ANTIBIÓTICOS

INDICE

Nº de página
− ABREVIACIONES 3
− RESISTENCIA MÚLTIPLE, UN PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA. 4
• “Superbugs” – “ESKAPE” 5
• Los mecanismos de resistencia más recientes 6

− NUEVOS AGENTES ANTIMICROBIANOS 6

• Linezolid 9
• Daptomicina 10
• Ceftaroline 11
• Quinupristina – Dalfopristina 12
• Doripenem 12
• Ertapenem 13
• Tigeciclina 14

− EL RENACER DE ANTIGUOS ANTIBIÓTICOS 15

• Trimetroprim – sulfamethoxazole 15
• Colistina 17
• MInociclina 18
• Clindamicina 18
• Aminoglicósidos 19

− DROGAS EN DESARROLLO CONTRA GRAM NEGATIVOS 20

− PERSPECTIVAS 20
 ABREVIACIONES

BID dos dosis diarias

CRAB Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos
CRE Enterobacteriaceae resistente a carbapenémicos
CIM o MIC concentración inhibitoria mínima
CrCl aclaramiento de creatinina
CK creatin – cinasa
ESPBLs Enterobacteriaceae productoras de beta lactamasas de espectro extendido
ESKAPE ver pag nº 5
FDA Federación de Drogas y Alimentos, EEUU
FA fosfatasa alcalina
IM intramuscular
IV intravenosa
KpC Klebsiella pneumoniae carbapenemasa
LCR líquido cefalorraquídeo
MAO monoamino – oxidasa
MDR resistente a múltiples drogas
MRSA S.aureus resistentes a meticilina
MSSA S. aureus sensibles a meticilina
NDM – 1 Nueva Delhi metalolactamasa 1
po vía oral
QD una dosis diaria
SGOT transaminasa oxalacética
sp specie
TMP – SMX trimetoprim – sulfamethoxazole
VISA S. aureus sensibilidad intermedia a vancomicina
VRE Enterococcus resistentes a vancomicina
VSE Enterococcus sensibles a vancomicina
SNC sistema nervioso central
 RESISTENCIA MÚLTIPLE, UN PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA

El descubrimiento y la implementación a la práctica clínica de los antibióticos, representan uno

de los avances más importantes de la medicina moderna.

Estos fármacos, concebidos desde su inicio como “milagrosos”, han contribuído a salvar
millones de vidas humanas. Sin embargo, desde su advenimiento, la implementación ha sido
un proceso dinámico, complejo y desafiante, pues no es posible que un agente externo elimine
gérmenes patógenos sin afectar la homeostasis del huésped. Lo anterior implica no solo las
células que componen los diferentes tejidos (vulnerabilidad implícita en los llamados efectos
secundarios de los antimicrobianos), sino a su vez, la ruptura del equilibrio de las diferentes
floras bacterianas normales presentes en el ser humano.

Previo al descubrimiento de la penicilina en 1928, ya se habían descrito enzimas capaces de

destruirla. Con su introducción al inicio de la década de 1940, nace una batalla latente entre
bacterias y antibióticos, la cual se ha ido inclinando paulatinamente a favor de las primeras.

Para cada antibiótico desarrollado a la fecha, las bacterias han respondido con factores de
resistencia que las protege contra la acción de dicho antimicrobiano. A su vez, para cada
mecanismo de resistencia identificado, los investigadores (incluyendo las compañías
farmaceúticas en las últimas décadas) han diseñado drogas para superarlo.

El balance positivo que se ha ido gestando hacia las bacterias no nos debe sorprender. Ellas
mantienen las leyes de la evolución a su favor, para algunas un lapso de 20 minutos es
suficiente para producir una nueva generación. Se requiere una década o más para investigar y
desarrollar un nuevo antibiótico. Además, el empleo de los mismos por más razonable que sea,
promueve resistencia a través del mecanismo conocido como presión selectiva. La regla es que
algunas bacterias a través de mutaciones fortuitas o al azar, sobreviven a la acción del
antibiótico. Ellas se reproducen, ocupan el espacio de aquellas eliminadas y transmiten en sus
genes los mecanismos que les permitieron sobrevivir. La importancia de un programa intensivo
(dosis y tiempo) cuando se emplea la terapia antimicrobiana es de importancia transcendental
(1).

La elaboración de enzimas, principalmente beta lactamasas, ha representado uno de los

principales mecanismos de adaptación bacteriana. Se han descrito más de 890 (1); cifra
considerablemente superior al número de agentes desarrollados para combatirlas.

Algunas de estas enzimas son mediadas cromosómicamente, pero la mayoría se encuentran

en elementos genéticos transmisibles (asas de ADN), llamadas plásmidos. De esta manera, las
bacterias adquieren resistencia sin haber estado expuestas a la droga que suscitó este
mecanismo protector.

De acuerdo con el panorama expuesto, muchas infecciones letales que los antibióticos
controlaron por décadas, podrían retornar a tomar su “venganza” (1,2). El final del milagro de la
era antimicrobiana podría llegar a su fin; y ha sido un desenlance previsto.

El problema ha permanecido confinado de preferencia al ambiente hospitalario y en éste a los

sitios donde se brinda asistencia a pacientes más graves, debilitados o inmunosuprimidos.
Estas infecciones nosocomiales por gérmenes multirresistentes pueden propagarse sutilmente
a la comunidad e impactar el tratamiento de las infecciones bacterianas cotidianas, urinarias y
respiratorias, entre otras.

La Organización Mundial de la Salud ha concebido esta problemática como un problema de

salud pública con repercusión universal. Por tal motivo, ha designado el día 7 de abril, como la
fecha que simboliza “la resistencia bacteriana y su diseminación global”. Este organismo la
considera como uno de los peligros fundamentales de la salud humana. En la Unión Europea
de acuerdo con un editorial reciente, mueren 25,000 pacientes anuales por infecciones
causadas por bacterias multirresistentes, representando costos significativos y pérdidas de
productividad que se han estimado en varios millones de euros anuales. En los EEUU, los
individuos que fallecen como consecuencia de esta problemática, supera la cifra de los que
mueren a consecuencia del VIH, homicidios o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (3).

“Superbugs – ESKAPE”

En este proceso de selección, algunos gérmenes patógenos han adquirido una diversidad de
mecanismos de resistencia. Sobresalen algunos llamados en inglés “superbugs” o agentes más
nocivos. El calificativo no se ha empleado para señalar una mayor virulencia o patogenicidad
(aunque son capaces de producir infecciones fulminantes en condiciones propicias), sino para
resaltar su resistencia a múltiples agentes antibacterianos.

Antes de consignarlas, y señalar el predominio de los Gram negativos, es pertinente mencionar

algunas diferencias de éstos con respecto a los Gram positivos.

Las bacterias Gram negativas son promíscuas: fácilmente intercambian fracciones de ADN. Un
gen resistente a Klebsiella, por ejemplo, rápidamente lo transfiere a E. coli, Acinetobacter y a
otras especies. Estos microorganismos poseen una membrana celular doble, tornándose más
difícil la penetración de los antimicrobianos y además tienen una variedad de mecanismos de
defensa a nivel intracelular (1-3). En los Gram positivos por el contrario, los genes que
determinan la resistencia, se aglomeran en ciertas especies (por ejemplo estafilococos).

En la categoría de “super – bugs” y de acuerdo al acrónimo ESKAPE pertenecen:

− Enterococcus faecium
− Staphylococcus aureus
− Klebsiella pneumoniae
− Acinetobacter baumannii
− Pseudomona aeruginosa
− Enterobacter sp.

Este grupo selecto emerge en los útimos años no solo por su capacidad de adaptarse a los
antimicrobianos, sino a la vez propiciado paradójicamente por los mismos avances de la
medicina. Factores tales como ventilación asistida, empleo de catéteres para alimentación
parenteral o administración de fármacos, implante de diversos cuerpos extraños, estancias
prolongadas en las unidades de cuido intensivo, entre otros han facilitado su aparición y
diseminación (4).
 Los mecanismos de resistencia más recientes

Los reportes de mayor impacto en cuanto a la gravedad de la resistencia múltiple a los

antimicrobianos, presentes en algunas bacterias del grupo ESKAPE, se han publicado en los
últimos 2 años (1,3,5).

Especies de Klebsiella multirresistentes portadoras de novedosos sistemas enzimáticos (KPC,

NDM-1) capaces de hidrolizar los carbapenémicos y otros beta lactámicos, se reportan en
múltiples países. Los mecanismos de resistencia son fácilmente transmitidos a otras especies
de enterobacteriaceae.

− KPC: sus siglas representan Klebsiella pneumoniae carbapenemasa. Reportada

originalmente en 1996 en Carolina del Norte, EEUU. En el año 2000 se extiende a la
mayoría de los hospitales de la ciudad de Nueva York; para el 2005 se detecta en París y en
los últimos años en varios continentes. Se ha aislado en 37 estados de EEUU hasta 2010
(1).

Las cepas son resistentes a los carbapenémicos, incluyendo imipenem y meropenem, a los
cuales las especies de Klebsiella respondían favorablemente. La resistencia a los
carbapenémicos no constituye una condición que se debe reportar a las autoridades de salud
pública, por lo que el impacto global del gen KPC se desconoce. Las opciones terapeúticas son
mínimas (colistina) o nulas (vide infra) y muchos pacientes han fallecido por infecciones
incontrolables.

− NDM-1: en el año 2009 se publica el reporte (6) de una cepa de Klebsiella pneumoniae que
era también capaz de transmitir elementos genéticos que codifican múltiples genes que
tornan resistentes las bacterias a prácticamente todos los antibióticos. El paciente que
motivó el reporte, adquirió el microorganismo en Nueva Delhi, India (origen de las siglas
New Delhi metallo – beta lactamase 1).

Posteriormente se documentó que el germen estaba diseminado en toda la India y Pakistán. En

los últimos años su presencia se ha confirmado en numerosos países (EEUU, China, Australia,
Japón, países nórdicos, cercano oriente, entre otros).

Numerosos casos secundarios, no han tenido relación, con viajes al subcontinente Índico . Su
propagación a otras Enterobacteriaceae, implica que la aparición a nivel mundial es inminente.

Al igual que para el gen KPC, las bacterias son resistentes a todos los antimicrobianos,
incluyendo los carbapenémicos (7,8,9).

NUEVOS AGENTES ANTIMICROBIANOS

De acuerdo con la problemática expuesta, la necesidad de contar con nuevos antibióticos ha

sido imperiosa. Sin embargo, no se han desarrollado agentes novedosos para confrontar el
problema de las infecciones multirresistentes, especialmente debidas a algunos gérmenes
Gram negativos.

Ninguno de los fármacos que se discuten en este capítulo posee ventajas significativas en
relación con las terapias disponibles (5,10).
En este capítulo se presentan los principales agentes que en algunas circunstancias pueden
contribuir al control de estas infecciones. No se pretende abarcar en detalle aspectos sobre
farmacocinética o farmacodinamia. Los comentarios están enfocados a la problemática de las
“ESKAPE” o gérmenes multirresistentes y sus repercusiones.

La escasez de fármacos disponibles agrava notablemente esta problemática. De 1998 al 2008,

la FDA aprobó unicamente 13 nuevos antibióticos. Solo 3 de ellos ofrecían mecanismos de
acción novedosos a los que las bacterias no se habían expuesto. Las cifras previas contrastan
con el centenar de aplicaciones anuales para la aprobación de nuevos fármacos, por ejemplo
antidepresivos y antihipertensivos. El concepto anterior es ilustrado en la figura nº 1 de
Spellberg y colaboradores (11).

Figura nº 1

16

14
Nº de nuevos antibacterianos

12

10

1983 - 1987 1988 - 1992 1993 - 1997 1998 - 2002

Fig nº 1. Nuevos agentes antimicrobianos aprobados en

EEUU, 1983 - 2002, por periodo de 5 años

(adaptada de 11)

A la fecha, solamente 16 nuevos antibióticos están en alguna de sus fases de desarrollo.

Algunos de ellos están destinados a combatir bacterias Gram negativas, pero ninguno será
activo contra patógeno portadores de KPC o NDM-1.

La mayoría de las compañías farmaceúticas, entidades responsables de gran parte de la

investigación farmacológica actual, decidieron hace algunos años que habían otros horizontes
más atractivos. El desarrollar antibióticos contra gérmenes multirresistentes es todo un desafío;
en el curso de meses aparece la resistencia y el número de pacientes en quienes se aplicará el
nuevo antimicrobianos será limitado.
El último antibiótico aprobado por la FDA para infecciones por Gram negativos, fue el
doripenem en el 2007.

Linezolid, daptomicina, ceftaroline y quinupristina - dalfopristina han sido incorporados para el

control de la resistencia múltiple en los gérmenes Gram positivos, de preferencia hacia los
MRSA (S.aureus meticilina resistentes)(10).

La susceptibilidad actual en EEUU (varía en cada país y en los diferentes centros de atención).
Se presenta en el cuadro nº 1

Cuadro nº 1
Susceptibilidad antibiótica de Gram positivos seleccionados
(ver abreviaciones página nº 3)
Patógeno nFQ Linezolid Penicilina Vancomicina QD Daptomicina Tigeciclina
S. pneumoniae Sí Sí No Sí Sí Sí Sí
multirresistente
MSSA Sí Sí No Sí Sí Sí Sí
MRSA No Sí No Sí Sí Sí Sí
Enterococcus faecium No Sí No Sí Sí Sí Sí
Enterococcus faecalis No Sí Sí Sí Sí Sí Sí
E. faecium resistente a No Sí No No Sí Sí Sí
vancomicina VRE
E. faecalis resistente a No Sí Sí No No Sí Sí
vancomicina VRE
S.aureus sensibilidad No Sí No No Sí Sí Sí
intermedia a vancomicina
NfQ= nuevas fluoroquinolonas (levofloxacina; moxifloxacina) adaptado de 10
QD= Quinupristina - daflopristina

Casi todas las cepas de S.aureus producen B – lactamasas y son resistentes a penicilina.
Además, las cepas MRSA son también resistentes a las penicilinas semisintéticas (meticilina,
nafcilina y oxacilina). Todas las cepas MRSA son clinicamente resistentes a todos los beta –
lactámicos.

Cepas únicas de MRSA que causan infecciones adquiridas en la comunidad en pacientes sin
factores de riesgo para infección por MRSA han emergido mundialmente.

En USA ocurren más frecuentemente en grupos de bajos recursos que viven en hacinamiento y
hombres que tienen sexo con otros hombres. Infecciones en piel ocurren en instituciones como
prisiones o en personas con contacto estrecho como equipos deportivos.

Muchas cepas poseen un factor de virulencia o gen de Panton Valentine leucodicina y se han
presentado muertes en niños que desarrollan neumonía necrotizante adquirida en la
comunidad causadas por dichas cepas (12).

A diferencia de las cepas de MRSA nosocomiales, MRSA adquiridos en la comunidad son más
susceptibles a los no beta – lactámicos (vancomicina, clindamicina, tetraciclinas,
aminoglicósidos, fluoroquinolonas, trimetroprim – sulfametoxazol y eritromicina).

El tratamiento óptimo para infecciones por MRSA no está bien definido. Han sido usados
vancomicina, trimetroprim – sulfametoxazol, clindamicina y fluoroquinolonas.
Si el organismo es susceptible a clindamicina pero resistente a eritromicina, debe prescribirse
otra alternativa pues probablemente tenga una forma de resistencia inducible a los macrólidos.

Tigeciclina, un derivado de las tetraciclinas, posee una amplia cobertura que incluye gérmenes
Gram positivos y negativos.

Linezolid (ZyvoxR)

Primero (y único aprobado): oxazolidinona

• Bacteriostático, contra cocos Gram positivos incluyendo estafilococos, neumococos y
enterococos (VSE y VRE).
Reduce la producción de toxinas producidas por S.aureus. 30% unión a proteínas, vida media
en sangre 4 – 5 horas.
Metabolizado en hígado, no requiere ajustar dosis en fallo renal.
• Dosis 600 mg IV o PO cada 12 horas.
• Efectos adversos: gastrointestinales, trombocitopenia leve y reversible, anemia y
leucopenia (generalmente si se usa por más de 2 semanas) acidosis láctica, neuropatía
óptica o periférica (por más de 28 días de terapia, rara) monitorear visión si hay síntomas o
si se utiliza por más de 2 semanas, al igual realizar hemograma semanalmente.
Interacciones: pseudoefedrina, alimentos que contienen tiramina (↑ riesgo de crisis
hipertensión), agentes serotoninérgicos (↑ riesgo de síndrome de serotonina) →: fiebre
delirio, hipertensión, tremor/clonus, hiperreflexia. Inhibidor reversible de la MAO. Potencia
los adrenérgicos.
• Aprobado por la FDA
− Neumonía (incluyendo neumonía adquirida en ventilador)
− Piel y tejidos blandos (incluye pie diabético) causado por cocos Gram (+).
• Usos prácticos:
Opción oral para neumonía por MRSA, infección de piel y tejidos blandos.
Útil contra algunos anaerobios
VRE (incluyendo bacteremia)
A diferencia de la vancomicina no aumenta la prevalencia de E. faecium (VRE).
Linezolid es uno de los pocos antibióticos vo que puede ser usado en tratamiento de
infecciones de SNC.
• Limitación – VRE en algunas unidades resistente a linezolid (13).
Linezolid es más costo – efectivo que la vancomicina IV cuando se incluye el costo total de esta
última.

Linezolid : Pros y Contras

Pros Contras

Excelente biodisponibilidad Costo alto

Indicaciones de FDA para Toxicidad (plaquetas)

infecciones piel y tejidos
blandos, neumonía Emergencia de resistencia con enterococos

Alternativa de vancomicina Mala “performance” (cumplimiento) en

bacteremias
Farmacocinética favorable
 Daptomicina (CubicinR)

• Lipopéptido.
• Nuevos “viejos” antibióticos (14,15).
• Unión a proteínas significativa.
• Activo contra la mayoría de organismos Gram (+) multirresistentes.
• Bactericida contra Enterococcus, Staphylococcus sp.
• Daptomicina es más activa contra MSSA/MRSA que para enterococos del grupo D
(VSE/VRE). Si se usa para tratar VSE/VRE se requiere una dosis muy alta.
• Dosis; 4-6 mg/kg QD (solo IV).
• Dosis altas de daptomicina: 12 mg/kg IV cada 24 horas se han usado en bacteremia por
MSSA/MRSA que no respondan a otras drogas antiestafilocócicas sin toxicidad.
• Debe administrarse IV en más de 30 minutos, en solución salina (50mL). No es
compatible con dextrosa. No debe usarse IM.
• Ajustar para CrCl < 30 (misma dosis cada 48 horas).
• Toxicidad: miositis o rabdomiolisis, neuropatía. La droga es bien tolerada.
• Indicaciones de la FDA:
− Infecciones de piel y tejidos blandos debidos a organismos Gram positivos.
− Bacteremia (incluyendo endocarditis derecha) debida a S aureus (MRSA y MSSA).
− No usar en neumonía; daptomicina es inactivada por el calcio en el factor surfactante.
• Usos prácticos
− Alternativa a vancomicina para MRSA, VRE, infección de piel y tejidos blandos.
− Se presta para terapia parenteral ambulatoria (dosis una vez al día).
− No se reporta resistencia cruzada con otros agentes útiles contra Gram (+).
• Limitaciones. Alguna resistencia se ha notado en S.aureus; CIMs para enterococos son
relativamente altas.
• Seguridad en embarazo: B.
• Cuando hay falla terapeútica con vancomicina en bacteremia por MSSA/MRSA,
endocarditis bacteriana aguda, puede ocurrir resistencia a daptomicina durante la
terapia.

Daptomicina: Pros y Contras

Pros Contras

Actividad bactericida Costo

Indicaciones de la FDA incluye Dosis óptima incierta

bacteremias: Alternativa para
vancomicina especialmente infecciones Disponibilidad solo IV
por MRSA, ante función renal inestable o
CIM de vancomicina > 2ug/mL Inefectiva en neumonía

Mantiene excelente actividad contra ↑CK

S.aureus
 Ceftaroline

• Nueva cefalosporina de reciente aprobación 2011.

• Fórmula IV solamente.
• Activa contra muchos microorganismos Gram (+) incluyendo MSRA – Primer
beta – láctamico con actividad contra MRSA.
• Actividad contra Gram (-) similar a ceftriaxone (no actividad contra pseudomonas).
• Dosis 600 mg IV cada 12 horas.
• Reducir dosis a 400 mg ante Cr Cl > 30 y ≤ 50 mL/min.
• Insuficiencia renal severa o diálisis: pendiente recomendaciones.
• Efectos secundarios: diarrea, náuseas, rash.
• Indicaciones aprobadas por la FDA:
− Neumonía adquirida en la comunidad.
− Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos.
• Usos prácticos: droga opcional individual para infecciones de piel y tejidos blandos
polimicrobianas; neumonía por MRSA.
− Agente empírico para neumonía leve o moderada asociada con personal de salud.

Ceftaroline: Pros y Contras

Pros Contras

β lactámico con actividad Reciente aprobación.

contra MRSA y Gram negativos Experiencia limitada MRSA

Precio competitivo Cobertura contra Gram (-) no tan

buena como otras cefalosporinas
Indicaciones de FDA para infecciones (cefepime, ceftazidime)
de piel y tejidos blandos y neumonía

Quinupristina – dalfopristina (SynercidR)

Quinupristina – dalfopristina es un agente antimicrobiano con amplio espectro contra patógenos

Gram positivos incluyendo S.pneumoniae, S.aureus, estafilococos coagulasa negativos,
Enterococcus faecium (pero no E. faecalis). Clostridium perfrigens, y peptoestreptococos.

Es bactericida para estreptococos y estafilococos pero inhibitorio para E.faecium, incluyendo

cepas resistentes a vancomicina.

Resistencia a quinupristina – dalfopristina es bastante común, se ha reportado en más del 30%

de pacientes con infección por E.faecium (4,10).

En USA quinupristina – dalfopristina fue el primer agente aprobado para el tratamiento de

adultos con infecciones serias debidas a E.faecium resistente a vancomicina. Sin embargo, se
usa poco actualmente por su perfil de toxicidad alta y la disponibildidad de otros agentes más
seguros.

Disponible solo para uso intravenoso y debe aplicarse a través de un catéter venoso central
debido a su alta frecuencia de tromboflebitis (75% de pacientes) si se administra por vía
periférica. Más del 30% de pacientes desarrollan mialgias significativas.
La dosis es de 7.5 mg/kg IV cada 8 horas no se requiere modificarla en fallo renal, pero debe
reducirse en insuficiencia hepática.

Seguridad en el embarazo: B. Puede ser útil para infecciones por MSSA/MRSA resistentes a
daptomicina.

Quinupristina – dalfopristina tiene el potencial de disminuir la eliminación de drogas que son

metabolizadas por el sistema citocromo P450 CYP3A, incluyendo ciclosporina, midazolam,
nifedipina, entre otras.

Se ha empleado en bacteremias debidas a S.epidermidis, MSSA o MRSA secundarias a

dispositivos intravenosos infectados, como alternativa para casos en los que no se puede
emplear vancomicina, linezolid o daptomicina.

Un 60% o más de las cepas de Chlamydophila sp y M.pneumoniae son susceptibles.

Doripenem (DoribaxR)

• Carbapenémico tipo 2
• Similar a imipenem y meroperem, excepto por una pequeña mejor actividad versus
Pseudomona aeruginosa.
• Dosis – 500 mg IV cada 8 horas.
− Ajuste renal para aclaramiento de creatinina < 50 mL/min: 250 mgIV cada 8 – 12 horas.
• Efectos adversos: alergenicidad cruzada (hipersensibilidad) con otros carbapenémicos,
β lactámicos.
− No se acompaña de advertencia para riesgo aumentado de convulsiones (ocurre con
otros carbapenémicos).
• Indicaciones aprobadas por la FDA:
− Infecciones intraabdominales complicadas.
− Infecciones del tracto urinario complicadas incluyendo pielonefritis.

Doripenem: Pros y Contras

Pros Contras

Actividad mejorada contra Experiencia clínica limitada.

Pseudomona aeruginosa.

Riesgo de convulsión disminuído Se carece de experiencia pediátrica

Precio competitivo Rol en meningitis incierto

(otras sí como imipenem)

Ertapenem (InvanzR)

• Carbapenémico tipo 1 (implica: amplia actividad contra patógenos entéricos,

estreptococos susceptibles a beta lactámicos y MSSA; actividad mínima o nula versus
no fermentadores como Acinetobacter y P. aeruginosa.
• Similar a imipenem (TienamR), meropenem (MeronemR), doripenem (DoribaxR), pero
menor actividad versus Pseudomonas y Acinetobacter.
• Bactericida versus Gram positivos y negativos, ambos aeróbicos y anaeróbicos. MRSA,
muchos enterococos y pseudomonas son resistentes.
• Dosis 1 gr IV o IM QD. Si CrCl < 30 mL/min, reducir la dosis a 500 mg cada 24 horas.
• Efectos adversos – hipersensibilidad, convulsiones, infecciones por C.difficile.
• Indicaciones aprobadas por FDA:
− Infecciones intra – abdominales y pélvicas
− Piel y tejidos blandos (incluye pie diabético) no osteomielitis.
− Neumonía adquirida en la comunidad
− Infecciones del tracto urinario
− Profilaxis para cirugía colo – rectal electiva (una dosis)
• Usos prácticos:
− Terapia ambulatoria
− Infecciones por Gram (+) (incluye ESBLS, excluyendo Pseudomonas, Acinetobacter).
− Ausencia de actividad para Pseudomona puede ser ventajosa al disminuir la
selectividad antibiótica comparado con carbapenémicos tipo 2.
− Todos los carbapenémicos tienen actividad antipseudomona, excepto ertapenem.
− Ertapenem no tiene actividad anti enterococos importante en infecciones del tracto
urinario y biliar.

Ertapenem: Pros y Contras

Pros Contras

Una dosis al día Experiencia limitada en enfermo crítico

Ausencia de actividad Pseudomonas / Experiencia limitada con bacterias

Acinetobacter productoras de beta lactamasa de espectro
extendido o en bacteremias.

Ausencia de actividad versus Pseudomonas

/Acinetobacter

Tigeciclina (TygacilR)

• Glicilciclina (derivado de tetraciclina).

• Puede ser empleada con seguridad en un paciente con alergia a penicilina o sulfa pero
se debe tener precaución en alergia a tetraciclina.
• Inhibe la síntesis de proteínas uniéndose a la subunidad 30s ribosomal. Bacteriostática.
• Amplio espectro:
− Activa contra organismos Gram positivos (incluyendo MRSA, VRE), bacilos Gram (-)
(excepto Pseudomonas sp) y anaerobios.
• Solo IV: 100 mg seguidos de 50 mg cada 12 horas.
− No es necesario ajuste con la función renal.
− Concentración sérica limitada.
• Efectos adversos mayores: náuseas/ vómitos (20% pacientes), dispepsia, diarrea,
mareos, astenia, trombocitosis, ↑ SGOT, ↑ F.A, ↑ DHL, ↑ N.ureico, ↓ proteínas totales.
• Indicaciones aprobadas por FDA:
− Infecciones de piel y de tejidos blandos complicadas.
− Infecciones intraabdominales complicadas.
 − Neumonía adquirida en la comunidad.
• Usos prácticos:
− Gram negativos multirresistentes (algunas cepas de Acinetobacter baumannii,
patógenos productores de beta lactamasas de espectro extendido), infección
intraabdominal.
− Es muy activa contra K.pneumoniae MDR y puede ser el único antibiótico efectivo
contra estas cepas.
• Limitaciones:
− Emergencia de resistencia entre bacilos Gram negativos durante el tratamiento.
− Concentraciones séricas bajas, no es apropiado para bacteremias (sola). No hay
información de penetración a LCR. Las concentraciones urinarias son bajas, no
consigue CIM apropiadas.
− Alergia potencial baja, seguridad en embarazo: D.
− Hay reportes de su empleo como monoterapia efectiva para colitis severa por
Clostridium difficile.
− FDA: Comunicación de seguridad: riesgo aumentado de muerte con tigeciclina (causa
desconocida).

Tigeciclina: Pros y Contras

Pros Contras

Dosis cada 12 horas Concentraciones séricas bajas

Amplio espectro incluyendo Aparición de resistencia durante la terapia

MRSA, VRE, Acinetobacter, CRE (16)

Quinupristina – dalfopristina Cautela con su empleo como monoterapia

en pacientes severamente enfermos

EL RENACER DE ANTIGUOS ANTIBIÓTICOS

En vista del reducido número de nuevos antimicrobianos aprobados o en vías de desarrollo

para confrontar la problemática de los gérmenes multirresistentes, se ha recurrido a dos
estrategias.

La primera fue reevaluar la eficacia, experiencia y patrones de sensibilidad de estas bacterias

para agentes empleados años atrás y a los cuales se podía acudir para contribuir a combatir
dicha problemática.

Algunos de estos fármacos habían caído en desuso, principalmente con el advenimiento de

familias de antibióticos con amplio espectro (cefalosporinas, quinolonas, carbapenémicos) o
porque los agentes antiguos poseían efectos secundarios que habían propiciado su abandono.
Es importante señalar, que la experiencia clínica con estos fármacos en pacientes críticos es
limitada (10)

La segunda medida se ha dirigido a la prevención y manejo de las infecciones nosocomiales

acudiendo al escrutinio de pacientes, para una identificación oportuna de estos
microorganismos y a optimizar las medidas de asepsia a diferentes niveles (vide infra,
perspectivas).
 Trimetoprim – Sulfamethoxazole (TMP – SMX)

• Este antimicrobiano combinado tiene acción bactericida.

• Su biodisponibilidad oral es buena.
• Droga de elección para neumonía por Pneumocystis jiroveci (carinii),
Skenotrophomonas maltophilia y Nocardia sp.
• Buena actividad contra muchas cepas de Enterobacter sp.
• Ha surgido interés para el tratamiento de MRSA.
– Trimetoprim – sulfamethoxazole para MRSA:
• MICs de vancomicina tienden a aumentar con el tiempo, pero la actividad de TMP –
SMX se mantiene excelente.
• Uso práctico para infecciones de piel y tejidos blandos; agente oral contra muchas
cepas de MRSA, especialmente en la comunidad.
• Aunque TMS – SMX es inactivo contra la mayoría de estreptococos, es un excelente
antibiótico contra MSSA.
• Para el tratamiento de hidradenitis supurativa debido a MSSA, es el agente preferido
pues penetra en las glándulas sebáceas.
• TMPSMX es barato, a diferencia de otros agentes nuevos y tiene otras características
favorables.
• Bactericida (a diferencia de linezolid).
• Activo en pulmón (a diferencia de daptomicina).
• Las concentraciones séricas a diferencia de tigeciclina son apropiadas.
• Modo eliminación primaria: renal debe hacerse ajuste de dosis según CrCl.
• Interacciones múltiples con otros fármacos.

TMS – SMX: toxicidad

• Reacciones de hipersensibilidad a veces severas.

• Hiperkalemia. Efecto similar a triamtereno.
• Supresión de médula ósea
• Nefrotoxicidad
• Cristaluria
• Puede inducir deficiencia de folato (TMP)
• En pacientes con reacción de hipersensibilidad a TMS – SMX, ésta se debe a la sulfa y
no al TMS. Si desea continuar el tratamiento, éste debe ser completado con solo TMS.
• Embarazo: clase X
• Hepatotoxicidad

TMS – SMX en bacteremia

• Casos controles retrospectivos en bacteremia por MRSA.

• Mortalidad a 30 días similar entre TMS – SMX y vancomicina, 34% TMS – SMX versus
41% vancomicina (10).
• Nefrotoxicidad similar.
• No usar TMS – SMX en infecciones sistémicas por K. pneumoniae, aunque la bacteria
se reporte sensible a éste in vitro, pero es inefectivo in vivo.
 Trimetropim - Sulfamethoxazole

Pros Contras

Actividad in vitro buena para MRSA, Formulación IV no siempre disponible.

Enterobacter sp.

Bactericida. Datos prometedores. Se carece de datos para infecciones

por Gram (+).
Experiencia de uso en poblaciones
de pacientes difíciles.
Perfil de toxicidad.
Barato.

Colistina

• Se administra como colistimetato (polimixina E): una prodroga inactiva.

• Espectro de actividad enfocada en organismos Gram (-) problemáticos.
• Es activa contra P.aeruginosa, Acinetobacter baumannii, enterobacterias resistentes a
carbapenémicos o bacterias productoras de beta lactamasas de espectro extendido.
• Actividad no confiable contra Serratia, Proteus, Providencia.
• Su penetración tisular en general no es óptima.
• Colistina – experiencia clinica con Gram negativos multirresistentes.
• Información disponible varía ampliamente al igual que su interpretación.
• Dosis: con CrCl > 40 – 60 mL/min: 2.5 mg/kg IV cada 12 horas.

− Es las más usada de los “agentes viejos”. Es efectiva, pero su uso debe restringirse
para condiciones críticas asociadas con Gram (-) multirresistentes.

Colistina: toxicidad

• Nefrotoxicidad
− Uso previo mostró alta incidencia: 50% de necrosis tubular aguda.
− Datos más recientes sugieren tasas más bajas.
− Dosis más bajas en la actualidad han reducido la tasa de nefrotoxicidad.

• Neurotoxicidad
− Parestesias, vértigo, trastornos visuales.
− Más comúnmente reportado en literatura antigua.
− Raramente reportada ahora, pero difícil de evaluar.
− Bloqueo neuromuscular
− Seguridad en embarazo: B
 Colistina

Pros Contras

Excelente actividad contra organismos Dosificación compleja

resistentes a carbapenémicos
(en ocasiones único recurso disponible) Dosis óptima no establecida

Comúnmente utilizado Dosis ante disfunción renal desconocida

No resistencia cruzada Cinética puede no ser optimizada para

adecuada seguridad

Nefrotoxicidad significativa

Minociclina

− Mayor espectro en relación con tetraciclinas.

− Dosificación BID
− Bacteriostática
− Mecanismo de acción: inhibición reversible de la síntesis proteica.
− FDA aprobada para:
• Enfermedades de transmisión sexual
• Infecciones tracto respiratorio
• Infecciones urinarias
• Infecciones de la piel y tejidos blandos
− Toxicidad:
• Gastrointestinal
• Fotosensibilidad
• Contraindicación relativa en niños

Minociclina: Experiencia en tratar patógenos ESKAPE

• Experiencia limitada por número pequeño, en estudios observacionales.
• Neumonía por A. baumannii asociada con ventilador.
• Exitoso en 35/42 tratados con minociclina o doxiciclina.
• 11/13 exitosamente tratados con monoterapia
• Exitoso en tratamiento de infeccines por MSSA

Minociclina actividad in vitro (10)

Organismos % susceptibilidad (10)

MRSA 87%
VRE. faecalis 53%
VRE. faecium 70%
A.baumannii 82%
CRAB 76%
ESBL-E.Coli 56%
ESBL K.pneumoniae 33%
 • Poca experiencia en pacientes graves.
• Costo, barata.

Clindamicina

Pertenece a la familia de los macrólidos, inhiben la síntesis proteica. Dosis habitual es de 300
mg cada 6 horas y la misma requiere ajustes en presencia de insuficiencia hepática moderada.
Este fármaco está indicado para tratar infecciones por gérmenes Gram (+), incluyendo cepas
de estafilococos aureus meticilina resistentes adquiridos en la comunidad, existiendo
variaciones geográficas significativas con respecto a su sensibilidad (4,17).

Dentro de sus efectos secundarios está la diarrea en un 20% y su asociación con colitis debida
a Clostridium difficile en 0.1 – 10%, siendo esta última más frecuente con el uso por vía oral
que por vía I.V.

Puede elevar las aminotransferasas y el fármaco eleva de manera significativa el efecto

inmunosupresor de la ciclosporina.

Esta falla en 15% de infecciones por de S.epidermidis coagulasa (-): patógeno más común de
infecciones relacionadas con implantes de cuerpos extraños.

Es uno de los pocos antibióticos capaz de penetrar disolviendo el biofilm de estafilococos.

Puede ser también útil en el tratamiento adjunto de infecciones asociadas a cuerpos extraños
en que el “artefacto” no puede ser retirado (17).

Aminoglicósidos

Estos antibióticos funcionan mejor cuando se consiguen altos niveles del fármaco aún por
lapsos cortos; son concentración dependientes. Pueden alterar la capacidad de las bacterias
para recuperarse después de la exposición a pesar de que la droga ya no esté presente.

Un aminoglicósido puede ser administrado en una dosis única cada 24 horas y no se presenta
una nefrotoxicidad mayor que la dependiente del tiempo de uso y no de la concentración del
antibiótico.

Gentamicina es la de mayor actividad contra cocos Gram (+).

Amikacina tiene la mayor actividad contra Pseudomonas aeruginosa.

Gentamicina y tobramicina tienen 6 loci que pueden ser inactivados por enzimas que las
acetilan y fosforilan.

Amikacina tienen un solo locus que puede ser atacado por estas enzimas, haciendo la
resistencia a P.aeruginosa menos probable.

Evitar la monoterapia con aminoglicósidos en tratamiento de neumonía nosocomial, ya que la

actividad de los aminoglicósidos se ve disminuída ante la presencia de hipoxia tisular, detritos
de leucocitos y acidosis local (prominentes en neumonía nosocomial).
La administración de aminoglicósidos nebulizados o en aerosol pueden predisponer a la
resistencia (4,8,10).

DROGAS EN DESARROLLO CONTRA GRAM NEGATIVOS (10)

• NXL 104
– No β-lactámico. Inhibidor de lactamasas.
– Actividad contra beta lactamasas, clase A, C, D.
– No actividad versus MBLs.
– Combinación con ceftaroline/ceftazidime.
– In vitro actividad contra, ESBL y KPC.

• Ceftazidime/NXL – 104
– En estudio fase II para infecciones del tracto urinario e infecciones intraabdominales.

• CXA 101/tazobactam
– CXA 101, la más potente cefalosporina antipseudomona.
– Otros Gram negativos, espectro similar a ceftazidime.
– Cuando se junta con tazobactam mejora la actividad contra la mayoría de las beta –
lactamasas clase C y algunas clase A y B.

• ACHN 990
– Nuevo aminoglicósido con actividad in vitro contra ESBL y KPC.
– También actividad contra P.aeruginosa, A.baumannii (e incluso MRSA).

• BAL 30072
– Monobactámico activo contra CRAB, P.aeruginosa (incluído MDM-1)

PERSPECTIVAS

Ante un problema de esta trascendencia, magnitud, complejidad y grado de impredecibilidad,

no es posible pretender que al implementar medidas o conductas aisladas, se vaya a minimizar
la gravedad del mismo.

El detalle de las soluciones o estrategias potenciales, está fuera del alcance de este artículo.
Se sugiere revisar las citas pertientes (1,3,18).

La salud pública universal está comprometida. Esta condición se viene gestando después de
varias décadas, en las cuales ha sido notorio el uso inapropiado de los antimicrobianos. La
venta de los mismos es indiscriminada en múltiples países, la terapia suele ser empírica y el
abandono de las medidas básicas de asepsia ha sido reportado en todos los niveles de
atención.

Las estrategias se pueden dirigir a 3 niveles:

a. Medidas básicas para el control de las infecciones.

b. Optimizar el uso de la terapia antimicrobiana actual.
c. Incentivar nuevos modelos para el control de las infecciones (diferente al paradigma
actual).
En relación con la primera directriz la misma debe implementarse de inmediato. Los principales
factores incluirían:

− Lavado de manos óptimo, una medida prioritaria.

− Asepsia (principalmente en el manejo de pacientes de alto riesgo).
− Antisépticos, uso juicioso y dinámico (a todo material o equipo potencialmente
contaminado; incluye hasta teclados de las computadoras).
− Identificación de portadores – toma de cultivos al admitir pacientes de alto riesgo. En
EEUU, la ley en 10 estados obliga a ejecutar esta medida. Se toman cultivos múltiples a
todo ingreso en una unidad de cuidado intensivo. Estas medidas pueden ser
controversiales desde el punto de vista costo/efectividad, pero dirigidas a ciertos grupos,
se han reportado resultados positivos (1,19,20). Lo anterior abarca cultivar a los
reingresos, aquellos expuestos a los antimicrobianos, inmunosuprimidos, portadores de
comorbilidad múltiple, entre otras.
− Vigilancia epidemiológica en cada centro asistencial y globalmente en cada país. La
misma debe estar actualizada, y sus conclusiones vinculantes con las estrategias
terapeúticas de cada unidad asistencial. Las infecciones por bacterias multi –
resistentes deben reportarse a las autoridades respectivas como medida obligatoria.

Con respecto al segundo nivel, las directrices se pueden orientar a:

− Educación continua, reiterativa y actualizada relacionada con el uso racional y

apropiado de los antibióticos (prioridad nacional).
− Incorpororar y aplicar las guías emitidas por organismos internacionales (7,18).
− Emplear esquemas con dosificación óptima y cursos abreviados efectivos.
− Uso restringido, pero accesible y dinámico dirigido por personal especializado.
− El último nivel será el más complejo y conlleva un cambio del paradigma actual.

Se trabaja intensamente en el diseño y ejecución de estrategias dirigidas al desarrollo de

nuevos mecanismos para combatir las infecciones, especialmente las bacterianas.
La mayoría de los antibióticos disponibles son producidos por bacterias u hongos o son
moléculas modificadas químicamente de estos antibióticos naturales. Las bacterias los
producen con el propósito de sobrevivir una “guerra bioquímica” entre ellas. Estos antibióticos
naturales, extraídos de micro – organismos presentes en la tierra (por ejemplo, actinomyces
sp.) elaboran estas secreciones en medio de cultivos especializados. Las compañías
farmaceúticas han probado millones de estos extractos; sin embargo solo 10 clases de
antibióticos han llegado a la práctica clínica. Esta estrategia ha ido agotando opciones y es
necesario contemplar alternativas (18).

Éstas pueden involucrar las siguientes iniciativas:

− Genoma bacteriano. De acuerdo al conocimiento del mismo se planean manipulaciones

genéticas (transferencia, modificación, programación, descubrimiento de antibióticos
“crípticos”, entre otras).
− Búsqueda de compuestos novedosos en sitios no tradicionales (fondo marino, por
ejemplo, Abisomicina descubierta en Japón), en otras especies de microbios jugando
papel de relación mutua (21).
− Producción de antisueros contra toxinas específicas.
− Nuevas vacunas.