Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

CAPÍTULO

1
Una introducción a los sistemas neuroendocrinos
jon e levine
Centro Nacional de Investigación de Primates de Wisconsin y Departamento de Neurociencia de la Universidad de Wisconsin,
Madison, WI, EE. UU.

DESCRIBIR

Definición de Neuroendocrinología 3 Sistemas homeostáticos: hipotalámicomiPituitariami

Ejes de órganos finales 11
Neurosecreción 4
Control de sistemas neuroendocrinos homeostáticos
La anatomía básica de los sistemas neuroendocrinos 4 Comportamientos motivados 13
El Hipotálamo 4 Caracterización experimental de homeostáticos
La glándula pituitaria 6 Sistemas Neuroendocrinos 14
El sistema de vaso portal hipotálamo-hipofisario 7 Estímulos ambientales, ajustes homeostáticos
y alostasis 14
Células neurosecretoras 7
Mecanismos celulares de integración neuroendocrina 15
Transducción neuroendocrina y
Sistemas Neuroendocrinos 8 Neuroendocrinología clínica El estudio dieciséis

Aspectos básicos de la integración neuroendocrina 9 de la neuroendocrinología Resumen 17

Reflejos neuroendocrinos mediados por
18
Sistemas neurohipofisarios 9
Los elementos básicos de la neuroendocrina homeostática
Sistemas 10

Resumen DEFINICIÓN DE NEUROENDOCRINOLOGÍA

El campo de la neuroendocrinología se ocupa de las interrelaciones entre
los sistemas neural y endocrino, y aborda los mecanismos reguladores
La neuroendocrinología es una ciencia relativamente nueva
de dos tipos básicos: el control neural de las secreciones hormonales y
las acciones de las hormonas periféricas en los procesos
que surgió a mediados del siglo XX como una rama de la
neurofisiológicos y el comportamiento. En la mayoría de los casos, los endocrinología, impulsada en parte por la comprensión de que el
sistemas neuroendocrinos de ambos tipos están vinculados entre sí en cerebro produce neurohormonas y, por lo tanto, funciona como
mecanismos de control bidireccional más amplios que gobiernan un órgano endocrino. Durante el mismo período, se realizaron
procesos de vital importancia que incluyen el crecimiento, la
observaciones fundamentales en el campo relativamente nuevo
reproducción, el metabolismo y la homeostasis energética, el equilibrio
de electrolitos y agua, y las respuestas al estrés. Los editores y autores de
de la neurociencia del comportamiento, que revelaron los efectos
este volumen de trabajo se han esforzado por proporcionar una de las hormonas periféricas en la función cerebral, el desarrollo
presentación completa del "estado de la ciencia" de la neuronal y el comportamiento. Consideremos ahora que ambos
neuroendocrinología, presentado en un formato que será accesible para procesosmicontrol de las secreciones hormonales por el cerebro y
estudiantes e investigadores generalistas y especialistas que buscan una
efectos de las hormonas en la función cerebralmijuntos definen el
comprensión actual de los sistemas neuroendocrinos. El Capítulo 1
presenta los componentes anatómicos y fisiológicos básicos de los
alcance de la ciencia neuroendocrina moderna.Sistemas
sistemas neuroendocrinos y define y describe sus características neuroendocrinospuede definirse como el conjunto de neuronas,
operativas fundamentales. glándulas y tejidos no endocrinos, y los neuroquímicos,

manual de neuroendocrinología,DOI:10.1016/B978-0-12-375097-6.10001-0 3 Copyright - 2012 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
4 1. UNA INTRODUCCIÓN A LOS SISTEMAS NEUROENDOCRINOS
hormonas y señales humorales que producen y reciben, que
funcionan de manera integrada para regular colectivamente
un estado fisiológico o conductual. Integración
neuroendocrinaEs el proceso mediante el cual los sistemas
neuroendocrinos registran, transducen e interpretan señales
importantes del entorno interno y externo y, posteriormente,
dirigen los cambios adaptativos en los estados fisiológicos y
conductuales prevalecientes. En este capítulo introductorio,
definimos y describimos diferentes tipos de sistemas
neuroendocrinos y revisamos los mecanismos de integración
básicos que cada uno emplea para operar en circunstancias
fisiológicas normales.
NEUROSECRECIÓN
Para la década de 1920, se había establecido la existencia de
las principales hormonas de la glándula pituitaria y sus efectos
sobre las gónadas, las glándulas suprarrenales y el crecimiento.
En los años siguientes, hubo una mayor conciencia de que las
funciones de la glándula pituitaria se rigen en gran medida por
influencias neurales. El concepto deneurosecreciónmila
producción y secreción de neurohormonas por las neuronas, y las
acciones de estas hormonas en los tejidos dianamifue propuesta
por Ernst y Berta Scharrer1basado en su trabajo en peces, y
posteriormente confirmado en una variedad de especies en las
décadas siguientes. Este avance seminal se considera el punto de
partida para el estudio de los sistemas neuroendocrinos y, quizás,
el comienzo del campo de la neuroendocrinología en su conjunto.
Reconocimiento que se especializócélulas neurosecretoraspuede
liberar hormonas en las uniones neurovasculares y proporcionó el
marco conceptual para comprender los dos principales sistemas
neuroendocrinos que gobiernan la función pituitaria. En uno, la
neurosecreción de neurohormonas (vasopresinay oxitocina)
ocurre en las uniones neurovasculares en la glándula pituitaria
posterior, directamente en la circulación sistémica para actuar en
tejidos diana distantes. En el otro, las neurohormonas
hipotalámicas que luego se identificaron como factores de
liberación e inhibición hipotalámicos,2,3se liberan desde las
uniones neurovasculares en la eminencia media del hipotálamo
hacia un sistema de vasos portales hipotálamo-hipofisarios que
transporta estos factores a sus células diana en la glándula
pituitaria anterior. Las características estructurales y fisiológicas
básicas de estos sistemas neuroendocrinos se describen a
continuación.
LA ANATOMÍA BÁSICA DE LOS
SISTEMAS NEUROENDOCRINOS
El Hipotálamo
En 1859, el célebre fisiólogo francés Claude Bernard
señaló que la “constancia de la estructura interna
I. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA NEUROENDOCRINOLOGÍA
milieu” es esencial para la supervivencia y perpetuación de los
animales de sangre caliente. La regulación del estado interno
frente a condiciones externas e internas cambiantes es
homeostasismiun proceso que requiere un control
coordinado sobre las respuestas endocrinas, conductuales y
del sistema nervioso autónomo al medio ambiente. Está claro
que elhipotálamomiy los sistemas neuronales
neuroendocrinos que residen en élmiha evolucionado para
asumir un papel de importancia crítica como un importante
centro integrador para mediar estas funciones homeostáticas.
Está ubicado en la base del cerebro anterior, donde puede
dirigir las funciones endocrinas de la glándula pituitaria, al
tiempo que recibe señales hormonales de la periferia. El
hipotálamo también es adyacente amiy muy interconectado
conmiestructuras límbicas y corticales y centros autónomos
del tronco encefálico. El hipotálamo está en una posición
única para enviar y recibir señales endocrinas, así como
señales neuronales de los sistemas sensoriales, los circuitos
de procesamiento de emociones y memoria y los centros
autónomos. La información neural y endocrina se transduce,
integra e interpreta continuamente en las neuronas
hipotalámicas, y las señales homeostáticas apropiadas se
transmiten de vuelta a estos sistemas de control endocrino,
autonómico y conductual para efectuar cambios coordinados,
cuando sea necesario, en las secreciones hormonales, la
salida autónoma y el estado conductual. Por lo tanto, el
hipotálamo es responsable de monitorear el entorno interno y
externo y de coordinar las respuestas fisiológicas adaptativas
entre varios sistemas.
El hipotálamo se define anatómicamente como un área de
sustancia gris que se encuentra en el prosencéfalo basal y
consta de dos mitades simétricas divididas medialmente por
el tercer ventrículo. Emerge en el diencéfalo en desarrollo
para estar limitado rostralmente por el quiasma óptico,
caudalmente por los cuerpos mamilares, lateralmente por las
vías ópticas y dorsalmente por el tálamo. El área preóptica
(POA) se encuentra rostralmente al hipotálamo y, aunque se
considera de origen telencefálico, a menudo se considera un
tejido hipotalámico funcional. Los grupos de cuerpos celulares
neuronales y sus neuropilos constituyen simetría bilateral.
núcleos hipotalámicos, como se representa
esquemáticamente enFigura 1.1. Aunque existen diferencias
entre especies en la topografía de los principales núcleos
hipotalámicos, así como en las áreas hipotalámicas menos
diferenciadas, en general, la región anterior del hipotálamo
contiene la región anterior del hipotálamo.núcleo supraóptico
(SON), núcleo paraventricular (PVN), núcleo supraquiasmático
(SCN)yárea hipotalámica anterior (AHA),y unnúcleo
periventricularque continúa caudalmente; La región media del
hipotálamo incluye elnúcleo arqueado (AN), núcleo
ventromedial (VMN), núcleo dorsomedial (DMN)yárea
hipotalámica lateral (LHA);y dentro de la región posterior del
hipotálamo se encuentran losnúcleo hipotalámico posterior
(PHN)y elnúcleo premamilar (PMN).
 LA ANATOMÍA BÁSICA DE LOS SISTEMAS NEUROENDOCRINOS 5
poblaciones dentro y fuera del hipotálamo. Sin embargo,
(A)Humano efectos especiales

varios de los núcleos hipotalámicos contienen grupos de

C.A.
células productoras de neurohormonas y neurotransmisores
bien caracterizados que claramente cumplen funciones
PVN integradoras y efectoras específicas que son componentes
PH
SM esenciales de estos sistemas.Tabla 1.1). El PVN y el SON, por
DMN
ejemplo, son de importancia crítica en la regulación del
SCN LP MEGABYTE equilibrio de electrolitos y agua en virtud del hecho de que las
Ajá
HIJO neuronas magnocelulares dentro de estos núcleos producen
VMN PAG
TM la hormona neurohipofisaria antidiurética. vasopresina,como
jefe UN
METRO

se describe abajo; Las neuronas parvocelulares dentro del

PVN expresanhormona liberadora de corticotropina (CRH) y
por lo tanto regulan las respuestas neurales y hormonales al
I
estrés; el POA también contiene neuronas que producen el
efector neurohormonal central del eje reproductivo,hormona
norte
liberadora de gonadotropina
A
(GnRH),y por lo tanto es esencial para el mantenimiento de la
función gonadal en roedores; la AN incluye grupos neuronales
que expresan péptidos orexigénicos y anorexigénicos, así como
receptores para hormonas metabólicas periféricas, y por lo tanto
es integralmente importante en la regulación de la ingesta de
(B)Rata alimentos y el gasto de energía; y subconjuntos de neuronas en el
efectos especiales

C.A. VMN expresan receptores para hormonas ováricas,estrógenosy

progestinas,y median muchas de las acciones de estas hormonas
POA en el comportamiento sexual femenino. El concepto de un
PVN
"centro" neuronal podría conservarse mejor para el caso del SCN,
SCN DMN PAG
que contiene neuronas que exhiben actividad de marcapasos
H circadiano y, por lo tanto, funcionan como un reloj de 24 horas
OC HIJO Ajá
que controla los ritmos circadianos en fisiología y
VMN
PM comportamiento. Las funciones que desempeñan todos los
grupos celulares anteriores y los núcleos en los que residen se
MEGABYTE

UN
describen en el contexto de cada uno de los principales sistemas
neuroendocrinos caracterizados en secciones posteriores de este
norte

PT
A capítulo y los siguientes.
FIGURA 1.1 Diagramas esquemáticos que representan la ubicación anatómica
ciones de núcleos hipotalámicos en secciones parasagitales de (A)
cerebro anterior basal humano y (B) de rata.Las figuras están
orientadas de anterior a posterior (rostral a caudal) de izquierda a
derecha. Abreviaturas: AC, comisura anterior; A, adenohipófisis; AHA,
área hipotalámica anterior; AN, núcleo arqueado; DMN, núcleo
hipotalámico dorsomedial; FX, fórnix; yo, infundíbulo; LP, núcleo
posterior lateral; MB, cuerpo mamilar; N, neurohipófisis; OC, quiasma
óptico; POA, área preóptica; PH, núcleo hipotalámico posterior; PI,
pars intermedia; PM, núcleo premamilar; PT, pars tuberalis; PVN,
núcleo paraventricular; SCN, núcleo supraquiasmático; SM, núcleo
supramamilar; HIJO, núcleo supraóptico; TM, núcleo tuberomamilar,
VMN, núcleo ventromedial.
Los estudios clásicos utilizaron técnicas de lesión y
estimulación eléctrica para atribuir funciones integradoras a
núcleos específicos como "centros" para el control de
funciones como la alimentación, la bebida, el comportamiento
sexual, las respuestas al estrés y el equilibrio de electrolitos y
agua. El concepto de "centro" ha quedado algo anticuado con
el reconocimiento de que estos sistemas reguladores se
distribuyen a lo largo de muchas neuronas interconectadas.
Pi
Las funciones homeostáticas del hipotálamo requieren que
las señales neurales aferentes, derivadas de regiones
cerebrales relacionadas con el procesamiento sensorial, la
memoria y la emoción, se procesen e integren con señales
humorales; En consecuencia, se inician señales neurales
eferentes que producen alteraciones apropiadas en las
secreciones de neurohormonas y la transmisión a través de
vías eferentes. No es sorprendente que se sepa que el
hipotálamo recibe y envía señales neuronales a través de
vías eferentes y aferentes que lo conectan con
un anillo de estructuras límbicas subcorticales que se sabe
que son de importancia crítica en el estado emocional,
como elamígdala;en el aprendizaje y la memoria, como la
hipocampo; y en el control del sistema nervioso
autónomo, como el tallo cerebral inferiornúcleos Por
ejemplo, las principales conexiones entre la amígdala y el
hipotálamo incluyen laestría terminaly unamígdalo
hipotalámico directotracto; el hipocampo se conecta con el
POA, AN y cuerpos mamilares a través delfórnix;elhaz
medial del prosencéfaloconecta el hipotálamo con el más
anteriorárea septaldel prosencéfalo basal; el

I. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA NEUROENDOCRINOLOGÍA

6 1. UNA INTRODUCCIÓN A LOS SISTEMAS NEUROENDOCRINOS

TABLA 1.1 Lista seleccionada de características químicas y funcionales de varios núcleos hipotalámicos en la rata

Núcleo Producción de cuerpos celulares. roles funcionales

PVN, SON (magnocelular) oxitocina, vasopresina Equilibrio de electrolitos y agua, presión arterial
(vasopresina); eyección de leche, contractilidad uterina
(oxitocina)

PVN (parvicelular) CRH, TRH, GR Respuestas al estrés, control neurosecretor del eje HPA y
HPT

SCN vasopresina, VIP Ritmos circadianos

núcleos periventriculares SST, kisspeptina, ERa,Urgenciasb, Inhibición de la secreción de GH, control de la ciclicidad
ovulatoria

POA GnRH, TRH, ERa,Urgenciasb,relaciones públicas, AR Regulación neurosecretora del eje HPG, HPTaxis; comportamiento
sexual masculino

Ajá Control parasimpático, termorregulación

VMN GHRH, Urgenciasa,relaciones públicas Saciedad, conducta sexual femenina

UN POMC, NPY, AgRP, GHRH, DA, kisspeptina, ERa,PR, GR, Ingesta de alimentos, gasto energético, control
receptores de leptina neurosecretor de PRL y GH

DMN NPY, GR Ritmos conductuales, presión arterial, frecuencia cardíaca

PH Control simpático, termorregulación

Abreviaturas no definidas en otra parte de este capítulo: GR, receptor de glucocorticoides; VIP, polipéptido intestinal vasoactivo; Urgenciasa,Urgenciasb,receptores de estrógeno de las isoformas
alfa y beta; PR, receptores de progesterona; AR, receptores de andrógenos; POMC, proopiomelanocortina; NPY, neuropéptido Y; AgRP, péptido relacionado con agutí.

El hipotálamo está muy interconectado con el mesencéfalo y
los núcleos inferiores del tronco encefálico a través de la
fascículo longitudinal dorsal, tracto mamillotegmentarioy
mamillopedunculartracto; y el epitálamo (segmento posterior
dorsal del diencéfalo que incluye la habénula y la glándula
pineal) proporciona aferencias al POA a través de la estría
medular.
Dentro del hipotálamo, los tractos de fibras bien
caracterizados consisten en haces de axones que se extienden
desde el soma de las células neurosecretoras y terminan en
los sitios de neurosecreción. Prominentetractos hipofisarios
paraventricularesytractos hipofisarios supraópticosse
proyectan desde los núcleos paraventricular y supraóptico,
respectivamente, hacia el lóbulo posterior. Estas proyecciones
consisten en axones de las neuronas magnocelulares que
transportan vasopresina y oxitocina a sus sitios de liberación
en las uniones neurovasculares en la pars nervosa.Tractos
tuberoinfundibulares del mismo modo se extienden desde las
neuronas parvocelulares (soma más pequeño) que producen
los factores de liberación e inhibición del hipotálamo, para
terminar en la eminencia media donde liberan estos
productos neurosecretores en el plexo primario de la
vasculatura portal hipotálamo-hipofisaria.
La eminencia mediana es una de varias estructuras especializadas
que se encuentran en sitios alrededor del sistema cerebroventricular
y, por lo tanto, se denominanórganos circunventriculares.Estas
estructuras carecen desangremibarrera cerebral, en el que el
endotelio de los capilares cerebrales normalmente restringe el
movimiento de compuestos de la sangre al cerebro o del cerebro a la
sangre. Los endotelios de estos órganos suelen estar fenestrados,
revelando una estructura morfológica
base para la difusión de sustancias secretadas por las neuronas
neurosecretoras hacia la circulación sistémica o portal. Por el
contrario, algunos de los órganos circunventriculares sirven
claramente como objetivos de factores circulantes que pueden
activar los circuitos neurales. El área postrema, ubicada en el
extremo caudal del cuarto ventrículo, controla las sustancias
presentes en la circulación y sirve para desencadenar la emesis
como una respuesta adecuada a ciertos estímulos transmitidos
por la sangre.
La glándula pituitaria
La glándula pituitaria se consideró en un momento la glándula
endocrina maestra de los vertebrados, ya que se sabía que
controlaba la actividad de otras glándulas endocrinas
importantes, como la tiroides, las glándulas suprarrenales y las
gónadas. Ahora se sabe que está controlado principalmente por
estímulos hormonales provenientes del hipotálamo y otras
glándulas. La glándula pituitaria, también conocida comohipófisis,
está compuesto por eladenohipófisis,denominado
alternativamente como ellóbulo anterior,y elneurohipófisis,
también llamado ellóbulo posterior.La adenohipófisis es
principalmente tejido glandular, mientras que la neurohipófisis
consta de procesos neuronales que se originan en el soma de las
neuronas neurosecretoras en el PVN y el SON. Estos axones pasan
a través deleminencia mediana,la extremidad mediobasal del
hipotálamo que se continúa con elinfundíbulo,otallo pituitario,y
finalmente terminan en el lóbulo posterior, o pars nervosa.
Los orígenes embriológicos de los dos lóbulos de la
hipófisis son distintos. El lóbulo neural surge del nervio

I. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA NEUROENDOCRINOLOGÍA

 CÉLULAS NEUROSECTORAS
3rdventrículo
hipotálamo
pars tuberalis
Adenohipófisis
Pars distalis
lóbulo anterior
FIGURA 1.2Subdivisiones anatómicas de la glándula pituitaria.
ectodermo del piso del prosencéfalo en desarrollo, mientras que
el lóbulo anterior se deriva de una invaginación hacia adentro de
la cavidad bucal primitiva (ectodermo oral) conocida como bolsa
de Rathke. Las células de la pared anterior de la bolsa de Rathke
se convierten en lapars distalis,que contiene la mayoría de las
células productoras de hormonas de la adenohipófisis. Los tipos
de células secretoras de hormonas y sus correspondientes
productos hormonales incluyen las corticotropas (hormona
adrenocorticotrópica, ACTH), las somatotropas (hormona del
crecimiento, GH), las lactotropas (prolactina, PRL), las
gonadotropas (hormona luteinizante, LH y la hormona
foliculoestimulante, FSH). ) y tirotropos (hormona estimulante de
la tiroides; TSH). Las extensiones dorsales del lóbulo anterior
constituyen unpars tuberalis,un tejido no secretor que envuelve el
tallo infundibular. Unlóbulo intermediose desarrolla entre los dos
lóbulos que pueden variar mucho en tamaño entre diferentes
especies; en los humanos, esto retrocede y desaparece en los
adultos. En muchos vertebrados, el lóbulo intermedio produce
hormonas que incluyen melanotropinas, comohormona
estimulante de los melanocitos (MSH).Los componentes
anatómicos de la glándula pituitaria se dan enFigura 1.2.
El sistema de vaso portal hipotálamo-
hipofisario
La vasculatura hipofisaria se estudió inicialmente en detalle en
la década de 1930, cuando se demostró por primera vez que la
sangre fluye hacia abajo en los vasos portales hipofisarios, en
lugar de hacia arriba desde la hipófisis hasta el cerebro.4
Los estudios detallados posteriores revelaron que la arteria
hipofisaria superior proporciona riego sanguíneo a la
eminencia media y al tallo hipofisario, desde donde la sangre
pasa a través de asas capilares a través de los vasos portales
largos hasta los sinusoides de la pars distalis.5Estos hallazgos
I. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA NEUROENDOCRINOLOGÍA
7
eminencia mediana
infundíbulo
Proceso infundibular
neurohipófisis
Pars nervosa = lóbulo neural
pars intermedia
lóbulo posterior
proporcionó la base conceptual para la propuesta de Harris de
que el hipotálamo ejerce un control neurohumoral sobre las
secreciones hormonales de la hipófisis anterior.6Los estudios de
trasplante pituitario de Harris (descritos en el Capítulo 5 de este
volumen), así como los elegantes experimentos de estimulación
eléctrica de Markee, Sawyer y Hollinshead, así como Harris,7,8
confirmó esta hipótesis y, a su vez, reveló la existencia de factores
de liberación hipotalámicos que son transportados por el sistema
de vasos portales hipotálamo-hipofisarios para controlar la
liberación de hormonas de la hipófisis anterior. Dos grupos de
investigación, encabezados por Roger Guillemin y Andrew Schally,
respectivamente, determinaron simultáneamente la estructura de
la hormona liberadora de tirotropina (TRH), así como la GnRH (o
como se la conocía, LRF o LHRH) y la somatostatina (SST), para lo
cual estos dos neuroendocrinólogos recibieron el Premio Nobel
de Fisiología y Medicina en 1977.2,3Los principales factores de
liberación descubiertos, en el
años siguiente, incluido liberador de corticotropina
hormona (CRH) en 1981,9y hormona liberadora de
hormona de crecimiento (GHRH) en 1982 (Figura 1.3).10,11
CÉLULAS NEUROSECTORAS
Los principales grupos de células neurosecretoras del
hipotálamo incluyen las de los sistemas neurohipofisario y
tuberoinfundibular. Las neuronas de ambos grupos son
predominantemente peptidérgicas, aunque algunas pueden
coproducir productos no peptídicos. Una excepción son las
neuronas dopaminérgicas tuberoinfundibulares de axón corto
(TIDA) que secretan principalmente la catecolamina, dopamina,
en la vasculatura portal. En la mayoría de los aspectos, las
neuronas neurosecretoras son similares en estructura y función a
las neuronas en otras partes del cerebro. Ellos tienen
8 1. UNA INTRODUCCIÓN A LOS SISTEMAS NEUROENDOCRINOS
CRH GnRH AD ¿PRF? TRH acero inoxidable
+ + –+ + –
corticotropo gonadotropo lactotropo tirotropo somatotropo
ACTH LH FSH prl TSH GH
FIGURA 1.3 Hormonas liberadoras e inhibidoras hipotalámicas
y sus principales objetivos celulares en la glándula pituitaria anterior.Abreviaturas:
ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CRH, hormona liberadora de corticotropina; DA,
dopamina; FSH, hormona estimulante del folículo; GH, hormona del crecimiento; GHRH,
hormona liberadora de la hormona del crecimiento; GnRH, hormona liberadora de
gonadotropina; LH, hormona luteinizante; PRF, factor liberador de prolactina; PRL,
prolactina; SST, somatostatina; TRH, hormona liberadora de tirotropina; TSH, hormona
estimulante de la tiroides.
dendritas, pericario y axones que se asemejan a los de
la mayoría de las neuronas centrales. Además, exhiben
potenciales de reposo, potenciales de acción y
potenciales sinápticos relativamente normales, y
pueden mostrar un rango normal de patrones de
actividad intrínsecos y sinápticos que son relativamente
comunes entre otros tipos de células cerebrales,
independientemente de su fenotipo de
neurotransmisor. Sin embargo, la morfología de
algunas neuronas neurosecretoras, como las neuronas
magnocelulares vasopresinérgicas y oxitocinérgicas,
difiere en algunos aspectos debido a las funciones
neurosecretoras especializadas. Debido a que liberan
neurohormonas que se administran a través de la
circulación portal o periférica a tejidos objetivo
distantes, estas células neurosecretoras deben producir
grandes cantidades de hormona neuropeptídica en su
soma. De este modo,
Al igual que otras proteínas, las hormonas neuropeptídicas
se sintetizan mediante un mecanismo ribosómico. El proceso
de expresión génica de las neurohormonasmila transcripción
de un gen de neurohormona y la traducción del ARNm
correspondientemiculmina en la síntesis ribosomal de una
proteína pre-prohormona que es más larga, pero incluye la
secuencia de aminoácidos de la neurohormona específica. Él
I. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA NEUROENDOCRINOLOGÍA
es más largo porque contiene una secuencia de péptido señal
hidrofóbica amino terminal que funciona para permitir el
movimiento de la proteína a través de la membrana del RE
hacia el aparato de Golgi. Allí, la eliminación enzimática de la
secuencia señal, que produce la prohormona, suele ir seguida
de las acciones de las enzimas de procesamiento proteolítico
que atacan adicionalmente los sitios de escisión de los
aminoácidos dibásicos. Esto libera la secuencia de la hormona
proteica madura de la molécula precursora prohormonal
restante, y estas escisiones pueden producir otras secuencias
peptídicas con o sin funciones biológicas.mipor ejemplo, las
neurofisinas en las neuronas magnocelulares. Dentro de los
GHRH elementos de Golgi, la hormona también puede alterarse
mediante el procesamiento de enzimas.
+ que conjugan carbohidrato, amida C-terminal u otros restos, o
crean enlaces covalentes entre dos residuos de cisteína que
contienen azufre, denominados "puentes disulfuro". Estas
modificaciones típicamente dotan a la molécula de
estructuras secundarias o terciarias que se requieren para la
actividad biológica. Las vesículas que contienen la
neurohormona madura se pellizcan en las cisternas
terminales del aparato de Golgi y se transportan
axónicamente a las terminales neurovasculares.
Posteriormente, la liberación de la neurohormona de la célula
neurosecretora se produce a través de calcio-dependiente.
exocitosis,un proceso que implica la fusión de la vesícula
secretora con la membrana plasmática y la difusión de su
contenido en el espacio extracelular dentro de la unión
neurovascular. La neurohormona se difunde a través de las
paredes capilares fenestradas hacia la sangre.
TRANSDUCCIÓN NEUROENDOCRINA
Y SISTEMAS NEUROENDOCRINOS
La transformación de las señales neuronales en la liberación.
de hormonas se llamatransducción neuroendocrina.En
En general, la secreción de neurohormonas es un proceso
regulado que refleja la transducción neuroendocrina en su forma
más simple. Tanto la excitación sináptica como la hormonal del
cuerpo celular neurosecretor inician potenciales de acción que se
propagan a lo largo del axón e invaden la terminal del axón. La
despolarización de la terminal del axón, a su vez, desencadena
una elevación del Ca intracelular2þ, lo que provoca la fusión
vesicular con la membrana plasmática y la exocitosis del
contenido de los gránulos. La amplitud de la secreción de
neurohormonas generalmente está determinada por la
frecuencia de los potenciales de acción que despolarizan la
terminal de la célula neurosecretora. En particular, este
estereotipo acoplamiento estímulo-secreciónproceso fue
caracterizado por primera vez por Douglas y Poisner12en sus
experimentos clásicos en tejidos pituitarios posteriores aislados.
La transducción neuroendocrina puede tener lugar
en el contexto de varios tipos diferentes de sistemas
neuroendocrinos. En el caso del sistema neurofisario,
 ASPECTOS BÁSICOS DE LA INTEGRACIÓN NEUROENDOCRINA 9

FIGURA 1.4Representación esquemática de diferentes tipos de sistemas neuroendocrinos. (A)Sistemas neurohipofisarios que liberan vasopresina y
oxitocina en la circulación periférica; (B)neurosecreción de hormonas liberadoras e inhibidoras hipotalámicas en el hipotálamomisistema de vasos portales
hipofisarios, que regula las secreciones hormonales de la hipófisis anterior; (C)inervación simpática de la médula suprarrenal, que controla la secreción de
epinefrina y norepinefrina; (D)inervación simpática de la glándula pineal, controlando la secreción de melatonina.

Las neuronas magnocelulares en el PVN y el SON liberan
vasopresina y oxitocina desde las uniones neurovasculares
en la hipófisis posterior hacia la circulación sistémica, a
través de la cual estas hormonas se envían a los órganos
diana.Figura 1.4A). Las neuronas parvocelulares en varios
núcleos hipotalámicos proyectan axones en la eminencia
media y liberan sus hormonas neuropeptídicas en los
vasos portales hipotálamo-hipofisarios, que conducen
estas neurohormonas a la glándula pituitaria anterior; allí,
se unen a receptores afines en las células hipofisarias
diana y dirigen la síntesis y secreción de las principales
hormonas tróficas de la adenohipófisis.Figura 1.4B). La
inervación simpática de la médula suprarrenal constituye
otra variante más de un sistema neuroendocrino; aquí, los
axones derivados de las neuronas simpáticas centrales
inervan las células cromafines de la médula suprarrenal, y
en estas sinapsis se libera el neurotransmisor acetilcolina,
que a su vez provoca la secreción de epinefrina en la
circulación sistémica.Figura 1.4C). De manera similar, las
neuronas simpáticas posganglionares en el ganglio
cervical superior inervan la glándula pineal y liberan
norepinefrina que, a su vez, provoca la liberación de la
hormona melatonina en el torrente sanguíneo y el líquido
cefalorraquídeo.Figura 1.4D).
ASPECTOS BÁSICOS DE LA NEUROENDOCRINA
INTEGRACIÓN
Los sistemas reguladores neuroendocrinos pueden describirse
como de control predominantemente reflexivo u homeostático.
mecanismos.Reflejos neuroendocrinosse asemejan a sus
contrapartes reflejas neuromusculares, ya que operan como
reacciones transitorias, de patrón fijo o graduadas a un estímulo
sensorial aplicado. Los más importantes y mejor estudiados
implican la liberación refleja de hormonas neurohipofisarias,
oxitocina y vasopresina.Sistemas homeostáticosfunción para
restringir una variable fisiológica o de comportamiento de modo
que se mantenga sobre un punto establecido, o dentro de un
rango restringido de valores. Casi todos los sistemas
homeostáticos neuroendocrinos utilizan alguna forma de
retroalimentación negativael control como un servomecanismo
que mantiene la salida del sistema, como la secreción de
hormonas, dentro de un estado biológicamente predeterminado.
Elhipotalámicomipituitariamiórgano finalLos ejes, así como los
sistemas hipotalámicos que controlan la ingesta de alimentos y
otros comportamientos, son sistemas homeostáticos que cuentan
con mecanismos de control de retroalimentación negativa. Los
componentes básicos de estos sistemas neuroendocrinos se
describen y ejemplifican a continuación.
Reflejos neuroendocrinos mediados por
sistemas neurohipofisarios
Los reflejos neuroendocrinos median respuestas
fisiológicas agudas a señales externas e internas. Un
estímulo sensorial, como la succión de un bebé del pezón
de la madre, puede despolarizarse y, por lo tanto, activar
nervios aferentes que transmiten señales nerviosas por el
neuroeje a través de vías multisinápticas hasta el
hipotálamo; estas señales aferentes activan una población
neuronal efectora, como la magnocelular oxitocinérgica

I. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA NEUROENDOCRINOLOGÍA

10 1. UNA INTRODUCCIÓN A LOS SISTEMAS NEUROENDOCRINOS
neuronas, y el resultado neto es una respuesta fisiológica en
forma de neurosecreción y eyección de leche mediada por
oxitocina que es cualitativa y cuantitativamente apropiada para el
estímulo fisiológico. Al igual que los reflejos neuromotores
clásicos, los reflejos neuroendocrinos operan a través de bucles
aferentes y eferentes que pueden estar compuestos por vías
sinápticas de uno o varios órdenes. Sin embargo, por definición,
los reflejos neuromotores están mediados por vías neurales
aferentes y eferentes. Los principales reflejos neuroendocrinos,
por el contrario, pueden estar mediados por una entrada humoral
y una salida neural, una entrada humoral y una salida neural, una
entrada humoral y una salida hormonal, o una entrada neural y
una salida hormonal. Además, algunos reflejos neuroendocrinos
son respuestas estereotipadas de acción fija a estímulos
específicos, mientras que otros median respuestas graduadas a
estímulos de magnitud variable.
En el ejemplo anterior, la neurosecreción de
oxitocina inducida por la succión puede considerarse
un reflejo neuroendocrino de acción fija mediado por
una entrada neural y una salida hormonal. Una de las
principales acciones biológicas de la oxitocina es
estimular las contracciones de las células mioepiteliales
de las glándulas mamarias, lo que facilita la eyección de
la leche. La secreción refleja de oxitocina y sus acciones
en la glándula mamaria representan una respuesta de
acción fija, ya que es una señal de salida relativamente
estereotipada desencadenada por una señal de
entrada específica. La rama aferente del reflejo está
compuesta por las terminaciones sensoriales en las
glándulas mamarias, aferentes sensoriales primarios y
aferentes de orden múltiple a los núcleos supraóptico y
paraventricular. El estímulo de succión provoca
aumentos transitorios en los potenciales de acción
transportados a lo largo de los procesos en esta rama
aferente del reflejo.13
Las neuronas oxitocinérgicas y la circulación de oxitocina a la
glándula mamaria constituyen así el asa eferente del reflejo
neuroendocrino. La secreción de oxitocina inducida por la succión
representa un circuito reflejo relativamente simple que consiste
en una entrada neural y una salida hormonal, y ocurre como una
respuesta de acción fija a un estímulo específico. Un reflejo
neuroendocrino similar gobierna la liberación de oxitocina
durante el parto, cuando asume un papel importante en la
estimulación de la contractilidad miometrial. En las últimas etapas
del parto, la dilatación del cuello uterino provoca actividad en un
circuito neural aferente que transmite esta información
mecanorreceptiva al hipotálamo, que culmina en la activación de
las neuronas oxitocinérgicas y la neurosecreción de oxitocina en
la circulación sistémica. El aumento de la oxitocina circulante
provoca un aumento de la actividad miometrial y, por tanto, de la
intensidad del trabajo de parto. Similar al reflejo de eyección de
leche, la activación de la neurosecreción de oxitocina durante el
trabajo de parto está mediada por un reflejo con un mecanismo
neural.
I. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA NEUROENDOCRINOLOGÍA
entradas y salidas hormonales, y refleja una respuesta de
acción fija a un estímulo sensorial específico.
Las neuronas vasopresinérgicas también funcionan como
efectoras de los reflejos neuroendocrinos. Una de las principales
acciones biológicas de la vasopresina se ejerce en los túbulos distales
del riñón de los mamíferos, donde facilita la reabsorción de agua de
los conductos colectores. Estas acciones antidiuréticas de la
vasopresina pueden mediar en la restauración del volumen sanguíneo
en situaciones que amenazan la vida, como hemorragia o diarrea
severa. La vasopresina también induce la contracción de las células del
músculo liso vascular, lo que estimula el aumento de la presión
arterial. Los dos principales estímulos para la liberación refleja de
vasopresina son, por tanto, la disminución
en la presión arterial y el volumen, y aumentos en la sangre
osmolalidad. Dos asas aferentes anatómicamente distintas
median la transducción de estos estímulos en la liberación de
vasopresina. En el primero, las células osmorreceptoras en el
hipotálamo registran y transducen el aumento de la
osmolalidad de la sangre, y estas señales luego se transmiten
sinápticamente a las neuronas magnocelulares, lo que
provoca la activación de estas células y la neurosecreción de
vasopresina desde las terminales neurovasculares en la
hipófisis posterior. Posteriormente, el aumento de
vasopresina en la circulación actúa a través de los receptores
de vasopresina en los túbulos renales para promover la
reabsorción de agua y, por lo tanto, la dilución de los
osmolitos del líquido corporal. Las características distintivas
de este reflejo es que se compone de una entrada humoral y
una salida endocrina, y que elabora respuestas secretoras de
vasopresina graduadas que son proporcionales a la magnitud
del aumento inicial de la osmolaridad sanguínea. Un segundo
reflejo que involucra a las neuronas magnocelulares de
vasopresina se desencadena por un volumen sanguíneo bajo
y/o una presión arterial baja. Los barorreceptores ubicados en
el arco aórtico, el seno carotídeo y la aurícula derecha
registran cualquier caída de volumen o presión por encima
del umbral y traducen esta información en señales neurales
transportadas por el neuroeje y, en última instancia, a las
neuronas vasopresinérgicas magnocelulares; la actividad
electrofisiológica y, por lo tanto, neurosecretora de estas
células aumenta en consecuencia y, posteriormente, el
aumento de vasopresina en la circulación media las
respuestas antidiurética y presora al estímulo depresor
original o hipovolumétrico.14
Los elementos básicos de los sistemas
neuroendocrinos homeostáticos
La regulación homeostática en sistemas fisiológicos se puede
describir en términos de análisis de sistemas de control,
utilizando términos y conceptos básicos tomados de los
ingenieros. Un sistema de control neuroendocrino funciona para
controlar una variable fisiológica sobre un punto fijo, o rango
predeterminado de valores, que es más adaptable a la

Integrador/ Disturbio
detector de errores
Error
señal
+
Endocrino
Colocar
punto glándula
–
Señal de retroalimentación
Comentario (por ejemplo, metabolito, electrolito, señal neural, hormona)
transductor
FIGURA 1.5 Componentes básicos de un sistema endocrino controlado simple
sistema que presenta una regulación de la secreción por retroalimentación negativa (consulte el texto para obtener
una explicación de los términos).
animal en un ambiente dado. El sistema genérico cuenta con un punto
de referencia, un integrador (o detector de errores o comparador), un
elemento de control, una variable controlada, una señal de
retroalimentación y un transductor de señal de retroalimentación (
Figura 1.5). Esta versión más simple de un sistema de control
homeostático hace uso de la retroalimentación negativa para
mantener la variable controlada dentro de un estrecho rango de
valores. El elemento de control regula la variable controlada, que a su
vez proporciona una señal de retroalimentación que representa el
valor momentáneo de la variable. Un transductor de señal de
retroalimentación registra la señal de retroalimentación, la convierte
en una señal legible y transmite esa información a un integrador.
Aquí, se hace una comparación entre el nivel ambiental de la variable
y un valor de punto de ajuste deseado. Si se calcula una discrepancia
entre los estados real y preseleccionado, el integrador envía una señal
de error a los elementos de control. En casi todos los sistemas
fisiológicos, la señal de error se invierte en signo para producir un
ajuste de la actividad del elemento de control en la dirección opuesta
a la desviación original del punto de referencia. Prácticamente todos
los mecanismos homeostáticos neuroendocrinos utilizan alguna
forma de control de retroalimentación negativa que puede describirse
en estos términos. Se ha debatido si existen de hecho distintos
"puntos de ajuste" preseleccionados que están regulados por
servomecanismos simples como el sistema de control anterior, y más
complejosmiy probablemente distribuidomiSe han propuesto
mecanismos de control para regular las funciones hipotalámicas,
como la termorregulación.15Sin embargo, los mecanismos de
retroalimentación negativa y los mecanismos integradores que
defienden un rango dado de valores a lo largo de una variable como el
peso corporal,dieciséiso la secreción de hormonas, son fácilmente
demostrables para la mayoría de los sistemas neuroendocrinos y, por
lo tanto, modelos como estos resultan instructivos para comprender
las relaciones fisiológicas dentro de estos sistemas.
Sistemas homeostáticos:
hipotalámicomiPituitariamiEjes de órganos finales
Los sistemas homeostáticos neuroendocrinos pueden incluir el
hipotálamo, la hipófisis anterior y un órgano terminal o
ASPECTOS BÁSICOS DE LA INTEGRACIÓN NEUROENDOCRINA 11
tejidos diana funcionando juntos como un eje. Estos hipotalámicosmi
pituitariamilos ejes de los órganos terminales se organizan en
Hormona distintos niveles de actividad regulada, dispuestos de manera que las
Objetivo
señales hormonales se transmiten desde: (a) el hipotálamo a la
tejido
hipófisis anterior mediante factores de liberación o inhibición
hipotalámicos secretados en los vasos portales; y (b) pituitaria anterior
al órgano terminal por hormonas adenohipofisarias secretadas en la
circulación periférica. En muchos de estos ejes, una tercera ronda de
señalización procede a completar un ciclo de retroalimentación desde
(c) el órgano terminal de regreso a las neuronas hipotalámicas y/o la
glándula pituitaria anterior. En todos estos ejes, los análisis
experimentales han revelado que la regulación por retroalimentación
negativa funciona como la característica de control predominante
dentro del sistema. Las señales de retroalimentación de la glándula
pituitaria anterior al hipotálamo constituyenretroalimentación de ciclo
cortomecanismos. Retroalimentación de ciclo largoLos mecanismos
son aquellos en los que las señales de retroalimentación se
transmiten desde el órgano final, como la gónada, la tiroides o la
corteza suprarrenal, a niveles antecedentes.
Los sistemas neuroendocrinos de tres niveles incluyen: (a) el hipotálamomi
pituitariamieje tiroideo (HPT); (b) el hipotálamomipituitariamieje gonadal (HPG); y
(c) el hipotálamomipituitariamieje adrenocortical (HPA) (mostrado
esquemáticamente enHigos 1.6A, B y C, respectivamente). En el eje HPT, una
población de neuronas hipotalámicas ubicadas principalmente en el PVN
produce el factor liberador TRH y secreta el tripéptido desde las terminales
neurovasculares en la eminencia media. El péptido TRH se transporta a la
glándula pituitaria anterior en los vasos portales, donde se difunde a través del
plexo capilar secundario fenestrado hacia los espacios intersticiales de la
glándula pituitaria anterior; aquí, el péptido puede unirse a receptores de TRH
acoplados a proteína G en tirotropos y cascadas de señalización citoplásmica que
a su vez estimulan la síntesis y secreción de tirotropina (u hormona estimulante
de la tiroides, TSH). La tirotropina se transporta a través de la circulación a la
tiroides, donde se une a los receptores de TSH en las células foliculares y
promueve la producción de T3 y tiroxina (T4). Las hormonas tiroideas ejercen sus
acciones generalizadas sobre los tejidos diana a través de sus receptores
intracelulares afines, al mismo tiempo que proporcionan la principal señal de
retroalimentación negativa dentro del eje. Por lo tanto, las elevaciones de T3 y T4
ejercen acciones de retroalimentación de asa larga a nivel hipotalámico para
suprimir la expresión y neurosecreción de TRH, y a nivel pituitario para suprimir
la secreción de TSH estimulada por TRH. Por el contrario, la reducción de la
hormona tiroidea, o la eliminación completa de las hormonas tiroideas mediante
tiroidectomía, generalmente se acompaña de elevaciones en las secreciones de
TRH y TSH. ya nivel pituitario para suprimir la secreción de TSH estimulada por
TRH. Por el contrario, la reducción de la hormona tiroidea, o la eliminación
completa de las hormonas tiroideas mediante tiroidectomía, generalmente se
acompaña de elevaciones en las secreciones de TRH y TSH. ya nivel pituitario
para suprimir la secreción de TSH estimulada por TRH. Por el contrario, la
reducción de la hormona tiroidea, o la eliminación completa de las hormonas
tiroideas mediante tiroidectomía, generalmente se acompaña de elevaciones en
las secreciones de TRH y TSH.
Cascadas similares de actividad hormonal y relaciones de
retroalimentación prevalecen en otros hipotalámicos.mi pituitaria
miejes de órganos terminales. Como se describe completamente
en los capítulos siguientes de este libro, el eje HPG y el eje HPA
I. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA NEUROENDOCRINOLOGÍA
12 1. UNA INTRODUCCIÓN A LOS SISTEMAS NEUROENDOCRINOS

FIGURA 1.6“de tres niveles” (AmiC) y sistemas neuroendocrinos homeostáticos de "dos niveles" (D, E). (A)hipotalámicomipituitariamieje gonadal (HPB); (B)hipotalámico
mipituitariamieje tiroideo (HPT); (C)hipotalámicomipituitariamieje adrenocortical (HPA); (D)control hipotalámico de la secreción de GH; (MI)control hipotalámico de la
secreción de PRL. Se muestra para cada eje en (AmiC) son las principales neurohormonas liberadoras hipotalámicas y sus mediadores hormonales hipofisarios y de
órganos diana correspondientes. El control homeostático en cada eje se efectúa en gran medida por mecanismos de retroalimentación negativa de bucle largo,
mediados por la acción de órganos diana en el hipotálamo y/o la hipófisis anterior. La retroalimentación hipotalámica puede estar mediada por acciones de hormonas
de órganos diana sobre las interneuronas que controlan las neuronas del factor de liberación, o sobre las propias neuronas del factor de liberación. Retroalimentación
en el hipotálamomipituitariamiEl eje gonadal es ejercido por esteroides gonadales (principalmente testosterona (T) en hombres y estradiol (E2) y progesterona (P4) en
las mujeres), así como la hormona proteica inhibina, que suprime selectivamente la secreción de FSH en ambos sexos. La triodotironina (T3) y la tiroxina (T4) ejercen
retroalimentación en el eje HPT, y los glucocorticoides, principalmente cortisol en humanos y corticosterona en roedores, ejercen importantes efectos de
retroalimentación en el eje HPA. Para los sistemas de dos niveles en (D) y (E) se muestran sus hormonas liberadoras e inhibidoras hipotalámicas, las hormonas
hipofisarias correspondientes y los principales tejidos diana. Los controles homeostáticos en cada uno de estos sistemas se ven afectados en gran medida por
mecanismos de retroalimentación de bucle corto mediados por acciones de GH y PRL en las neuronas hipotalámicas que controlan la liberación de sus
correspondientes factores inhibidores y de liberación.

también funcionan como sistemas de control hormonal de tres niveles
en los que predominan los mecanismos de retroalimentación de ciclo
largo. Al igual que el HPTaxis, los ejes HPG y HPA están organizados
de manera que los factores de liberación primarios (GnRH y CRH)
estimulan sus correspondientes hormonas hipofisarias tróficas
(gonadotropinas y ACTH), que a su vez estimulan las hormonas de los
órganos diana (hormonas esteroides/peptídicas gonadales y
glucocorticoides), que a su vez ejercen efectos de retroalimentación
de bucle largo en los niveles anteriores en el eje respectivo.
Las secreciones de GH y PRL están predominantemente bajo el control
de sistemas de dos niveles en los que las funciones de retroalimentación de
ciclo corto son el principal mecanismo regulador. La importancia reducida
del control de retroalimentación de bucle largo en estos sistemas es
probablemente una función de los objetivos distribuidos de las acciones de
GH y PRL. La hormona del crecimiento ejerce acciones en huesos,
cartílagos, hígado, músculos y otros tejidos,
mientras que la PRL evoca respuestas en tejido mamario, gónadas y
órganos sexuales accesorios. Sin un solo órgano final endocrino para
proporcionar control de retroalimentación, GH y PRL han desarrollado
la capacidad de ejercer su propia alimentación directa.
control de la espalda dentro del hipotálamo, en última instancia,
liberación de los factores liberadores e inhibidores hipotalámicos
que controlan sus propias secreciones. Además, tanto los
mecanismos hipotalámicos estimulantes como los inhibidores
han evolucionado para controlar la secreción de GH y PRL. La
neurosecreción hipotalámica de GHRH estimula, mientras que la
SST inhibe, la secreción de GH; y la dopamina inhibe, mientras
que uno o más factores de liberación de PRL putativos estimulan
la liberación de PRL. Los mecanismos de retroalimentación de
ciclo corto para ambas hormonas parecen estar mediados tanto
por la supresión de la liberación del factor liberador (GHRH, PRL-
RF) como por la estimulación de la liberación del factor inhibidor
(SST, dopamina). En el caso del control de GH, se debe

I. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA NEUROENDOCRINOLOGÍA

 ASPECTOS BÁSICOS DE LA INTEGRACIÓN NEUROENDOCRINA
FIGURA 1.6d(Continuado).
Tenga en cuenta que se ha demostrado que alguna regulación de
retroalimentación de bucle largo se superpone al sistema básico de control
de retroalimentación de bucle corto.miLas acciones de la GH en la
promoción de la formación de cartílago, lo que conduce al crecimiento
óseo, están mediadas en parte por la estimulación de la GH de las
somatomedinas (factores de crecimiento similares a la insulina 1 y 2; IGF1,
IGF2) del hígado, y la IGF1 también puede ejercer acciones de
retroalimentación negativa dentro del sistema nervioso central. hipotálamo
para suprimir la GHRH y estimular la liberación de SST.
Sistemas neuroendocrinos homeostáticos que
controlan los comportamientos motivados
Se ha demostrado que poblaciones y circuitos neuronales
hipotalámicos específicos están íntimamente involucrados en la
regulación de comportamientos motivados y funcionan como
objetivos principales de hormonas periféricas y otros factores
humorales que regulan estos comportamientos. Muchos de los
capítulos de este libro abordan en detalle los mecanismos
neuroendocrinos que median el control central de los estados
motivacionales que provocan comportamientos reproductivos,
sociales e ingestivos. Algunos de estos mecanismos funcionan
como sistemas neuroendocrinos homeostáticos que presentan
influencias estimulantes e inhibidoras y controles de
retroalimentación tanto a corto como a largo plazo. Esto quizás se
ejemplifique mejor con los sistemas neuroendocrinos que
gobiernan la homeostasis energética.
I. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA NEUROENDOCRINOLOGÍA
13
Ingesta de alimentos y gasto de energíamiy por lo tanto el peso
corporalmiestán controlados dentro de límites estrechos por sistemas
neuroendocrinos homeostáticos. Si bien se sabe que estos
mecanismos de control homeostático existen desde hace muchas
décadas, la investigación neuroendocrina ha revelado recientemente
varios de sus principales componentes endocrinos y neuroquímicos.
Ahora se sabe que las neuronas ubicadas en el hipotálamo
mediobasal son de importancia crítica tanto en la ingesta de alimentos
como en los sistemas autónomos y de comportamiento a través de los
cuales se controla el gasto de energía. Muchas de estas neuronas
hipotalámicas producen neurotransmisores neuropeptídicos que son
orexigénicos (estimulan la ingesta de alimentos) o anorexigénicos
(inhiben la ingesta de alimentos), mientras que al mismo tiempo
reducen o aumentan el gasto de energía. Se cree que las actividades
relativas de estos grupos celulares manifiestan el estado motivacional
prevaleciente (es decir, saciedad o hambre). Estos grupos de células
están influenciados, a su vez, por señales neurales y hormonales que
transmiten información sobre la disponibilidad de sustratos
energéticos metabólicos. Algunas de estas señales surgen del
intestino y brindan señales a corto plazo sobre la ausencia o presencia
de alimentos en el estómago.16,17Otros son señales hormonales que
representan los niveles de sustratos metabólicos en la sangre y se
almacenan en las células grasas y otros tejidos. La hormona derivada
de los adipocitos, la leptina, es uno de esos moduladores hormonales
que se ha demostrado que suprime la ingesta de alimentos y aumenta
el gasto de energía.18
14 1. UNA INTRODUCCIÓN A LOS SISTEMAS NEUROENDOCRINOS
La insulina parece ejercer efectos de retroalimentación similares.
19Los objetivos de los efectos de retroalimentación de la leptina y
la insulina sobre la ingesta de alimentos y el gasto de energía son
las mismas neuronas neuropeptidérgicas hipotalámicas que son
cruciales para inducir o inhibir el comportamiento alimentario y el
gasto de energía. La regulación homeostática a largo plazo del
peso corporal parece estar controlada por un mecanismo
neuroendocrino que controla la ingesta y el gasto de energía, y
una regulación de retroalimentación negativa de estos mismos
grupos neuronales por leptina, insulina y otros factores que se
elevan como consecuencia de la energía. ingesta y
almacenamiento. Cómo se puede establecer el punto de ajuste
hipotético para la regulación del peso corporal y cómo se puede
modificar en individuos con obesidad mórbida sigue siendo
objeto de un intenso estudio.
Caracterización experimental de sistemas
neuroendocrinos homeostáticos
Los sistemas neuroendocrinos homeostáticos se han caracterizado
mediante la manipulación experimental controlada del eje
neuroendocrino, seguida de un análisis cuidadoso de las respuestas
del sistema. El bloqueo o estimulación selectivos de las señales
directas en el eje, o la eliminación y reemplazo de las señales de
retroalimentación, produce respuestas del sistema que son predichas
por una teoría del sistema de control. Por ejemplo, en el eje HPG, las
acciones estimulantes de GnRH sobre la secreción de LH y LH sobre la
secreción de testosterona se demuestran fácilmente. en vivoyin vitro.
Por el contrario, la eliminación de estos reguladoresen vivo,por
inmunoneutralización, métodos farmacológicos, lesiones
hipotalámicas o hipofisectomía, da como resultado una disminución
precipitada de las concentraciones de testosterona circulante.
También se ha caracterizado el control de la retroalimentación
negativa en prácticamente todos los ejes neuroendocrinos. La prueba
crítica requiere la extirpación del órgano final, cuando sea posible, y la
medición de las respuestas secretoras hipotalámicas y pituitarias. En
los sistemas que presentan retroalimentación negativa, la eliminación
del órgano terminal (p. ej., las gónadas) produce una aceleración de la
liberación de GnRH y un gran aumento de la secreción de LH; de
manera similar, la extirpación de las glándulas suprarrenales da como
resultado un fuerte aumento en la secreción de CRH y ACTH, y la
extirpación de la tiroides da como resultado un aumento sustancial en
la secreción de TRH y tirotropina. En todos los casos, el reemplazo con
concentraciones fisiológicas de la hormona del órgano diana
apropiado previene estos aumentos en las secreciones de hormonas
hipotalámicas e hipofisarias. Las características específicas de estos
mecanismos de control pueden diferir entre los ejes. Por ejemplo, en
algunos, el objetivo de retroalimentación principal puede ser el
hipotálamo, y en otros, la hipófisis puede servir como objetivo de
retroalimentación principal. Además, en los sistemas que gobiernan la
secreción de GH y PRL, el control de retroalimentación de circuito
corto puede implicar tanto la supresión del factor liberador como la
estimulación del factor inhibidor.
I. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA NEUROENDOCRINOLOGÍA
Estímulos ambientales, ajustes homeostáticos
y alostasis
Mientras defienden un estado preseleccionado, los
sistemas homeostáticos neuroendocrinos también deben
registrar y transducir estímulos agudos, montar una
respuesta adecuada a la perturbación y devolver el sistema al
estado operativo basal. En el eje HPA, por ejemplo, un
estímulo estresante provoca rápidamente la neurosecreción
de CRH en los vasos portales, lo que aumenta la liberación de
ACTH y, por tanto, de glucocorticoides. La duración y el patrón
de la respuesta de CRH, ACTH y glucocorticoides estarán
limitados en cierta medida por un aumento en la supresión de
retroalimentación de CRH y ACTH; sin embargo, con el estrés
constante persistiría cierto nivel elevado de secreción de CRH
y ACTH. La terminación del estrés se acompaña entonces de
un retorno a los niveles originales de CRH, ACTH y secreciones
de glucocorticoides, y de una respuesta a la retroalimentación
en el sistema.
Existen numerosos ejemplos de respuestas a corto plazo de un
eje a un estímulo fisiológico. Estas perturbaciones suelen adoptar
la forma de estímulos exteroceptivos o interoceptivos que se
transmiten por vías sensoriales, y pueden ser de naturaleza
feromonal, térmica, visual, auditiva, táctil, olfativa o gustativa. En
las ovuladoras reflejas, por ejemplo, el coito estimula las vías
neurales de prácticamente todas las modalidades sensoriales, y
estas señales sensoriales convergen en el hipotálamo. Aquí, las
neuronas integradoras producen una importante liberación
ovulatoria de GnRH en los vasos portales, lo que desencadena
una oleada de LH en la circulación que, a su vez, provoca la
ovulación.20Este mecanismo neuroendocrino asegura que la
ovulación ocurra en registro temporal con la presencia de
espermatozoides viables en el tracto reproductivo, aumentando
las posibilidades de éxito reproductivo. Tras la perturbación del
eje HPG, vuelve a su estado de actividad basal bajo el control de
mecanismos de retroalimentación de hormonas esteroides. Otro
ejemplo es la respuesta del eje HPT a un estrés por frío agudo,
que produce una estimulación transitoria de TRH y, por lo tanto,
de secreciones de TSH y hormonas tiroideas.21; las últimas
secreciones sirven para elevar el metabolismo del cuerpo y
montar una respuesta termorreguladora al estrés por frío
externo. Del mismo modo, las señales sensoriales interoceptivas
pueden transmitirse desde los barorreceptores y propioceptores
en órganos y tejidos periféricos al hipotálamo y, por lo tanto,
efectuar cambios en la producción de neurohormonas. Una caída
repentina de la presión arterial, por ejemplo, es detectada por
barorreceptores en las aurículas, los cuerpos carotídeos y en
otras partes del sistema arterial, y las señales neuronales
resultantes se transmiten por el neuroeje, hacia los centros
hipotalámicos que median las respuestas al estrés. Como
resultado, las secreciones de CRH y, por lo tanto, de ACTH y
glucocorticoides (así como la liberación de vasopresina)
aumentan de forma aguda.22La restauración de la presión arterial
se acompaña de un retorno de la
 MECANISMOS CELULARES DE INTEGRACIÓN NEUROENDOCRINA
eje HPA a su estado de actividad basal original. Las señales
interoceptivas también pueden estar mediadas por alteraciones en las
concentraciones circulantes de intermediarios metabólicos, osmolitos
o factores de crecimiento. Las poblaciones neuronales específicas
funcionan como receptores sensoriales, que monitorean los niveles
sanguíneos de estos factores fisiológicos y transmiten los comandos
apropiados a los sistemas reguladores homeostáticos hipotalámicos.
Por ejemplo, los niveles elevados de aminoácidos (p. ej., arginina) en la
sangre estimulan la secreción de GHRH y GH, mientras que la
hipoglucemia induce la secreción de CRH/ACTH/glucocorticoides.
Los sistemas homeostáticos no funcionan aislados unos de
otros. A menudo, un estado más adaptativo puede implicar
respuestas integradas entre los diferentes sistemas
neuroendocrinos homeostáticos. En algunos casos, estas
respuestas son sinérgicas; los estímulos estresantes activan tanto
la CRH como la neurosecreción vasopresinérgica en la eminencia
media (a diferencia de la liberación de vasopresina magnocelular
de la hipófisis posterior), y la vasopresina puede amplificar los
efectos de la CRH sobre la secreción de ACTH de los corticotropos.
23En otras circunstancias, la activación de un sistema va
acompañada de la inhibición de otro, lo que proporciona un
beneficio adaptativo neto general para el animal. Los factores
estresantes de muchos tipos, así como un estado prolongado de
balance energético negativo que acompaña a la desnutrición o al
entrenamiento físico extenuante, aumentan las secreciones de
hormonas del estrés y, a menudo, suprimen las secreciones de
hormonas reproductivas.24Estas respuestas coordinadas a las
condiciones ambientales y el estado de comportamiento están
mediadas en gran parte por la activación de las neuronas CRH y la
supresión de las neuronas GnRH, a través de mecanismos que en
gran parte se desconocen y son objeto de estudios actuales.
Claramente, la inducción de “amenorrea hipotalámica” en estas
circunstancias es una respuesta adaptativa que conserva los
recursos fisiológicos que aumentan la posibilidad de
supervivencia individual, a expensas de la supresión temporal de
las actividades reproductivas que normalmente perpetúan la
especie.
Como reveló Bernard, los sistemas homeostáticos mantienen
la constancia del medio interno frente a las condiciones externas
cambiantes. Sin embargo, los sistemas homeostáticos también
confieren una importante ventaja adaptativa al organismo,
porque los ajustes homeostáticos pueden cambiar durante el
desarrollo y pueden alterarse en anticipación, en asociación y/o
en respuesta a cambios en los entornos interno y externo. Un
ejemplo del restablecimiento de un punto de ajuste homeostático
durante el desarrollo es el aumento en la frecuencia y/o amplitud
de la secreción de GnRH que ocurre durante la activación puberal
del eje HPG.25,26La activación puberal de la liberación de GnRH se
mantiene a lo largo de la vida reproductiva del adulto, al igual que
el equilibrio adquirido entre las acciones hormonales y los
mecanismos de retroalimentación en el eje HPG. El punto de
referencia para la secreción de neurohormonas también puede
variar sinusoidalmente durante el período circadiano,
probablemente como
I. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA NEUROENDOCRINOLOGÍA
15
una función de señales del reloj biológico en el SCN; la actividad
en el eje HPA, por ejemplo, varía con un ritmo de 24 horas que
alcanza su punto máximo en las horas de la mañana y disminuye
a un nadir en la noche. Los cambios sostenidos en el punto de
ajuste de un eje también pueden ocurrir durante muchos días;
Las señales de feromonas, por ejemplo, pueden manifestar una
inhibición continua de la neurosecreción de GnRH y, por lo tanto,
del estado reproductivo, mientras que las señales sociales y
psicológicas pueden alterar la ingesta de alimentos y la
homeostasis energética en los seres humanos. La alteración
estacional del estado reproductivo (reproducción estacional) es
una estrategia reproductiva que representa importantes ajustes
del punto de ajuste en el eje HPG durante períodos de meses. El
eje reproductivo recibe señales fotoperiódicas a través de una
cascada de señalización que incluye una vía retinohipotalámica,
vías sinápticas que conducen a la glándula pineal, las secreciones
nocturnas de melatonina y, en última instancia, los circuitos
neuronales que controlan la neurosecreción de GnRH. La
información sobre la duración del día se registra, transduce y
codifica en la duración de la secreción de melatonina como
señales estimulantes o inhibidoras del estado reproductivo. Los
períodos resultantes de actividad e inactividad reproductiva se
mantienen durante los meses que son más adaptables para el
éxito reproductivo y la supervivencia de las crías de una especie
en particular.
Algunos de los cambios adaptativos anteriores en los puntos de ajuste
pueden ser considerados como componentes de alto nivel de inte-
respuestas grativas y adaptativas a entornos cambiantes y
variables sociales, ecológicas y físicas. Superpuesta al
concepto de homeostasis está la idea dealostasis,o lograr la
estabilidad a través del cambio. Se piensa que la alostasis es
un proceso que apoya y mantiene los sistemas homeostáticos
para permitir que el organismo se adapte a los cambios en el
medio ambiente y las etapas de la historia de la vida.27Los
principales mediadores de la alostasis incluyen el eje HPA, las
catecolaminas y las citoquinas, y el estado alostático se refiere
a la actividad alterada y sostenida de estos mediadores en
respuesta a los desafíos ambientales. Se reconoce que las
respuestas de promoción de la adaptación de estos
mediadores tienen una acción protectora a corto plazo, pero
pueden causar daño a largo plazo, incluido el aumento de las
tasas de envejecimiento cerebral y corporal, respuestas
deficientes al estrés y mayor susceptibilidad a enfermedades
metabólicas, cardiovasculares y enfermedad psiquiátrica, así
como compromiso inmunológico.Carga alostáticase refiere al
desgaste acumulado causado por respuestas adaptativas
operadas de manera ineficiente a lo largo del tiempo.
MECANISMOS CELULARES DE
INTEGRACIÓN NEUROENDOCRINA
Tanto los reflejos neuroendocrinos como los sistemas reguladores
homeostáticos dependen de manera crítica del funcionamiento de los
mecanismos de transducción de señales celulares.
dieciséis 1. UNA INTRODUCCIÓN A LOS SISTEMAS NEUROENDOCRINOS
en sus partes constituyentes, especialmente las que ocurren
dentro de las neuronas hipotalámicas que controlan estos
sistemas. Una célula hipotalámica dada está dotada de ciertos
complementos de neurotransmisores y receptores de
hormonas, sistemas de segundos mensajeros, factores de
transcripción y canales iónicos, todos los cuales pueden
determinar el papel de la célula hipotalámica en la recepción,
integración y transmisión de señales neuronales que son
vitales para el funcionamiento de un determinado sistema
neuroendocrino. Un desafío importante para los
investigadores neuroendocrinos es dilucidar los mecanismos
a través de los cuales una célula registra señales neuronales y
hormonales y las integra en un proceso que conduce a la
producción de una señal de salida fisiológica. La dificultad de
esta tarea se ve agravada en gran medida por la tremenda
complejidad de la célulamiconexiones celulares e
interacciones con el hipotálamo, y la probabilidad de que las
neuronas individuales sean responsables de integrar muchos
tipos diferentes de señales transmitidas simultáneamente o
en una secuencia temporal ordenada. Las señales que se
integrarán incluyen: (a) activación sináptica a través de vías
neurales aferentes; (b) hormonas circulantes que se unen a
sus receptores afines en la célula, alterando así las cascadas
de señalización citoplasmática y, por lo tanto, la actividad
electrofisiológica, la actividad secretora y/o la expresión de
una variedad de genes diana; y (c) otros factores humorales,
como intermediarios metabólicos, electrolitos, temperatura,
etc. Además, las acciones humorales o neuroquímicas pueden
ser estimulantes o inhibidoras, o pueden ser permisivas.mies
decir, hacen que una célula responda más o menos a otro (o
al mismo) estímulo. La integración celular ocurre cuando una
célula evalúa el peso de cada una de estas señales, calcula su
efecto neto y dirige las alteraciones en las señales de salida.
La señal de salida final está codificada en cambios en la tasa o
patrón de neurotransmisión o neurosecreción de esa célula.
Una propiedad fundamental que es específica de muchos
grupos de células neuroendocrinas es la propensión a liberar
neurohormonas en sincronía ya intervalos regulares. Este patrón
de liberación intermitente coordinado por una población de
células neurosecretoras se conoce comopulsatilidad
neuroendocrina.En la figura se muestra un ejemplo de liberación
pulsátil de GnRH desde terminales en la eminencia media y el
patrón correspondiente de secreción pulsátil de LH en sangre
periférica de una oveja ovariectomizada.Figura 1.7.28
Experimentos clásicos de Ernst Knobil y colegas29
establecieron la importancia funcional de la secreción pulsátil de
neurohormonas, ya que la presentación de estímulos
neurohormonales continuos es menos eficaz, o incluso inhibidora, en
la liberación de hormonas hipofisarias. Sin embargo, la administración
de neurohormonas (p. ej., GnRH) como una serie de pulsos regulares
puede continuar provocando secreciones de hormonas de la hipófisis
anterior durante períodos prácticamente ilimitados. Parece probable
que las secreciones pulsátiles de hormonas sirvan para mantener la
capacidad de respuesta de los eventos de transducción de señales en
las células hipofisarias, en lugar de inducir una regulación a la baja.
I. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA NEUROENDOCRINOLOGÍA
FIGURA 1.7 Liberación pulsátil hipotalámica de GnRH y secreción de LH.
ción en suero monitoreada simultáneamente en una oveja ovariectomizada.
Modificado de, Levineet al.28
de los receptores o sus vías de señalización aguas abajo. Se ha
encontrado que el patrón pulsátil de la secreción de
neurohormonas es de gran importancia en los casos clínicos que
requieren terapias de sustitución de neurohormonas, como los
regímenes de GnRH utilizados para inducir o restaurar la
fertilidad en pacientes hipogonadotrópicos-hipogonadales.30
Las señales neurales y hormonales también pueden ejercer
efectos duraderos, a menudo permanentes, sobre la función de
un grupo de células hipotalámicas al alterar la neurogénesis, el
crecimiento celular, la morfogénesis de axones y dendritas, la
conectividad sináptica y la muerte celular durante el desarrollo
fetal y neonatal, así como la neuroplasticidad en edad adulta. Los
efectos organizacionales bien conocidos de las hormonas
esteroides durante el desarrollo fetal son solo una clase de
señales tróficas que afectan la función hipotalámica. También se
ha determinado que las hormonas metabólicas, como la leptina,
ejercen efectos tróficos en los circuitos hipotalámicos en
desarrollo.31Muchas de estas acciones de desarrollo de las
hormonas se analizan en capítulos posteriores, en particular con
relevancia para la diferenciación sexual del cerebro o la
programación prenatal o neonatal de la función y el
comportamiento neuroendocrinos.
NEUROENDOCRINOLOGÍA CLÍNICA
Las consecuencias clínicas de las fisiopatologías
neuroendocrinas se analizan en muchos de los capítulos de
este libro, aunque en general se dividen en categorías de
alteraciones del crecimiento y del desarrollo, infertilidad, oligo
o galactorrea, hipo o hipertiroidismo, hipo o
hiperadrenocorticolismo, diabetes insípida, alimentación
trastornos, enfermedades metabólicas, trastornos sexuales,
sensible a las hormonas psiquiátrico y neurológico
enfermedades y síntomas específicos de enfermedades que
se presentan como un síndrome, como McCune-Albright
 EL ESTUDIO DE LA NEUROENDOCRINOLOGÍA
enfermedad o síndrome de ovario poliquístico. Al igual que con
cualquier enfermedad, las causas subyacentes de la
desregulación neuroendocrina pueden variar y pueden ser
heredadas (mono o poligénicas), adquiridas, asociadas con
tumorigénesis y/o carcinogénesis, o asociadas de otro modo con
otra afección médica. El diagnóstico y tratamiento de
enfermedades con componentes neuroendocrinos siempre debe
tener en cuenta la naturaleza multidimensional del sistema
neuroendocrino controlado. Se consideran enfermedades que
causan desregulación en los ejes homeostáticos
neuroendocrinos.primario,si involucran el principal órgano final
del eje, osecundario,si se producen defectos en niveles
antecedentes (hipófisis o hipotálamo). Las enfermedades
neuroendocrinas generalmente se diagnostican con la ayuda de
rayos X, resonancias magnéticas y otros procedimientos de
diagnóstico por imágenes, junto con mediciones de hormonas
pituitarias y de órganos endógenos en suero. En algunos casos,
se realizan pruebas de provocación de la función de un órgano
diana con preparaciones de hormonas estimulantes.
EL ESTUDIO DE
NEUROENDOCRINOLOGÍA
Los métodos utilizados para estudiar los sistemas
neuroendocrinos son tan diversos como los empleados por
neurocientíficos y endocrinólogos en un amplio espectro de
niveles de investigación, desde la biología molecular hasta el
comportamiento. Clásico en vivoyin vitroLos métodos incluyen
manipulaciones quirúrgicas, tratamientos hormonales, enfoques
neurofarmacológicos, análisis inmunohistoquímicos de la
expresión de neuropéptidos o receptores de hormonas, métodos
de cultivo de células y tejidos, ensayos de unión a receptores de
radioligandos,en el lugarhibridación, PCR cuantitativa en tiempo
real e inmunoensayos de hormonas en fluidos corporales y
extractos de tejidos. La investigación neuroendocrina moderna
utiliza prácticamente cualquiera de los últimos enfoques
moleculares, celulares, fisiológicos, conductuales y genéticos.mia
menudo en combinación con las técnicas clásicasmipara una
mayor comprensión de la síntesis de neurohormonas, la
secreción, los roles fisiológicos y los mecanismos de acción, así
como las acciones moleculares y celulares de las hormonas
periféricas en el desarrollo y la función del cerebro.
Existen desafíos inherentes en el estudio de los sistemas
neuroendocrinos que se derivan de la heterogeneidad de los
grupos de células en el hipotálamo y la relativa falta de circuitos
celulares estereotipados que se identifican y acceden más
fácilmente en el hipocampo, el cerebelo y otras estructuras
cerebrales. Por lo tanto, los neuroendocrinólogos a menudo han
liderado el camino en el desarrollo de nuevos métodos para
analizar las propiedades celulares e integradoras de las neuronas
hipotalámicas y sus roles funcionales en contextos fisiológicos.
Líneas celulares inmortalizadasque producen la neurohormona
GnRH fueron desarrollados inicialmente por Mellonet al.32y
Radovicket al.33por objetivo
I. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA NEUROENDOCRINOLOGÍA
17
la tumorigénesis, y estas líneas celulares y posteriores han
permitido análisis celulares y moleculares sofisticados de la
transcripción de genes de neuropéptidos, mecanismos de
señalización intracelulares e intercelulares y sustratos celulares
de migración neuronal.Líneas de ratones transgénicosha sido
desarrollado por neuroendocrinólogos eso tener
permitió la alteración dirigida o el mapeo de la expresión
génica en subconjuntos específicos de células hipotalámicas.
La transgénesis se ha utilizado para marcar células de un
determinado fenotipo, de modo que puedan visualizarse en
estado vivo. Por ejemplo, la secuencia promotora del gen
GnRH se fusionó con un gen que codifica la proteína verde
fluorescente (GFP) de medusa para crear ratones transgénicos
en los que el transgén y, por lo tanto, la molécula GFP
fluorescente, solo se expresa en las neuronas GnRH.34,35
Este modelo animal se ha utilizado para permitir la visualización
de estas pocas neuronas en tejidos cerebrales vivos para
experimentos electrofisiológicos.
nocaut de genygolpeandoLos animales han proporcionado una
gran cantidad de información sobre las funciones fisiológicas de las
hormonas y sus receptores en el sistema nervioso central. La pérdida
de función en animales mutantes con supresión de genes puede
confirmar las funciones esenciales de una proteína en un proceso
neuroendocrino específico, o incluso puede replicar un estado de
enfermedad neuroendocrina que se cree que surge de mutaciones
genéticas análogas en humanos. Por ejemplo, la importancia crítica
del receptor de estrógenoa (Urgenciasa) en la mediación de los
efectos de retroalimentación del estradiol en el eje reproductivo, el
comportamiento sexual y la regulación neuroendocrina de la
homeostasis energética se ha establecido firmemente usando ERa
ratones mutantes nulos.36mi38Conocimiento adicional de la sala de
emergencias específicaaLos mecanismos de señalización que median
las respuestas neuronales a los estrógenos han sido proporcionados
por el estudio de ERaratones golpeadores de genes mutantes,38,39que
solo puede ejercer efectos a través de mecanismos de señalización no
clásicos que no utilizan mecanismos reguladores geneotrópicos
canónicos. De manera similar, se demostró un papel obligatorio de los
receptores de progesterona en la estimulación de las oleadas de
gonadotropinas preovulatorias a través de
el estudio de la eliminación del receptor de progesterona (PRKO)
ratones.40La focalización genética condicional también ha producido
conocimientos profundos sobre la fisiología celular y molecular de los
sistemas neuroendocrinos. En la orientación de genes específicos de
células, el loxPmiEl sistema de recombinación Cre es uno de esos
métodos que involucra la generación de ratones que tienen sitios de
recombinación específicos del sitio, llamados sitios loxP, en las
secuencias intrónicas que flanquean un exón esencial del gen
objetivo. Se produce una segunda línea de ratones que albergan una
construcción transgénica que contiene un promotor fusionado con el
gen de la recombinasa Cre; lo que es más importante, se sabe que el
promotor es activo solo en las células de interés. El apareamiento de
las dos líneas de ratones da como resultado la expresión de la
proteína Cre en las células objetivo, donde actúa en los sitios loxP para
eliminar el exón del gen objetivo, inactivándolo así. Así, el gen
específico
18 1. UNA INTRODUCCIÓN A LOS SISTEMAS NEUROENDOCRINOS
la eliminación solo ocurre en las celdas objetivo. Muchos
ejemplos sorprendentes del uso exitoso de este sistema se
encuentran entre los estudios que han producido deleciones
específicas de células de genes receptores de leptina o
receptores de insulina en neuronas hipotalámicas,
produciendo animales con homeostasis energética alterada.
41,42Eliminación dirigida de ERaRecientemente se descubrió
que en las neuronas que producen el neuropéptido
reproductivo, la kisspeptina, adelanta el inicio y previene la
finalización de la pubertad, lo que implica inequívocamente a
estos receptores en los mecanismos neuroendocrinos que
orquestan la maduración reproductiva.43
RESUMEN
En este capítulo, se ha introducido la ciencia de la
neuroendocrinología y se han proporcionado descripciones
generales de los sistemas neuroendocrinos, con la intención de
preparar al generalista para el tratamiento detallado de temas
neuroendocrinos específicos en este libro. El lector debe estar
ahora familiarizado con la anatomía funcional y los principios
operativos básicos de los principales sistemas neuroendocrinos
de los mamíferos. Tratamientos intensivos y actualizados de los
mecanismos de señalización neuroendocrina, mecanismos de
retroalimentación, sistemas neurohipofisarios e hipotalámicos.mi
pituitariamilos ejes de los órganos diana y las acciones de las
hormonas en el SNC, siguen en capítulos posteriores por expertos
de renombre en el campo.
Referencias
1. ScharrerE,ScharrerB.Neurosecreción.FisiolRev.1945;25:171mi181.
2. Schally AV. Aspectos de la regulación hipotalámica de la glándula
pituitaria.Ciencia.1978;202(4363):18mi28
3. Guillemin R. Péptidos en el cerebro: la nueva endocrinología de la
neurona.Ciencia.1978;202(4366):390mi402.
4. Houssay BA, Biasotti A, Sammartino R. Modificaciones funcionales
de la hipófisis después de las lesiones infundibulotuberiennes
chez le crapaud.CR Soc Biol París.1935;120:725mi727.
5. Wislocki GB, Rey LS. La permeabilidad de la hipófisis y el
hipotálamo a los tintes vitales con un estudio del suministro
vascular hipofisario.Soy J Anat.1936;58:421mi472.
6. Green JD, Harris GW. El enlace neurovascular entre la
neurohipófisis y la adenohipófisis.J Endocrinol.1947; 5:136mi146.
7. Markee JE, Sawyer CH, Hollinshead WH. Activación de la hipófisis
anterior por estimulación eléctrica en el conejo. Endocrinología.
1946;38:345mi357.
8. Harris GW. Estimulación eléctrica del hipotálamo y el mecanismo
de control neural de la adenohipófisis.J Physiol Lond.
1948;107:418mi429.
9. Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Caracterización de un péptido
hipotalámico ovino de 41 residuos que estimula la secreción de
corticotrofina y beta-endorfina.Ciencia.1981; 213 (4514): 1394mi
1397.
10. Guillemin R, Brazeau P, Bohlen P, Esch F, Ling N, Wehrenberg WB. Factor
liberador de la hormona del crecimiento de un tumor pancreático humano
que causó acromegalia.Ciencia.1982;218(4572):585mi587.
I. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA NEUROENDOCRINOLOGÍA
11. Rivier J, Spiess J, Thorner M, Vale W. Caracterización de un factor liberador de
hormona de crecimiento de un tumor de islote pancreático humano.
Naturaleza.1982;300(5889):276mi278.
12. Douglas WW, Poisner AM. Acoplamiento estímulo-secreción en un
órgano neurosecretor: el papel del calcio en la liberación de
vasopresina de la neurohipófisis.J Physiol.1964; 172: 1mi18
13. Lincoln DW, Wakerley JB. Evidencia electrofisiológica de la activación de
las neuronas supraópticas durante la liberación de oxitocina.
J Physiol.1974;242:533mi554.
14. Yamashita H. Efecto de la activación de baro y quimiorreceptores en las
neuronas de los núcleos supraópticos en el hipotálamo.Res. cerebral.
1977;126:551mi556.
15. Werner J. Propiedades del sistema, control de retroalimentación y coordinación de
efectores de la regulación de la temperatura humana.Eur J Appl Physiol.
2010;109:13mi25
16. Levin SER. Gen del desarrollo - interacciones ambientales que afectan
los sistemas que regulan la homeostasis energética y la obesidad.
Neuroendocrinol frontal.2010;31(3):270mi283.
17. Castaneda TR, Tong J, Datta R, Culler M, Tschop MH. Grelina en la
regulación del peso corporal y el metabolismo.Neuroendocrinol
frontal.31(1):44mi60
18. Sánchez-Lasheras C, Könner AC, Brüning JC. Neurobiología integrativa
de la homeostasis energética: neurocircuitos, señales y mediadores.
Neuroendocrinol frontal.2010;31(1):4mi15.
19. Niswender KD, Schwartz MW. Revisión de la insulina y la leptina: señales
de adiposidad con capacidades de señalización intracelular y
fisiológica superpuestas.Neuroendocrinol frontal.24(1):1mi10.
Revisión.
20. Kaynard AH, Pau KY, Hess DL, Spies HG. La hormona liberadora de
gonadotropina y la liberación de norepinefrina del hipotálamo
mediobasal y anterior del conejo durante el aumento de la hormona
luteinizante inducida por el apareamiento.Endocrinología1990;
27(3):1176mi1185.
21. Arancibia S, Tapia-Arancibia L, Assenmacher I, Astier H. Evidencia
directa de liberación de TRH inducida por frío a corto plazo en la
eminencia media de ratas no anestesiadas.Neuroendocrinología.
1983; 37(3):225mi228.
22. Plotsky PM, Vale W. Secreción inducida por hemorragia de
inmunorreactividad similar al factor liberador de corticotropina en la
circulación portal hipofisaria de rata y su inhibición por los
glucocorticoides. Endocrinología.114(1):164mi169.
23. Rivier C, Rivier J, Mormede P, Vale W. Estudios de la naturaleza de la
interacción entre la vasopresina y el factor liberador de corticotropina
en la liberación de adrenocorticotropina en la rata.Endocrinología.
1984; 115 (3): 882mi886.
24. Schneider JE. Balance energético y reproducción.Comportamiento fisiológico.
2004;81(2):289mi317.
25. Watanabe G, Terasawa E.En vivoliberación de hormona luteinizante
hormona liberadora aumenta con la pubertad en el mono rhesus
hembra.Endocrinología.1989; 125 (1): 92mi99
26. Harris GC, Levine JE. Aceleración puberal de la liberación pulsátil de la
hormona liberadora de gonadotropina en ratas macho según lo revelado
por microdiálisis.Endocrinología.2003;144(1):163mi171.
27. McEwen BS, Wingfield JC. El concepto de alostasis en biología y
biomedicina.Comportamiento horm.2003;43(1):2mi15.
28. Levine JE, Pau KY, Ramírez VD, Jackson GL. Medición simultánea de la
hormona liberadora de hormona luteinizante y la liberación de
hormona luteinizante en ovejas no anestesiadas y ovariectomizadas.
Endocrinología.1982;111(5):1449mi1455.
29. Belchetz PE, Plant TM, Nakai Y, Keogh EJ, Knobil E. Respuestas hipofisarias al
suministro continuo e intermitente de la hormona hipotalámica liberadora
de gonadotropina.Ciencia.1978;202(4368):631mi633.
30. Crowley Jr WF, Filicori M, Spratt DI, Santoro NF. La fisiología de la secreción de
la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en hombres y mujeres.
Reciente Prog Horm Res.1985;1985(41):473mi531.
 REFERENCIAS
31. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Acción trófica de la leptina sobre las
neuronas hipotalámicas que regulan la alimentación.Ciencia.2004;
304(5667):108mi110.
32. Mellon PL, Windle JJ, Goldsmith PC, Padula CA, Roberts JL, Weiner
RI. Inmortalización de neuronas hipotalámicas GnRH por
tumorigénesis dirigida genéticamente.Neurona.1990;5(1):1mi10
33. Radovick S, Wray S, Lee E, Nicols DK, Nakayama Y, Weintraub BD,
Westphal H, Cutler GB, Wondisford FE. Detención migratoria de
neuronas de la hormona liberadora de gonadotropina en ratones
transgénicos.Proc Natl Acad Sci USA.1991;88(8):3402mi3406.
34. Spergel DJ, Krüth U, Hanley DF, Sprengel R, Seeburg PH. Canales activados
por GABA y glutamato en neuronas de hormona liberadora de
gonadotropina etiquetadas con proteína fluorescente verde en ratones
transgénicos.J Neurosci.1999;19(6):2037mi2050.
35. Suter KJ, Song WJ, Sampson TL, Wuarin JP, Saunders JT, Dudek FE,
Moenter SM. Orientación genética de la proteína fluorescente verde a
las neuronas de la hormona liberadora de gonadotropina:
caracterización de las propiedades electrofisiológicas y la morfología
de células enteras.Endocrinología.2000;141(1):412mi419.
36. Ogawa S, EngV, Taylor J, LubahnDB, KorachKS, Pfaff DW. Papeles de la expresión del
gen del receptor alfa de estrógeno en comportamientos relacionados con la
reproducción en ratones hembra.Endocrinología.1998;139(12):5070mi5081.
37. Park CJ, Zhao Z, Glidewell-Kenney C, Lazic M, Chambon P, Krust A, Weiss
J, CleggDJ, Dunaif A, Jameson JL, Levine JE. Rescate genético del RE no
clásicoaseñalización normaliza el balance energético en obesos Era-
ratones mutantes nulos.J Clin Invest.2011;121(2):604mi612.
I. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA NEUROENDOCRINOLOGÍA
19
38. Glidewell-Kenney C, Hurley LA, Pfaff L, Weiss J, Levine JE, Jameson JL. La
señalización del receptor alfa de estrógeno no clásico media la
retroalimentación negativa en el eje reproductivo del ratón hembra.
Proc Natl Acad Sci USA.2007;104(19):8173mi8177.
39. McDevitt MA, Glidewell-Kenney C, Jimenez MA, Ahearn PC, Weiss J,
Jameson JL, Levine JE. Nuevos conocimientos sobre las acciones
clásicas y no clásicas del estrógeno: evidencia de ratones knock-out y
knock-in del receptor de estrógeno.Mol Cell Endocrinol.
2008;290(1-2):24mi30
40. Chappell PE, Schneider JS, Kim P, Xu M, Lydon JP, O'Malley BW, Levine JE.
Ausencia de aumentos repentinos de gonadotropina y de autocebado de la
hormona liberadora de gonadotropina en ratones ovariectomizados (OVX),
tratados con estrógeno (E2) y sin receptor de progesterona (PRKO).
Endocrinología.1999;140(8):3653mi3658.
41. Brüning JC, Gautam D, Burks DJ, Gillette J, Schubert M, Orban PC,
Klein R, Krone W, Müller-Wieland D, Kahn CR. Papel del receptor
de insulina cerebral en el control del peso corporal y la
reproducción.Ciencia.2000;289(5487):2122mi2125.
42. Anillo LE, Zeltser LM. La interrupción de la señalización de leptina hipotalámica en
ratones conduce a la aparición temprana de obesidad, pero las adaptaciones
fisiológicas en animales maduros estabilizan los niveles de adiposidad.J Clin
Invest. 2010;120(8):2931mi2941.
43. Mayer C, Acosta-Martinez M, Dubois SL, Wolfe A, Radovick S, Boehm U, Levine
JE. El momento y la finalización de la pubertad en ratones hembra
dependen de la señalización alfa del receptor de estrógeno en las neuronas
kisspeptina.Proc Natl Acad Sci USA.2010;107(52):22693mi22698.