e indirectas.
• Red: colección de ensayos de diferentes intervenciones para una condición clínica

que permiten -a través de comparaciones directas e indirectas- el cálculo de los
efectos relativos de todos los tratamientos versus placebo o atención estándar, y
uno frente al otro, en un resultado particular.
• Geometría de red: representación gráfica de la distribución de los tratamientos

(en nodos) y sus comparaciones (conexiones) a través de una red.
• Bucles (ciclos): dos o más comparaciones cabeza a cabeza que contribuyen a una
estimación indirecta. Los bucles de primer orden son aquellos bucles que involucran
solo una intervención adicional. Por ejemplo, si estamos interesados en A-B, los
nodos de tratamiento de A, B y C constituyen un bucle de primer orden (véase la
figura). Un bucle de segundo orden implicaría otra intervención más (como D). Los
bucles de orden superior implican intervenciones adicionales pero cada vez tendrán
menor peso en la estimación de red.

27
• Intransitividad (disimilitud): diferencias en las características del estudio que

pueden modificar el efecto del tratamiento en las comparaciones directas (como A-C
y B-C) que forman la base para la estimación indirecta del efecto de la comparación
de interés (A-B) sesgan la evaluación indirecta de A versus B. Los factores que
pueden modificar los efectos del tratamiento incluyen diferentes características del
paciente, diferentes co-intervenciones, grado diferente en que las intervenciones de
interés se administran de manera óptima, comparadores diferentes, y diferencias
en la medición del resultado.
• Heterogeneidad: diferencias en las estimaciones del efecto entre los estudios que

evalúan la misma comparación combinados en un meta-análisis tradicional (por
pares o apareado).
• Homogeneidad: ausencia de heterogeneidad.
• Incoherencia (inconsistencia): diferencias entre las estimaciones de efecto

directas e indirectas.
• Meta-análisis tradicional (de comparaciones directas, por pares o apareado):

compara pares de intervenciones suponiendo homogeneidad entre los resultados
de los estudios incluidos.
• Meta-análisis en red (MAR): comparara múltiples intervenciones al mismo tiempo

combinando las comparaciones directas e indirectas entre diversos tratamientos
que compiten entre sí.
• Ranking: orden de los tratamientos según su efectividad relativa. Es probable

que el tratamiento clasificado en primer lugar sea el tratamiento más efectivo con
respecto a un resultado en particular en comparación con los otros tratamientos
en la red.

• Intervalo de credibilidad: intervalo de confianza en los análisis bayesianos.
• Análisis frecuentista: enfoque que utiliza únicamente la información obtenida en

el análisis. Se fundamenta en la significación estadística para evaluar una hipótesis,
a partir de los datos del estudio que se esté realizando.
• Modelo Bayesiano: emplea el conocimiento previo en el análisis de los datos,

de modo que si se conoce la probabilidad de que ocurra un suceso su valor será
modificado cuando se disponga esa información externa. De este modo, las fuentes
de información a priori se ven trasformadas en probabilidad a posteriori y se utilizan
a continuación para realizar la inferencia.
• Diferencia de media estandarizada (SMD): diferencia entre dos medias dividida

por su desviación estándar intra-grupo. Se utiliza cuando se miden resultados
(p.e.: el dolor) de formas diversas (utilizando escalas diferentes) permitiendo su
combinación en un meta-análisis.

29
Dr. Emilio Ravignani 2024
CP1414CPT Ciudad de Buenos Aires, Argentina
Tel/Fax: +54 (11) 4777-8767
Email: info@iecs.org.ar

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META-ANÁLISIS

02 Introducción a los meta-análisis en red (MAR)

Departamento de Evaluación de Tecnologías Sanitarias

Autor: Ariel Bardach

OBJETIVOS • Comprender qué son y para qué sirven los

• Identificar la metodología y las asunciones

• Reconocer algunos modelos estadísticos

• Valorar las aplicaciones y limitaciones de

CONTENIDOS • Comparaciones directas e indirectas

• Meta-análisis en red (MAR)

• Aspectos metodológicos de los

• Estructuras de representación gráfica

• Nociones de análisis estadísticos de

• Diferencias, ventajas y desventajas en

• Aceptación y utilización en el mundo

Introducción a los meta-análisis en red (MAR)

Cómo ya vimos, las revisiones sistemáticas, especialmente cuando incluyen meta-análisis,

Las decisiones de atención médica deben basarse en la “mejor evidencia disponible”,

En esta segunda clase avanzaremos sobre la posibilidad de hacer no sólo comparaciones

Al final de la clase agregamos un pequeño glosario de términos vinculados al meta-análisis

1 – Comparaciones Directas e Indirectas

Para muchas indicaciones clínicas habrá a menudo varias intervenciones posibles.

Por ejemplo, en la base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas existen no menos

Muchas revisiones sistemáticas incluyen meta-análisis que típicamente se enfocan en

04 Introducción a los meta-análisis en red (MAR)

La mejor evidencia disponible no siempre es suficiente, ni en cantidad ni en calidad, y no es

En las comparaciones directas estamos interesados ​​en la eficacia o eficiencia comparativa

Adicionalmente, mucha evidencia proviene de comparaciones realizadas -no contra un

Introducción a los meta-análisis en red (MAR)

Quienes sintetizan evidencia, encuentran habitualmente múltiples tratamientos -muchas

No existe -o no se ha identificado- ningún estudio que compare directamente el

Gel vs Placebo: SMD* -0.19 (0.30, -0.10)

06 Introducción a los meta-análisis en red (MAR)

En la última década comenzaron a desarrollarse nuevas técnicas analíticas que permiten

La terminología para denominarlas es muy variada. Son conocidos como meta-análisis

Volviendo al ejemplo del Fluor ya planteado, siguiendo una aproximación de meta-análisis

Introducción a los meta-análisis en red (MAR)

La fórmula básica de una comparación indirecta será:

SMDGel-PD indirecto = SMDPlac-PD - SMDPlac-Gel =

Varianza indirectaGel-PD= Varianza SMD Plac-PD + Varianza SMDPla-Gel

Error Estándar Indirecto SMDGelV-PD = 0,00037= 0,061

08 Introducción a los meta-análisis en red (MAR)

Figura 3. Esquematización de las diferentes comparaciones posibles

Cuantitativamente combina La comparación estadística Extensión de ITC donde se

Introducción a los meta-análisis en red (MAR)

La siguiente figura muestra los diferentes bucles:

Las comparaciones indirectas y mixtas complementan la evidencia directa cuando existe

10 Introducción a los meta-análisis en red (MAR)

Introducción a los meta-análisis en red (MAR)

2.1 - Aspectos metodológicos de los MAR: asunciones

La validez de las comparaciones indirectas va a depender de la calidad metodológica de los

Una primera característica que se requiere de los estudios a incluir en un meta-análisis en

Adicionalmente, los meta-análisis en red basan sus estimaciones en ciertas asunciones o

El término transitividad se refiere a que asumimos que podemos comparar dos

En la literatura, a la asunción de transitividad también se la ha denominado con frecuencia

El término “similitud” se refiere a la coincidencia para una única comparación cabeza a

3 Salanti G (2012) Indirect and mixed-treatment comparison, network, or multiple-treatments meta-analysis:

12 Introducción a los meta-análisis en red (MAR)

Figura 6. Esquema de verificación del principio de transitividad (T) para la

Modificado de García-Perdomo y Tobías, http://dx.doi.org/10.17843/rpmesp.2016.331.1889

La Figura 6 nos muestra que si contamos con comparaciones A vs B y A vs C y consideramos

Ahora bien, si A vs B y A vs C tienen diferentes modificadores de efecto (ME), en ese caso,

En las comparaciones directas estamos interesados en la eficacia o eficiencia comparativa

3 Salanti G (2012) Indirect and mixed-treatment comparison, network, or  multiple-treatments meta-analysis:

3 Salanti G (2012) Indirect and mixed-treatment comparison, network, or  multiple-