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REVISIÓN

Tratamiento de la anemia en la enfermedad renal:

más allá de la eritropoyetina
Jay B. Deseo1
1División de Nefrología, Hospital Universitario IU Health, Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, Indiana, EE. UU.

La anemia es común en pacientes con enfermedad renal crónica. El tratamiento con agentes estimulantes de la
eritropoyesis ha disminuido las tasas de transfusión, pero no se ha demostrado de manera consistente que mejore
los resultados cardiovasculares o la calidad de vida. Además, el tratamiento para niveles de hemoglobina normales
para la población general (13-14 g / dl) ha resultado en un aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en
comparación con los objetivos de hemoglobina más bajos, y algunos pacientes con enfermedad renal crónica no
alcanzan estos objetivos de hemoglobina más bajos a pesar de las dosis crecientes de agentes estimulantes de la
eritropoyesis. La fisiopatología de la anemia en pacientes con enfermedad renal crónica ha sido informada por el
descubrimiento del factor inducible por hipoxia y las vías de la hepcidina. Las innovaciones recientes en el
tratamiento de la anemia aprovechan el conocimiento de estas vías para elevar de manera efectiva los niveles de
hemoglobina independientemente de la administración de agentes estimulantes de la eritropoyesis. Varios agentes
que estabilizan el factor inducible por hipoxia se encuentran en fase de ensayos clínicos o los han completado. Estos
agentes parecen tener la misma eficacia que los agentes estimulantes de la eritropoyesis para elevar los niveles de
hemoglobina y hasta la fecha no se han asociado con señales de seguridad importantes. Debido al potencial de
efectos fuera del objetivo de la transcripción de genes no relacionados con la anemia mediante la estabilización del
factor inducible por hipoxia, se necesitarán estudios y registros de seguimiento a más largo plazo para garantizar la
seguridad. Los agentes que modulan la hepcidina se han sometido a ensayos clínicos iniciales con resultados mixtos
en cuanto a seguridad y eficacia para aumentar los niveles de hemoglobina.

Representante internacional de riñón (2021) 6, 2540-2553; https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.05.028

PALABRAS CLAVE: anemia; enfermedad renal crónica; eritropoyetina; hepcidina; factor inducible por hipoxia; planchar
ª 2021 Sociedad Internacional de Nefrología. Publicado por Elsevier Inc. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia
CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Anemia en la ERC: prevalencia y En pacientes de 65 a 88 años, la incidencia de anemia

fisiopatología
La anemia es común en pacientes con enfermedad renal crónica
(ERC)1,2 y está asociado con un mayor riesgo de eventos
cardiovasculares y hospitalización,3,4 progresión a enfermedad
renal en etapa terminal,4 muerte,4,5 y disminución de la calidad de
vida.3,4 Sobre la base de datos de la Encuesta Nacional de Examen
de Salud y Nutrición de los Estados Unidos (EE. UU.) En 2007-2008
y 2009-2010 y la definición de anemia de la Organización Mundial
de la Salud como hemoglobina (Hb) <13 g / dl en hombres y <12
g / dl en mujeres, la anemia es dos veces más prevalente en
personas con ERC (15,4%) que en la población general (8,4%).1 La
prevalencia de anemia aumenta con el estadio de la ERC, con un
8,4% en el estadio 1, un 12,2% en el estadio 2, un 17,4% en el
estadio 3,
50,3% en la etapa 4 y 53,4% en la etapa 5.1 Entre nosotros
Correspondencia: Jay B. Wish, Facultad de Medicina de la Universidad de
Indiana, Hospital Universitario IU Health, División de Nefrología, 550 North
University Boulevard, Suite 6100, Indianapolis, Indiana 46202, EE. UU.
Correo electrónico:jaywish@earthlink.net
Recibido el 29 de marzo de 2021; revisado el 10 de mayo de 2021; aceptado el 24 de mayo de
2021; publicado en Internet el 9 de junio de 2021
aumenta con el estadio de la ERC: 43,9% en el estadio 3 de
ERC, 64,0% en el estadio 4 y 72,8% en el estadio 5.2 Debido a
que los riñones son la principal fuente de eritropoyetina
(EPO), la hormona responsable de la producción de glóbulos
rojos (GR) por la médula ósea, originalmente se pensó que la
anemia de la ERC simplemente representaba una condición
de deficiencia de EPO debido a la pérdida de Células
productoras de EPO.
La aprobación de la EPO humana recombinante por la
Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. En 1989
prometía que un tratamiento seguro y eficaz para la anemia
de la ERC disminuiría universalmente la morbilidad y la
mortalidad asociadas con la afección. La EPO humana
recombinante y sus derivados, conocidos colectivamente
como agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE), no
cumplieron con esta promesa debido a problemas de
seguridad y eficacia reducida en algunos pacientes.
Aunque una variedad de agentes estimulan la eritropoyesis y
técnicamente podrían clasificarse como AEE, el término AEE en
esta revisión se reservará para los agentes farmacológicos que
interactúan directamente con el receptor de EPO. Cuando se usa
para apuntar a lo normal (13-14 g / dl) como

2540 Informes internacionales de riñón (2021) 6, 2540-2553

JB Wish: Anemia in Kidney Disease: Beyond Erythropoytin
a diferencia de los niveles de Hb por debajo de lo normal (9-11 g / dl),
el tratamiento con AEE se asoció con un aumento de los eventos
cardiovasculares en hemodiálisis (HD)10 y pacientes con ERC no
dependientes de diálisis (NDD).7,8 La Administración de Alimentos y
Medicamentos publicó un anuncio en 2011 recomendando una
dosificación más conservadora de AEE en pacientes anémicos con
ERC,9 que se refleja en un recuadro de advertencia revisado para los
medicamentos.10 Ahora se entiende que la anemia de la ERC es de
naturaleza multifactorial, que incluye una disminución de la
producción de EPO, deficiencia de hierro, inflamación, pérdida de
sangre y reducción de la supervivencia de los glóbulos rojos.
ESA-Hiporeactividad
Dado que los ensayos controlados aleatorios que se centraron en
los niveles de Hb normales frente a los subnormales con AEE6-8
fueron diseñados para examinar el nivel de Hb objetivo versus los
resultados en lugar de la dosis de ESA versus los resultados, la
vinculación de los resultados adversos con una dosis alta de ESA
puede interpretarse como una asociación, no como una causa y
efecto. Un análisis post hoc de la corrección de la hemoglobina
con epoetina alfa en la enfermedad renal crónica (CHOIR)7 El
estudio reveló que la epoetina en dosis alta se asoció con un
aumento significativo del riesgo del punto final primario (muerte,
infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva y
accidente cerebrovascular) independientemente de la asignación
de Hb objetivo del paciente o del nivel alcanzado de Hb. No hubo
riesgo asociado con el objetivo más alto de Hb (13,5 g / dl) si ese
objetivo se logró en el estudio CHOIR.11; no obstante, no se
puede excluir el daño potencial de un nivel de Hb más alto
alcanzado.
No está claro si los peores resultados entre los pacientes
que no logran los niveles de Hb objetivo con el tratamiento
con ESA (ESA-hiporreactividad) se deben a las comorbilidades
que pueden estar contribuyendo a la hiporespuesta de los
ESA o debido a la toxicidad de los ESA. La asociación entre la
hiporrespuesta de los ESA, los eventos cardiovasculares
adversos mayores (MACE) y la mortalidad por todas las
causas se ha informado en estudios observacionales,12-16
pero la confusión por comorbilidades e indicación no puede
excluirse por completo.
Ogawa revisó las causas de la hiporreactividad de los
ESA et al.,17 la más común es la deficiencia de hierro, que
puede ser absoluta o funcional. La deficiencia absoluta de
hierro se define como saturación de transferrina (TSAT)
<20%, ferritina sérica <100 ng / ml en pacientes con NDD-
CKD y diálisis peritoneal y <200 ng / ml en pacientes con
HD; generalmente responde a la suplementación con
hierro por vía oral o intravenosa.18 La deficiencia funcional
de hierro se asocia con TSAT <20% y ferritina sérica más
alta que las mencionadas anteriormente, es más difícil de
superar y nuestro conocimiento de su base fisiológica ha
proporcionado información para el desarrollo de nuevos
enfoques para tratar la anemia de la ERC.
Informes internacionales de riñón (2021) 6, 2540-2553
REVISIÓN
Hepcidina
La hepcidina, un péptido producido en el hígado, fue descubierto
en 2000 y es el regulador clave del uso, reciclaje y transporte del
hierro.19-21 Su función fisiológica es proteger al organismo contra
la sobrecarga de hierro y secuestrarlo en sitios de
almacenamiento en presencia de infección por patógenos
siderófilos. La síntesis de hepcidina es estimulada por la
inflamación y el aumento de almacenamiento de hierro y
disminuye por la deficiencia de hierro y la eritropoyesis. Las
citocinas inflamatorias, especialmente la interleucina 6 (IL-6),
estimulan la síntesis de hepcidina que, al internalizar el
exportador de hierro ferroportina en los enterocitos y
macrófagos duodenales, conduce a una disminución de la
absorción de hierro por el intestino y una disminución de la
liberación de hierro de los sitios de almacenamiento en el hígado
y los macrófagos. bazo. Esto da como resultado una deficiencia
funcional de hierro con menos hierro circulante disponible para
la eritropoyesis (representado por TSAT bajo) y un mayor
almacenamiento de hierro (representado por ferritina alta).
Debido a que la ERC es una condición inflamatoria en sí misma y
puede agravarse por condiciones asociadas con la inflamación, como
diabetes, insuficiencia cardíaca y el procedimiento de HD, los niveles
de hepcidina están elevados en pacientes con ERC y aumentan a
medida que avanza la etapa de la ERC.22,23
Los niveles más altos de hepcidina en pacientes con ERC se
asocian con niveles más altos de ferritina sérica y niveles más
bajos de Hb.23
La eritroferrona es producida por precursores de glóbulos
rojos en la médula ósea en respuesta a la estimulación con EPO y
conduce a la regulación a la baja de la síntesis de hepcidina.24
Aunque se ha demostrado que el tratamiento con AEE
reduce los niveles de hepcidina en pacientes con ERC,23
No está claro por qué la estimulación de eritroferrona
inducida por ESA no supera la deficiencia funcional de
hierro inducida por hepcidina que puede conducir a
hiporeactividad a ESA en muchos pacientes anémicos con
ERC. La fisiopatología de la hepcidina en la ERC se resume
enFigura 1.
Factor inducible por hipoxia
Un segundo avance en nuestra comprensión de la
fisiopatología de la anemia en la ERC fue la elucidación de la
vía del factor inducible por hipoxia (HIF) a fines de la década
de 1990 por Kaelin y Ratcliffe.25 y Semenza,26 quien compartió
el Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2019 por este
descubrimiento. La familia HIF es fundamental para la
respuesta celular, tisular y sistémica a las disminuciones en la
disponibilidad de oxígeno.25,26 El espectro de respuestas a la
hipoxia incluye angiogénesis, ventilación, producción de
adenosina 5-trifosfato y el cambio del metabolismo aeróbico
al anaeróbico. La vía de HIF también tiene un papel central en
la totalidad de la respuesta eritropoyética a la hipoxia,
incluida la estimulación con EPO y la movilización de hierro.
2541
REVISIÓN
Renal reducido Inflamación en la ERC
aclaramiento de hepcidina ↑ IL-6
HEPCIDINA AUMENTADA
↓ Absorción de Fe en
duodeno del hígado
(Absorción) (Distribución tisular)
ESTADO DE DEFICIENCIA DE HIERRO FUNCIONAL
Figura 1. Vía de la hepcidina. ERC, enfermedad renal crónica; IL-6, interleucina 6; Fe, hierro.
En adultos sanos, las células peritubulares del área
corticomedular de los riñones son responsables de la
producción de EPO; en pacientes con ERC, las células
hepáticas perisinusoidales pueden aumentar la producción
de EPO.27 La ubicación de las células renales productoras de
EPO en una zona del riñón con hipoxia relativa las hace
sensibles a pequeñas disminuciones en el contenido de
oxígeno, lo que conduce a un aumento de HIF, aumento de la
transcripción del gen EPO, aumento de los niveles de EPO
circulante y aumento de la eritropoyesis. .
HIF tiene 3 isoformas, HIF-1, HIF-2 y HIF-3, cada una de las
cuales contiene una a-subunidad única de la isoforma y un
común B-subunidad. La isoforma de control para la
producción de EPO es HIF-2. HIF-2 también estimula la
absorción de hierro en el duodeno al aumentar la
transcripción de genes que codifican proteínas que
aumentan el transporte de hierro, incluido el transportador
de metal divalente 1 y el citocromo B duodenal. HIF-1
aumenta la transcripción de genes adicionales que codifican
proteínas involucradas en la movilización de hierro. ,
incluyendo ceruloplasmina y transferrina.28
La activación de HIF aumenta la expresión de los receptores de
EPO y transferrina en los eritroblastos y disminuye la apoptosis de los
progenitores eritroides en la médula ósea.29 La fisiopatología de la
disminución de la producción de EPO en pacientes con ERC parece
deberse más a anomalías en la detección de oxígeno que a la pérdida
de células renales productoras de EPO.30 La disminución del flujo
sanguíneo renal y la anemia a medida que avanza la ERC conducen a
una disminución del suministro de oxígeno a los riñones. La tasa de
filtración glomerular disminuida da como resultado una disminución
del sodio filtrado y una disminución de la reabsorción tubular de
sodio, lo que disminuye la utilización de oxígeno. A pesar de la
2542
JB Wish: Anemia in Kidney Disease: Beyond Erythropoytin
Aumento de las tiendas de Fe en
hígado
↑ Producción de hepcidina
en el higado
↓ Liberación de Fe de los
macrófagos esplénicos
(Reciclaje)
hipoxia causada por anemia CKD, la disminución simultánea
del uso de oxígeno por los riñones no produce cambios o
aumenta el oxígeno local detectado por las células renales
productoras de EPO,27,31 que se ve agravada por la pérdida de
células productoras de EPO renal debido a la fibrosis
parenquimatosa.32 Los múltiples factores que contribuyen a
la anemia en la ERC se ilustran en Figura 2.
Anemia en la ERC: nuevos enfoques de tratamientoNuestro
conocimiento de las funciones de la hepcidina y el HIF en la
patogénesis de la anemia CKD ha llevado al desarrollo de
enfoques innovadores para el tratamiento de la anemia. A pesar
de la importante función de la deficiencia de hierro absoluta y
funcional en la anemia por ERC, esta revisión no analizará las
preparaciones de hierro administradas por vía oral, intravenosa y
de dializado más nuevas y se centrará en las intervenciones que
aprovechan las vías de HIF y hepcidina.
Estabilizadores HIF
El HIF-a y HIF-B Las subunidades forman un heterodímero y
viajan al núcleo celular para inducir la transcripción de genes
de elementos que responden a HIF. En presencia de oxígeno,
que activa una enzima prolil hidroxilasa (PH), HIF-
a sufre hidroxilación de 2 residuos de prolina que se dirigen a
ella para su degradación. En ausencia de oxígeno, HIF-
a escapa a la degradación y está disponible para dimerizar con
HIF-B, que está continuamente disponible. Un cofactor esencial
para este PH es el 2-oxaglutarato. Se ha demostrado que los
análogos de 2-oxaglutarato de molécula pequeña administrados
por vía oral inactivan el HIF-PH en presencia de oxígeno y, por
tanto, funcionan como estabilizadores del HIF. Sobre la base de
este mecanismo de acción, estos compuestos se conocen como
inhibidores de HIF-PH (HIF-PHI).31,33–35
Informes internacionales de riñón (2021) 6, 2540-2553
JB Wish: Anemia in Kidney Disease: Beyond Erythropoytin
INFLAMACIÓN
INTERRUMPIDO
RENAL
O2-Detección
EPO REDUCIDA
PRODUCCIÓN
Toxinas urémicas
ANEMIA
Figura 2. Fisiopatología de la anemia en la enfermedad renal crónica. EPO, eritropoyetina; Fe, hierro; O2, oxígeno; RBC, glóbulo rojo.
PH tiene 3 dominios: PHD-1, PHD-2 y PHD-3, y los HIF-
PHI en desarrollo tienen diferentes especificidades para
estos PHD.35,36 Los programas de la Fase 3 con 6 HIF-PHI
están en curso o se han completado. Las características
farmacológicas de estos agentes se resumen entabla 1.34,
35 En el momento de redactar este documento, se han
autorizado 4 agentes en Japón: roxadustat, vadadustat,
daprodustat y enarodustat. Roxadusat tiene licencia en
China y Chile. Debido a sus efectos sobre la transcripción
de genes relacionados con la absorción, movilización y
transporte de hierro, así como su supresión indirecta de
hepcidina a través de eritroferrona, se esperaría que los
HIF-PHI disminuyan la ferritina y hepcidina y aumenten el
hierro sérico (figura 3).33
Un metaanálisis de 2021 de 12 ensayos controlados
aleatorios de fase 2 y 3 de estabilizadores de HIF en pacientes
con NDD-CKD con placebo y controles activos37 demostraron
cambios estadísticamente significativos en TSAT%(-4,51),
ferritina (-47,29 ng / ml), hepcidina (-0,94 ng / ml) y capacidad
total de unión al hierro (TIBC; þ9.15 metrog / dl), sin cambios
en el hierro sérico versus el comparador. Otro metanálisis de
2021 de 15 ensayos de fase 2 y 3 de estos agentes38
reducción demostrada de la ferritina sérica (P < 0,01) entre
los participantes dependientes de diálisis (DD-CKD) versus los
participantes de control, pero no entre los pacientes con
NDD-CKD (PAGS ¼ 0,11). La reducción de hepcidina versus
control en DD-CKD no fue significativa para el grupo de HIF-
PHIs (PAGS ¼ 0,15) pero fue significativo para roxadustat (P <
0,01). En NDD-CKD, la reducción de hepcidina versus el
control fue significativa para el grupo de HIF-PHI (P < 0,05).
Un metaanálisis de 2021 de 19 estudios de HIF-PHI en
pacientes con NDD-CKD39 demostró que los 6 HIF-PHI, excepto
vadadustat, aumentaron significativamente los niveles de Hb
Informes internacionales de riñón (2021) 6, 2540-2553
REVISIÓN
Hepcidina
DISMINUYENDO
VIDA ÚTIL DE RBC
PLASMA Fe
Eritropoyesis
Pérdida de sangre
en comparación con placebo, y todos los HIF-PHI demostraron
una eficacia no inferior a los AEE. No se encontró un riesgo
excesivo de mortalidad por todas las causas con HIF-PHI. Los
ensayos globales de fase 3, incluidos los EE. UU., Se han
completado para roxadustat y vadadustat al momento de escribir
este artículo y están a punto de completarse para daprodustat.
La eficacia (aumento de Hb) y la seguridad (MACE) se han
evaluado mediante comparaciones con placebo (en pacientes con
NDD-CKD) o ESA (en pacientes con NDD- y DD-CKD). La
evaluación estadística sólida de los MACEs (mortalidad por todas
las causas, infarto de miocardio no fatal y accidente
cerebrovascular no fatal) ha requerido un gran número de
participantes monitoreados por $ 2 años para determinar si los
HIF-PHI comparten los riesgos de los ESA.6-8
Roxadustat. Un estudio de fase 3 de China de 305 pacientes
con DD-CKD aleatorizados a roxadustat versus epoetina
demostró una eficacia no inferior y eventos adversos
similares en los 2 brazos, excepto por una mayor
incidencia de hiperpotasemia con roxadustat.40 Un estudio
de fase 3 de 154 pacientes con NDD-CKD aleatorizados a
roxadustat versus placebo demostró un aumento
significativo de Hb de ~ 2 g / dl mayor que el placebo.41
Los eventos adversos fueron similares en los 2 brazos,
excepto por una mayor incidencia de hiperpotasemia y
acidosis metabólica con roxadustat.41 Los estudios de fase
anterior de HIF-PHI también informaron hiperpotasemia,
42–44 cuyo mecanismo no se comprende.
Un estudio de fase 3 de Japón45 de 99 pacientes con NDD-CKD
parcialmente empobrecidos en hierro y que no habían recibido
AEE y que tenían una Hb inicial media de 9,82 g / dl tratados con
roxadustat demostraron una tasa de respuesta global del 97%
(Hb> 10,0 g / dl) y del 94,9% (Hb> 10,5 g / dl). ). La nasofaringitis y
la hipertensión fueron los eventos adversos más comunes.
2543
REVISIÓN JB Wish: Anemia in Kidney Disease: Beyond Erythropoytin

Tabla 1. Estabilizadores de factores inducibles por hipoxia en desarrolloa

Variable Daprodustat Desidustat Enarodustat Molidusat Roxadustat Vadadustat

Designación de investigación GSK1278863 ZYAN1 JTZ-951 BAHÍA 85-3934 FG-4592 AKB-6548

ASP1517 MT-6548
AZD9941
Especificidad de isoforma de PHD PHD2> PHD1> PHD3 No reportado PHD3> PHD2> PHD1 PHD2> PHD1> PHD3 PHD1> PHD3> PHD2 PHD2> PHD1> PHD3
Vida media efectiva (h) 2,25 7.0-11.4 8,96 4–10 12-15 4.9–9.1
Intervalo de dosificación A diario A diario A diario A diario 3 veces por semana A diario

PHD, dominio de prolil hidroxilasa.

aAdaptado de Sanghani y Haase34 y Haase.35

Un metanálisis de 2020 de 6 estudios de fase 2 y 3 de roxadustat
reveló un aumento de los niveles de transferrina frente a placebo y
epoetina, disminución de ferritina y TSAT frente al control en
pacientes con NDD-CKD pero no con DD-CKD, y disminución de
hepcidina frente al control en todos los pacientes.46
Un metanálisis de 2021 de 8 estudios de fase 2 y 3 de
roxadustat demostró aumentos significativos frente al
control (placebo y AEE) en TIBC (P < 0,00001) y nivel de
hierro sérico (PAGS ¼ 0,05) y reducciones significativas de
hepcidina (P < 0,0001) y ferritina (P < 0,00001).47
El programa global de fase 3 para roxadustat incluye 4
estudios en pacientes con NDD-CKD: Tratamiento de la anemia
en pacientes con enfermedad renal crónica que no requieren
diálisis (ALPS), Un estudio de FG-4592 para el tratamiento de la
anemia en pacientes con enfermedad renal crónica no
Recepción de diálisis (ANDES) y estudio de seguridad y eficacia de
Roxadustat para tratar la anemia en pacientes con enfermedad
renal crónica (ERC) que no reciben diálisis (OLYMPUS) con control
de placebo; Roxadustat en el tratamiento de la anemia en
pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), no en diálisis, en
comparación con darbepoetina alfa (DOLOMITES) utilizando
control de ESA; y 4 estudios en pacientes con DD-CKD: Estudio de
seguridad y eficacia para el tratamiento de la anemia en
pacientes con ESRD recién iniciados en diálisis (Himalaya), Estudio
de seguridad y eficacia de Roxadustat para tratar la anemia en
pacientes con enfermedad renal crónica, en diálisis (ROCKIES) y
Evaluación de la eficacia y seguridad de Roxadustat en el
tratamiento de la anemia en sujetos en diálisis estable (SIERRAS)
con control de epoetina y Roxadustat en el tratamiento de

Figura 3. Vía del factor inducible por hipoxia (HIF). DcytB, citocromo B duodenal; DMT, transportador de metales divalentes; EPO, eritropoyetina; O
2,oxígeno; PH, prolil hidroxilasa. Reproducido de Gupta y Wish.33

2544 Informes internacionales de riñón (2021) 6, 2540-2553

JB Wish: Anemia in Kidney Disease: Beyond Erythropoytin
Anemia en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD)
en diálisis estable (PYRENEES) que usan epoetina o control de
darbepoetina.
Las 2 primeras publicaciones48,49 del programa global de fase
3 de roxadustat apareció en Informes de KI en 2021,
acompañado de un editorial.50 En el estudio ANDES de pacientes
con NDD-CKD,48 915 pacientes fueron aleatorizados 2: 1 a
roxadustat o placebo. El cambio medio de Hb desde el valor
inicial durante las semanas 28 a 52 fue significativamente mayor
para roxadustat (media, 2,00 g / dl) que para placebo (0,16 g / dl;
P < 0,0001), la proporción de pacientes que lograron una
respuesta de Hb (Hb $ 11,0 g / dl y aumento de $ 1,0 g / dl para el
valor inicial> 8,0 g / dl o aumento> 2,0 g / dl para el valor inicial #
8,0 g / dl) fue del 95%. para roxadustat y 6,6% para placebo(P <
0,0001), y menos pacientes que recibieron roxadustat (8,9%;
placebo, 28,9%) requirieron terapia de rescate (transfusión de
glóbulos rojos, AEE o hierro intravenoso) en la semana 52 (índice
de riesgo [HR], 0,19; P < 0,0001). Los eventos adversos
emergentes del tratamiento (TEAE) y los eventos adversos graves
emergentes del tratamiento (TESAE) fueron comparables entre
los 2 grupos.
En el estudio OLYMPUS de pacientes con NDD-CKD,51
2781 pacientes fueron asignados aleatoriamente 1: 1 a
roxadustat o placebo. El cambio medio de Hb desde el inicio
durante las semanas 28 a 52 fue significativamente mayor para
roxadustat (media 1,75 g / dl) que para placebo (0,40 g / dl;P <
0,01). Entre 411 pacientes con proteína C reactiva de alta
sensibilidad basal elevada, el cambio de Hb desde el valor basal
fue de 1,75 g / dl con roxadustat versus 0,62 g / dl con placebo (P
< 0,001). Roxadustat redujo el riesgo de transfusión de glóbulos
rojos en un 63% en comparación con el placebo. Los TEAE fueron
comparables entre los 2 grupos.
En el análisis combinado de ALPS, ANDES y OLYMPUS, los
resultados de eficacia fueron similares a los de los estudios
individuales mencionados anteriormente, y el aumento de Hb no
se vio afectado por el nivel de hierro.52 El tiempo hasta el primer
MACE en el análisis agrupado de NDD-CKD no fue inferior para
roxadustat frente a placebo (HR, 1,08; IC del 95%, 0,94 a 1,24), y la
tasa global de TEAE y TESAE fue similar entre los 2 brazos. La tasa
de hiperpotasemia fue del 10,9% con roxadustat frente al 7,1%
con placebo. El aumento de los niveles de Hb entre los pacientes
tratados con roxadustat fue similar independientemente del nivel
basal de proteína C reactiva de alta sensibilidad.52 y no fue
influenciado por el estado del hierro.53 En uno de estos estudios
de NDD-CKD, los pacientes tratados con roxadustat
experimentaron una disminución del 29,9% en la hepcidina
frente a una disminución del 4% entre los pacientes del grupo
placebo.52 En el estudio DOLO-MITES de pacientes con NDD-CKD
que utilizaron control activo de AEE, roxadustat demostró no
inferioridad en la corrección de la Hb y el control de la presión
arterial con superioridad en la reducción del colesterol de
lipoproteínas de baja densidad y el tiempo hasta el primer uso de
hierro intravenoso durante las primeras 36 semanas de
tratamiento (HR , 0,46; PAGS ¼ 0,006).54
Informes internacionales de riñón (2021) 6, 2540-2553
REVISIÓN
El análisis agrupado de los estudios globales de fase 3 de
roxadustat en pacientes con DD-CKD52,55 incluye los estudios
HIMA-LAYAS, ROCKIES y SIERRAS con 3950 pacientes controlados
durante una media de 1,71 años en el grupo tratado con
roxadustat y 1,92 años en el grupo tratado con epoetina. Aunque
los pacientes tratados con roxadustat experimentaron un mayor
aumento de Hb, esto puede haber reflejado diferentes protocolos
de titulación de dosis en los 2 brazos. Las transfusiones de
sangre fueron menores en los pacientes tratados con roxadustat
(PAGS ¼ 0,046), y hubo una reducción del 11% en el tratamiento
con hierro iv en los pacientes tratados con roxadustat, lo que
también puede haber reflejado diferentes protocolos de manejo
del hierro en los 2 brazos. El tiempo hasta los primeros MACE fue
similar entre los pacientes tratados con roxadustata y epoetina
(HR, 1,02; IC del 95%, 0,88–1,20). En un subanálisis
preespecificado de 1530 incidentes (aleatorizados durante los
primeros 4 meses de diálisis) pacientes con DD-CKD, el
tratamiento con roxadustat demostró no inferioridad para los
MACE (HR, 0,82; IC del 95%, 0,60-1,11), los MACE más
hospitalización por insuficiencia cardíaca e inestabilidad angina
(HR, 0,78; IC del 95%, 0,59-1,02) y mortalidad por todas las causas
(HR, 0,82; IC del 95%, 0,57-1,18).49,55
Entre los pacientes con DD-ERC en el análisis agrupado, la tasa de
eventos adversos y la hiperpotasemia fue similar en los 2 grupos,
aunque la tasa de trombosis de la fístula arteriovenosa (5,2 frente
a 3,9 por 100 pacientes-año), la trombosis venosa profunda (0,7
frente a 0,2 pacientes) -años) y las convulsiones (2,0% frente a
0,7%) fueron mayores en los pacientes tratados con
roxadustatversus epoetina, respectivamente.53
En el estudio de fase 3 European PYRENEES de 838 pacientes con
DD-CKD tratados con roxadustat o ESA durante 52 a 104 semanas,
roxadustat demostró no inferioridad en el mantenimiento de niveles
estables de Hb y superioridad en la reducción del colesterol de
lipoproteínas de baja densidad desde el inicio y reducción en el uso
de hierro iv. Sin embargo, hubo desequilibrios en la aparición de
TESAE que llevaron a la muerte del paciente y al retiro a lo largo del
tiempo, y los HR favorecieron el tratamiento con AEE. Ninguna de
estas diferencias de seguridad podría explicarse por factores de
enfermedad de base.56
El Instituto de Revisión Clínica y Económica realizó
un análisis de costo-efectividad de roxadustat en
marzo de 2021.57 Las recomendaciones de política
clave se resumen en Tabla 2.57
Vadadustat. Un estudio de fase 3 de 52 semanas de vadadustat
versus darbepoetin entre 323 pacientes con DD-CKD en Japón
reveló que la eficacia de vadadustat no era inferior y no había
problemas de seguridad.58 En un estudio abierto de fase 3, de
24 semanas, de 42 pacientes japoneses en diálisis peritoneal,
vadadustat fue bien tolerado y mantuvo los niveles de Hb
objetivo.59 El programa global de fase 3 de vadadustat incluye
un estudio de eficacia y seguridad para evaluar Vadadustat
para el tratamiento de mantenimiento de la anemia en
sujetos con riñón crónico dependiente de diálisis
2545
REVISIÓN JB Wish: Anemia in Kidney Disease: Beyond Erythropoytin

Tabla 2. Recomendaciones políticas clave del instituto para la revisión IC del 95%, 1.01-1.36), que no cumplió con el margen preespecificado para
clínica y económica con respecto a roxadustat57 la no inferioridad de seguridad. Todos los aumentos en el riesgo de MACE

- Los médicos deben seguir el principio de toma de decisiones compartida para garantizar que los valores de los se produjeron en la población del estudio fuera de los EE. UU. No está
pacientes con diversas necesidades y perspectivas sobre los riesgos y beneficios de los diferentes tratamientos
claro si esta discrepancia estaba relacionada con la diferencia en los
estén en el centro de todas las decisiones de tratamiento.
- Los médicos deben tener herramientas de apoyo a la toma de decisiones e invertir el tiempo necesario para la toma de
objetivos de Hb entre los pacientes estadounidenses y los pacientes no
decisiones compartida, dada la incertidumbre y la variabilidad potencial en los valores de los pacientes sobre una opción de estadounidenses u otros factores.
tratamiento oral para la anemia en la enfermedad renal crónica.

- Dado el nivel de incertidumbre sobre los beneficios frente a los daños y el efecto a largo plazo del Daprodustat. Un metanálisis de 8 estudios de fase 2 con
uso de roxadustat en comparación con las ESA, recomendamos encarecidamente un mandato para
daprodustat en pacientes con NDD y DD-CKD versus placebo
un registro u otra evaluación poscomercialización rápida y completa.
- El fabricante y los investigadores deben evitar centrarse principalmente en los niveles de hemoglobina y la o ESA reveló que el daprodustat es superior en eficacia al
necesidad de transfusión. Las investigaciones futuras deben ampliar los resultados medidos para incluir
placebo y no inferior a la ESA. Los índices de metabolismo del
resultados relevantes para el paciente, como la calidad de vida, el estado funcional, la fatiga, los eventos
cardiovasculares generales y la mortalidad, además de la necesidad de transfusión. hierro mejoraron significativamente con daprodustat frente a
placebo o AEE. Los TESAE fueron comparables al placebo e
- Los investigadores deben realizar estudios comparativos del mundo real de roxadustat frente a AEE
que evalúen un amplio conjunto de subgrupos de pacientes, incluidas poblaciones étnicas y
inferiores a los ESA. No hubo una tendencia de aumento del
racialmente diversas y aquellos que no responden a los AEE. factor de crecimiento endotelial vascular plasmático entre los
- Dado el mecanismo de acción de roxadustat, los pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos
si tenían síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular agudo, convulsiones agudas o
individuos tratados con daprodustat.64 A pesar de su vida
evento trombótico en las últimas 12 semanas. Hasta que se recopilen más datos, los médicos deben media relativamente corta (tabla 1), un estudio de fase 2 de
considerar retrasar el tratamiento con roxadustat en pacientes con este escenario clínico.
29 días de daprodustat en 103 pacientes en HD demostró la
- Dado que la evidencia no es adecuada para distinguir el beneficio clínico y que hay más
datos y años de experiencia clínica con los ESA, algunos pagadores pueden desear eficacia de daprodustat cuando se administró 3 veces por
considerar pasar por los ESA si tienen un precio sustancialmente más bajo que el
semana a aproximadamente el doble de la dosis diaria.sesenta y
roxadustat antes de obtener cobertura para una opción más cara.
cinco
AEE, agentes estimulantes de la eritropoyesis.
En un estudio de fase 3 en Japón, 271 pacientes con HD
fueron aleatorizados para continuar con darbepoetina o
Enfermedad (DD-CKD) (INNO2VATE) para pacientes con DD-CKD60 conversión a daprodustat con un seguimiento de 52 semanas.66
y estudio de eficacia y seguridad para evaluar Vadadustat La Hb se mantuvo por igual con daprodustat que con
para la corrección de la anemia en sujetos con darbepoetina. Se requirió tratamiento con hierro (iv) en el 32% de
enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis los pacientes que recibieron daprodustat frente al 43% que
(NDD-CKD) (PRO2TECT) para pacientes con NDD-CKD.61 recibieron darbepoetina. En un estudio de fase 3 de 52 semanas
El INNO2El programa VATE incluye 2 estudios, 1 en pacientes en Japón de 299 pacientes con NDD-CKD con anemia
incidentes y 1 en pacientes prevalentes con DD-ERC que utilizan el aleatorizados a daprodustat o epoetin beta pegol, daprodustat
comparador de darbepoetina, con un total de 3923 individuos.62 demostró no inferioridad en el mantenimiento de los niveles de
El nivel de Hb en ambos estudios fue más bajo con Hb objetivo y ninguna diferencia significativa en la frecuencia de
vadadustat a las 24 a 36 y 40 a 52 semanas, pero esto puede TEAE.67
haber reflejado diferentes protocolos de titulación de dosis El programa global de fase 3 para daprodustat incluye 5
en los 2 brazos. En el INNO agrupado2Análisis VATE de estudios de anemia en la enfermedad renal crónica (ERC):
seguridad cardiovascular, vadadustat no fue inferior para un Eritropoyesis a través de un nuevo inhibidor de prolil hidroxilasa
primer evento MACE (HR, 0,96; IC del 95%, 0,83-0,11) y tiempo (PHI) estudios de Daprodustat (ASCEND)68: ASCEND en diálisis de
hasta MACE expandido (MACE más hospitalización por incidentes (ASCEND-ID) (330 pacientes en diálisis incidentes,
insuficiencia cardíaca o evento tromboembólico excluyendo daprodustat administrado diariamente, comparador
trombosis del acceso vascular; HR, 0,96 ; IC del 95%, darbepoetina), ASCEND-Dosificación tres veces por semana en
0,84-1,10). No hubo diferencias clínicamente significativas en diálisis (ASCEND-TD) (407 pacientes en HD, daprodustat
los TEAE o TESAE entre los individuos tratados con vadadustat administrado 3 veces por semana, comparador epoetina o
y darbepoetin. placebo), ASCEND en sujetos sin diálisis que evalúan la
El PRO2El programa TECT incluye 2 estudios con el comparador de hemoglobina (Hgb) y la calidad de vida (ASCEND-NHQ) (600
darbepoetina, 1 en pacientes no tratados previamente con AEE y 1 en pacientes con NDD-CKD, daprodustat administrado diariamente,
pacientes tratados con AEE, con un total de 3476 pacientes con NDD-CKD. comparador placebo), ASCEND-diálisis (ASCEND-D) ( 2964
63 El objetivo de Hb fue de 10 a 11 g / dl entre los sujetos estadounidenses pacientes en HD, daprodustat administrado diariamente,

y de 10 a 12 g / dl entre los sujetos no estadounidenses. Vadadustat comparador epoetina) y ASCEND-No diálisis (ASCEND-ND) (4000

demostró una eficacia no inferior en comparación con darbepoetina. El pacientes NDD-CKD, daprodustat administrado diariamente,

criterio principal de valoración de seguridad fueron los MACE (período de comparador darbepoetina).

tiempo desde la visita inicial hasta el final del estudio, impulsado por Molidustat. Los estudios de 16 semanas de fase 2 DIALOGUE
eventos, mínimo 1 año). Se produjo un primer MACE combinado en el 22% (tratamiento diario oAL que aumenta la eritropoyetina
de los pacientes tratados con vadadustat y en el 19,9% de los pacientes endOGenoUs) de molidustat69 reveló eficacia para elevar los
tratados con darbepoetina (HR, 1,17; niveles de Hb al rango objetivo y tolerancia usando placebo

2546 Informes internacionales de riñón (2021) 6, 2540-2553

JB Wish: Anemia in Kidney Disease: Beyond Erythropoytin
(NDD-CKD) o comparadores de ESA (NDD- y DD-CKD). En
pacientes sin tratamiento previo para la anemia que recibieron
molidustat, las concentraciones de TSAT, hepcidina y hierro
disminuyeron con molidustat, mientras que la TIBC aumentó. En
pacientes con HD previamente tratados con AEE, la hepcidina y la
TIBC se mantuvieron estables con molidustat, mientras que la
TSAT, la ferritina y el hierro aumentaron.70 Tres estudios de
extensión de 36 meses demostraron que el molidustat se tolera
bien y tiene una eficacia comparable a los AEE.71
El programa de fase 3 MIYABI (MolIdustat una vez al día
mejora la anemia renal mediante la inducción de
eritropoyetina) para molidustat incluye 3 estudios en
pacientes con DD-CKD: corrección de Hb en pacientes sin AEE
(MIYABI-C), mantenimiento de Hb en pacientes tratados con
AEE (MYABI- M) y pacientes en diálisis peritoneal (MYABI-PD)
72; y 2 estudios en pacientes con NDD-CKD: corrección de Hb
en pacientes sin tratamiento previo con AEE (MIYABI ND-C) y
mantenimiento de Hb en pacientes tratados con AEE (MIYABI
ND-M).73 En el estudio MYABI-M, 229 pacientes fueron
aleatorizados a 2: 1 para convertirlos a molidustat o continuar
con darbepoetina y monitoreados durante 52 semanas. Se
estableció la no inferioridad de la eficacia para el molidustat y
no hubo diferencias aparentes entre los grupos en TEAE,
TESAE o eventos adversos de especial interés.74
Enarodustat. Los estudios de fase 2 de enarodustat en Japón
demostraron un aumento dependiente de la dosis en el nivel
de Hb, tolerabilidad, disminución de los niveles de hepcidina
y ferritina y aumento de TIBC en NDD-CKD75 y DD-CKD76
pacientes. El programa SYMPHONY (Estudio de fase 3 de
Enarodustat en pacientes anémicos con ERC que no
requieren diálisis) en Japón incluye estudios de pacientes con
HD y NDD-CKD. En el estudio de 24 semanas de pacientes en
HD, 173 pacientes fueron aleatorizados 1: 1 a enarodustat o
darbepoetin. Enarodustat no fue inferior en eficacia (nivel de
Hb en el rango objetivo), produjo un aumento de TIBC y una
disminución de hepcidina después de cambiar de AEE, y tuvo
TEAE y TESAE comparables para controlar.77 En el estudio de
24 semanas de pacientes con NDD-CKD, 216 individuos
fueron aleatorizados 1: 1 a enarodustat o darbepoetin.
Enarodustat no fue inferior en eficacia (nivel de Hb en el
rango objetivo), produjo un aumento de la TIBC y una
disminución de la hepcidina frente a la darbepoetina, y tuvo
TEAE comparables, incluidos los eventos cardiovasculares y
relacionados con la hipertensión para controlar.78
Desidustat. Un estudio de fase 2 de desidustat en 117 pacientes
anémicos con NDD-CKD79 demostraron aumentos relacionados con la
dosis en los niveles de Hb. No hubo TESAE. Se están llevando a cabo
dos ensayos clínicos de fase 3 de 24 semanas en la India: un ensayo
aleatorizado abierto de 392 participantes versus epoetina en
pacientes con ERC-DD (Desidustat en el tratamiento de la anemia en
pacientes con ERC en pacientes en diálisis [DREAM-D]),80 y un ensayo
aleatorio abierto de 588 participantes versus darbepoetina en
pacientes anémicos con NDD-CKD (DREAM-ND).81
Informes internacionales de riñón (2021) 6, 2540-2553
REVISIÓN
Riesgos de los estabilizadores de HIF
Debido a su mecanismo de acción para estimular la transcripción
de genes que responden a la hipoxia, persiste la preocupación
sobre la posibilidad de que los estabilizadores de HIF produzcan
efectos fuera del objetivo, incluida la angiogénesis, los eventos
trombóticos, la hipertensión pulmonar, la fibrosis renal y la
aceleración del crecimiento del quiste en los pacientes. con
poliquistosis renal. Además, aproximadamente 60 2-oxaglutarato
oxigenasas humanas distintas de HIF-PH están involucradas en
una variedad de funciones celulares, incluida la biosíntesis de
colágeno, reparación de ácidos nucleicos, biosíntesis de
proteínas y metabolismo de ácidos grasos. La inhibición fuera del
objetivo por inhibidores de PHD de estas 2-oxagulatarato
oxigenasas también puede ser indeseable.36
Los ensayos clínicos de fase 3 de duración suficiente y solidez
estadística para evaluar MACE y otros criterios de valoración
cardiovasculares pueden no ser adecuados para abordar algunas
de estas otras posibles complicaciones de la terapia con
estabilizador de HIF, que pueden ser menos frecuentes y tardar
más en manifestarse. Con respecto a la angiogénesis, los
estudios de vadadustat y daprodustat examinaron los niveles del
factor de crecimiento endotelial vascular y no informaron
aumentos consistentes.34,64 los datos de los ensayos de fase 3 no
muestran una aceleración de la retinopatía diabética,66,82 y los
estudios hasta la fecha no han demostrado ningún aumento en
las neoplasias.83
Los episodios trombóticos aumentaron en pacientes con DD-
CKD tratados con roxadustat frente a epoetina,52 pero no se han
informado hallazgos similares en otros estudios de fase 3 de
estabilizadores de HIF. La hipertensión arterial pulmonar es
común en pacientes en diálisis, y los ensayos de fase 3 pueden no
ofrecer certeza con respecto al papel de los estabilizadores de
HIF debido a los exámenes específicos necesarios. Sin embargo,
no ha habido un aumento significativo en la incidencia de TEAE y
TESAE relacionados con la insuficiencia cardíaca, que podrían
deberse al empeoramiento de la hipertensión arterial pulmonar.
La fibrosis renal puede verse potenciada por las 2-
oxaglutarato oxigenasas, pero los estudios hasta la fecha no han
demostrado una aceleración del deterioro de la función renal en
pacientes tratados con estabilizadores de HIF. Debido a que el
crecimiento del quiste y la progresión de la enfermedad renal
poliquística pueden verse afectados por la vía de HIF, los ensayos
de fase 3 en curso y completados de estabilizadores de HIF que
incluyen la monitorización del crecimiento del quiste deberían
ofrecer información útil. Pueden ser necesarios estudios
específicos de pacientes con poliquistosis renal.
La hiperpotasemia es un hallazgo inesperado en algunos ensayos
clínicos de fase 340,41,52 y requiere una mayor exploración. En su
Informes de KI comentario, Winkelmayer y Walther50 plantear la
cuestión de si se cumplirá un supuesto de homogeneidad de clases
para los estabilizadores de HIF a medida que se publiquen más
estudios de fase 3 y de seguimiento. Debido a que los estabilizadores
HIF tienen PH diferente
2547
REVISIÓN
Tabla 3. Recomendaciones clave de la Sociedad de Nefrología de Asia y el
Pacífico con respecto al uso de inhibidores del factor prolil hidroxilasa
inducible por hipoxia84
- Los médicos pueden considerar los inhibidores de HIF-PH como una alternativa a los ESA para corregir y
mantener el nivel de hemoglobina en pacientes con ERC-NDD y DD
- La deficiencia de hierro debe corregirse (ferritina> 100 ng / dl y TSAT> 20%) antes de iniciar los
estabilizadores de HIF.
- Los inhibidores de HIF-PH pueden preferirse a los ESA
B Si la frecuencia de visitas al hospital / clínica o la invasión de las inyecciones es una carga
B Si no se puede lograr la hemoglobina objetivo con ESA
- La administración de inhibidores de HIF-PH debe realizarse con gran precaución, si es que lo hace,
en pacientes con malignidad conocida.
- Dado el riesgo teórico de retinopatía, se debe solicitar una evaluación oftalmológica inmediata para
los pacientes que informan alteraciones visuales después del inicio del fármaco.
- Se debe considerar la monitorización regular de la función hepática dado que es poco común pero posible
riesgo de daño hepático debido a los inhibidores de HIF-PH.
- Se debe controlar el potasio sérico durante el tratamiento con inhibidores de HIF-PH dados los informes de
hiperpotasemia en los ensayos clínicos.
- Aunque no hay datos que sugieran que los inhibidores de HIF-PH aumenten la presión arterial, se
debe prestar atención al control de la presión arterial en pacientes que reciben estos agentes.
- Dados los efectos teóricos sobre la hipertensión pulmonar, se debe prestar atención a los cambios
en la función cardíaca en pacientes que reciben inhibidores de HIF-PH.
- Se sugiere el uso limitado de inhibidores de HIF-PH en pacientes con antecedentes de eventos trombóticos.
- Se debe controlar el tamaño del quiste en pacientes con poliquistosis renal que reciben inhibidores
de HIF-PH.
ERC, enfermedad renal crónica; DD, dependiente de diálisis; ESA, agente estimulante de la
eritropoyesis; HIF-PH, factor prolil hidroxilasa inducible por hipoxia; NDD, no dependiente de
diálisis; TSAT, saturación de transferrina.
especificidad y farmacocinética (tabla 1), no se puede
suponer un efecto de clase.
Después de la aprobación de los estabilizadores de HIF en
Japón y China, la Sociedad de Nefrología de Asia y el Pacífico
publicó recomendaciones sobre el uso apropiado de estos
agentes.84 Las recomendaciones clave se resumen enTabla 3.
84
Moduladores de hepcidina
Inhibidores de la hepcidina, su vía sintética y su
Acción. Se han informado datos de ensayos de fase 1 sobre
varios agentes que bloquean la actividad de la hepcidina,
mejorando así la movilización de hierro y potencialmente
tratando la anemia en pacientes con ERC. Un antihepcidina l-
oligribonucleótido (lexaptepid) suprimió la actividad de la
hepcidina en voluntarios sanos85 y produjo aumentos
dependientes de la dosis en el hierro sérico, ferritina y TSAT.
86 En 2015 se completó un estudio de lexaptepid en 33
pacientes con EH hiporespuesta a la ESA87
pero no publicado. El anticuerpo monoclonal LY2928052 se dirige
a la ferroportina y el anticuerpo monoclonal LY3113593 se dirige
a la proteína morfogénica ósea (BMP) 6, un regulador clave de la
expresión de hepcidina. Se ha demostrado que ambos agentes
aumentan el hierro sérico y la TSAT en voluntarios sanos. En los
estudios de fase 1 de pacientes con ERC, ambos agentes
aumentaron el hierro sérico y disminuyeron la ferritina sérica en
relación con el placebo, y el LY3113593 disminuyó los niveles de
hepcidina.88 Estos estudios de fase 1 se llevaron a cabo en 2015, y
no se informa de ensayos clínicos en etapas posteriores.
ClinicalTrials.gov.
2548
JB Wish: Anemia in Kidney Disease: Beyond Erythropoytin
La vitamina D reprime directamente la transcripción del
péptido antimicrobiano hepcidina (HAMP) gen, que codifica la
hepcidina. Debido a que la deficiencia de vitamina D es común en
pacientes con ERC, se han realizado ensayos para determinar si la
suplementación con vitamina D mejora los parámetros de hierro,
con resultados mixtos. En un estudio de voluntarios sanos, una
sola dosis oral de 100.000 UI de vitamina D2 Disminución de los
niveles de hepcidina en un tercio.89 Sin embargo, un ensayo
aleatorizado de 50.000 UI de vitamina D oral2 semanalmente en
pacientes con HD no produjo cambios en la ferritina sérica, TSAT
o dosis de ESA a los 3 o 6 meses (no se informaron los niveles de
hepcidina),90 y un estudio de la suplementación con calcitriol en
pacientes con ERC en estadio 3 o 4 no produjo cambios en la
hepcidina, ferritina, TSAT o Hb en comparación con el placebo.91
Debido a que la IL-6 es uno de los principales mediadores por los
cuales la inflamación estimula la síntesis de hepcidina, el efecto de un
anticuerpo anti-ligando de IL-6, ziltivekimab, sobre la anemia por
inflamación en pacientes con EH se exploró en un ensayo de fase 1/2
controlado con placebo. .92 Los investigadores asignaron al azar a 68
pacientes en HD con IL-6 elevada a placebo o 1 de 3 dosis de
ziltivekimab administradas por vía intravenosa durante la HD cada 2
semanas durante 12 semanas. En comparación con los pacientes que
recibieron placebo, los que recibieron el fármaco activo tuvieron
mayores reducciones en la proteína Creactive de alta sensibilidad, el
amiloide A sérico y el fibrinógeno, así como una disminución del
índice de resistencia a los ESA y un aumento del hierro sérico, TIBC,
TSAT y albúmina sérica. Sin embargo, el 17,6% de los pacientes que
recibieron la dosis más alta del fármaco del estudio tuvieron eventos
adversos que llevaron a la interrupción del estudio (en comparación
con el 0% de los pacientes que recibieron placebo o dosis más bajas
del fármaco del estudio). Los TEAE fueron significativamente más
altos en todas las dosis del fármaco del estudio en comparación con
el placebo, y 4 pacientes murieron durante el estudio, todos los
cuales recibieron las 2 dosis más altas del fármaco del estudio.92
Inhibidores de SGLT2. Se ha demostrado que los inhibidores de
SGLT2 reducen la proteinuria y ralentizan la velocidad de
progresión de la ERC en pacientes con93–95 y sin95 diabetes
mellitus tipo 2 (DM2). En un estudio de 52 pacientes con DM2
aleatorizados 1: 1 a dapagliflozina o placebo durante 12 semanas,
la dapagliflozina redujo significativamente la hepcidina y la
ferritina mientras aumentaba los niveles de transferrina. El
aumento de los niveles de Hb frente al placebo fue de 0,5 g / dl (
PAGS ¼ 0,02).96 Un ensayo doble ciego controlado con placebo de
104 semanas de dapagliflozina (2.5, 5 o 10 mg) demostró un
aumento en el hematocrito entre los pacientes con DM2 que
recibieron el fármaco activo. El aumento medio del hematocrito
desde el inicio a las 104 semanas fue de 2,32, 2,95 y 3,06,
respectivamente.97 Se agruparon los datos de 5235 pacientes en
14 estudios de dapagliflozina controlados con placebo de al
menos 24 semanas de duración, lo que reveló la corrección de la
anemia basal en el 52% de los pacientes tratados.
Informes internacionales de riñón (2021) 6, 2540-2553
JB Wish: Anemia in Kidney Disease: Beyond Erythropoytin
con dapagliflozina y en el 26% de los pacientes tratados con
placebo. El aumento medio de Hb ajustado con placebo desde el
inicio hasta la semana 24 entre los pacientes con anemia basal
tratados con dapagliflozina fue de 0,53 g / dl y de 0,76 g / dl entre
los pacientes sin anemia basal. La anemia de nueva aparición
también fue menor en los pacientes tratados con dapagliflozin.98
A post hoc Se realizó un análisis del ensayo de Canagliflozin y
eventos renales en diabetes con evaluación clínica de nefropatía
establecida (CREDENCE) de 4401 pacientes con DM2 aleatorizados a
100 mg diarios de canagliflozina o placebo durante un seguimiento
medio de 2.6 años para determinar un evento de anemia informado
por el investigador o tratamiento para la anemia (AEE, preparaciones
de hierro o transfusiones de glóbulos rojos). Los pacientes tratados
con canagliflozina tuvieron una menor incidencia de episodios de
anemia combinada (HR, 0,65; IC del 95%, 0,55–0,77;P < 0,0001),
episodios de anemia solos (HR, 0,58; IC del 95%, 0,47–0,72; P <
0,0001), inicio de la terapia con hierro (HR, 0,64; IC del 95%: 0,52-0,80;
P < 0,001) y la necesidad de AEE (HR, 0,65; IC del 95%, 0,46– 0,91;
PAGS ¼ 0,012).99 Nueve pacientes con DM2 a los que se les administró
canagliflozina demostraron un aumento en los niveles séricos de EPO
entre 2 y 4 semanas, un aumento de Hb a las 12 semanas y una
disminución de los niveles de ferritina.100 Los beneficios de los
inhibidores de SGLT2 son probablemente un "efecto de clase" que
puede extrapolarse de estudios de agentes específicos.101 Se
necesitan ensayos clínicos adicionales a gran escala de inhibidores de
SGLT2 con parámetros de anemia como resultado primario para
determinar su papel en el tratamiento de la anemia, particularmente
con el advenimiento de la terapia estabilizadora de HIF.
Resumen
Los descubrimientos de la hepcidina y la vía HIF, así como
nuestra comprensión de la compleja fisiopatología de la anemia
en pacientes con ERC, han llevado al desarrollo de fármacos
innovadores para el tratamiento de la anemia inimaginables hace
2 décadas. Los estabilizadores de HIF están completando
grandes programas de desarrollo de fase 3 para evaluar la
eficacia, la seguridad cardiovascular y los TEAE. Sin embargo,
debido a la posibilidad de efectos fuera del objetivo, se
necesitarán estudios y registros de seguimiento a más largo
plazo. Su vía de administración oral hace que los estabilizadores
de HIF sean atractivos en los pacientes con NDD-CKD y en diálisis
domiciliaria, y sus efectos sobre la movilización del hierro ofrecen
una promesa de eficacia en pacientes con hiporrespuesta a los
ESA. Debido a que la producción de EPO endógena estimulada
por estabilizadores de HIF conduce a niveles de EPO en sangre
más bajos que las dosis farmacológicas de AEE, Los
estabilizadores de HIF tenían la promesa de estar asociados con
menos eventos cardiovasculares que los AEE. Sin embargo, los
estabilizadores de HIF han demostrado solo no inferioridad a los
AEE con respecto a los resultados cardiovasculares en la mayoría
de los estudios publicados hasta la fecha.
Informes internacionales de riñón (2021) 6, 2540-2553
REVISIÓN
Los moduladores de hepcidina recibieron una atención considerable
con los estudios de fase 1 y 2 de varios agentes, pero estos programas de
desarrollo han disminuido, posiblemente debido a la llegada de
estabilizadores de HIF que también disminuyen los niveles de hepcidina.
Los inhibidores de SGLT2, que se ha demostrado que
disminuyen la proteinuria y ralentizan la progresión de la ERC
en pacientes con DM2 y otros trastornos proteinúricos,
parecen ofrecer el beneficio adicional de la reducción de la
anemia. Se necesitan estudios que aborden específicamente
el papel de estos agentes en el manejo de la anemia de
pacientes con ERC en estadios 3 y 4.
DIVULGAR
JBW se ha desempeñado en juntas asesoras de AstraZeneca,
Akebia, Otsuka, Vifor y Rockwell Medical. Está en las oficinas
de oradores de AstraZeneca y Akebia.
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