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Elnueva inglaterra y revistademedicamento

Artículo de revisión

Conceptos actuales

Dengue

Cameron P. Simmons, Ph.D., Jeremy J. Farrar, MD, Ph.D.,

Nguyen van Vinh Chau, MD, Ph.D. y Bridget Wills, MD, DM

D
El engue es una infección viral sistémica autolimitada que se transmite entre De la Unidad de Investigación Clínica de la
Universidad de Oxford y del Programa
humanos por mosquitos. La huella mundial del dengue en rápida expansión es
Principal de Ultramar de Wellcome Trust (CPS,
un desafío de salud pública con una carga económica que actualmente no se JJF, BW), Hospital de Enfermedades Tropicales
cubre con vacunas autorizadas, agentes terapéuticos específicos o estrategias eficientes (NVC), Ciudad Ho Chi Minh, Vietnam; y el
Centro de Medicina Tropical de la Universidad
de control de vectores. Esta revisión destaca nuestra comprensión actual del dengue,
de Oxford, Hospital Churchill, Oxford, Reino
incluidas sus manifestaciones clínicas, patogénesis, pruebas que se utilizan para Unido (CPS, JJF, BW). Dirija las solicitudes de
diagnosticarlo y su manejo y prevención. reimpresión al Dr. Farrar del Hospital de
Enfermedades Tropicales, Unidad de
Investigación Clínica de la Universidad de
Determinantes de la actual pandemia de dengue Oxford, 190 Ben Ham Tu, Quan 5, Ciudad Ho
Chi Minh, Vietnam, o a jfarrar@oucru.org .

La carga mundial del dengue es grande; Se estima que se producen 50 millones de infecciones
N Engl J Med 2012;366:1423-32.
por año en aproximadamente 100 países, con potencial de propagación adicional (Fig. 1).1 Copyright © 2012 Sociedad Médica de Massachusetts.

Un elemento central del surgimiento del dengue como problema de salud pública ha sido la
dispersión de mosquitos vectores eficientes en gran parte del mundo tropical y subtropical. El vector
primario, el adaptado a lo urbano.Aedes aegyptimosquito, se ha distribuido ampliamente en latitudes
tropicales y subtropicales. Surgió de África durante la trata de esclavos entre los siglos XV y XIX, se
extendió a Asia a través de intercambios comerciales en los siglos XVIII y XIX y se extendió por todo el
mundo con la llegada de un aumento de los viajes y el comercio en los últimos 50 años.2Además, el
alcance geográfico de un vector secundario,A. albopictus, se ha expandido dramáticamente en los
últimos años.3Se cree que la globalización del comercio, en particular el comercio de neumáticos de
vehículos usados, explica la dispersión de huevos y formas inmaduras de estos vectores arbovirales
hacia nuevos territorios.4La endemicidad también se ha visto facilitada por la rápida urbanización en
Asia y América Latina, lo que ha resultado en una mayor densidad de población con una abundancia
de sitios de reproducción de vectores dentro de las comunidades urbanas pobladas y las áreas
circundantes. Las infecciones por dengue en África siguen sin cuantificarse en gran medida, pero
brotes recientes sugieren que partes sustanciales del continente pueden estar en riesgo de aumentar
la transmisión del dengue. Se requiere más vigilancia para evaluar la verdadera carga de enfermedad
(consulte el Apéndice complementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org).

El control de vectores, mediante la selección química o biológica de los mosquitos y la eliminación

de sus criaderos, es el pilar de la prevención del dengue, pero este enfoque no ha logrado detener la
transmisión de la enfermedad en casi todos los países donde el dengue es endémico. La diversidad
antigénica del virus del dengue es importante, ya que la falta de inmunidad cruzada a largo plazo
entre los cuatro tipos de virus permite múltiples infecciones secuenciales.
Así, la propagación del dengue ilustra cómo el comercio mundial (y el transporte de los
mosquitos vectores), el aumento de los viajes dentro y entre países (y el movimiento de
personas virémicas), el hacinamiento urbano (que favorece múltiples infecciones por un
mosquito infectado), y las estrategias ineficaces de control de vectores han respaldado una
pandemia en la era moderna. Con la creciente propagación global del dengue, los médicos en
ejercicio en las zonas templadas de América del Norte, Europa, Australia y Japón están

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Idoneidad para el dengue

Transmisión
Alta idoneidad

Baja idoneidad
Inadecuado o no endémico

Figura 1.Riesgo global de dengue.

La determinación del estado de riesgo se basó en informes combinados de la Organización Mundial de la Salud, los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades, Gideon online, ProMED, DengueMap, Eurosurveillance y literatura publicada. Las exclusiones de riesgos se realizaron sobre la base de un modelo
biológico de idoneidad de temperatura y áreas de aridez excesiva definidas de acuerdo con la clasificación de cobertura terrestre de “áreas desnudas” de
GlobCover. Dentro de las áreas en riesgo, se modeló la idoneidad ambiental para la transmisión del dengue con el uso de un algoritmo de árbol de regresión
potenciado que tomó en cuenta 8342 registros de ocurrencia puntual confirmados, pseudoausencias de fondo aleatorias (ausencias generadas artificialmente) y
un conjunto de 18 registros ambientales. y covariables climáticas y fuentes de datos (Bhatt S, Gething PW, Brady O y Hay S: comunicación personal). (Para obtener
detalles adicionales sobre el método y las fuentes de datos, consulte el Apéndice complementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org).

Es más probable que nunca ver a viajeros que regresan
infectados con dengue. El diagnóstico debe considerarse en
cualquier paciente que presente fiebre que se haya
desarrollado dentro de los 14 días posteriores incluso a un
breve viaje a los trópicos o subtrópicos, incluidas aquellas
regiones donde el dengue no se ha considerado
tradicionalmente una enfermedad endémica.5,6
Dentro de cada serotipo del virus del dengue, múltiples
genotipos comprenden secuencias filogenéticamente
relacionadas. Existen sutiles diferencias antigénicas entre
genotipos del mismo serotipo,12,13pero estos pueden no ser
clínicamente relevantes, ya que se cree que la infección
humana con un serotipo confiere inmunidad específica de
serotipo de larga duración, pero sólo inmunidad cruzada de
corta duración entre serotipos.

Características virológicas La dinámica de los virus del dengue dentro de las

El dengue es causado por uno de los cuatro virus de
ARN monocatenario de sentido positivo (virus del
dengue tipo 1 a virus del dengue tipo 4), también
denominados serotipos) del género flavivirus (familia
Flaviviridae). El virus infeccioso y el NS1 codificado por el
virus están presentes en la sangre durante la fase
aguda, y la viremia temprana de alto nivel y la
antigenemia NS1 se han asociado con presentaciones
clínicas más graves.7-9La detección de NS1 es también la
base de los ensayos de diagnóstico comerciales.10
Los virus del dengue existen en dos ambientes: el
entorno urbano o endémico, donde los humanos y los
mosquitos son los únicos huéspedes conocidos, y las
áreas boscosas, donde la transmisión de virus
transmitidos por mosquitos ocurre entre primates no
humanos y, rara vez, de estos primates a los humanos.11
poblaciones urbanas y endémicas es compleja e implica
el nacimiento y la muerte de linajes virales.14,16Aunque el
dengue ha surgido en múltiples territorios nuevos
durante los últimos 40 años, los virus en sí son
paradójicamente “locales” en sus historias evolutivas, lo
que sugiere que la dispersión global del virus del
dengue se ha producido en “saltos” relativamente
infrecuentes, muy probablemente por el movimiento de
humanos virémicos a nuevos entornos geográficos con
un vector adecuado y una población susceptible.
Inmunopatogenia
Los conocimientos sobre la patogénesis del dengue grave se
ven obstaculizados por la falta de un modelo animal que
recree con precisión el síndrome de permeabilidad capilar
transitoria acompañado de una disminución

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 Conceptos actuales
carga viral que se observa en los pacientes (Fig. 2). Los
estudios epidemiológicos han identificado la edad
temprana, el sexo femenino, el índice de masa corporal alto,
la cepa del virus y las variantes genéticas de los genes de
secuencia B y fosfolipasa C épsilon 1 relacionados con el
complejo mayor de histocompatibilidad humana clase I
como factores de riesgo para el dengue grave.18-21La
infección secundaria, en forma de dos infecciones
secuenciales por serotipos diferentes, también es un factor
de riesgo epidemiológico de enfermedad grave.17,22,23Desde
el punto de vista mecánico, se cree que el aumento del
riesgo en la infección secundaria está relacionado con la
intensificación de la infección viral dependiente de
anticuerpos en las células portadoras del receptor Fc y la
generación de una gran masa celular infectada in vivo.24Una
consecuencia de una gran masa celular infectada por virus
es un entorno fisiológico en los tejidos que promueve la
permeabilidad capilar; sin embargo, esta hipótesis se basa
en asociaciones temporales entre marcadores
inmunológicos y eventos clínicos, sin evidencia de un vínculo
mecanicista directo con la causalidad (Fig. 2).
Fisiopatología de
Disfunción endotélica
No hay evidencia de que el virus infecte las células
endoteliales y sólo se han detectado cambios menores
inespecíficos en estudios histopatológicos de la
microvasculatura.25,26Aunque no se ha identificado una
vía específica que vincule eventos inmunopatogénicos
conocidos con efectos definitivos sobre la permeabilidad
microvascular, los mecanismos tromborreguladores o
ambos, los datos preliminares sugieren que se produce
una alteración transitoria en la función de la capa del
glucocáliz endotelial.27,28Esta capa funciona como un
tamiz molecular, restringiendo selectivamente las
moléculas dentro del plasma según su tamaño, carga y
forma. Durante la infección por dengue se observan
hipoalbuminemia y proteinuria; preferentemente se
pierden proteínas hasta el tamaño de la albúmina
inclusive; esto es consistente con un cambio pequeño
pero crucial en las características de filtración del
glicocálix.29Se sabe que tanto el virus como el dengue
NS1 se adhieren al heparán sulfato, un elemento
estructural clave del glicocálix, y se ha detectado un
aumento de la excreción urinaria de heparán sulfato en
niños con infección grave.30,31
Diagnóstico diferencial y
Dise a se Cl as sific ion
Aunque la mayoría de las infecciones por el virus del dengue son
asintomáticas, existe una amplia variedad de manifestaciones clínicas.
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Pueden ocurrir afecciones que van desde una
enfermedad febril leve hasta una enfermedad grave y
mortal.1El diagnóstico diferencial es amplio y varía
según evoluciona la enfermedad. Durante la fase febril,
incluye otras infecciones por arbovirus, así como
sarampión, rubéola, infecciones por enterovirus,
infecciones por adenovirus e influenza. Otras
enfermedades que deben considerarse como parte del
diagnóstico diferencial, según el cuadro clínico y la
prevalencia local de la enfermedad, incluyen la fiebre
tifoidea, la malaria, la leptospirosis, la hepatitis viral, las
enfermedades por rickettsias y la sepsis bacteriana.
Anteriormente, los pacientes se clasificaban como
con dengue o dengue hemorrágico, clasificándose este
último como grado 1, 2, 3 o 4. A lo largo de varios años,
hubo una creciente preocupación con respecto a la
complejidad y utilidad de este sistema de clasificación.
En particular, hubo preocupación por el requisito de que
se cumplieran los cuatro criterios específicos (fiebre que
dura de 2 a 7 días, tendencia a la hemorragia
evidenciada por una prueba positiva del torniquete o
sangrado espontáneo, un recuento de plaquetas inferior
a 100×109por litro, y evidencia de fuga de plasma
basada en cambios en el hematocrito y derrames
pleurales) para respaldar un diagnóstico de dengue
hemorrágico, de modo que algunos pacientes con
enfermedad clínicamente grave fueron categorizados de
manera inapropiada.32-34Con la reciente revisión del
esquema de clasificación del dengue de la Organización
Mundial de la Salud (OMS), los pacientes ahora se
clasifican como con dengue o con dengue grave.1,33,35
Los pacientes que se recuperan sin complicaciones
mayores se clasifican como dengue, mientras que
aquellos que tienen cualquiera de las siguientes
condiciones se designan como dengue grave: fuga de
plasma que produce shock, acumulación de líquido
seroso suficiente para causar dificultad respiratoria, o
ambas; Sangrado severo; y deterioro orgánico severo.
Se espera que este sistema resulte más eficaz para la
clasificación y el manejo clínico y mejore la calidad de la
vigilancia y los datos epidemiológicos recopilados a nivel
mundial. Se justifican esfuerzos continuos a través de
estudios multicéntricos prospectivos para definir el
esquema de clasificación más apropiado.
Manifestaciones clínicas
Después de un período de incubación de 3 a 7 días, los
síntomas comienzan repentinamente y siguen tres fases:
una fase febril inicial, una fase crítica alrededor del
momento de la defervescencia y una fase de recuperación
espontánea.
1425
 Elnueva inglaterra y revistademedicamento
Fase febril
La fase inicial se caracteriza típicamente por temperatura
elevada (≥38,5°C) acompañada de cefalea, vómitos, mialgia y
dolor articular, a veces con una erupción macular
transitoria. Los niños tienen fiebre alta pero generalmente
son menos sintomáticos que los adultos durante esta fase
de la enfermedad. Comúnmente se observan
manifestaciones hemorrágicas leves como petequias (Fig.
3A) y hematomas, particularmente en los sitios de punción
venosa (Fig. 3B), y un hígado palpable. Los hallazgos de
laboratorio incluyen trombocitopenia y leucopenia de leves
a moderadas, a menudo con una elevación moderada de las
concentraciones de aminotransferasas hepáticas. Esta fase
dura de 3 a 7 días, tras los cuales la mayoría de los pacientes
se recuperan sin complicaciones.
Fase crítica
En una pequeña proporción de pacientes, por lo general en
niños y adultos jóvenes, un síndrome de fuga vascular
sistémica se hace evidente alrededor del momento de la
defervescencia, que se manifiesta por aumento de la
hemoconcentración, hipoproteinemia, derrames pleurales y
ascitis. Inicialmente, los mecanismos compensatorios
fisiológicos se regulan positivamente en un intento de
mantener una circulación adecuada en los órganos críticos,
lo que resulta en un estrechamiento de la presión del pulso
cuando la pérdida de volumen plasmático se vuelve crítica.
Si la presión del pulso se reduce a 20 mm Hg o menos,
acompañada de signos de colapso vascular periférico, se
diagnostica síndrome de shock por dengue y se requiere
reanimación urgente, aunque cuidadosa. La presión sistólica
puede permanecer normal o incluso elevada en este
momento, y el paciente puede parecer engañosamente
bien, pero una vez que se desarrolla la hipotensión, la
presión sistólica disminuye rápidamente y puede producirse
un shock irreversible y la muerte a pesar de los intentos
agresivos de reanimación. Durante la transición de la fase
febril a la crítica, entre los días 4 y 7 de la enfermedad, es
fundamental que el médico esté atento a las señales de
advertencia de que se puede estar desarrollando una fuga
vascular clínicamente significativa en el paciente. Estos
signos de deterioro inminente incluyen vómitos
persistentes, dolor abdominal cada vez más intenso,
hepatomegalia dolorosa, un nivel de hematocrito alto o en
aumento que es concurrente con una disminución rápida en
el recuento de plaquetas, derrames serosos, sangrado de
las mucosas y letargo o inquietud.
Las manifestaciones hemorrágicas son más comunes durante
este período crítico. En los niños, la hemorragia clínicamente
significativa ocurre sólo en raras ocasiones, por lo general en
asociación con un shock profundo y prolongado. Sin embargo,
sangrado importante de la piel, sangrado de las mucosas
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Figura 2 (página opuesta).Inmunopatogenia del dengue
grave en infecciones secundarias.
Se muestran la cinética de la viremia en un paciente con dengue
secundario, el momento de las complicaciones comunes y las
posibles causas mecánicas. Al principio de la infección secundaria
(o infección primaria de los lactantes), se cree que la
intensificación dependiente de anticuerpos aumenta las
concentraciones in vivo del virus.17La mejora dependiente de
anticuerpos está relacionada con la presencia de niveles no
neutralizantes o subneutralizantes de IgG reactiva al virus del
dengue inducidos por una infección primaria o adquiridos
pasivamente en recién nacidos. Una gran masa celular infectada
produce concentraciones elevadas de proteínas de respuesta de
fase aguda, citocinas y quimiocinas; generación de complejos
inmunes; y consumo de complemento y liberación de productos
fraccionados. Se postula que la activación, proliferación y
secreción de citoquinas en los tejidos por parte de los linfocitos T
de memoria que reconocen ligandos peptídicos conservados y
alterados contribuyen al medio inflamatorio durante las
infecciones secundarias. En conjunto, se cree que la respuesta
inmunológica del huésped crea un entorno fisiológico en los
tejidos que promueve la permeabilidad capilar cuando la carga
viral disminuye rápidamente. Sin embargo, los mecanismos
exactos no están claros. Las interacciones entre la proteína no
estructural 1 (NS1) del dengue y la capa superficial del glucocáliz
pueden provocar la liberación de heparán sulfato a la circulación,
alterando así las características de filtración de la capa y
provocando una fuga de proteínas. La pérdida de proteínas
esenciales de la coagulación probablemente desempeña un papel
importante en el desarrollo de la coagulopatía típica, que
generalmente se manifiesta como un aumento del tiempo parcial
de tromboplastina acompañado de niveles bajos de fibrinógeno,
pero con poca evidencia de activación procoagulante. El sulfato de
heparán también puede funcionar como anticoagulante y
contribuir a la coagulopatía.
(gastrointestinal o vaginal), o ambos pueden ocurrir en
adultos sin factores precipitantes obvios y solo una fuga
de plasma menor (Fig. 3C).36La trombocitopenia de
moderada a grave es común, con recuentos nadir de
plaquetas por debajo de 20×109por litro se observa a
menudo durante la fase crítica, seguida de una rápida
mejora durante la fase de recuperación. También se
observa con frecuencia un aumento transitorio del
tiempo de tromboplastina parcial activada y una
disminución de los niveles de fibrinógeno. Sin embargo,
el perfil de coagulación no es típico de la coagulación
intravascular diseminada y los mecanismos subyacentes
siguen sin estar claros.37-39Con poca frecuencia se
presentan otras manifestaciones graves, como
insuficiencia hepática, miocarditis y encefalopatía, a
menudo con una fuga plasmática mínima asociada.
Fase de recuperación
La permeabilidad vascular alterada es de corta duración y vuelve
espontáneamente a un nivel normal después de la aplicación.
 Conceptos actuales

fase crítica

Viral
carga

0 1 2 3 4 5 6 7
dia de la enfermedad

Contagio de virus
(con posible mejora
dependiente de anticuerpos)

Activado
infectado por virus células asesinas naturales ytocinas
acrofago
macrófago o y células T de memoria
células dendríticas

Tejido NS1 Virus

inf lamatorio
mediadores

Células endoteliales

glicocalix

Modulación NS1
del glicocalix y posible Complementar
liberación de heparán sulfato productos divididos

neutrófilo
degranulación
inf lamatorio
mediadores
Capilar Trombocitopenia
buque

Fuga de plasma descompensada, incluida la fuga de proteínas esenciales de la coagulación.

aproximadamente de 48 a 72 horas, y es simultáneo con una h di ag Pruebas ósticas

norte

A
rápida mejoría de los síntomas del paciente. Puede aparecer una
segunda erupción durante las fases de recuperación, que van
desde una erupción maculopapular leve hasta una lesión grave -
con picazón que sugiere vasculitis leucocitoclástica que se
resuelve con descamación en un período de 1 a 2 semanas (Fig.
3D). Los adultos pueden tener una fatiga profunda durante
varias semanas después de la recuperación.
e, la diagnóstico de laboratorio En el caso del dengue se establecen
re Ctly por detección de componentes divirales en suero o
- en ddirectamente por serolo medios gic. la sensibilidad de
cada enfoque está influenciado por la duración de la
enfermedad del paciente (Fig. 4).10Durante la fase febril,
la detección de ácido nucleico viral en suero mediante

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A B

C D

Figura 3.Manifestaciones hemorrágicas de la infección por dengue.

El panel A muestra una erupción petequial típica en un bebé con dengue. El panel B muestra un sangrado menor alrededor de los lugares
de inyección, una característica muy común en el dengue. El panel C muestra un hematoma en un paciente con dengue grave. Se cree que
los trastornos de la coagulación y la combinación de aumento de la fragilidad vascular, disfunción plaquetaria y trombocitopenia explican
las manifestaciones hemorrágicas del dengue. El panel D muestra una erupción macular difusa característica que aparece después de la
recuperación de la enfermedad aguda en un paciente adulto con dengue. La erupción puede aparecer entre 3 y 6 días después de la
aparición de la fiebre. Las “islas blancas” de la piel normal están rodeadas por una erupción eritematosa. Ocasionalmente se observa una
reacción de tipo leucocitoclástica más grave.

mediante el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa debido a una infección previa por el virus del dengue o por un

con transcriptasa inversa (RT-PCR) o la detección de la flavivirus relacionado.43

proteína no estructural soluble 1 (NS1) expresada por el
virus mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a
enzimas (ELISA) o la prueba rápida de flujo lateral (no
disponible actualmente en Estados Unidos) es suficiente
para un diagnóstico confirmatorio. Para infecciones
primarias en personas que no han sido infectadas
previamente (lo cual es típico en el caso de la mayoría de los
viajeros), la sensibilidad diagnóstica de la detección de NS1
en la fase febril puede exceder el 90% y la antigenemia
puede persistir durante varios días después de la resolución
de la fiebre. .40-42La sensibilidad de la detección de NS1 en la
fase febril es menor en infecciones secundarias (60 a 80%),
lo que refleja una respuesta serológica anamnésica.
El diagnóstico serológico del dengue se basa en la detección
de niveles elevados de IgM sérica que se unen a los antígenos
del virus del dengue en un ELISA o una prueba rápida de flujo
lateral; La IgM se puede detectar tan pronto como 4 días
después del inicio de la fiebre. La seroconversión de IgM entre
muestras pareadas se considera un hallazgo confirmatorio,
mientras que la detección de IgM en una sola muestra obtenida
de un paciente con un síndrome clínico compatible con el
dengue se utiliza ampliamente para establecer un diagnóstico
presuntivo. Recientemente se han identificado pruebas de IgM
disponibles comercialmente con características de rendimiento
aceptables.44El diagnóstico serológico del dengue puede ser

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se produce confusión si el paciente ha sido infectado o
vacunado muy recientemente con un flavivirus
antigénicamente relacionado (p. ej., un virus asociado con la
fiebre amarilla o la encefalitis japonesa). Además, los
pacientes con infecciones secundarias generan respuestas
anamnésicas rápidas de anticuerpos en las que la IgG
reactiva al virus del dengue puede predominar sobre la IgM.
En entornos clínicos donde no se dispone de métodos de
detección molecular (p. ej., RT-PCR), la investigación de
niveles elevados de IgM reactiva al virus del dengue o de
NS1 soluble en suero es un enfoque diagnóstico pragmático
en un paciente en quien se sospecha dengue.43,45
Gestión
Actualmente, no se dispone de agentes antivirales eficaces
para tratar la infección por dengue y el tratamiento sigue
siendo de apoyo, con especial énfasis en el manejo
cuidadoso de los líquidos.1Los pacientes que no tienen
complicaciones y pueden tolerar los líquidos orales pueden
permanecer en casa con instrucciones de regresar al
hospital inmediatamente si se desarrolla sangrado o signos
de advertencia que sugieran fuga vascular. Sin embargo,
nuestra práctica es evaluar a estos pacientes diariamente en
una clínica médica con un hemograma completo para
controlar los valores de hematocrito y plaquetas.
La aparición de cualquier signo de alarma indica la
necesidad de hospitalización y observación estrecha, con
uso prudente de líquidos parenterales en pacientes con
ingesta oral inadecuada o hematocrito en rápido aumento.
Si la afección progresa hasta convertirse en el síndrome de
shock del dengue, es imperativa la reanimación inmediata
con líquidos para restaurar el volumen plasmático, seguida
de una terapia continua con líquidos para mantener la
circulación a un nivel suficiente para mantener la perfusión
de los órganos críticos. Se deben utilizar soluciones
cristaloides isotónicas y las soluciones coloides isotónicas
deben reservarse para pacientes que presentan shock
profundo o aquellos que no responden al tratamiento inicial
con cristaloides.46Para limitar el riesgo de desarrollar
sobrecarga de líquidos, la fluidoterapia parenteral debe
mantenerse al mínimo necesario para mantener la
estabilidad cardiovascular hasta que la permeabilidad
vuelva a un nivel normal.
La transfusión de sangre puede salvar la vida de
pacientes con hemorragia grave que compromete la función
cardiovascular, pero debe realizarse con cuidado debido al
riesgo de sobrecarga de líquidos. También pueden ser
necesarios concentrados de plaquetas, plasma fresco
congelado y crioprecipitado según el perfil de coagulación.
Sin embargo, en la actualidad no hay evidencia de que las
transfusiones profilácticas de plaquetas sean
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IgG (primaria
infección)
IgG (infección secundaria)
IgM
NS1 (suero, ELISA o prueba rápida)
Viremia (suero, RT-PCR
ensayo)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
dia de la enfermedad
Figura 4.Opciones de diagnóstico de laboratorio en un paciente con sospecha de dengue
Infección.
La detección de ácido nucleico viral, proteína no estructural 1 (NS1) o seroconversión de
IgM es un hallazgo confirmatorio en pacientes en quienes el dengue es un posible
diagnóstico. El día 0 es el primer día en que el paciente notó algún síntoma durante esta
enfermedad. ELISA denota ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima y reacción en
cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa RT-PCR.
de algún valor en pacientes que no tienen hemorragia
clínicamente significativa, incluso cuando la
trombocitopenia es profunda.47,48El uso de transfusiones
profilácticas de plaquetas está aumentando en los
países donde el dengue es endémico, pero dados los
riesgos clínicos asociados y los costos financieros, es
necesario realizar ensayos controlados antes de que
esto se establezca como el estándar de atención. En
pacientes con infección grave por dengue, puede ser
necesaria la terapia adyuvante, que incluye terapias
vasopresoras e inotrópicas, terapia de reemplazo renal y
tratamiento adicional de la insuficiencia orgánica.
El establecimiento de una línea terapéutica y el diseño
de ensayos controlados y aleatorios de medicamentos
dirigidos al virus o la respuesta inmune son avances
recientes. Ensayos recientes han evaluado la cloroquina,49
prednisolona oral (un ensayo aleatorizado, controlado con
placebo, parcialmente ciego [fármaco versus placebo] de
terapia temprana con corticosteroides en niños y adultos
jóvenes vietnamitas con sospecha de infección por dengue;
número de ensayos controlados actuales, ISRCTN39575233),
y balapiravir (un ensayo aleatorizado, doble ciego , Estudio
controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia
del inhibidor de la polimerasa del virus del dengue
[Balapiravir] en pacientes masculinos con infección
confirmada por el virus del dengue; ClinicalTrials.gov num-
1429
 Elnueva inglaterra y revistademedicamento
ber, NCT01096576), y se planean más ensayos con
estatinas y otros medicamentos antivirales.
Actualmente, no existe evidencia a favor del uso de
ningún agente terapéutico específico para el dengue.
Efectos sobre los sistemas de atención de salud
El dengue impone grandes exigencias a los sistemas de atención
de salud. Aunque el dengue grave ocurre sólo en una pequeña
proporción de las infecciones por dengue, la identificación
temprana de los pacientes de alto riesgo es difícil y los pacientes
con infecciones no complicadas con frecuencia son
hospitalizados para observación. La clasificación rápida y eficaz
por parte de personal experimentado en el nivel de atención
primaria de salud, los sistemas de transporte eficientes y
asequibles para facilitar la evaluación clínica diaria y las
campañas de educación pública para aumentar la conciencia
sobre la enfermedad ayudan a reducir las admisiones
innecesarias. Entre los pacientes hospitalizados, es necesaria una
atención meticulosa a los detalles para limitar las complicaciones
iatrogénicas, incluida la sobrecarga de líquidos. Idealmente, los
pacientes con infección grave por dengue deberían ser tratados
en unidades especializadas de alta dependencia donde las
observaciones clínicas frecuentes realizadas por personal
experimentado con acceso inmediato a mediciones repetidas del
hematocrito puedan garantizar que la fluidoterapia se ajuste
cuidadosamente según sea necesario. En tales circunstancias, se
puede lograr una mortalidad inferior al 1% entre los pacientes
con shock y se minimiza la necesidad de soporte ventilatorio y
cuidados intensivos. Se necesitan urgentemente mejoras en el
diagnóstico temprano y la predicción del riesgo de
enfermedades graves, especialmente en áreas con una alta
carga de casos, donde la asignación adecuada de recursos
limitados es crucial para el resultado. Las investigaciones en
curso tienen como objetivo perfeccionar el esquema de
clasificación de la OMS de 2009, particularmente en lo que
respecta a las señales de advertencia para el desarrollo de
enfermedades graves.
Nuevos enfoques para la focalización
el vector
Los nuevos enfoques de control de vectores incluyen la
liberación de mosquitos macho genéticamente modificados
que esterilizan a la población femenina de tipo salvaje,
reduciendo así la producción de huevos y el tamaño de la
población de la próxima generación que estaría disponible
para una posible transmisión del virus del dengue.50Una
estrategia alternativa implica la introducción embrionaria de
cepas de la bacteria intracelular obligada wolbachia en
aegypti. Sorprendentemente, wolba-
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infectado con chíaaegyptison parcialmente resistentes a la
infección por el virus del dengue51,52y puede invadir la naturaleza
aegyptipoblaciones,51,53lo que sugiere la posibilidad
de inducción de resistencia biológica generalizada a
los virus del dengue enaegyptipoblaciones.
Vacunas
La principal vacuna candidata contra el dengue, ChimeriVax
(Sanofi Pasteur), es una formulación tetravalente de cepas
vacunales atenuadas 17D contra la fiebre amarilla que
expresan las proteínas prM y E del virus del dengue.54Ha
sido difícil desarrollar una vacuna contra el dengue que sea
segura y provoque respuestas equilibradas de anticuerpos
neutralizantes contra los cuatro serotipos. Sin embargo, en
los últimos cinco años se han logrado avances notables y se
están llevando a cabo ensayos clínicos multicéntricos de fase
2-3 diseñados para determinar la eficacia de esta vacuna de
tres dosis. Faltan datos sobre correlatos inmunológicos de la
inmunidad. El seguimiento a largo plazo de los vacunados
será esencial para comprender si la disminución de la
inmunidad provocada por la vacuna predispone a los
receptores a resultados más graves en una infección natural
posterior. Otros candidatos en fases tempranas de
desarrollo clínico incluyen vacunas que contienen virus vivos
atenuados del dengue y vacunas de subunidades
recombinantes.55
Direcciones futuras
El campo de la investigación del dengue se ha fortalecido
durante la última década, impulsado por el creciente
reconocimiento de la carga de morbilidad junto con la
perspectiva de una vacuna contra el dengue. Sin embargo,
ninguna vacuna puede ser una panacea global inmediata, y
deben continuar los esfuerzos para mejorar el tratamiento
mediante la aplicación de las mejores prácticas existentes en
triaje y manejo de líquidos, junto con esfuerzos para desarrollar
nuevos medicamentos antivirales u otros medicamentos
terapéuticos. De manera similar, se deben fomentar enfoques
innovadores para prevenir la transmisión del virus, por ejemplo
mediante la modificación de las poblaciones de mosquitos. Una
mejor comprensión de la epidemiología actual de la enfermedad
y el potencial de su propagación futura también ayudaría a los
formuladores de políticas a asignar recursos para combatir este
desafío de salud pública global.
El Dr. Simmons informa que su institución recibe honorarios de
consultoría en su nombre de Unither Virology y Tibotec y apoyo
financiero en su nombre de Hoffmann–La Roche. No se informó
ningún otro posible conflicto de intereses relevante para este artículo.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

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