El período de incubación de la mononucleosis infecciosa se ha determina­
DEFINICION
La mononucleosis infecciosa forma parte del "síndrome mononucleósi­
co", cuyas manifestaciones principales son fiebre, poliadenopatías, farin­
goamigdalitls exudatlva y esplenomegalla, observadas predominante­
mente en adolescentes y adultos jóvenes; la etiología en este caso es el
virus de Epstein-Barr <EBV>.
EPIDEMIOLOG(A
La infección por el virus de Epstein-Barr está ampliamente difundida entre
los seres humanos. La exposición inicial ocurre a diferentes edades, según las
condiciones socioeconómicas de la población, ya que los mecanismos de
transmisión se ven favorecidos en situaciones de mayor hacinamiento, pro­
miscuidad y circunstancias de higiene desfavorables. Los estudios de seropre­
valencia en distintos países latinoamericanos, como Chile, Brasil, Argentina
y México, han demostrado que la exposición al virus ocurre en el 90% de la
población antes de iniciarse la adolescencia. En otros países, como Estados
Cnidos, Inglaterra y Nueva Zelanda, existe un perfil epidemiológico diferente
de adquisición tardía de la infección, con tasas de susceptibilidad, en el perio­
do de la adolescencia, superiores al 50%. En Chile, un estudio de la década
de 1990 demostró una prevalencia global a la infección del 77%, con coexis­
tencia de los dos patrones epidemiológicos, tempranos y tardíos. El primero
se obserYó en la población de nivel socioeconómico medio bajo, con tasas de
serocom·ersión del 50% a los dos años de vida y el segundo, en la población
de ni\·el socioeconómico alto, con un 6% de seropositividad a esa misma
edad. A los 20 años, el 90% de toda la población estudiada era seropositiva
para IgG anti-\TA EBV.
El virus se adquiere principalmente por contacto directo con las secrecio­
nes infectadas, en especial la saliva de pacientes enfermos o en recuperación
de una mononucleosis infecciosa. Se estima que en estos sujetos la excreción
viral puede durar hasta 18 meses después del cuadro agudo sin manifestar
síntomas que alerten de esta condición. En los adultos sanos puede haber
excreción ocasional y asintomática en el 1O a 20% de los casos, porcentaje
que se acrecienta si las condiciones inmunitarias del huésped son deficientes,
sobre todo desde el punto de la calidad de la inmunidad celular. Una nueva
forma que ha ido cobrando cada vez más importancia es la infección o reac­
tivación del virus en condiciones asociadas con trasplantes. La infección por
transmisión congénita parece ser excepcional.
do entre 3 y 7 semanas en los adultos jóvenes y puede ser más corto en los
niños.
ETIOLOG(A Y FISIOPATOGENIA
El virus de Epstein-Barr pertenece a la familia Herpesviridae, su material
genético es DNA, el que se encuentra cubierto por las proteínas de la nucleo­
cápside viral, y hacia el exterior por una envoltura lipídica sensible al éter, a
través de la cual se expresa una de las glucoproteínas de superficie más
importantes, la gp350, que es la encargada de la unión al receptor del linfo­
cito B.
Se propone que el virus ingresa en el individuo susceptible a través del epi­
telio orofaringeo, donde produce una infección lítica, y desde ahí es capaz de
pasar a la sangre e infectar los linfocitos B; sin embargo, también es proba­
ble que los linfocitos B presentes en la orofaringe se infecten a ese nivel en
forma primaria. El receptor más importante del linfocito B para el virus es la
molécula CD2 l, que también corresponde al receptor C3d del complemento.
Durante la infección activa, los linfocitos infectados circulan en la sangre y
exponen sus antígenos induciendo la respuesta inmunitaria. Luego el virus
queda en estado de latencia en las células periféricas (a modo de referencia,
un adulto sano tiene circulando alrededor de 1 a 50 células B infectadas por
millón) y principalmente en los órganos de depósito de linfocitos B. Las célu­
las epiteliales de la mucosa bucal y parotídea participan activamente en la
replicación y la diseminación de la infección.
El huésped infectado por el EBV desarrolla una respuesta inmunitaria
caracterizada por aumento en los linfocitos T8 (linfocitos supresores), dis­
minución de la relación T 4:T8 (ayudantes/supresores). Este fenómeno es
transitorio, pero una respuesta de supresión exagerada puede llevar a con­
secuencias como hipoplasia o aplasia medular, hipogammaglobulinemia, y
por el contrario, una respuesta supresora débil o ausente puede favorecer
los trastornos proliferativos o tumorales. En la práctica clínica, este
aumento de linfocitos T es detectable por la aparición, en la circulación, de
linfocitos reactivos o de Downey o "linfocitos atípicos" presentes en el
hemograma.
Los determinantes antigénicos virales capaces de generar una respuesta
inmunitaria humoral son las proteínas de la cápside viral (VCA), las proteí­
nas de membrana y el antígeno temprano (EA) y, más tarde, los antígenos
nucleares (EBNA). Durante la infección aguda y crónica, la expresión de
estas proteínas es variable y depende principalmente de las fases de transcrip­
ción y de si se completan o no los ciclos replicativos virales.
 Capítulo 130 • Inf eccio nes por virus de Epstein -Barr: mononucleosis infecciosa
La respuesta inmunitaria humoral es un muy buen marcador epldemlo-
1ogico y clínico para los estudios serológicos poblaclonales e individua-
es de infección. Las inmunoglobulinas UgG e lgM> contra las proteínas
de la cápside viral !VCA> se utilizan universalmente para estos fines. La
respuesta humoral contra los otros antígenos es variable.
:\demás de los antígenos señalados, existen proteínas de membrana y
anngenos solubles capaces de producir una respuesta inmunitaria. Algunos
:;e estos últimos probablemente generen los anticuerpos que reaccionan con-
tra los eritrocitos de otras especies (anticuerpos heterófilos), anticuerpos con-
ül la ampicilina y otros antibióticos betalactámicos (que explican el exante-
..a producido con su uso) y autoanticuerpos antiplaquetas, neutrófilos, eri-
~xitos, etc. Estos anticuerpos no están presentes en todos los individuos
-j ectados. Específicamente, los anticuerpos heterófilos parecen depender de
~ edad del huésped infectado y sólo en forma ocasional se evidencian en los
r..:ños menores de 4 años.
Pese a todo este conocimiento de la respuesta inmunitaria humoral duran-
~ :a infección por EBV, no está aún claro cómo se llega al control final de esta
-=e ción. Se conoce que depende sobre todo de la respuesta inmunitaria celu-
" sin embargo, está aún por definirse qué eventos participan en el equili-
:cto entre la respuesta inmunitaria celular reactiva, que ocasiona mucha de la
'!tomatología del cuadro clínico agudo, como la adinamia, la fiebre, y el o
:: fenómenos favorecedores de la proliferación exagerada de los linfocitos B
-.rectados. Lo que sí está claro es que la ausencia de DNA viral detectable en
- sangre y la normalización del recuento de linfocitos es una señal de recu-
:eración de la infección aguda.
MANIFESTACIONES CLfNICAS
ononucleosis infecciosa
El espectro clínico de la infección por el virus de Epstein-Barr es amplio.
~entras que la infección primaria en la infancia puede ser asintomática o
,...anifestarse con elementos indistinguibles de otras infecciones virales, en los
- - lescentes y adultos jóvenes se presenta clínicamente como un síndrome
,nonucleósico clásico en alrededor del 50% de los casos.
Jespués de un período prodrómico de 3 a 5 días, caracterizado por sín-
:omas inespecíficos como cefalea, decaimiento y fiebre, la enfermedad
se presenta con su tríada clásica de fiebre , faringitis y poliadenopatías,
acompañada, en ocasiones, de otros síntomas como mialgias, escalofrí-
os, distensión abdominal, tos, vómitos y artralglas. Los signos encontra-
oos con más frecuencia en el examen físico son adenopatías cervicales
de tamaño variable sensibles, faringoamigdalitls exudativa, esplenome-
galia, hepatomegalia, edema palpebral, exantema, enantema palatino v.
a veces, ictericia !cuadro 130-1 l.
cuadro 130-1 . Manifestaciones clínicas de la mononucleosis
infecciosa
Síntoma Porcentaje 1%1
=ebre 90
~ ::enopatías cervicales 90
=ar,ngitis 70
:'s;:i enomegalia 60
::::ema palpebral 35
=arirema 23
-e:::atomegalia 30
Las adenopatías son principalmente cervicales posteriores, pero pueden ser
generalizadas. Cuando hay un aumento de volumen de los distintos grupos
ganglionares cervicales, se aprecia en el paciente un cuello grueso que recuer-
da el de un toro.
La faringoamigdalitis es uno de los signos más prominentes; las amígda-
las están hipertróficas y pueden llegar a entrar en contacto una con otra
la linea media; sobre ellas se puede observar un exudado adherente
blanquecino abundante que, en sus etapas iniciales, puede confundirse
con una faringitis bacteriana estreptocócica. Por esta razón es frecuen -
te que estos pacientes, en las consultas Iniciales, reciban tratamiento
con penicilina benzatínica y vuelvan a consultar por el presunto fracaso
del tratamiento antibiótico .
El exantema puede ser macular, petequial, escarlatiniforme, urticariano o
como eritema multiforme. El uso de ampicilina produce característicamente
una erupción maculopapulosa pruriginosa en más del 90% de los casos. Un
fenómeno similar se describió con la amoxicilina y la cefuroxima. La esple-
nomegalia se observa en alrededor del 60% de los casos en la segunda sema-
na de enfermedad y remite en el curso de 1O a 15 días. La enfermedad no
complicada dura entre 2 y 4 semanas.
Complicaciones
Las complicaciones asociadas con la infección por EBV afectan alrededor
de un 20% de los pacientes recientemente infectados y pueden presentarse
casi en cualquier órgano. Las principales complicaciones en gravedad son las
que afectan la vía aérea, la cual puede llegar a obstruirse por crecimiento exa-
gerado de las amígdalas y, en segundo lugar, el compromiso neurológico,
como encefalitis, mielitis transversa, síndrome de Guillain-Barré y parálisis de
nervios periféricos. Son también frecuentes hepatitis, hemólisis, trombocito-
penia y neutropenia autoinmunitaria, sobre todo en los niños, observadas en
los preescolares. La rotura esplénica es de baja frecuencia, pero puede ser
grave (cuadro 130-2).
La infección primaria por EBV también puede manifestarse por el compro-
miso aislado de algunos órganos o sistemas; por ejemplo, debe pensarse en
EBV en el diagnóstico diferencial de faringoamigdalitis exudativa; poliadeno-
patías; hepatitis marcadores A, B, C, E negativos; síndrome febril prolonga-
do; hepatoesplenomegalia; o presentarse como una de las complicaciones de
la mononucleosis infecciosa ya descritas.
Síndrome linfoproliferativo ligado
al cromosoma X y mononucleosis
infecciosa mortal
Es una rara situación hereditaria que ocurre en niños varones que fallecen
en una alta proporción cuando desarrollan mononucleosis infecciosa por EBV.
La enfermedad se caracteriza por infiltración de células T y B de órganos que
desplazan a los elementos hematopoyéticos medulares. Más de dos tercios de
los pacientes fallecen durante el cuadro agudo, por hemorragias o infecciones
sobreagregadas. Los sobrevivientes pueden desarrollar hipogammaglobuline-
mias y linfomas de células B.
Se ha identificado un gen en el cromosoma X que está mutado en esta
enfermedad. Este gen (signaling lymphoqyte activation molecule-associated
protein) sería el encargado, en condiciones normales, de permitir la interac-
ción equilibrada entre los distintos tipos de linfocitos. Su ausencia en esta
condición genética favorece la proliferación descontrolada de los linfocitos B
infectados por EBV. No existe un tratamiento específico y una opción es el
trasplante de precursores hematopoyéticos de un donante alogénico.
ENFERMEDADES MALIGNAS ASOCIADAS
CON EL EBV
Se conoce la asociación de EBV y linfoma de Burkitt, linfoma de células B
en inmunodeprimidos y carcinoma nasofaríngeo indiferenciado. Estudios
recientes han identíficado nuevos tumores asociados con el \'irus, enferme-
dad de Hodgkin, linfomas de células T y algunos carcinomas, lo cual sugiere
que el EBV puede infectar diferentes tipos celulares.
 PARTE VIII • Enfermedades infecciosas v parasitarias

cuadro 130-2. complicaciones de la mononucleosis infecciosa

Hematológicas Anemia hemolítica Anemia aplásica
Trombocitopenia Síndrome hemofagocítico
Granulocitopenia

Neurológicas Encefalitis Mielitis transversa

Síndrome de Guillain-Barré Parálisis facial
Psicosis Neuritis óptica

Cardíacas Miocarditis Pericarditis

Respiratorias Faringitis estreptocócica Obstrucción laringotonsilar

Linfoadenopatía hiliar Carcinoma nasofaríngeo
Neumonitis intersticial linfoide

Dematológicas Exantema asociado con ampicilina Acrocianosis

Vasculitis leucocitoclástica Leucoplaquia oral vellosa

Renales Nefritis intersticial Glomerulonefritis

Hepáticas Hepatitis Necrosis hepática masiva

Esplénicas Rotura del bazo

Inmunológicas Anergia Hipogammaglobulinemia

Hipergammaglobulinemia Síndrome linfoproliferativo ligado al cromoso-
Linfomas de Burkitt y no Hodgkin ma X y asociado con trasplante

La infección primaria tiene lugar en las células epiteliales orofaríngeas,

donde el virus se replica activamente. La proximidad del tejido linfoide B al
epitelio orofaríngeo puede ser la ruta de diseminación del virus a estas célu-
las. El virus persiste en estos tejidos y permanece latente en la capa basal del
epitelio y en los linfocitos B, donde incorpora su genoma en forma circulari-
zada como un episoma extracromosómico en el núcleo del linfocito. En este
estado se expresan los genes de latencia, uno de los cuales es un oncogén,
que puede llegar a la inmortalización y la formación de un tumor.
La agranulocitosis, la anemia aplásica y los síndromes linfoproliferativos se
presentan en pacientes aparentemente normales, pero con alteración subya-
cente de la inmunidad celular. La neumonía intersticial linfoide del niño y la
leucoplaquia vellosa oral se presentan en pacientes con infección por el virus
de la inmunodeficiencia humana.
El EBV es una de las etiologías que se consideran en el diagnóstico dife-
rencial de los síndromes hemofagocíticos de la edad pediátrica. Corresponde
a una infección del virus a las células del sistema inmunitario y su pronósti-
co suele ser mortal. Clínicamente se presenta como un síndrome febril prolon-
gado en que el compromiso linfático y el crecimiento de vísceras como el
hígado y el bazo son evidentes, junto con la disfunción de estas y la caída
simultánea de las tres líneas hematopoyéticas, que complican aún más el pro-
nóstico. El diagnóstico histopatológico se apoya con la visualización de
hemofagocitosis en la médula ósea, el hígado y el bazo.
Una nueva enfermedad asociada con el EBV son los trastornos linfoproli-
ferativos asociados con los linfocitos B. Esta situación está vinculada a la
medicina de los trasplantes y consiste en una proliferación exagerada de lin-
focitos B infectados por EBV durante una infección primaria o una reactiva-
ción del virus presente en el órgano donado. El receptor, por su condición de
trasplantado, se encuentra con una deficiente capacidad de defensa celular
por los fármacos utilizados en su terapia. Esto da la oportunidad a que el des-
equilibrio inmunitario favorezca la proliferación de las células infectadas por
el EBV.
También se pueden encontrar neutropenia absoluta o relativa Y trom-
bocitopenia, todas ellas de curso autolimitado.
Los anticuerpos heterófilos se pueden determinar mediante los exá -
menes de Paul Bunell v el Monotest. Ambas pruebas de laboratorio
detectan el aumento inespecífico de anticuerpos del tipo lgM capaces
de aglutinar glóbulos rojos de otras especies, como oveja v caballo. La
capacidad de producción de estos anticuerpos es escasa en los niños
menores de 4 años, su positividad en este grupo etario no excede el
30%, por lo que un resultado negativo en los niños de esta edad no
excluye el diagnóstico. Su mejor utilidad está en los niños mayores V los
adolescentes en quienes, con un cuadro clínico sugerente, un hemogra-
ma compatible v anticuerpos heterófilos positivos, se certifica práctica-
mente el diagnóstico de infección por EBV.
La respuesta serológica específica del huésped a los determinantes antigéni-
cos del virus es de gran ayuda en el diagnóstico confirmatorio de la infección.
En el curso de la infección primaria, los anticuerpos aparecen en una secuencia
temporal bien conocida que permite establecer si la infección es aguda, pasada
e, incluso, si corresponde al patrón descrito en las enfermedades malignas aso-
ciadas con este virus, como linfoma de Burkitt y carcinoma nasofaríngeo.
Durante la infección aguda están presentes los anticuerpos IgM e IgG con-
tra las proteínas de la cápside viral (VCA); los primeros duran hasta 2 meses
y los segundos son detectables durante toda la vida como testimonio de
inmunidad y de infección pasada. También es posible detectar, durante este
período, anticuerpos IgG contra los antígenos tempranos (EA) y siempre hay
ausencia de anticuerpos contra los antígenos nucleares (EBNA).
Una infección pasada se caracteriza por la presencia de anticuerpos IgG,
anti-VCA e IgG anti-EBNA positivos; una reactivación puede tener, además,
anticuerpos IgG anti-EA positivos, señal de un proceso replicativo activo
(cuadro 130-3).

ENFOQUE DIAGNOSTICO
Cuadro 130-3. Diagnóstico sero/ógico específico
El hemograma característicamente presenta linfocítosis en el 70% de los
pacientes. Los linfocitos observados en el frotis son de morfología atípi- lgM lgG IQG lgG
condición anti-VCA anti-VCA anti-EA anti-EBNA
ca o mejor conocidos como linfocitos de Downev, que representan for-
mas periféricas inmaduras de esta serie. Los linfocitos atípicos no son Susceptible - - - -
patognomónlcos de la infección por EBV, va que pueden aparecer en la
Infección primaria + + +/- -
infección por citomegalovirus , toxoplasmosis , hepatitis aguda viral ,
rubéola, herpes hominis de tipo 6 (HHV6l, sarampión y por alergia a fár- Infección pasada - + - +
macos.
Reactivación +/- + + +
 Capít ulo 130 • Infecciones por virus de Epste
in-Barr: mononucleosis infecciosa
El uso de las técnicas de biología molecular -la reacción
en cadena de la poli- Los signos del examen fisico más importantes de buscar
merasa es la más popular- ha aportado en el diagnóstico son el ere.::· U:e-:-
de las infecciones por to amigdalina con presencia de exudados, adenopatías
el virus de Epstein-Barr. Sin embargo, dadas las condic cervicales y es;:- e"c-
iones de infección laten- megalia.
te y que puede comprometer múltiples órganos, no ha
sido fácil la interpreta- Si bien el diagnóstico inicial es la sospecha clínica , un
ción de sus resultados en determinaciones aisladas. Hoy hemograma c.:-m, -.
su uso aplicado a la tibie con linfocitosis y presencia de linfocitos atípicos apoya
detección de genoma en términos "cuantitativos", en fuerremen·e -
la modalidad de la reac- hipóte sis de mononucleosis infecciosa.
ción en cadena de la polimerasa en tiempo real, junto
con mediciones sucesi- El diagnóstico se confirma con una determinación de
\'as en el tiempo, ha permitido mejorar el tratamiento IgM especifica cent.a
y la supervisión de los las proteínas de la cápside viral (VCA-EBV) , que en
pacientes. Especial beneficio han tenido los pacientes inmun la gran mayona de ,:
osuprimidos secun- casos está presente en el momento de encontrar todos
dariamente a trasplantes de órganos sólidos o precursores los síntomas men -i.:--
hematopoyéticos. nados.
Otras manifestaciones clínicas, como los síndromes linfopr
Diagnóstico diferencial ciados y no asociados con el cromosoma X, y los tumore
oliferati\·os as.:--
s asociados con este
En el diagnóstico diferencial de un síndrome mononucleósi virus son enfermedades de frecuencia variable, pero
co deben incluir- de un enfrentamienw
se otras etiologías infecciosas, como citomegalovirus, complejo en cuanto al diagnóstico, el manejo y el pronós
rubéola, toxoplasmosis, tico desfavorable.
HHV6, HHV7 , virus de la inmunodeficiencia human
a; causas tumorales,
como leucemias, linfomas y alergía a fármacos, entre
otras. CASO CLÍNICO 130-1
Un niño de 12 años es traído a la consulta por un cuadro
de fiebre , odino-
TRATAMIENTO fagia y compromiso general de 4 días de evolución.
En el examen fisico se constata edema palpebral; adeno
patías cervicales de
La infección no complicada sólo requiere terapia sintom mediano tamaño, especialmente en la región posteri
ática. No son nece- or; faringe enrojecida y
sarias medidas especiales de aislamiento. Se deben esplenomegalia. Se realiza un hemograma que revela
evitar los ejercicios vio- linfocitos atípicos (tipo
lentos hasta la resolución completa de la esplenomega Downey).
lia. Un 3 a 30% de los
casos tienen infección faríngea aguda estreptocócica asocia
da y deben ser tra- ¿Cuál es el planteamiento diagnóstico correcto?
tados con los esquemas habituales evitando el uso de
ampicilina o sus deri- R: El diagnóstico inicial es síndrome mononucleósico,
rndos . muy probablemente
El uso de corticosteroides en la infección no complicada mononucleosis infecciosa por virus de Epstein -Barr,
es controvertido . por la concurrencia de
Si bien se puede lograr un acortamiento del período fiebre , adenopatías cervicales, esplenomegalia, edema
febril y la disminución ocular y linfocitos atí-
rápida de las adenopatías, su uso puede influir negati picos.
vamente en la biología
de la infección, por lo cual no se aconsejan. Los cortico
steroides pueden uti- ¿Cómo confirma el diagnóstico?
lizarse en cursos cortos en algunas complicaciones: trombo
citopenia, anemia R: El examen más seguro y rápido es la serología, IgM
hemolítica y obstrucción de vía aérea alta. Para la e IgG específica para
anemia aplásica se ha las proteínas de la cápside viral (VCA) que confirm
·omunicado algún éxito con corticoesteroides asocia ará infección aguda por
dos con globulina anti- EBV.
monocito como alternativa antes del trasplante de médul
a ósea.
El aciclovir no parece modificar el curso clínico de
la mononucleosis no ¿Cuál es el manejo terapéutico?
complicada y su uso en infecciones graves ha tenido
resultados variables. R: Sintomático, reposo, evitar maniobras o movimientos
En los casos de síndromes linfoproliferativos asociados que puedan pro-
con EBV, tanto en vocar la rotura esplénica.
,,s trasplantes de precursores hematopoyéticos como
de órganos sólidos, la
·erapia inicial es reducir la inmunosupresión y con ello
mejorar la respuesta
:nmunitaria celular del huésped para destruir las células
infectadas. Una
segunda opción, utilizada con preferencia en los traspla BIBLIOGRAFÍA
ntes de órganos sóli-
dos, son los anticuerpos monoclonales humanizados
anti-CD20 (rituximab)
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