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TIPO Revisión
PUBLICADO 22 diciembre DOI 10.3389/
fendo.2022.1019468
Factores genéticos,
ACCESO ABIERTO epigenéticos y ambientales que
EDITADO POR
Nicolas C. Nicolaides,
Universidad Nacional y Kapodistriana de Atenas,
influyen en la regulación de la
Grecia
REVISADO POR
pubertad precoz y tardía
Wilson CJ Chung,
Universidad Estatal de Kent, Estados Unidos
Vincent Prevot, Maria Felicia Faienza1,2*, Flavia Urbano2 , Luigi Antonio Moscogiuri2 ,
Mariangela Chiarito2 , Stefania De Santis3 y Paola Giordano2,4
(INSERM), Francia
*CORRESPONDENCIA
María Felicia Faienza 1 Departamento de Medicina Regenerativa y de Precisión y Área Jónica, Universidad de Bari “Aldo
mariafelicia.faienza@uniba.it Moro”, Bari, Italia, 2Hospital Pediátrico Giovanni XXIII, Bari, Italia, 3Departamento de Farmacia
Ciencias Farmacéuticas, Universidad de Bari “Aldo Moro”, Bari, Italia, 4 Departamento de Interdisciplinariedad
SECCIÓN DE ESPECIALIDADES Medicina, Universidad de Bari “Aldo Moro”, Bari, Italia
Este artículo fue enviado a
Endocrinología Pediátrica, una
sección de la revista
Fronteras en Endocrinología
RECIBIDO 15 Agosto 2022
ACEPTADO 08 diciembre 2022
El inicio del desarrollo puberal está controlado por una red de genes que regulan
PUBLICADO 22 diciembre 2022 la liberación pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y el
CITACIÓN
posterior aumento de los niveles circulantes de gonadotropinas hipofisarias que
Faienza MF, Urbano F, Moscogiuri LA, Chiarito activan la función gonadal. Aunque la transición de la condición prepuberal a la
M, De Santis S y Giordano P
pubertad ocurre fisiológicamente en un rango de edad delimitado, el inicio del
(2022) Factores genéticos, epigenéticos y
ambientales que influyen en la regulación de desarrollo puberal puede anticiparse o retrasarse debido a cambios genéticos y
la pubertad precoz y tardía. epigenéticos o condiciones ambientales. La mayoría de las alteraciones
Frente. Endocrinol. 13:1019468. doi: 10.3389/
genéticas y epigenéticas se refieren a genes que codifican kisspeptina, GnRH,
fendo.2022.1019468 LH, FSH y su receptor, que representan factores cruciales del eje hipotálamo
DERECHOS DE AUTOR
pituitariogonadal (HPG). Datos recientes indican un papel central del epigenoma
© 2022 Faienza, Urbano, Moscogiuri, Chiarito, en la regulación de genes en el hipotálamo y la hipófisis que podrían mediar en
De Santis y Giordano. Este es un artículo de
acceso abierto distribuido bajo los términos de
la flexibilidad del momento puberal. La identificación de genes regulados
Creative Commons Attribution License (CC epigenéticamente, como el dedo anular 3 de Makorin (MKRN3) y el homólogo
BY). Se permite el uso, distribución o
similar a Delta 1 (DLK1), respectivamente responsables de la represión y la
reproducción en otros foros, siempre que se
acredite al autor o autores originales y a
activación del desarrollo puberal, proporciona evidencia adicional de cómo las
los propietarios de los derechos de autor y variaciones epigenéticas afectan el tiempo puberal. Esta revisión tiene como
se cite la publicación original en esta revista,
objetivo investigar los factores genéticos, epigenéticos y ambientales
de acuerdo con la práctica académica
aceptada. No se permite ningún uso, responsables de la regulación de la pubertad precoz y tardía.
distribución o reproducción que no
cumpla con estos términos.
PALABRAS CLAVE
pubertad precoz, pubertad tardía, genética, epigenética, factores ambientales, disruptores
endocrinos
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Introducción niñas de peso normal (8). Se informa que la educación materna, el nivel
social, la edad de aparición de la menarquia, el índice de masa corporal
La pubertad representa un período significativo en las etapas de (IMC) previo al embarazo, el origen étnico, la edad al momento del parto,
crecimiento y desarrollo que define la transición de la niñez a la edad los hábitos de fumar y el consumo de alcohol/café/té durante el embarazo
adulta debido a cambios psicofísicos. Además, se adquiere la capacidad se correlacionan con las variaciones del tiempo puberal en el descendencia (9).
Los factores ambientales, como las sustancias capaces de interferir con el
reproductiva. Fisiológicamente, el inicio de la pubertad es provocado por
la reactivación de señales ya desarrolladas durante la vida fetal. De hecho, sistema endocrino (ftalatos, dioxinas, bifenilos polibromados y bifenilos
la actividad del eje hipotalámico pituitariogonadal (HPG) varía desde el policlorados) parecen influir en el momento de la pubertad (4, 10, 11 ) .
nacimiento hasta los 46 meses y los 2 años, en hombres y mujeres
respectivamente (1). Este fenómeno llamado “minipubertad” se debe a Finalmente, se supone que los mecanismos epigenéticos tienen un papel
una disminución en los niveles de hormonas sexuales placentarias y la central en la regulación del inicio de la pubertad a través de un equilibrio
consiguiente pérdida de retroalimentación negativa sobre la hormona entre la represión y la activación de la expresión génica (12).
liberadora de gonadotropina (GnRH). Después de este período, hay una El objetivo de esta revisión es centrarse en los nuevos conocimientos
interrupción del generador de pulsos de GnRH hasta la pubertad, lo que sobre las regulaciones genéticas, epigenéticas y ambientales en el
ralentiza la función reproductiva. contexto de la pubertad precoz y tardía.
Los mecanismos que desencadenan el reinicio del generador de pulsos
de GnRH y el inicio de la pubertad aún no están claros, aunque varios
factores están involucrados en la regulación del tiempo puberal (2, 3)
(Figura 1). Generador de pulsos GnRH y el KNDy
Los antecedentes genéticos explican alrededor del 5080% de la SISTEMA: el papel de las señales
variabilidad en el inicio y la progresión de la pubertad (4). Algunos grupos estimulantes e inhibidoras
étnicos, particularmente afroamericanos e hispanos, muestran un inicio
más temprano de la pubertad debido a factores genéticos y nutricionales (5). El momento de la pubertad es el resultado de la interacción entre las
Las condiciones prenatales, como la restricción del crecimiento intrauterino hormonas, las señales neuronales y los factores ambientales que comienza
(RCIU) y el parto pequeño para la edad gestacional (SGA), pueden afectar en la etapa más temprana del desarrollo. Esta interacción conduce a la
el desarrollo puberal (6). La lactancia materna parece inhibir el inicio activación del eje HPG (2, 13). Diferentes factores hipotalámicos y señales
temprano de la pubertad, principalmente debido al efecto positivo sobre el neuronales excitatorias e inhibitorias modulan la función generadora de
sobrepeso infantil (7). Las condiciones nutricionales como el exceso de pulsos de GnRH (Figura 2).
ingesta de energía, el desequilibrio de macro/micronutrientes y los estilos El sistema KNDy, que incluye kisspeptina/neuroquinina B/dinorfina A
dietéticos pueden determinar la activación temprana del eje HPG (7). La (KNDy), representa el regulador más importante de la secreción de GnRH.
obesidad infantil puede afectar el inicio temprano del desarrollo puberal, La kisspeptina codificada por el gen Kiss1 y generada por las neuronas
aunque no existe evidencia estadística sobre la diferencia en la edad de Kiss1 es el elemento clave del generador de pulsos de GnRH, junto con la
aparición de la menarquia entre obesos y neuroquinina B y
FIGURA 1
Factores exógenos y endógenos implicados en la regulación del inicio de la pubertad.
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FIGURA 2
Modulación del generador de pulsos de GnRH por mecanismos que influyen en el momento puberal. ARC, núcleo arqueado; AVPN/PeN, núcleo anteroventral periventricular/
periventricular; Dyn, dinorfina A; FSH, hormona foliculoestimulante; GnRH, hormona liberadora de gonadotropina; HPG, hipotálamopituitariogonadal; red KiNG, KisspeptinnNOSGnRH;
Kiss1, kisspeptina; KNDy, kisspeptina/neuroquinina B/dinorfina A; LH, hormona luteinizante; MKRN3, macorin3; NKB, neuroquinina B; nNOS, óxido nítrico sintasa neuronal.
dinorfina A, que ejercen respectivamente señales estimulantes e este no es el único sistema involucrado en la regulación del tiempo
inhibidoras que ajustan la oscilación de la kisspeptina (14). Las puberal (23). Recientemente, la red kisspeptinanNOSGnRH o “KiNG”
neuronas Kiss1 se encuentran en el núcleo arqueado (ARC) y en el que es responsable de generar el “pulso de GnRH” y el “aumento de
núcleo periventricular/periventricular anteroventral (AVPV/PeN) y están GnRH” está emergiendo entre los reguladores del desarrollo puberal
controladas por esteroides gonadales sexuales. En las hembras, las (24) . De hecho, la nNOS y la kisspeptina parecen actuar como el Yin
neuronas AVPV/PeN Kiss1 impulsan el aumento de la hormona y el Yang, gracias a su capacidad de integrar y coordinar distintas
luteinizante (LH) preovulatoria en respuesta a la retroalimentación señales para inhibir o promover la secreción de GnRH, respectivamente
positiva del estradiol. Por otro lado, las neuronas ARC Kiss1 regulan (Figura 2). Antes del descubrimiento del papel crucial de la kisspeptina
la liberación tónica de GnRH/LH en respuesta a la retroalimentación en el control de la liberación de GnRH, los estudios in vitro e in vivo
negativa de los esteroides sexuales, enviando así información identificaron al óxido nítrico (NO) como un modulador clave para la
hormonal, neuroendocrina y metabólica (14). Las neuronas Kiss1 secreción de GnRH y el pico preovulatorio de GnRH/LH (25, 26 ) . Las
también se han reconocido en la parte posterodorsal de la amígdala neuronas que expresan NO sintasa neuronal (nNOS) están involucradas
medial en ratones. Estas neuronas regulan el generador de pulsos de en la modulación de la excitabilidad y secreción neuronal de GnRH.
GnRH, además de influir en el comportamiento emocional y sexual, el En ratones, la nNOS se expresa de manera temprana en el hipotálamo,
momento de la pubertad y la ovulación (15, 16). En humanos, el papel lo que sugiere un papel del NO en la maduración de las neuronas de
del sistema KNDy ha sido aclarado por la asociación de mutaciones GnRH durante la vida posnatal a través de la regulación de la expresión
de pérdida de función en los genes kisspeptina (KISS1), receptor de del ARNm de GnRH (27). El ratón knockout para el gen NOS1 que
kisspeptina (KISS1R), neuroquinina B (TAC3) o receptor de codifica para el nNOS resultó en hipogonadismo hipogonadotrópico,
neuroquinina B (TACR3) y genes retrasados. pubertad e hipogonadismo infertilidad y defectos dependientes de la dosis en el olfato, la audición
(1719). Por otro lado, las mutaciones de ganancia de función del gen y la cognición (28). Además, mediante el uso de un modelo de ratón
KISS1R se han correlacionado con la pubertad precoz (2022). knockin IRESLacZ transgénico sin Gpr54, se ha demostrado la
expresión del receptor kisspeptina GPR54 en las neuronas nNOS de
Aunque el sistema KNDy juega un papel esencial en la actividad la región preóptica del hipotálamo (29) . En los seres humanos, a
del generador de pulsos de GnRH, varias observaciones mostraron que diferencia de los ratones, algunas neuronas kisspeptina de
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el núcleo infundibular expresa NOS1 (30). Recientemente, se han GABA es el neurotransmisor más importante que inhibe la liberación de
encontrado mutaciones de pérdida de función de NOS1 en seis sujetos GnRH durante la infancia actuando indirectamente sobre las neuronas
con hipogonadismo hipogonadotrópico congénito (CHH), anosmia, pérdida conectadas a la red neuronal de GnRH o estimulando directamente las
de audición y discapacidad intelectual (30). Por lo tanto, las interacciones neuronas GnRH a través de la activación de la subunidad alfa1 de los
entre la kisspeptina y las neuronas nNOS pueden desempeñar un papel receptores GABA (40) . Los receptores GABA se expresan en las
central en la regulación del eje hipotálamopituitariogonadal in vivo. neuronas GnRH; por lo tanto, los antagonistas de GABA aumentan la
Entre las señales inhibidoras que regulan la secreción de KNDy secreción de GnRH, lo que conduce a una menarquia temprana (41).
GnRH, la proteína del dedo anular 3 de Makorin (MKRN3) tiene un papel Además, estudios experimentales han demostrado que la inhibición
central, ya que su expresión en el arco hipotalámico disminuye rápidamente del tono GABA hipotalámico conduce a una pubertad precoz, y los SNP
antes del inicio de la pubertad, seguida de una disminución estable de la señalización GABA están relacionados con la edad de la menarquia
durante el avance puberal ( 31, 32). (42).
Este es un gen impreso ya que el alelo materno está silenciado y
solo se expresa el alelo paterno. Las mutaciones de pérdida de función
del gen MKRN3 causan la mayoría de los casos de pubertad precoz Regulación genética de la
central familiar (CPP) (33–35). Además, los estudios de análisis del pubertad precoz central
genoma completo (GWAS) demostraron que los polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP) de la región MKRN3 pueden regular la edad de aparición La primera alteración genética asociada a CPP fue una mutación
de la menarquia en niñas sanas (36). activadora (Arg386Pro) en el receptor acoplado a proteína G 54 (GPR54),
Las niñas con mutaciones del gen MKRN3 muestran un avance más también conocido como KISS1R, que se une a la kisspeptina (20) . Esta
marcado en los primeros signos puberales y a una edad más temprana mutación prolonga la reactividad a la kisspeptina al disminuir la
que los niños, lo que indica un efecto de dimorfismo sexual de MKRN3 en degradación de KISS1R (43). Se identificaron dos mutaciones sin sentido
el desarrollo puberal (37). En cuanto a la correlación genotipofenotipo, la heterocigotas en el ligando, la kisspeptina, codificada por el gen KISS1,
mediana de edad al diagnóstico es menor en pacientes con mutaciones en sujetos no relacionados afectados con CPP idiopático. Esta variante
más deletéreas (stop o frameshift) que en aquellos con variantes sin dio como resultado una mayor resistencia a la degradación de kisspeptina
sentido (38). en comparación con el tipo salvaje, lo que determinó una mayor
El gen MKRN3 codifica una proteína implicada en la ubiquitinación y biodisponibilidad de kisspeptina (44). Por el contrario, el gen MKRN3,
señalización celular. Recientemente, Li et al. (39) identificaron el dominio situado dentro de la región del síndrome de PraderWilli (PWS) (15q11.2),
de unión metilCpG (MBD) 3, un lector epigenético que regula la expresión es el primer gen en el que se han relacionado mutaciones de pérdida de
génica, como el objetivo de la ubiquitinación de MKRN3. La ubiquitinación función con CPP (34) . Actúa como inhibidor de las vías que conducen al
mediada por MKRN3 atenúa la unión de las proteínas de unión a poli(A) comienzo de la pubertad, aguas arriba o al nivel de las neuronas
(PABP), que regulan la estabilidad de los mensajeros de ARN, a las colas kisspeptina y/o GnRH.
poli(A) del ARNm. Por lo tanto, la longitud de la cola poli(A) del ARNm de Los niveles séricos bajos de MKRN3 se han demostrado antes
la hormona liberadora de gonadotropina 1 (GNRH1) se acorta y se inicio puberal (32, 45) y en niñas con CPP en comparación con los
compromete la formación del complejo de iniciación de la traducción controles (35, 46).
(TIC). Se han identificado tres miembros de PABP (PABPC1, PABPC3 y Al igual que MKRN3, el homólogo Deltalike 1 (DLK1) es un gen con
PABPC4) como nuevos sustratos para MKRN3. Por lo tanto, MKRN3 impronta materna. Es un miembro de la familia Notch/Delta/Serrate que
regula epigenéticamente la transcripción del gen GNRH1 mediante la pertenece a genes impresos posicionados en el cromosoma 14q32 en
conjugación de cadenas de poliubiquitina en MBD3 (39). La ubiquitinación humanos. Esta región está asociada con el síndrome de Temple, que se
MKRN3 de MBD3 interrumpe la interacción entre MBD3 y la ADN caracteriza por retraso del crecimiento prenatal y posnatal, hipotonía,
desmetilasa diez once translocación humana metilcitosina dioxigenasa, 2 retraso motor y manos pequeñas. Curiosamente, la DPC se ha descrito
(TET2), así como la unión de MBD3 al promotor GNRH1, silenciando en el 86 % de las personas con síndrome de Temple (47). DLK1 se
epigenéticamente la transcripción de GNRH1 e inhibiendo el inicio de la expresa en varios tejidos durante el desarrollo embrionario, mientras que
pubertad (39) . en la vida posnatal solo en tejidos (neuro)endocrinos y células madre/
progenitoras (48). La vía de señalización de Notch es una de las más
conservadas dentro de las especies, actuando de manera dependiente
Las adipocinas como la leptina y otros factores, como el glutamato y del contexto al promover la proliferación y apoptosis de células
las moléculas de señalización glial, también están implicadas en el control embrionarias (49). La señalización de Notch es crucial para mantener la
de la secreción de GnRH. Estas señales activadoras se ven reforzadas homeostasis en la regeneración y reparación de daños al inducir la
por la pérdida de señales inhibitorias dentro del ARC, como el ácido diferenciación y transformación de células maduras (50). Varios ligandos
gamma aminobutírico (GABA), la dinorfina A y MKRN3, lo que da como y receptores están involucrados en la señalización de Notch y tienen una
resultado una retroalimentación positiva en el generador de pulsos de GnRH (23) .
expresión temporal y espacial específica en
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diversos órganos y tejidos, incluido el hipotálamo. Aún se desconoce cómo la vía mutaciones (61). No se sabe si estos pacientes también tienen deficiencia de la
de señalización de Notch afecta el inicio de la pubertad. Hallazgos recientes capacidad reproductiva o de la esperanza de vida sexual.
sugieren que Notch regula la diferenciación de células progenitoras en la glándula Para reforzar el concepto de que la alteración de la migración neuronal de
pituitaria, retrasando la diferenciación de gonadotropos (51). Se ha demostrado GnRH durante el desarrollo embrionario puede alterar el tiempo puberal, existe
que el dominio intracelular DLK1 regula negativamente la señalización de Notch un estudio preclínico reciente que demostró que la eliminación de la señalización
al interrumpir la vía de señalización de RBPJk/Notch (52). de neuropilina1 (Nrp1) en las neuronas GnRH mejora su supervivencia y
migración, y su acumulación. en el bulbo olfatorio accesorio. En ratones hembra,
Se han identificado defectos genéticos DLK1 heredados por vía paterna en estas alteraciones dan como resultado un aumento de peso prepuberal temprano,
cuatro familias con PPC y alteraciones metabólicas atracción prematura por los olores masculinos y pubertad precoz (62).
como la obesidad, la intolerancia a la glucosa de inicio temprano, la diabetes
mellitus tipo 2 y la hiperlipidemia (53, 54). Además, se ha encontrado que la
mutación de DLK1 está asociada con el síndrome de ovario poliquístico y la Se han observado variantes en genes asociados con CHH, particularmente
infertilidad, lo que sugiere un vínculo novedoso entre la reproducción y el GNRHR, TAC3 y su receptor TACR3 en cohortes de sujetos con DP autolimitada
metabolismo (54). (63). Sin embargo, se desconoce el papel patogénico de estas variantes. Entre
Aún no se comprende el papel exacto de DLK1 en la regulación del momento otros genes involucrados en la función del eje HPG, la codificación LEP para la
de la pubertad; sin embargo, es probable que DLK1 regule la neurogénesis leptina, la codificación LEPR para el receptor de leptina y la codificación GHSR
hipotalámica y la formación de kisspeptina durante la activación o inhibición de para el receptor de grelina también podrían influir en el momento de la pubertad.
los genes diana de Notch.
De hecho, la vía de señalización de Notch podría representar un vínculo entre los Algunos estudios identificaron variantes raras de estos genes; sin embargo, no
genes KISS1, MKRN3 y DLK1. está clara la asociación con DP (56).
El momento de la pubertad parece estar influenciado por algunos genes
involucrados en el metabolismo energético, como los genes FTO NEGR1,
Regulación genética de la pubertad TMEM18 y SEC16B que han sido identificados por GWAS (64).
retrasada Se han asociado variantes del gen FTO con la regulación de la saciedad. Se han
descubierto variantes raras de FTO heterocigotas en pedigríes con DP autolimitada
La pubertad retrasada (DP) consiste en la ausencia del desarrollo puberal a combinada con un IMC extremadamente bajo mediante el uso de secuenciación
partir de los 13 años para las niñas y los 14 años para los niños. El fenotipo más de próxima generación (65).
frecuente está representado por la DP aislada y autolimitada (también descrita Además, los ratones knockout para el gen FTO mostraron un inicio puberal
como retraso constitucional del crecimiento y la pubertad) (55). La mayoría de los significativamente retrasado (66).
sujetos con DP autolimitada tienen antecedentes familiares de pubertad tardía Durante las primeras etapas del desarrollo puberal, la pérdida del freno
(56, 57). La DP autolimitada se hereda de forma autosómica dominante, neurobiológico es manejada por varios factores de transcripción organizados
autosómica recesiva o ligada al cromosoma X. Además, también se reportan jerárquicamente. Por lo tanto, existen represiones transcripcionales que contienen
casos esporádicos. Sin embargo, pocos pacientes con PD tienen mutaciones en motivos de dedos de zinc que pueden gestionar esta compleja red de genes. Los
genes que causan anomalías en el eje HPG, como FGFR1, GNRHR y HS6ST1, más conocidos están representados por EAP1, Oct2, Ttf1, Yy1. EAP1 provoca
y la mayoría de ellos son familiares de pacientes con CHH (56–58) . Se han el inicio de la pubertad femenina a través de la transactivación del promotor
encontrado mutaciones en el gen del miembro 10 de la superfamilia de GnRH. Una eliminación en el marco (Ala221del) y una rara variante sin sentido
(Asn770His)
inmunoglobulinas (IGSF10) en seis familias no relacionadas (59). IGSF10 es
en EAP1 se han detectado en dos familias no relacionadas. Este
importante para la migración adecuada de las neuronas GNRH desde la nariz
hasta el cerebro anterior durante el desarrollo embrionario. Los sujetos afectados condición daría como resultado una actividad transcripcional reducida de GnRH
mostraron retraso puberal sin características de retraso en el crecimiento que daría como resultado una DP autolimitada (67).
constitucional. Se ha planteado la hipótesis de un defecto funcional en el sistema
neuroendocrino GnRH con un "umbral" aumentado para el inicio de la pubertad.
Control epigenético de la pubertad
El concepto de plasticidad del epigenoma explica la adaptación al medio
Además, se han encontrado mutaciones de pérdida de función en el gen ambiente para regular la expresión de genes que pueden ejercer efectos
IGSF10 en sujetos con amenorrea hipotalámica (60), lo que sugiere antecedentes profundos sobre el fenotipo sin modificar el ADN.
genéticos comunes con hipogonadismo central funcional. Sujetos afectados con Esta reactividad del epigenoma a diferentes señales representa la “memoria
falla ovárica prematura y condiciones neuronales mostraron el gen IGSF10 epigenética”. Aunque la mayoría de las vías que conducen a tales cambios aún
no están claras, se sabe que estos
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los cambios pueden programar la pubertad a una etapa específica de desarrollo (68). enfermedad congénita caracterizada por hipogonadismo hipogonadotrópico y
anosmia. Recientemente, se ha demostrado que TET1, que convierte residuos de
Existe evidencia sobre el papel de los mecanismos epigenéticos en la 5metilcitosina (5mC) en citosinas 5hidroximetiladas (5hmC), controla la transcripción
regulación de la expresión de actores clave en el eje HPG, junto con su probable de Fgf8 durante la ontogénesis de la neurona GnRH (84) . Este estudio demostró la
papel en la adaptación del momento puberal según el entorno (69). importancia del momento dependiente de la epigenética de la expresión de Fgf8
durante la emergencia de la neurona GnRH, y que la disfunción epigenética puede
comenzar desde la ontogénesis de las neuronas GnRH en adelante y no se limita
solo a la organización de la neurona GnRH posnatal, contribuyendo potencialmente
metilación del ADN al desarrollo de CPP o DP.
Los mecanismos de regulación epigenética consisten en la metilación de los
dinucleótidos de ADN CpG (citosinaguanina) o en la modificación de proteínas
histonas (70). La metilación y desmetilación del ADN son catalizadas por ADN
metiltransferasas (DNMT) y desmetilasas (TET), respectivamente, a través de microARN
mecanismos activos o pasivos (71). La desmetilación activa es una reacción
enzimática que conduce a la eliminación del grupo 5metilo de la 5metilcitosina a GWAS demostró una asociación entre la aparición de la edad de la menarquia
través de la oxidación catalizada por miembros de la familia TET (72). TET2 y los polimorfismos del gen LIN28B, proporcionando la primera evidencia de una
promueve la transcripción y la liberación de péptidos de GnRH, manteniendo así el asociación entre los miARN, los reguladores epigenéticos de la expresión génica y
papel reproductivo (73). Además, la metilación y desmetilación del ADN respaldan el inicio de la pubertad (36, 85).
la integridad genómica en las células somáticas, mediante el silenciamiento o la Lin28B y su Lin28A relacionado son proteínas de unión a ARN que inhiben el
activación de retroelementos transponibles (RE). El papel de la metilación del ADN procesamiento de miARN de la familia let7.
en la regulación de la expresión del sistema KNDy sigue sin estar claro (74, 75). Se El papel de Lin28 ha sido confirmado por genómica funcional, ya que los ratones
ha demostrado que el inhibidor de la ADN metiltransferasa (DNMTi) detiene el inicio transgénicos que sobreexpresan esta proteína tenían DP manifiesta (86).
de la pubertad y esto podría revertirse mediante el tratamiento con Kiss1 (76). Hay Sin embargo, se desconoce el mecanismo represivo exacto de las proteínas Lin28
estudios que muestran que el inicio de la pubertad no está regulado por cambios en en el desarrollo puberal. Además, no está claro el papel final de los miARN let7 en
la metilación del ADN de Kiss1 (77, 78). el control central.
de la pubertad
Se ha demostrado que un interruptor de microARN regula el aumento de la
Por el contrario, aunque todavía no está claro si la metilación del ADN de MKRN3 producción de GnRH hipotalámica antes de la pubertad, por lo que si este evento
regula el inicio de la pubertad, algunos estudios propusieron un papel potencial para no ocurre con precisión puede conducir a la pérdida de expresión de GnRH o
la expresión mediada por desmetilación de la proteína de dedo de zinc 57 (ZFP57) alteración del ritmo de liberación de GnRH y causar hipogonadismo hipogonadotrópico
que regula la impronta genómica (79) . La región promotora del gen ZFP57 está e infertilidad en ratones (27). Dos factores críticos de este cambio, miR200 y miR
hipometilada en niñas púberes y su expresión aumenta en el hipotálamo de monos 155, regulan la expresión de GNRH1 a través del control postranscripcional de la
rhesus hembras en el momento del inicio de la pubertad, en consonancia con el expresión de ZEB1 y CEBPB, que a su vez ejercen un papel en los represores
aumento de los niveles de KISS1 y GNRH (39) . Recientemente se han probado transcripcionales de GNRH1 en las neuronas GnRH (27) . Recientemente, en un
más conocimientos sobre el papel epigenético de MKRN3 en el ratón knockout modelo de síndrome de Down (ratones Ts65Dn), el control de GnRH parece estar
MKRN3 que muestra CPP. El gen MKRN3 regula el cambio en el inicio de la relacionado con un desequilibrio en una red de genes de microARN que regulan la
pubertad de los mamíferos a través de la ubiquitinación de MBD3 que silencia maduración de las neuronas GnRH y la transmisión sináptica del hipocampo (87).
GNRH1 mediante la interrupción de la unión de MBD3 al promotor GNRH1 y el
reclutamiento de TET2 (80). Estas observaciones respaldan el papel de TET2 en la
regulación directa de GNRH1. Otro regulador importante de la pubertad es el Teniendo en cuenta los estudios mencionados anteriormente sobre las alteraciones
receptor de GnRH (GNRHR) que media la respuesta de GnRH. La expresión del del gen NOS1, en los que tanto los ratones como los humanos muestran
gen GNRHR está regulada por la metilación del ADN durante el desarrollo neuronal comorbilidades, como deficiencias sensoriales y cognitivas, que pueden corregirse
(81). en ratones en la minipubertad, se puede plantear la hipótesis de que la maduración
del sistema GnRH también puede desempeñar un papel. en el desarrollo del cerebro
en general, así como en el desarrollo del sistema HPG.
Estudios previos demostraron que la señalización del factor de crecimiento de Además, miR7a2 controla el desarrollo de la hipófisis murina y la función del
fibroblastos 8 (FGF8) es necesaria para la ontogénesis de las neuronas GnRH en eje HPG en ratones; por tanto, su deleción conduce a hipogonadismo
la placoda olfativa (OP) (82, 83). La deficiencia de FGF8 y FGFR1 está asociada hipogonadotrópico e infertilidad (88). Recientemente, la expresión de miR4113p,
con el Síndrome de Kallmann (KS), un miR
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Se ha demostrado que 3825p y miR1273p contribuyen a la variabilidad insecticida DTT y luego adoptado mostró pubertad precoz (112).
en la edad de la menarquia (89).
Estos hallazgos explicarían los efectos EDC transgeneracionales.
Sin embargo, aunque se sabe que los EDC afectan la organización del
Disruptores endocrinos y tiempo puberal ADN, deben decodificarse los mecanismos por los cuales las
modificaciones epigenéticas inducidas por los disruptores ambientales
se transmiten a las neuronas hipotalámicas que regulan el inicio de la
Los disruptores endocrinos químicos (EDC, por sus siglas en inglés) pubertad.
se consideran responsables de los cambios en el tiempo puberal (90).
Se han reconocido varios elementos como posibles EDC, como los
bifenilos polibromados, el bisfenol A (BPA), la atrazina (herbicidas) (90–92). Conclusiones y perspectivas de futuro
Los EDC pueden interferir con las funciones reproductivas al imitar o
bloquear la función de la hormona endógena, o al competir con las Los mecanismos genéticos y epigenéticos que subyacen a la
hormonas endógenas para unirse a las proteínas transportadoras (93). variación fisiológica del momento del desarrollo puberal son complejos
Además, actúan a través de los receptores acoplados a proteínas G y aún solo se comprenden parcialmente. Puede ser que algunos genes
(GPR) alterando la expresión génica y la transducción de señales actúen como promotores del proceso puberal, mientras que otros actúen
intracelulares (94, 95). Se ha observado una relación entre la exposición como freno. Además, la pubertad temprana y tardía comparten algunos
temprana a los EDC y la alteración en el momento puberal o las mecanismos patogénicos, y la regulación epigenética de la expresión de
concentraciones de hormonas reproductivas circulantes (96–100). genes involucrados en el desarrollo puberal puede comenzar en la vida
Pueden actuar en varias ventanas temporales de desarrollo. Durante la fetal, o durante el desarrollo posnatal y en la infancia, con la consiguiente
vida fetal, los EDC pueden atravesar la placenta mediante transporte pasivo o amodulación del tiempo puberal. La función reproductiva en humanos se
ctivo (101–103).
La exposición de embriones de pez cebra a 17aetinilestradiol (EE2) o adapta p ara
ajustar las condiciones ambientales. Existen “ventanas de
nonilfenol (NP) altera la ontogénesis de las neuronas GnRH en el susceptibilidad” durante las diferentes etapas del desarrollo que son
prosencéfalo a través de la vía del receptor de estrógeno (104). En particularmente vulnerables a eventos o exposiciones que pueden
roedores, las neuronas GnRH usan un mecanismo de señalización del determinar una reprogramación a largo plazo de la función reproductiva
receptor de prostaglandina D2 durante la infancia para reclutar astrocitos del adulto. Además, los datos en animales demuestran una notable
recién nacidos que los guían hacia la edad adulta. Se ha demostrado sensibilidad de la red GnRH a los EDC con la posibilidad de transmitir
que la exposición al bisfenol A daña la gliogénesis hipotalámica posnatal rasgos fenotípicos entre generaciones. Se necesitan modelos moleculares
y altera las neuronas GnRH, perjudicando la minipubertad y retrasando y de tejidos humanos, animales y celulares para comprender cómo las
la adquisición de la capacidad reproductiva (105). Además, se han modificaciones epigenéticas conducen a variaciones fenotípicas.
observado alteraciones epigenéticas en los testículos y otras
consecuencias sistémicas en roedores preñados después de la Aunque hallazgos recientes han aclarado la influencia de la
exposición a EDC (106). epigenética y los ARNm en la regulación del inicio de la pubertad, se
necesitan más esfuerzos para comprender mejor cómo funcionan estos
Otra ventana crítica para la exposición a EDC es el período de la
mecanismos y cuál es el papel de los cambios metabólicos.
pubertad. Las neuronas de kisspeptina son particularmente sensibles a
la exposición temprana a EDC, ya que los ratones expuestos a dosis e influencias ambientales, en particular nutricionales, sobre el epigenoma.
bajas de BPA muestran una reducción en estas neuronas y una La identificación de nuevos reguladores del sistema neuroendocrino y el
expresión reducida de KISS1 y TAC2 en ARC (107) . Además, se han desarrollo de modelos preclínicos, junto con la aplicación de nuevas
observado variaciones en la progresión puberal en roedores expuestos tecnologías para una estricta activación o inhibición funcional de
a EDC durante la pubertad (108, 109). poblaciones neuronales seleccionadas, serán cruciales para la
La exposición al ftalato de dibutilo en ratas hembras afecta la adquisición de un conocimiento mecanicista más profundo de los
expresión hipotalámica de kisspeptina/GPR54, lo que determina la sistemas centrales responsables de el inicio de la pubertad.
pubertad temprana y niveles más altos de estradiol sérico (109). Además,
los EDC pueden dañar indirectamente el control transcripcional de la
expresión génica (110). En niños y niñas púberes, los niveles altos de Contribuciones de autor
ftalatos en la orina se han relacionado con modificaciones del epigenoma,
como niveles más altos de metilación del ADN en la región promotora MF hizo contribuciones sustanciales a la concepción y diseño del
del gen del interactor del receptor de la hormona tiroidea 6 (TRIP6), que trabajo y lo revisó críticamente. FU y LAM escribieron el primer borrador
regula el inicio de la pubertad (111) . del manuscrito. MC y SD escribieron secciones del manuscrito y
Además, los niños que estuvieron expuestos a los estrógenos prepararon las figuras; PG
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revisó críticamente el manuscrito. Todos los autores contribuyeron nota del editor
al artículo y aprobaron la versión enviada.
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