Prevención y Tratamiento de La Enfermedad de Crohn Estenosante: Perspectivas y Desafíos

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Acceso público del HHS
Manuscrito del autor
Expert Rev Gastroenterol Hepatol . Manuscrito del autor; disponible en PMC 2022 01 de abril.
Publicado en forma editada final como:
Expert Rev Gastroenterol Hepatol . 2021 abril; 15(4): 401–411. doi:10.1080/17474124.2021.1854732.
Prevención y tratamiento de la enfermedad de Crohn estenosante:
perspectivas y desafíos
Joseph Sleiman1,#, Sara El Ouali1,2,#, Taha Qazi1, Benjamin Cohen1, Scott R. Steele3, Mark E. Baker4, Florian Rieder1,5,*
1Departamento de Gastroenterología,
Hepatología y Nutrición, Instituto de Cirugía y Enfermedades Digestivas, Cleveland Fundación Clínica, Cleveland,
Ohio, EE. UU.
2Instituto de Enfermedades Digestivas, Clínica Cleveland Abu Dhabi, Emiratos Árabes Unidos
3Departamento de Cirugía Colorrectal, Instituto de Cirugía y Enfermedades Digestivas, Clínica Cleveland
Fundación, Cleveland, Ohio, EE. UU.
4Sección de Imágenes Abdominales, Instituto de Imágenes, Instituto de Cirugía y Enfermedades Digestivas,
Cleveland, Ohio, Estados Unidos
5Departamento de Inflamación e Inmunidad, Instituto de Investigación Lerner, Clínica Cleveland
Fundación, Cleveland, Ohio, EE. UU.
Abstracto
Introducción: la fibroestenosis es un sello distintivo de la enfermedad de Crohn (EC), sigue siendo un
desafío en el manejo clínico actual de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y representa un evento
clave en el curso de la enfermedad que requiere mejores estrategias preventivas y un enfoque multidisciplinario
para el diagnóstico y manejo. Con el advenimiento de las terapias antifibróticas y los puntos finales clínicos bien
definidos para la EC estenosante, existe la promesa de afectar la historia natural de la enfermedad.
Áreas cubiertas: esta revisión resume la evidencia actual en la historia natural de la enfermedad de Crohn
estenosante, analiza los enfoques de manejo y las perspectivas futuras sobre la fibrosis intestinal.
Opinión de expertos: actualmente, no existen terapias específicas para prevenir la progresión a la fibrosis o para
tratarla después de que se manifiesta clínicamente. Además del esfuerzo internacional del consorcio Stenosis
Therapy and AntiFibrotic Research (STAR) para estandarizar las definiciones y proponer criterios de valoración
en el tratamiento de la EC estenosante, más investigaciones para mejorar nuestra comprensión de los mecanismos
de la fibrosis intestinal ayudarán a allanar el camino para la desarrollo de futuras terapias antifibróticas.
*Autor para correspondencia: Florian Rieder, Dirección: Departamento de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición, Instituto de Cirugía y Enfermedades
Digestivas, 9500 Euclid Avenue – NC22, Cleveland, OH, 44195, riederf@ccf.org. #coprimeros autores
Divulgaciones de los
revisores Los revisores pares de este manuscrito no tienen relaciones financieras o de otro tipo relevantes que revelar.
Sleiman et al. Página 2
Palabras clave
antifibrótico; constricción; estenosis; fibrosis; enterografía; dilatación endoscópica con balón; estenosis;
cirugía; Enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedad de Crohn
1. Introducción
La enfermedad de Crohn (EC) es un trastorno inflamatorio crónico del intestino, caracterizado por
inflamación transmural y afectación segmentaria asimétrica variable a lo largo de todo el tracto gastrointestinal. La
enfermedad estenosante es una complicación conocida de la EC y probablemente sea el resultado de una inflamación
crónica recurrente y remitente[1]. Hasta aproximadamente el 20 % de los pacientes presentan complicaciones
estenosantes en el momento del diagnóstico y más de la mitad de los pacientes desarrollan estenosis clínicamente
evidentes a lo largo de su vida[2,3]. Las estenosis son una de las principales causas de hospitalización
y cirugía en pacientes con enfermedad de Crohn[4]. Aunque actualmente se utilizan varias opciones de tratamiento
en el manejo de las estenosis, actualmente no existen terapias antifibróticas para abordar la fibrosis
directamente y alterar potencialmente la evolución natural de la EC [5].
En esta revisión, resumimos la fisiopatología actual de la EC estenosante, describimos la historia natural de la
formación de estenosis y sus complicaciones, y detallamos los métodos de detección, así como las
estrategias de tratamiento. Finalmente, revisamos el concepto de prevención de la EC estenosante y finalizamos con
una perspectiva del futuro de las terapias y los avances en el campo de la EC fibroestenótica.
2. Epidemiología e historia natural
La formación de estenosis en la enfermedad de Crohn con la obstrucción intestinal asociada y/o
enfermedad penetrante conduce a una morbilidad sustancial en los pacientes y es una ocurrencia común.
Aproximadamente el 20 % de los pacientes presentan EC complicada en el momento del diagnóstico, incluido el
10,8 % con un fenotipo estenosante[6]. En un estudio de cohorte basado en la población en el condado de Olmsted,
la incidencia acumulada de enfermedad estenosante o penetrante, según la definición de la clasificación de
Montreal, fue del 22 % (IC del 95 %, 17,2–26,5) en el plazo de 1 año desde el diagnóstico[7]. Aproximadamente el
15% y el 21% de los pacientes con EC progresaron a un fenotipo estenosante a los 10 y 20 años,
respectivamente[7]. En una cohorte de inicio basada en la población europea más reciente (la cohorte EpiIBD), el
29 % de los pacientes presentaron EC complicada en el momento del diagnóstico, incluido el 21 % con
un fenotipo estenosante. Entre los pacientes con enfermedad no estenosante y no penetrante en el momento
del diagnóstico, se encontró que las tasas de progresión a enfermedad complicada eran similares a las de cohortes
anteriores, con ~ 10 % de pacientes que progresaron a enfermedad estenosante al final de los 5 años de
seguimiento[8 ].
Además, es muy probable que los estudios que utilizan la clasificación jerárquica de Montreal o Viena
subestimen la incidencia de estenosis en la EC. En estos paradigmas de clasificación, la enfermedad
penetrante interna se registra por separado, independientemente de una estenosis subyacente. En la gran mayoría
de los casos, la enfermedad penetrante interna se asocia a una estenosis[9]. Un estudio retrospectivo
encontró que los pacientes con fístulas internas tenían 5,7 veces más probabilidades de tener una estenosis
subyacente que los pacientes sin fístulas[10]. En un estudio que examinó la histopatología de muestras de resección
quirúrgica, el 96,3% de las fístulas se asociaron con una
estenosis[11]. Aunque comúnmente se piensa que la enfermedad fistulizante ocurre debido a la progresión
de la enfermedad estenosante, no hay estudios prospectivos que apoyen esta idea. Estos datos conducen a
la estimación de que a lo largo de la vida de los pacientes con EC, más de la mitad desarrollan un fenotipo
estenosante clínicamente aparente[12].
El sitio más común de estenosis a lo largo del tracto gastrointestinal es el intestino delgado.
Sin embargo, las estenosis pueden ocurrir en cualquier parte del tracto intestinal y generalmente siguen
la ubicación segmentaria de la inflamación [13]. Las estenosis colónicas merecen una consideración
especial dado el mayor riesgo de displasia en comparación con las estenosis del intestino delgado[14].
Una estenosis colónica en un paciente con EC conlleva un riesgo de cáncer colorrectal del 3,6 % a los 5
años y del 4,9 % a los 10 años[15]. Incluso con biopsias endoscópicas negativas y resultados de cepillado,
el 3,5 % de las estenosis colónicas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) pueden
albergar displasia o malignidad en la evaluación histopatológica después de la resección quirúrgica[14].
Dado el mayor riesgo de malignidad, así como la escasez de datos que evalúen los resultados de la terapia
médica en pacientes con estenosis del colon, se debe considerar la derivación más temprana a la cirugía,
especialmente en el contexto de inflamación refractaria al tratamiento médico en curso o falta de respuesta
a enfoques endoscópicos como dilatación endoscópica con balón[16].
Desafortunadamente, la tasa de progresión de la EC a un fenotipo estenosante solo ha sido
mínimamente alterada por las terapias actualmente disponibles para tratar la enfermedad [1719]. La
mayoría teoriza que esto se debe en parte a la existencia de tejido dañado en el momento del
diagnóstico de la EC, pero también a posibles vías no inflamatorias que pueden no ser reversibles con el
tratamiento médico[9].
Las estenosis son una indicación importante para la cirugía. Junto con las fístulas y los abscesos, las
complicaciones estenosantes pueden representar del 40 al 70 % de las cirugías durante los primeros 10
años del diagnóstico de EC [20]. Desafortunadamente, la recurrencia posoperatoria de estenosis
es común, especialmente en el sitio de la anastomosis ileocolónica [21]. El riesgo a 10 años del
manejo reoperatorio después de la resección inicial por EC se estima en alrededor del 35 %[22].
3. Fisiopatología
Aunque aún no se comprende por completo, la patogenia de la EC estenosante implica una intrincada
interacción de vías tanto inflamatorias como no inflamatorias en el desarrollo de la fibroestenosis[1,7].
En los últimos 15 años, ha habido un cambio de paradigma en la comprensión del alcance de
la reversibilidad de la estenosis, así como la existencia de vías fibróticas fuera de las vías inflamatorias
[1,23]. Sin embargo, la inflamación crónica sigue siendo un contribuyente clave a la fibrosis intestinal,
como lo demuestra tanto su impacto en los patrones de expresión de la fibrosis como en la evidencia
de reducción de la fibrosis a través de moléculas antiinflamatorias, al menos
in vitro y en modelos animales de experimentación[24–26].
La fibrosis en el tracto digestivo, similar a otros órganos, implica la deposición aberrante de matriz
extracelular rica en colágeno (MEC), que es impulsada en gran medida por células mesenquimales activadas.
También implica hiperplasia e hipertrofia del músculo liso[27], que junto con un aumento en el número de
miofibroblastos[28], contribuyen al estrechamiento luminal que finalmente culmina en la obstrucción
intestinal[3]. Diferentes caminos pueden conducir
fibrogénesis, incluidas moléculas profibróticas y vías de señalización, como el factor de crecimiento transformante
beta (TGFβ), tirosina quinasas, interleucina (IL)11[29], IL17[30], IL34[31], especies reactivas de oxígeno (ROS)
y receptores activadores de la proliferación de peroxisomas[23], entre otros factores. Estas moléculas llamadas
“profibróticas” pueden activar directamente una amplia gama de fibroblastos, miofibroblastos y células de
músculo liso, y provocar una expansión transitoria o permanente de estas células mesenquimales en el tejido
dañado[20]. Curiosamente, los modelos animales de fibrogénesis inducida por inflamación sugieren que los
niveles de mediadores fibróticos pueden permanecer elevados a pesar de la resolución de la inflamación, lo que
ofrece una explicación para las vías independientes de la inflamación hacia la fibrosis [32,33]. Otros mecanismos
propuestos incluyen una mayor rigidez de la MEC y cambios en la rotación de la MEC. La primera es una
propiedad que posee una ECM patológicamente alterada, como se puede encontrar en la EC, donde las propiedades
físicas del tejido por sí solas pueden ser un fuerte activador de células mesenquimales [34]. Este último se
relaciona con un desequilibrio de las enzimas degradantes de la matriz reguladas negativamente, como las
metaloproteinasas de la matriz (MMP), y los inhibidores regulados al alza de las metaloproteinasas de la matriz,
como los inhibidores tisulares de las MMP (TIMP). Se cree que esto conduce a una deposición neta positiva de
ECM [1,35,36]. Única en el intestino, la microbiota intestinal probablemente tiene un impacto en la fibrogénesis.
Se descubrió que la proteína bacteriana flagelina es un impulsor fundamental de la respuesta fibrogénica de las
células mesenquimales intestinales [37]. Apoyando este concepto, también se demostró que la fibrosis
intestinal no puede desarrollarse en animales que carecen de microflora[1].
4. Características clínicas y diagnóstico
Aunque los síntomas de obstrucción, como náuseas, vómitos, dolor abdominal posprandial, distensión y restricciones
dietéticas pueden sugerir la presencia de una estenosis, no están altamente correlacionados con estenosis en
imágenes o endoscopia [38]. Además, no existe una correlación entre la presencia de síntomas obstructivos y la
gravedad de las estenosis del intestino delgado[38].
Esto sugiere que los síntomas por sí solos no son lo suficientemente precisos para diagnosticar estenosis y, por lo
tanto, se requieren más pruebas para diagnosticar la EC con estenosis [38].
El grupo de terapias antifibróticas para la ESTRICTURA de la enfermedad de CrOhN (CONSTRICT),
un grupo internacional de expertos en EII, ha propuesto definiciones endoscópicas y radiológicas de las estenosis
para estandarizar los criterios diagnósticos[38]. De acuerdo con los criterios CONSTRICT, la estenosis en la
endoscopia se refiere a la "incapacidad para pasar un colonoscopio adulto a través del área estrechada
sin una dilatación endoscópica previa con una cantidad razonable de presión aplicada"[38]. La presencia de
estenosis también se incluye en las puntuaciones endoscópicas de EC validadas, la Puntuación
endoscópica simple para la enfermedad de Crohn (SESCD) y el Índice de gravedad endoscópico de la
enfermedad de Crohn (CDEIS)[39,40]. Este ítem, sin embargo, comprende el menos confiable dentro de
cada puntuación[41] y, por lo tanto, no es el enfoque óptimo para el diagnóstico de estenosis. Además, la
endoscopia no es capaz de evaluar la inflamación y/o la fibrosis de forma transmural.
Las imágenes transversales son importantes ya que ayudan a definir mejor las características de una estenosis y
permiten la evaluación del espesor completo de la pared intestinal. También evalúa la extramuros
componentes de la estenosis, incluido el mesenterio y la enfermedad penetrante concomitante[42].
Las modalidades de imagen utilizadas para el diagnóstico de estenosis incluyen la ecografía abdominal, la
tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética nuclear (RMN)[42–46].
Varios estudios han evaluado su precisión en la identificación de una estenosis[42]. Si bien la
sensibilidad y la especificidad son altas para todas las modalidades de imagen (la sensibilidad/especificidad
para el diagnóstico de estenosis en elastografía por ultrasonido, enterografía por TC/enterólisis, enterografía
por RM, tomografía por emisión de positrones híbrida con TC/RM fueron del 88 al 100/0 al 100 %, 92,3–
100/38–100 %, 75–100/91–96 %, 85 %/no informado, respectivamente), la enterografía por RM sigue siendo
el método de diagnóstico preferido porque la estenosis y sus componentes se pueden caracterizar más
completamente usando múltiples secuencias diferentes sin y con realce de contraste y sin radiación
ionizante[42].
A pesar de la alta confiabilidad de detectar una estenosis con imágenes, una revisión sistemática reciente
encontró una heterogeneidad significativa en las definiciones de estenosis [42]. Por lo tanto, el grupo
CONSTRICT propuso una definición consensuada de estenosis en imágenes en un esfuerzo por
estandarizar los criterios diagnósticos[38]. Para fines clínicos fuera de los ensayos clínicos, se
requiere una combinación de al menos 2 de las siguientes características para un diagnóstico:
estrechamiento luminal localizado (> 50 % de estrechamiento luminal), engrosamiento de la pared
intestinal y dilatación preestenótica (en la mayoría de los casos > 3 cm ). Para los ensayos clínicos, las 3 características deben estar presentes
Las imágenes también pueden ayudar a evaluar la extensión de la inflamación y la fibrosis dentro de
las estenosis, lo que podría guiar el tratamiento. La terapia antiinflamatoria se puede considerar en el contexto
de un componente inflamatorio, mientras que es poco probable que una estenosis puramente fibrótica responda
a la terapia antiinflamatoria y se manejaría mejor con EBD o cirugía [1,47]. Sin embargo, estas
características a menudo coexisten, lo que dificulta distinguir con precisión la estenosis inflamatoria de
la fibrótica [1,42,47,48]. De hecho, un estudio reciente encontró que a pesar de un diagnóstico preoperatorio
de estenosis puramente fibróticas, la evaluación histológica de las muestras quirúrgicas reveló un componente
predominante de inflamación crónica en todas las estenosis [49]. Del mismo modo, otros estudios de
resección encontraron una fuerte correlación entre la inflamación y la fibrosis, siendo las estenosis
puramente fibróticas extremadamente raras o inexistentes [50,51]. Esto llevó a la conclusión del grupo de
consenso CONSTRICT de que los enfoques de imágenes actuales pueden detectar la inflamación con gran
precisión, pero no pueden distinguir la inflamación de la fibrosis [38].
En una investigación, el realce tardío del contraste en la RM diferenció entre el depósito de fibrosis de leve a
moderado y grave con buena sensibilidad y especificidad, independientemente del grado de inflamación[52]. Sin
embargo, el realce tardío no permitió la distinción de fibrosis leve de moderada o moderada de grave,
todos los cuales son importantes para la toma de decisiones clínicas y para el criterio de valoración de
un ensayo clínico. Las nuevas técnicas de imagen, como la imagenología ponderada por difusión, la
resonancia magnética de transferencia de magnetización, la resonancia magnética con realce de contraste
dinámico, la elastografía ultrasónica de ondas transversales y ondas de tensión o la inteligencia artificial
pueden ayudar a cuantificar mejor el grado de fibrosis, pero aún están en evaluación y aún no se utilizan
en práctica clínica habitual[9,48]. Idealmente, las imágenes podrían identificar incluso las características
prefibróticas. Muchos grupos ahora están empleando la radiómica y la inteligencia artificial para obtener
imágenes en un esfuerzo por determinar si están presentes características fibróticas pre o tempranas.
Puede ser que esos hallazgos estén presentes en la grasa mesentérica en lugar de la pared intestinal en sí.
Dada la estimación deficiente de la extensión de la fibrosis mediante imágenes, la histopatología de las
muestras de resección intestinal debe ser el estándar para la cuantificación de la fibrosis y es
fundamental para desarrollar nuevos enfoques de imágenes, ya que sirve como el estándar de oro para
estos estudios. Una revisión sistemática reciente realizada por el consorcio STAR detectó una gran
heterogeneidad entre los sistemas de puntuación histopatológica propuestos y ninguno de ellos fue probado
para determinar su confiabilidad o validado con base en la metodología de índice moderna [53]. El
desarrollo de un sistema de puntuación histopatológica reproducible y validado es muy necesario y, por este
motivo, el consorcio STAR está desarrollando actualmente una puntuación histopatológica novedosa para la EC estenosante.
Es importante destacar que las estenosis no son diagnósticas de enfermedad inflamatoria intestinal y
ocurren en otras condiciones, algunas de las cuales pueden coexistir con EC. Estos incluyen
enfermedad diverticular, malignidad, enteritis por radiación, enteropatía por medicamentos antiinflamatorios
no esteroideos (AINE) y enteritis estenosante ulcerosa multifocal criptogénica [54]. Una evaluación clínica
detallada, además de imágenes e histopatología, puede ayudar a excluir otras afecciones. Las biopsias
tienen un papel limitado en el diagnóstico de fibrosis, pero pueden ser útiles para descartar una
neoplasia maligna subyacente. Sin embargo, la displasia aún puede pasarse por alto[9].
5. Tratamiento
El manejo de la EC estenosante, similar a su diagnóstico, puede ser complejo y requiere los esfuerzos
colaborativos de gastroenterólogos, radiólogos y cirujanos colorrectales. Se utilizan varias modalidades en el
manejo de la EC estenosante y se describen a continuación (Figura 1).
5.1 Obstrucción aguda del intestino delgado
En la mayoría de los casos, la obstrucción aguda del intestino delgado requiere hospitalización. Las
complicaciones (perforación libre, absceso, enfermedad fistulizante o malignidad) deben descartarse
mediante una evaluación rápida con un examen físico y, en especial, imágenes transversales (en el contexto
agudo, esto suele ser una enterografía por TC)[16]. La descompresión gastrointestinal con una sonda
nasogástrica, la hidratación y el reemplazo de electrolitos son los pilares del tratamiento inicial,
seguidos de un estrecho control del estado clínico, así como de proteína C reactiva y radiografías
abdominales[9,16]. Aunque la terapia con corticosteroides generalmente se usa en este contexto, la
evidencia es limitada. En una pequeña serie de casos de 26 pacientes con EC, la mayoría de los
pacientes desarrollaron recurrencia de los síntomas obstructivos dentro de los 2 años [55]. A menudo
se requiere el ajuste de la terapia antiinflamatoria, las intervenciones endoscópicas, la cirugía o una
combinación de las mismas. En una cohorte retrospectiva reciente de pacientes con EC que presentaron
obstrucción aguda del intestino delgado, el 22,5 % requirió cirugía dentro de los 6 meses. Los factores
asociados con la cirugía dentro de los 6 meses incluyeron sexo femenino, IMC <25, presencia de
enfermedad penetrante, longitud del segmento afectado y realce de la pared intestinal en la tomografía computarizada [56].
5.2 Enfoque médico
5.2.1 Inmunomoduladores: la azatioprina y la mesalamina se compararon en un estudio controlado
aleatorizado de 72 pacientes con EC ileal suboclusiva. Los pacientes recibieron azatioprina o mesalamina
después de responder inicialmente a 3 días de terapia con hidrocortisona intravenosa. La azatioprina
se asoció con tasas significativamente más bajas de hospitalización (61 % frente a 83,3 %; = 0,01)
PAG
= 0,03) y cirugía (25% vs 56%, respectivamente; PAG
durante el seguimiento[57]. Además, la azatioprina se asoció con tasas significativamente más bajas de
suboclusión recurrente e intervalos de tiempo sin oclusión más prolongados en un análisis post
hoc[58]. Aunque el metotrexato se usa en el tratamiento de la enfermedad de Crohn[59,60], esta terapia no
se ha evaluado en el contexto de la EC estenosante.
5.2.2 Agentes biológicos
5.2.2.1 AntiTNF: Los agentes antifactor de necrosis tumoral (antiTNF) en el tratamiento de la EC
estenosante en cohortes tanto prospectivas como retrospectivas son efectivos y seguros[61–65].
Sin embargo, estos estudios observacionales no tenían controles.[66] Contrariamente a la creencia previa
[67,68], estos agentes no parecen causar más estenosis como respuesta a la curación rápida [61–65,69].
Adalimumab se evaluó en un estudio de cohorte observacional prospectivo multicéntrico de un solo brazo
de 97 pacientes con EC con estenosis del intestino delgado (el estudio CREOLE)[61]. A las 24 semanas, el 64
% seguía en tratamiento sin haber recibido esteroides ni haberse sometido a dilatación endoscópica con balón
o cirugía. El tratamiento continuo con adalimumab se mantuvo con éxito en el 29 % de los pacientes a los 4
años, y aproximadamente la mitad de todos los pacientes requirieron cirugía durante este período de tiempo.
Este estudio también desarrolló una puntuación de riesgo predictivo para la eficacia de adalimumab, en la
que una puntuación de al menos 4 puntos se asoció con un 88 % de probabilidad de éxito del
tratamiento a las 24 semanas[61]. Los factores asociados de forma independiente con el éxito del
tratamiento fueron síntomas obstructivos durante menos de 5 semanas, el uso de inmunosupresores en el
momento del inicio de adalimumab, una puntuación obstructiva de CD > 4, longitud de la estenosis inferior
a 12 cm, realce marcado en la fase tardía, diámetro intestinal preestenótico de 18 a 29mm, y la ausencia de
enfermedad fistulizante[61].
Un estudio retrospectivo multicéntrico reciente evaluó la eficacia de los antiTNF tempranos en 262
pacientes sin tratamiento biológico con estenosis asociada a EC recién diagnosticada. Al año, el 73% tenía
persistencia farmacológica libre de esteroides, sin hospitalización, tratamiento endoscópico, cirugía o
cambio de tratamiento. Sin embargo, después de una mediana de seguimiento de 40 meses, la persistencia
del fármaco había disminuido al 26 % y el 32 % se había sometido a cirugía[70]. Curiosamente, el inicio
de antiTNF dentro de los 18 meses posteriores al diagnóstico de la enfermedad estenosante se
asoció con una mayor eficacia[70]. Aunque este estudio demuestra que una proporción de pacientes
responde a los antiTNF y que el tratamiento temprano puede ser beneficioso, sí resalta la necesidad de
otras alternativas terapéuticas para la enfermedad estenosante.
7.2.2.2 Vedolizumab y ustekinumab: aunque otros productos biológicos como vedolizumab y ustekinumab
son seguros y eficaces en la enfermedad de Crohn[71,72], no hay datos sobre su efecto en las estenosis.
Curiosamente, se ha descrito una remisión profunda en un paciente con EC estenosante que recibió una
combinación de vedolizumab, ustekinumab y azatioprina[73]. Se presentaron estenosis o fístulas en 118/212
(55,7 %) de los pacientes que recibieron vedolizumab para la EC de moderada a grave en el consorcio US
VICTORY[74]. En esta cohorte, dos de los 212 pacientes se sometieron a resección por estenosis
del intestino delgado a los 12 meses de tratamiento.
Lamentablemente, en esta serie no se analizó por separado el efecto de vedolizumab sobre la
formación de estenosis.
En general, en una revisión sistemática reciente que evaluó los resultados del tratamiento en la EC estenosante,
se observó una tasa combinada de 28,3 % (IC 95 %: 18,2 %−41,3 %) para la resección quirúrgica durante una
mediana de seguimiento de 23 meses en pacientes que recibieron cualquier tratamiento sistémico. terapia médica[66].
5.3 Abordaje endoscópico
5.3.1 Dilatación endoscópica con balón
5.3.1.1 Selección de pacientes: la dilatación endoscópica con balón (EBD) se puede realizar en el
contexto de una estenosis corta, no angulada y accesible endoscópicamente (<5 cm de largo)[75].
No debe haber contraindicaciones, incluidas complicaciones como enfermedad penetrante, absceso o
malignidad[16]. El endoscopista también debe evaluar las contraindicaciones para un procedimiento
endoscópico[1]. La EBD se puede usar tanto en estenosis ingenuas como anastomóticas y se puede
realizar en el tracto gastrointestinal superior, medio e inferior [75,76]. Aunque teóricamente todas
las estenosis alcanzables por endoscopia pueden estar dilatadas, ciertas localizaciones se asocian
con peores resultados[75]. Por ejemplo, las estenosis duodenales se asocian con un riesgo 5 veces mayor
por un tiempo más corto hasta la cirugía en comparación con las estenosis en el yeyuno, el íleon o el
colon[77]. Las estenosis colónicas pueden dilatarse, pero se debe considerar seriamente la
cirugía dado el mayor riesgo de displasia o malignidad[14].
5.3.1.2 Técnica: la EBD generalmente se realiza utilizando un globo a través del endoscopio y se puede
lograr a través de un enfoque anterógrado o retrógrado [16]. Aunque un mayor calibre máximo de
dilatación se asoció con una mayor probabilidad de éxito técnico
en un análisis conjunto, esto no se tradujo en una mayor eficacia clínica[75]. Antes de la dilatación,
se deben realizar biopsias de la estenosis para excluir la malignidad rara [47].
5.3.1.3 Resultados: un análisis combinado de 33 estudios retrospectivos, incluidos 1463 pacientes con
un total de 3212 EBD, encontró una tasa de éxito técnico del 89,1 % y una tasa de eficacia clínica
inmediata del 80,8 %. El éxito técnico se definió como la capacidad de pasar un colonoscopio a
través de la estenosis no atravesable después de la dilatación o la colocación correcta del
stent[75]. La tasa de redilatación y cirugía a los 24 meses fue del 73,5% y 42,9%, respectivamente.
Los factores asociados con mejores resultados a corto plazo son el éxito técnico de la EBD, la longitud de
la estenosis <5 cm y la ausencia de úlceras[47].
5.3.1.4 Complicaciones: En el análisis agrupado mencionado anteriormente, la tasa de complicaciones fue
del 3% al 4% e incluyó hemorragia, hospitalización, infección o perforación[75,78]. Las dilataciones
repetidas, las estenosis ingenuas frente a las anastomóticas y la presencia de inflamación activa en el
sitio de la estenosis no se asociaron con un mayor riesgo de complicaciones[47,75,79].
5.3.2 Otras terapias endoscópicas
5.3.2.1 Terapia intralesional: Otras modalidades endoscópicas incluyen corticosteroides
intralesionales o inyección de infliximab. El único ensayo controlado aleatorizado que evaluó la
terapia intralesional se terminó antes de tiempo debido a una tendencia hacia la redilatación
en el grupo de inyección intralesional de esteroides[80]. Una revisión sistemática reciente de esta
técnica no mostró ningún impacto en los resultados[66]. Por lo tanto, actualmente no se recomienda esta modalidad[81].
5.3.2.2 Stents: según datos limitados, la colocación de stents en estenosis en EC tiene cierta
eficacia[82,83]. Desafortunadamente, esta técnica se asocia con una alta tasa de complicaciones, que incluyen
migración del stent, formación de fístulas o perforación[81,83]. Por lo tanto, esta técnica no se recomienda
actualmente [81], pero los enfoques novedosos, como los stents removibles, biodegradables o hechos a
medida, pueden cambiar esta recomendación.
5.3.2.3 Estricturotomía: La terapia con bisturí, incluida la estricturotomía y la incisión y corte radiales, se ha
evaluado en el contexto de las estenosis asociadas a EC en entornos no controlados y series de casos.
Aunque los datos disponibles son prometedores[84–86], se necesitan más datos para comprender su
beneficio potencial, su eficacia a largo plazo y, en particular, sus riesgos potenciales en comparación
con los métodos convencionales.
5.4 Abordaje quirúrgico
5.4.1 Indicaciones: el tratamiento quirúrgico está indicado para la enfermedad estenosante sintomática
refractaria o no susceptible de tratamiento médico o endoscópico, así como en casos asociados con sospecha
o confirmación de malignidad o enfermedad penetrante, especialmente con fístulas complejas[87]. También se
encontró que la longitud de la estenosis ≥ 5 cm se asoció con una mayor necesidad de cirugía en un análisis
de datos agrupados de los resultados de la EBD [75]. En este estudio, cada 1 cm de aumento en la longitud
de la estenosis condujo a un aumento del riesgo de cirugía en un 8% [75].
Además, la resección quirúrgica en el momento del diagnóstico o temprano durante el curso de la enfermedad
puede conducir a períodos de remisión clínica más prolongados, menores tasas de cirugía a largo plazo y
menor necesidad de esteroides y terapias biológicas durante el seguimiento [88–90]. En última instancia,
la intervención quirúrgica depende de la enfermedad y el patrón de estenosis, la preferencia del paciente, si hay
complicaciones asociadas, como absceso, flemón o enfermedad penetrante interna y una discusión del equipo
interdisciplinario [9].
5.4.2 Técnicas quirúrgicas: si es factible, se prefiere un abordaje laparoscópico sobre la laparotomía
debido a una recuperación más rápida, menos adherencias y tasas comparables de recurrencia
quirúrgica[47,91]. Utilizando la base de datos del Programa Nacional de Mejora de la Calidad Quirúrgica
(NSQIP) del Colegio Estadounidense de Cirujanos, un estudio reciente que evaluó los resultados quirúrgicos
en la enfermedad estenosante encontró que la laparoscopia se asociaba con menos complicaciones y
una estancia hospitalaria más corta[92].
La resección segmentaria y la estricturoplastia son los pilares del tratamiento quirúrgico de la enfermedad
estenosante[93]. La cirugía de derivación es otra consideración para determinadas estenosis
gastrointestinales superiores, aunque, en general, no es el enfoque preferido.[94] La resección segmentaria
implica la resección del segmento afectado, normalmente seguida de la construcción de una anastomosis
terminoterminal, terminolateral o laterolateral[87]. El tipo óptimo de anastomosis se ha debatido durante mucho
tiempo en la literatura quirúrgica y generalmente se guía por la preferencia del cirujano [87]. Un metaanálisis
reciente encontró que la anastomosis KonoS (antimesentérica funcional extremo a extremo cosida a mano)
que respeta el mesenterio se asoció con una menor incidencia de recurrencia tanto endoscópica
como quirúrgica, así como una disminución de la tasa de fuga anastomótica[95].
La estenosis, por otro lado, se puede preferir en el contexto de una enfermedad estenosante difusa del
intestino delgado, una enfermedad que recurre rápidamente o si existe preocupación por el síndrome
del intestino corto[87]. Esta intervención también debe considerarse en el caso de múltiples bien
estenosis espaciadas que requerirían una resección intestinal extensa[81]. Esta técnica no debe realizarse
en los casos en los que se sospeche una enfermedad penetrante o maligna, o en aquellos casos en los
que haya múltiples estenosis adyacentes entre sí y sería mejor tratarlas mediante resección [87]. Antes
de la estricturoplastia, se debe realizar una biopsia de la estenosis para descartar malignidad [87].
La estenoplastia es una técnica segura y eficaz.[96] En un metanálisis de 1112 pacientes que se sometieron
a 3259 estenosis, se encontró que la tasa de recurrencia a los 5 años era del 28 %[96].
Curiosamente, el 90 % de los pacientes experimentaron una recurrencia en un sitio sin estenosis.
Esta observación se ha visto en otros estudios que utilizan seguimiento radiológico de pacientes
después de la estricturoplastia, mostrando regresión de la enfermedad en los sitios de la estricturoplastia
incluso en pacientes que no estuvieron expuestos a la terapia médica [9799]. La razón de la mejoría
de la enfermedad en los sitios de estricturoplastia sigue sin estar clara. La resolución de la estasis
fecal se ha propuesto como un posible factor contribuyente [97]. Los métodos de plastia de estenosis
varían en gran medida según la longitud de la estenosis y sus desafíos técnicos únicos; los métodos
iniciales se adaptaron de las técnicas de piloroplastia[100]. Los 2 métodos más comunes incluyen la
técnica de HeinekeMikulicz y la de Finney, para estenosis cortas (<10 cm) e intermedias (1020
cm), respectivamente[87]. Otros métodos usados con menos frecuencia incluyen las técnicas
isoperistálticas "no convencionales" de Michelassi, d'Hoore o Michelassi II para estenosis largas (> 25 cm)
o áreas yuxtapuestas repetidas de enfermedad continua [87]. Aunque las estenosis localizadas en la
región ileocecal son tradicionalmente referidas para resección quirúrgica, las estenosis ileocolónicas están
emergiendo como una posible alternativa para la enfermedad extensa[97]. De hecho, esta última técnica
puede servir como un modelo humano novedoso para estudiar la regresión de la estenosis, ya
que es modificable para la evaluación y el muestreo endoscópicos.
Por lo general, no se recomienda la estenoplastia con estenosis colónicas por CD, ya que conllevan
un mayor riesgo de malignidad subyacente o futura, y estas se tratan más comúnmente con resección
segmentaria [87].
6. Prevención y reversibilidad de la fibrosis
La estratificación del riesgo del paciente cercana al diagnóstico en la EC ingenua y no complicada sería
ideal para determinar qué pacientes pueden o no progresar a la EC estenosante. Esto guiaría la
toma de decisiones clínicas (p. ej., terapia combinada, frecuencia de seguimiento y, además, el diseño
de futuros ensayos clínicos). El registro TREAT y el ensayo ACCENT I encontraron que la duración de la
enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la ubicación ileal y el uso de nuevos corticosteroides se
asociaron con un mayor riesgo de progresión a EC estenótica [69]. La cohorte inicial de RIESGO
pediátrico de 913 pacientes fue seguida cerca del diagnóstico y luego analizada en cuanto a
factores clínicos, genotipo, serología y firmas de expresión génica ileal. El 9% desarrolló
complicaciones durante el seguimiento. Un modelo de riesgo validado fue capaz de predecir EC complicada
en el momento del diagnóstico con un área bajo la curva receptoroperador (ROC) de 0,72[18].
Curiosamente, ciertas cepas bacterianas fecales identificadas en el momento del diagnóstico se vincularon
con el desarrollo posterior de fibroestenosis. Aunque se han evaluado otros predictores, incluidos
biomarcadores clínicos, serológicos, genéticos y epigenéticos, estos no han demostrado ser
específicos para el desarrollo de la enfermedad estenosante. Ninguno de los marcadores disponibles ha
sido validado o puede recomendarse para la práctica clínica en este momento [1].
6.1 Objetivos potenciales de los antifibróticos
Dada la incapacidad actual para predecir las estenosis, revertir la fibrosis en las estenosis ya existentes
sería un objetivo importante en el tratamiento de la EC. De hecho, se ha documentado la reversibilidad de la
fibrosis en otros órganos, como el pulmón, el corazón, la piel o el riñón[3]. En EC, como se discutió
anteriormente, los estudios han demostrado regresión de la enfermedad en los sitios de estenosis [97,98], lo que
sugiere una posible reversión de la fibrogénesis en este entorno [1].
Algunos de los mecanismos implicados en el proceso de reversión de la fibrosis en otros órganos están
siendo investigados en el intestino[5]. Tranilast inhibe el factor de crecimiento transformante β (TGF β), que
participa en la fibrogénesis a través de la activación de las células mesenquimales[1]. Esta molécula ha
mostrado propiedades antifibróticas en piel, tejido cardíaco y pulmonar[101]. En EC, se evaluó en un pequeño
estudio prospectivo de pacientes con estenosis asintomáticas y se encontró que estaba asociado con tasas
más bajas de desarrollo de síntomas durante una mediana de seguimiento de 2 años en comparación con
los controles[102]. Se ha descubierto que la pirfenidona, uno de los dos únicos agentes antifibróticos aprobados
para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), inhibe la proliferación de fibroblastos y la producción
de MMP3 en pacientes con EC[103]. Se cree que la pirfenidona actúa en parte a través de la reducción de la
señalización de fibrosis mediada por TGFb1 [3,103].
Nintedanib es la otra molécula aprobada para el tratamiento de la FPI que puede representar un objetivo
antifibrótico potencial para la fibrosis intestinal [3]. Se cree que la interleucina36 (IL36) induce la expresión de
genes que median la fibrogénesis[104]. Recientemente se descubrió que los anticuerpos contra los receptores
de la interleucina36 (IL36) reducen la fibrosis y la inflamación en ratones con inflamación intestinal crónica,
lo que sugiere un posible papel para el tratamiento de la fibrosis intestinal en la EII[104]. Además, se descubrió
que AMA0825, un inhibidor de la quinasa Rho, revierte y previene la fibrosis intestinal en modelos animales de
inflamación intestinal crónica y fibrosis [105,106].
Curiosamente, cuando se combina con antiTNF, AMA0825 también previene la fibrosis documentada
histopatológicamente, lo que sugiere un papel para la terapia combinada con agentes
antiinflamatorios [106]. También se han evaluado varias moléculas adicionales con resultados prometedores.
En la tabla 1 se puede encontrar un resumen de los posibles objetivos antifibróticos.
7. Opinión de expertos
Las complicaciones de estenosis son comunes en pacientes con EC. A pesar de los avances en las terapias
médicas y endoscópicas, la mayoría de los pacientes con EC finalmente se someten a cirugía por EC complicada.
Desafortunadamente, la recurrencia postoperatoria es común. El objetivo final sería, por tanto, el desarrollo de
prevenir una reparación tisular aberrante, que se manifiesta como fibrosis intestinal. A pesar de la disponibilidad
de un número cada vez mayor de terapias biológicas, la progresión a complicaciones estenosantes hasta la
fecha se ha mantenido prácticamente sin cambios. Por lo tanto, un importante objetivo actual sería intentar
contrarrestar fibrosis ya establecida.
Un mayor conocimiento de la fisiopatología de la fibrosis probablemente conducirá a la identificación de
nuevos objetivos antifibróticos. Junto con las terapias moleculares dirigidas, la investigación está evolucionando
en el espacio de la medicina regenerativa. Esto abarca terapias basadas en células, ya sea utilizando
células T reguladoras, células mesenquimales o células epiteliales amnióticas, así como enfoques basados
en exosomas para el tratamiento de la fibrosis intestinal. Aunque prometedora, la implementación de estas
terapias probablemente sería un desafío dadas las cuestiones relacionadas con el costo, la logística, la
entrega y los posibles riesgos que aún no se han aclarado[124]. Otro objetivo potencial puede ser
Sleiman et al. Pagina 12
la microbiota intestinal, que se ha encontrado que tiene un impacto en la fibrogénesis en la EC [1,37]. Una terapia
basada en el microbioma podría administrarse por vía tópica y podría ser selectiva para el intestino.
Dada la incapacidad de nuestras terapias actualmente disponibles para prevenir o revertir las estenosis asociadas
a la EC, existe una necesidad urgente de desarrollar agentes antifibróticos en la EC.
Sin embargo, esto requiere una mejor comprensión de la fibrosis intestinal y enfrenta varios desafíos
importantes, como se describe a continuación.
La fisiopatología de las estenosis asociadas a la EC debe dilucidarse aún más. Será crucial comprender mejor
los predictores de enfermedad estenosante entre los pacientes con EC, para permitir la estratificación del
riesgo y la identificación temprana de pacientes en riesgo de progresión a complicaciones específicamente
estenosantes [77]. Otra prioridad de investigación será la identificación de biomarcadores asociados con la fibrosis
de CD, lo que idealmente permitiría monitorear la respuesta durante la terapia [77]. Aunque se utilizan
varios modelos animales en la investigación, ninguno de ellos recapitula completamente la patogenia que
conduce a la fibrosis en la EII. Vincular las vías profibróticas en el sistema murino a las vías en la enfermedad
humana utilizará mejor su traducibilidad [1]. Esto apoyará la validación mecánica de las vías de fibrogénesis y la
detección de agentes terapéuticos antes de los ensayos en humanos. Recientemente, se utilizaron con éxito
rebanadas intestinales murinas cortadas con precisión y permitieron la evaluación de varios compuestos
antifibróticos [125]. Los organoides intestinales son otro modelo prometedor para representar la
fisiología. La espironolactona se examinó en este contexto y se encontró que bloquea la respuesta en vivo
fibrogénica de los organoides intestinales humanos al TGFβ[126]. Ambos enfoques podrían surgir como
modelos alternativos de detección preclínica para las terapias antifibróticas.
A medida que se desarrollan terapias antifibróticas, se debe prestar atención al desarrollo de fármacos
selectivos para el intestino, en un intento por minimizar los efectos secundarios sistémicos y los posibles
efectos perjudiciales sobre la cicatrización de heridas en otras partes del cuerpo. Sin embargo, esto puede
ser difícil de lograr ya que actualmente no existe un objetivo antifibrótico intestinal específico y los
sistemas de administración intestinal selectivos existentes pueden no lograr la penetración transmural [77].
En última instancia, el desarrollo de moléculas antifibróticas requiere la estandarización de los criterios de
diagnóstico y los resultados antes de proceder con los ensayos clínicos. El consorcio STAR, un grupo
internacional de expertos, está liderando una iniciativa global para definir criterios de valoración importantes en la
fibrosis CD, allanando el camino para futuros ensayos clínicos. Dichos criterios de valoración incluyen medidas de
resultado informadas por el paciente (PRO), índices radiológicos e histopatológicos, algunos de los cuales
se están validando actualmente en estudios prospectivos[9]. El primer ensayo clínico con una terapia de estenosis
antifibrótica está programado para comenzar en 2021, lo que acelerará aún más el interés en este campo de
gran necesidad clínica no satisfecha y, en última instancia, beneficiará la atención del paciente.
Expresiones de gratitud
Fondos
Este documento fue financiado por Helmsley Charitable Trust a través del Consorcio de Investigación Antifibrótica y Terapia de
Estenosis (STAR) y los Institutos Nacionales de Salud [K08DK110415 y R01DK123233] para F.Rieder.
Declaración de Intereses
F Rieder es miembro del consejo asesor o consultor de Agomab, Allergan, AbbVie, BoehringerIngelheim, Celgene, CDISC, Cowen, Genentech,
Gilead, Gossamer, Guidepoint, Helmsley, Index Pharma, Janssen, Koutif, Metacrine, Morphic, Pfizer, Pliant , Prometheus Biosciences, Receptos,
RedX, Roche, Samsung, Takeda, Techlab, Theravance, Thetis, UCB. BL Cohen recibe el siguiente apoyo financiero: consejos asesores y consultor
de Abbvie, CelgeneBristol Myers Squibb, Pfizer, Sublimity Therapeutics, TARGET RWE; Empresas CME: Cornerstones, Vindico; hablando:
Abbvie. Los autores no tienen otras afiliaciones relevantes o participación financiera con ninguna organización o entidad con un interés financiero
o un conflicto financiero con el tema o los materiales discutidos en el manuscrito además de los divulgados.
abreviaturas
antiTNF factor de necrosis antitumoral
CDEIS Índice de gravedad endoscópico de la enfermedad de Crohn
APRETAR Terapias antifibróticas STRICTure para la enfermedad de CrOhN
CD Enfermedad de Crohn
Connecticut
tomografía computarizada
EBD Dilatación endoscópica con balón
ECM la matriz extracelular
EII Enfermedad inflamatoria intestinal
FPI fibrosis pulmonar idiopática
ILLINOIS interleucina
MAPK proteína quinasa activada por mitógeno
MMP metaloproteinasas de la matriz
resonancia magnética
Imagen de resonancia magnética
NFκB Factor nuclear kappa B
AINE fármacos antiinflamatorios no esteroideos
NSQIP Programa Nacional de Mejoramiento de la Calidad Quirúrgica
PPARγ Receptor gamma activado por proliferación de peroxisomas
PRO medidas de resultado informadas por el paciente
República de China
curva del operador del receptor
ROS especies de oxígeno reactivas
SESCD Puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn
consorcio estrella El consorcio Stenosis Therapy and AntiFibrotic Research (STAR)
TGFB Transformando el factor de crecimiento beta
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Puntos destacados del artículo
• Más de la mitad de los pacientes con enfermedad de Crohn (EC) desarrollan estenosis
clínicamente aparentes con obstrucción intestinal subsiguiente o enfermedad penetrante.
Esto se ha mantenido prácticamente sin cambios a pesar de los avances en la terapia
médica.
•
Tanto los mecanismos dependientes como los independientes de la inflamación pueden
impulsar la fibrogénesis en la EC
• Una estenosis se define radiológicamente por la presencia de al menos 2 de los 3 criterios
siguientes: estrechamiento luminal localizado (> 50 % de estrechamiento luminal),
engrosamiento de la pared intestinal y dilatación preestenótica (generalmente > 3
cm de diámetro).
• La dilatación endoscópica con balón es una opción para estenosis cortas no anguladas que
son accesibles por endoscopia y no están asociadas con enfermedad penetrante o
malignidad
• La resección intestinal y la estenosis son los pilares del tratamiento quirúrgico de la enfermedad
estenosante
• Las estenosis de colon merecen una atención especial dado un mayor riesgo de displasia en
comparación con las estenosis del intestino delgado. Se debe considerar la derivación
temprana a cirugía
Figura 1.
Algoritmo para el tratamiento de las estenosis del intestino delgado sintomáticas en la enfermedad de Crohn.
CD: enfermedad de Crohn. DBE: dilatación endoscópica con balón. *absceso, fístula, malignidad
Tabla 1.
Lista de posibles agentes antifibróticos que se han probado en modelos intestinales murinos o humanos.
Moléculas Mecanismo de acción sistema modelo Resultado relevante para el Referencias

tracto gastrointestinal
AMA0825 Inhibidor de la proteína quinasa Fibrosis intestinal Prevención y reversión de la [106]

asociada a Rho murina fibrosis intestinal
tranilast Reducción de la actividad de TGFβ Estudio piloto en humanos Tasa reducida de aparición de [102]

pacientes con EC síntomas en estenosis asintomáticas
GED0507–34 Levo Agonista del receptor PPARγ Fibrosis intestinal Prevención de la fibrosis intestinal [107]

murina
Anticuerpo Il36R Inhibición del receptor de interleucina 36 Células humanas primarias Prevención y reversión de la [104]

y fibrosis intestinal murina fibrosis intestinal y reducción de firmas
genéticas profibróticas en fibroblastos
humanos
Talidomida Regula múltiples vías inflamatorias y de Fibrosis intestinal Regulación y reversión de la [108]

fibrosis murina fibrosis intestinal
sulfonato de Inhibe la activación de los macrófagos, Fibrosis intestinal Prevención de la fibrosis intestinal [109,110]

andrografolida suprime la respuesta Th1/Th17 y regula a la murina
baja las vías MAPK y NFκB
EW7197 Inhibidor de la cinasa del receptor del factor de Fibrosis intestinal Prevención de la fibrosis intestinal [111]

crecimiento transformante β tipo I murina
TM5275 Inhibición de PAI1 Fibrosis intestinal Reversión de la fibrosis intestinal [112]

murina
Pirfenidona Inhibe la proliferación celular y la En vitro fibroblastos Inhibición del crecimiento de fibroblastos [113]

producción de colágeno I intestinales humanos y supresión de la producción de
primarios. colágeno.
Vacunas basadas en Bloqueo sostenido de IL12 y Fibrosis intestinal Prevención y reducción de la [114–116]

péptido p40 de ratón IL23 murina fibrosis intestinal
WuMeiWan, una medicina Inhibición de la activación de Fibrosis intestinal Prevenir la fibrosis intestinal [117]

herbaria china tradicional fibroblastos de colon murina
clásica
ICG001 Inhibición de la señalización de TGFβ/WNT fibroblastos intestinales Inhibición de la producción de β [118]

catenina y colágeno I
Anticuerpo de la hormona Bloqueo de la hormona concentradora de Fibrosis intestinal Reducción de la producción de colágeno y [119]

concentradora de melanina melanina murina reducción de la fibrosis
Daikenchuto (DaJian) Activación del potencial del receptor Fibrosis intestinal Prevención de la fibrosis intestinal [120]

Zhong Tang) transitorio de miofibroblastos anquirina 1 canal murina
losartán Regulación a la baja de la expresión Fibrosis intestinal Prevención de la fibrosis intestinal [121]

de TGFβ1 murina
Triptólido (PG490) Actividades antiinflamatorias Fibrosis intestinal Prevención y reversión de la [122]

e inmunomoduladoras. murina fibrosis intestinal
BGB324 Inhibidor de la tirosina quinasa del Fibroblastos Prevención y reversión de la [123]

receptor AXL colónicos humanos, fibrosis intestinal
fibrosis intestinal murina,
Cultivo de organoides
intestinales humanos,
resecciones de colon de
pacientes con EC
EC: enfermedad de Crohn; TGFβ: factor de crecimiento transformante beta; PPARγ: receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas; MAPK: proteína quinasa activada por
mitógeno; NFκB: Factor nuclear kappa B.

Prevención y Tratamiento de La Enfermedad de Crohn Estenosante: Perspectivas y Desafíos

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Moléculas Mecanismo de acción sistema modelo Resultado relevante para el Referencias

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Anticuerpo Il36R Inhibición del receptor de interleucina 36 Células humanas primarias Prevención y reversión de la [104]

Talidomida Regula múltiples vías inflamatorias y de Fibrosis intestinal Regulación y reversión de la [108]

sulfonato de Inhibe la activación de los macrófagos, Fibrosis intestinal Prevención de la fibrosis intestinal [109,110]

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Anticuerpo de la hormona Bloqueo de la hormona concentradora de Fibrosis intestinal Reducción de la producción de colágeno y [119]

Daikenchuto (DaJian) Activación del potencial del receptor Fibrosis intestinal Prevención de la fibrosis intestinal [120]

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