Lesión celular, muerte

y adaptaciones

Aspectos de un proceso patológico

Etiología
Patogenia
Cambios morfológicos
Manifestaciones clínicas

Etiología Causa iniciadora de una enfermedad

Los factores causantes de enfermedad se agrupan en dos grupos: los

genéticos (mutaciones hereditarias o adquiridas) y los ambientales
(infecciones, enfermedades nutricionales, químicas o físicas).

Enfermedades como ateroesclerosis y el cáncer se producen por

efectos de agresiones ambientales.

Los trastornos hereditarios son causados por anomalías de un solo gen.

Este proceso patológico también se conoce como multifactorial.

Patogenia Secuencia de procesos moleculares, bioquímicos y celulares

que conducen al desarrollo de una enfermedad.
La patogenia explica cómo las etiologías producen
manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Hace uso de la anatomía patológica.

Es necesario conocer los genes defectuosos y los procesos

bioquímicos morfológicos que conducen a la enfermedad
clínicamente.

Usa métodos diagnósticos con tecnológias omicas (genomica,

proteómica, metabolómica) .

Una propuesta para descubrir las

tendencias de los consumidores
Cambios Modificaciones estructurales de las células o tejidos,
características de una enfermedad y del diagnóstico
morfológicos de un proceso etiológico.

Usa la morfología para determinar la naturaleza de una enfermedad y

seguir su progresión.

Se complementa el diagnostico con el análisis de expresión de proteínas

y alteraciones genéticas.

Se hacen análisis mediante técnicas como la secuenciación masiva, la

cual revela diferencias genéticas que predicen el comportamiento de los
tumores, así como su respuesta a los tratamientos.

Manifestaciones Son los resultados finales de los

genéticos, bioquímicos y estructurales.
cambios

clínicas
Se manifiestan en las células y en los tejidos

Se les considera como anomalías funcionales que

producen síntomas y signos.

Se puede notar su progresión (evolución clínica y

desenlace).

Respuestas celulares al estrés y los

estímulos nocivos
La célula es limitada por su estado de metabolismo,
diferenciación y especialización.

La célula afronta las demandas fisiológicas a pesar

de su alteración.

Las adaptaciones son respuestas funcionales y

estructurales reversibles ante los cambios en
estados fisiológicos y patológicos.

Se alcanzan estados de equilibrio nuevos que

permiten a la célula sobrevivir y seguir funcionando.
Respuestas adaptativas
Hipertrofia Aumento del tamaño celular.

Hiperplasia Aumento en el número celular.

Atrofia Reducción en el tamaño y actividad metabólica celular.

Metaplasia Cambio en el fenotipo de las células.

Lesión celular
Se produce al superar los límites de las respuestas adaptativas, así mismo si las células
se exponen a agresiones dañinas siendo privadas de nutrientes esenciales o resultan
alteradas por mutaciones que afecten a funciones celulares esenciales.

Tipos de lesión
Lesión Reversible Lesión Irreversible
Grave, progresiva
Leve, transitoria

Célula normal Necrosis Apoptosis

Causas de lesión celular

Privación de oxígeno. Reacciones inmunitarias.
Agentes físicos. Anomalías genéticas.
Agentes infecciosos. Desequilibrios nutricionales.
Sustancias químicas, fármacos y drogas

Privación de oxígeno
Hipoxia: Deficiencia de oxígeno, que causa lesión celular al reducir la respiración oxidativa
aeróbica.
Causa frecuente de lesión y muerte celular.
La Hipoxia es frecuente en la lesión y muerte celular.
Las causas de Hipoxia son isquemia.
Según la intensidad del estado hipóxico, las células se adaptan, sufren lesiones o mueren.

Agentes físicos
Pueden causar lesión celular incluyendo traumatismos mecánicos, temperaturas extremas,
cambios bruscos de presión atmosférica radiación y shock eléctrico.
Agentes infecciosos
Van desde virus submicroscópicos hasta tenias de varios metros de longitud.

Entre ellos se encuentran las rickettsias, bacterias, hongos y algunas formas superiores de
parásitos.

Sustancias químicas, fármacos y drogas

Las sustancias químicas sencillas como la glucosa o la sal en soluciones hipertónicas pueden
causar lesión celular directamente o alterando el equilibrio hidroelectrolítico.

Cantidades minúsculas de venenos como arsénico, cianuro o mercurio, pueden dañar a las
células en minutos y horas que causan la muerte.

Sustancias potencialmente dañinas como contaminantes ambientales, insecticidas, herbicidas,

toxicos industriales y laborales como monóxido de carbono y amianto.

Reacciones El sistema inmunitario cumple una función esencial en la

defensa frente a patógenos infecciosos, pero también
inmunitarias pueden causar lesión celular.
Las reacciones nocivas ante autoantígenos endógenos son responsables de las enfermedades
autoinmunitarias.
Las reacciones inmunitarias a muchos agentes externos, como virus y sustancias ambientales,
también causan daños.

Anomalías Aberraciones genéticas tan extremas como un cromosoma

extra.
genéticas
La sustitución de pares de bases puede provocar cambios en un aminoácido, produce fenotipos
clínicos que van desde malformaciones congénitas a anemias.

Los defectos genéticos causan lesión celular por deficiencia de proteínas como defectos
enzimáticos en los errores innatos del metabolismo o acumulación de ADN dañado y proteínas mal
plegadas que desencadenan muerte celular.

Las variantes de la secuencia de ADN en poblaciones humanas (polimorfismos) influyen en la

susceptibilidad de las células a la lesión por sustancias químicas

Desequilibrios Deficiencias de proteínas y calorías causan amplio

número de muertes.
nutricionales
Se encuentran carencias de vitaminas específicas en todo el mundo.
La escasez de nutrientes puede ser autoimpuesta como en la anorexia nerviosa y en dietas
inapropiadas.
El exceso de alimentación también causa lesión celular, la obesidad se asocia a diabetes y cáncer.
 Lesión Celular Reversible
Se caracteriza por alteraciones funcionales y estructurales en estadios iniciales o
formas leves de lesión que son corregibles si se elimina el estimulo dañino.

Características
Tumefacción generalizada Cambio graso

Se produce por la entrada de agua.

Aparece en órganos implicados
Se debe habitualmente al fracaso de la activamente en el metabolismo de los
bomba Na+ K+ dependiente de ATP de la lípidos.
membrana plasmática.
Se produce cuando un daño tóxico altera
La deficiencia de oxígeno interfiere en la las vías metabólicas y lleva la
fosforilación oxidativa mitocondrial, o a una acumulación rápida de vacuolas lípidicas
lesión mitocondrial secundaria a radiación o llenas de triglicéridos.
tóxicos.

Muerte celular
Necrosis Apoptosis
Se asocia normalmente a un daño
Muerte celular regulada, mediada por
mitocondrial grave con agotamiento de
vías moleculares definidas que se activan
ATP y la rotura de las membranas
en circunstancias específicas y matan
lisosómicas y plasmáticas, considerada
células con precisión quirúrgica, sin
como una muerte accidental, como
inflamación ni daño colateral asociado.
reflejo de lesión grave.
 Patrones moleculares asociados a daño (DAMP):

Necrosis ATP, ácido úrico y otras moléculas dentro de células

sanas cuya liberación es un indicador de lesión grave.

Proceso patológico con lesión grave.

Principales causas: isquemia, exposición a toxinas microbianas, quemaduras, otros daños

químicos y físicos.

Se caracteriza por desnaturalización de proteínas, escape del contenido celular por membranas
dañadas, inflamación local y digestión enzimática de la célula herida mortalmente.

Cuando la lesión en las membranas es grave, las enzimas lisosómicas escapan a través de la
membrana y dañan el espacio extracelular, se inicia una reacción inflamatoria.

Los DAMP son reconocidas por macrófagos y desencadenan la fagocitosis, así como la
producción de citocinas inductoras de la inflamación

Las células inflamatorias producen enzimas proteolíticas y la combinación de fagocitosis y

digestión enzimática conduce a la elmininación de células necróticas.

Necrosis - Morfología
Los análisis de sangre detectan lesión celular específica del
tejido mediante el ingreso de proteínas intracelulares a las
membranas plasmáticas.

Las células necróticas muestran mayor eosinofilia en las

tinciones H-E.

Tienen apariencia vítrea homogénea, comparada con las

células normales, por la pérdida de partículas de glucógeno.

El citoplasma queda vacuolado y parece apolillado.

Las células muertas pueden ser reemplazadas por figuras de

mielina

Los cambios nucleares tienen tres patrones debidos a la

degradación de ADN: cariólisis, picnosis y cariorrexis.

Cambios nucleares
Cariólisis Reducción de la basofilina de la cromatina. Refleja una pérdida de ADN secundaria a la
degradación enzimática por endonucleasas

Reducción de tamaño del núcleo y mayor basofilina, la cromatina se condensa en una masa
Picnosis basófila contraída.

El núcleo picnótico sufre fragmentación, con el paso del tiempo el núcleo de la célula necrotica
Cariorrexis desaparece por completo.
 Necrosis coagulativa

La arquitectura del tejido muerto se mantiene durante

algunos días.
El tejido afectado tiene textura firme.
La lesión es desnaturalizada en proteínas estructurales y
en enzimas, lo cual bloquea la proteólisis de células
muertas.
Los resultados de las células es que son intensamente
eosinófilas con núcleos mal definidos o rojizos que
persisten días o semanas.
La isquemia de un vaso puede causar necrosis
coagulativa del tejido irrigado en todos los órganos
excepto el encéfalo.
Un área localizada se denomina infarto.

Necrosis licuefactiva

Es la digestión de las células muertas, que determinan

la transformación del tejido en un líquido viscoso.
Se observa en las infecciones bacterianas focales y
ocasionalmente en las fúngicas.
Los microbios estimulan la acumulación de leucocitos y
la liberación de enzimas de estas células.
El material necrótico es de color amarillo cremoso por
la presencia de leucocitos y se denomina pus.
Infarto en el cerebro que muestra disolución
del tejido

Necrosis gangrenosa

No es un patrón específico de muerte.

Se aplica a una extremidad, habitualmente las piernas
que se quedan sin vascularización y han sufrido
necrosis (coagulativa)
Se superpone una infección bacteriana.
Hay mâs necrosis licuefactiva por acciones de las
enzimas degradantes de las becterias y los leucocitos
atraídas Vaso en necrosis coagulativa
Da lugar a una gangrena húmeda.
 Necrosis caseosa

Se encuentra en focos de infección tuberculosa.

Caseoso es un término similar al queso.
Su estudio histológico del área necrotica revela una
colección no estructurada de células fragmentadas o
lisadas y restos granulares amorfos delimitados por un
margen inflamatorio.
Se ve la presencia de granuloma Tuberculosis pulmonar con una gran área
de necrosis caseosa que contiene restos
amarillos blanquecinos similares al
queso.

Necrosis grasa

Se ubica en áreas focales de destrucción grasa.

Se debe a liberación de lipasas pancreáticas
activadas en el interior del páncreas y la cavidad
peritoneal.
Ocurre principalmente en pancreatitis aguda.
En estudios hitológicos se ven áreas necróticas que
contienen contornos borrosos de las células grasas Las áreas de depósitos blancos calcáreos
necróticas, depósitos de calcio basófilos y representan focos de necrosis grasa con
reacciones inflamatorias. formación de jabón de calcio (saponificación)
en las zonas de degradación de los lípidos en
el mesenterio

Necrosis fibrinoide

Es un tipo especial de daño vascular.

Observado habitualmente en reacciones inmunitarias
que afectan a los vasos sanguíneos.
Se produce cuando se depositan complejos antigeno-
anticuerpo en las paredes arteriales.
Los depósitos de inmunocomplejos, junto con las
proteínas plasmáticas que han salido de los vasos, Necrosis fibrinoide en una arteria. La pared de
generan una imagen rosa brillante y amorfa en las una arteria muestra un área de color rosa vivo
tinciones de HE, que se denomina fibrinoide. circunferencial de necrosis con inflamación
 Cuerpos apoptósicos:
Fragmentos rodeados por membrana

Apoptosis plasmática, contienen porciones del citoplasma

y del núcleo.

Es un tipo de muerte celular inducida por un programa de

suicidio estrictamente regulado, las células están
destinadas a morir y activan enzimas intrínsecas que
degradan el ADN y las proteínas nucleares citoplásmicas

La membrana plasmática se mantiene indemne pero sus

componentes son modificados para producir señales que
inducen la fagocitosis.

La célula muerta y sus fragmentos son devorados

rápidamente, antes de que salga el contenido y por ello no
induce a la inflamación

Causas de la apoptosis
Situaciones fisiológicas Situaciones patológicas
Eliminan células que ya no son necesarias o
Eliminan células que estan lesionadas sin
mecanismos para mantener un número constante
posibilidad de reparación.
de varias poblaciones celulares en los tejidos.

Daño del ADN: La radiación y los fármacos

Retirada de células supernumerarias durante el
citotóxicos, si la célula no ccorrige los
desarrollo.
daños se induce la apoptosis.
Involución de tejidos dependientes de
Acumulación de proteínas mal plegadas:
hormonas al desaparecer.
Proteínas mal plegadas y respuesta al
Recambio celular en poblaciones de células en
estrés.
proliferación.
Infecciones víricas.
Eliminación de linfocitos autorreactivos
Atrofia patológica de los órganos
potencialmente peligrosos.
parenquimatosos tras la obstrucción de
Respuesta inflamatoria aguda y respuesta
conductos.
inmunitaria.

Apoptosis de célula epidérmica en una reacción inmunitaria, tiene Micrografía electrónica - Apoptosis de que muestra núcleos con
un tamaño reducido y contiene un citoplasma eosinófilo intenso y un medias lunas periféricas de cromatina compacta y otros
núcleo condensado. uniformemente densos o fragmentados.
Apoptosis-Morfología
Reducción del tamaño celular: Se reduce el citoplasma, es
denso y eosinófilo, los orgánulos están más agregados.

Condensación de la cromatina: Es la característica más

distintiva, la cromatina se agrega periféricamente bajo la
membrana nuclear, en masas densas de varias formas, el
núcleo puede romperseáen dos o mas fragmentos.

Formación de vesículas citoplásmicas y cuerpos apoptósicos:

Vesículas por toda la membrana, fragmentación de células
muertas en cuerpos apoptósicos rodeados por membrana
compuestos por citoplasma á orgaanulos densamente
empaquetados con fragmentos de núcleo o no.

Fagocitosis: Los cuerpos apoptósicos son ingeridos

rápidamente, el tejido dañado(teñido con H-E) aparece como
masa redonda u ovalada de citoplasma intensamente
eosinófilo con fragmentos de cromatina nuclear densa.

Mecanismos de la apoptosis
Se produce por la activación de Iniciación: Las caspasas se activan
enzimas llamadas caspasas. catalíticamente y desatan una
Fases cascada de otras caspasas.
Las caspasas son un marcador
de las células en apoptosis.
Ejecución: Las caspasas terminales
activan la fragmentación celular.

Vías que convergen en la activación de caspasas

Vía mitocondrial (intrínseca) Vía extrínseca

Responsable de la apoptosis en la mayor parte Se inicia con la ocupación de los receptores

de las situaciones fisiólogicas y patológicas de muerte de la membrana plasmática

07
 Proteínas de la apoptosis
BCL2, BCL-XL y MCL1, contienen cuatro dominios BH 1-4. Se
Antiapoptósicas sitúan en la membrana externa mitocondrial, citosol, y RE.
Mantienen impermeable a la membrana e impiden la fuga de
citocromo c y otras proteínas inductoras de muerte al citosol.

BAX y BAK, contienen 3 dominios BH 1-3. Cuando se activan

Proapoptósicas BAX y BAK se oligomerizan dentro de la membrana mitoncondrial
externa y aumentan la permeabilidad.

Iniciadoras de la BAD, BIM, BID, Puma y Noxa, tonene un dominio BH, el tercero
de los cuatro dominios BH y por este motivo a veces reciben el
apoptosis regulada nombre de proteínas BH3, las proteínas están moduladas por
sensores del estrés y daño celular cuando se inicia la apoptosis.

Vía mitocondrial (intrínseca)

Los factores de crecimiento y otras señales estimulan la
producción de proteínas antiapostósicas como BCL2.
Cuando las células se ven privadas de señales de supervivencia,
su ADN se lesione o sufre estrés del RE debido a la acumulación
de proteínas mal plegadas.
Las proteínas BH3 se regulan por el aumento de su transcripción y
traducción.
Las proteínas BH3 activan a las proteínas proapoptósicas BAX y
BAK que forman oligòmeros.
La formación de oligómeros permite que las proteínas de
membrana salgan al citoplasma.
Las BH3 se unen a BCL3 y BCL-XL y pueden boquear su función.
La síntesis de BCL2 y BCL-XL puede reducirse porque su transcripción depende de señales de
supervivencia.
La activació4n de BAX-BAK junto con la pérdida de funciones protectoras de la familia antiapoptósicas
BCL2 liberan en el citoplasma varias proteínas mitocondriales como citocromo c, capaz de activar la
cascada de caspasas.
El citocromo c se une a una proteína APAF-1 y se forma un apoptosoma.
El complejo del apoptosoma se une a caspasa 9.
La unión a caspasa inicia promueve la escisión autocatalítica.
La caspasa 9 activa desencadena una cascada de activación de caspasas activando procaspasas que
median la fase de ejecución de apoptosis.
La Smac/DIABLO pasa al citoplasma donde se unen a proteínas citoplásmicas funcionando como
inhibidores fisiologicos IAP, neutralizandolas.
Los IAP bloquean la activación inapropiada de caspasas, como la caspasa 3 y mantiene vivas las células.
La inhibición de IAP permite la iniciación de la cascada de caspasas.
 Vía extrínseca
La vía se inicia con la ocupación de los
receptores de muerte de la membrana.
Los receptores son miembros de la familia del
receptor del TNF, que tiene un dominio
citoplásmatico.
El dominio es conocido como dominio de muerte,
es esencial para llegar a señales apoptósicas.
Los receptores que intervienen son los de
muerte TNF de tipo 1 (TNFR1) y se relacionan
con la proteína Fas CD95.
La apoptosis es inducida por los receptores
antes mencionados.
El ligando que se une a Fas (CD95) es FasL se
expresa en linfocitos T que reconocen
autoantígenos y en algunos CTL que destruyen
células infectadas por virus.
Cuando el FasL se une a Fas y se agrupan de tres
o más moléculas de Fas y sus dominios de
muerte citoplásmaticos y forman un lugar de
unión para proteína adaptadora FADD.

Una vez fijada el FADD se une a la caspasa 8 inactiva (o caspasa 10) agrupando multiples
moléculas de caspasa provocando la escisión autocatalítica y la generación de caspasa 8
activa.
La caspasa 8 activa una vez inicia la misma secuencia de caspasas ejecutoras que la vía
mitocondrial.
La apoptosis inhibe una proteína FLIP que se une a la procaspasa 8 bloqueando así la unión
FADD pero no es capaz de activar las caspasas.
Algunos virus y células producen FLIP como mecanismo para autoprotegerse de la apoptosis
mediada por Fas.
Otros mecanismos de muerte celular
Necroptosis Tipo de muerte celular híbrido que comparte aspectos de la necrosis
y apoptosis.

Se parece a la necrosis porque ambas tienen una pérdida de ATP,

tumefacción de la célula y orgánulos, generación de ERO,
liberación de enzimas lisosómicas y rotura de la membrana
plasmatica.
Se desencadena por vías de transducción de la señal que
culminan en la muerte celular.
A veces se le conoce como necrosis programada.
Una diferencia con la apoptosis es que las señales no determinan
la activación de caspasas.
El proceso comienza de un modo similar al de la vía extrínseca de
la apoptosis, por la unión de un ligando con su receptor.
La unión de TNFR1 es uno de los modelos más estudiado.
La unión de Fas, ADN y ARN vírico también desencadenan este
mecanismo.
El TNF induce apoptosis y necroptosis.
Las cinasas del receptor 1 y 3 RIPK1 y RIPK3 también participan en la necroptosis.
La unión de TNFR1 recluta a las cinasas en un complejo multiproteínico.
La RIPK3 fosforila una proteína citoplásmatica llamada MLKL.
Ocurre una fosforilación y los monomeros de MLKL se reúnen en oligómeros que pasan al citosol y
provocan la rotura de la membrana.

Piroptosis Forma de apoptosis que se acompaña de la liberación de IL-1.

Los productos microbianos que entran en las células infectadas son reconocidos por los receptores
citoplásmaticos inmunitarios innatos y activan el complejo multiproteínico inflamasoma.
la función del inflamasoma es activar la caspasa 1 que escinde el precursor de IL-1 u libera su
forma biológicamente activa.
La IL-1 es un mediador de la inflamación y del reclutamiento de leucocitos y fiebre.
Las caspasas 1, 4 y 5 inducen también la muerte de las células.
A diferencia de la apoptosis esta vía se diferencia por la liberación de mediadores inflamatorios

Tipo de muerte que se activa cuando las cantidades intracelulares

Ferroptosis
excesivas de hierro o de especies reactivas de oxígeno superan las
defensas antioxidantes dependientes del glutatión.

La peroxidación de los lípidos altera la fluidez de la membrana, las interacciones entre lípidos y proteínas
el transporte de iones y nutrientes y las vías de señales.
Este proceso esta regulado por señales específicas y se puede prevenir reduciendo las cantidades d
hierro.
Sus principales características son la pérdida de las crestas mitocondriales y la rotura de la membran
mitocondrial externa.
 Autofagia Proceso en el cual la célula devora su propio
contenido.

Consiste en el transporte de materiales citoplásmaticos a los lisosomas para su degradación, es un

mecanismo de supervivencia en elque las células sobreviven transformándonse en caníbales de sí
mismas y reciclando los contenidos digeridos.

Pasos:
Nucleación y formación de una membrana de aislamiento denominada fagóforo. La membrana de
aislamiento proviene del RE, aunque otras fuentes de membrana como la membrana plasmática y
mitoncondrias podrían contribuir.
Formación de una vesícula llamada
autofagosoma a partir de la
membrana de aislamiento, dentro
del cual quedan secuestrados
orgánulos intracelulares y
estructuras del citosol.

Maduración del autofagosoma por

fusión con los lisosomas, para
suministrar enzimas digestivas que
degradan los contenidos del
autofagosoma.

Enfermedades Implicadas
Cáncer
La autofagia fomenta el crecimiento del
cáncer y actúa como defensa frente a este
Trastornos neurodegenerativos
Están asociados a la desregulación de la
autoragia, por ejemplo en la enfermedad
de Alzheimer, ya que en su alteración hay
una maduración del autofagosoma.
Enfermedades infecciosas
Patógenos degradados mediante autofagia, por
ejemplo la micobacteria Shigella y VHS-1, este
mecanismo permite digerir las proteínas microbianas y
trasladarlas a las vías de presentación de antigenos.
Enfermedad inflamatoria intestinal
Se relaciona la enfermedad de Crohn y la colitis
ulcerosa con polimorfismo de nucleótido único SNP,
en el gen relacionado con la autofagia.

Mecanismos generales de la lesión celular

 Las mitocondrias sufren lesiones por el aumento de Ca+2, las
Daño Mitocondrial
ERO y privación de oxígeno.

Consecuencias Principales:
Agotamiento de ATP
Las causas principales del agotamiento son la
reducción del aporte sanguíneo y los
nutrientes . El daño mitocondrial provoca la
formación de un canal de alta conductancia
llamado poro de transición de permeabilidad
mitocondrial. La apertura de este canal
determina la périda del potencial de
membrana, por consiguiente se da un fracaso
en la fosforilación oxidativa y el agotamiento
progresivo de ATP.
Actividad de la Na+ K+ ATPasa
La actividad de la ATPasa se reduce, se
produce un fracaso en el sistema de
transporte activo y genera una
acumulación de Na en el interior de las
células y una disminución de K, esto
provoca tumefacción celular y dilatación
del RE.

Alteración del metabolismo energético

En la disminución de Oxígeno detiene la fosforilación oxidativa
causando un descenso del ATP celular y un aumento de ADP, esto
estimula la actividad de la fosforilasa y fosfofructocinasa,
aumentando la velocidad de la glucogenólisis y la glucólisis
respectivamente para mantener el aporte de energía generando
ATP a través del metabolismo del glucógeno. En consecuencia este
deposito de glucógeno se agota rápidamente. En condiciones
aerobias se acumula ácido láctico y Pi, esto reduce el pH
intracelular y disminuye la actividad de muchas enzimas
citosólicas.
Pérdida temprana de la permeabilidad selectiva, los agentes
Daño de la membrana
dañinos son: toxinas bacterianas, proteínas víricas,
componentes líticos y distintos agentes físicos y químicos.
Mecanismos que contribuyen al daño:

ERO Reducción de la síntesis de fosfolípidos

Los radicales libres de oxígeno lesionan las
membranas celulares mediante peroxidación de
lípidos.
Aumento de la degradación de fosfolípidos
Por la actividad de las fosfolipasas dependientes
del calcio y por el aumento del calcio citosólico y
mitocondrial, la degradación de fosfolípidos lleva
a la acumulación de productos de
descomposición como ácidos grasos libres no
esterificados, acilcarnitina y lipofosfolípidos.
La producción de fosfolípidos se ve reducida por
el funcionamiento mitocondrial defectuoso o
hipoxia, se reduce la concentración de ATP y
afecta la biosíntesis de energía. La disminución
de fosfolípidos afecta a las membranas celulares
y mitocondriales.
Anomalías del citoesqueleto
Las proteasas activadas por Ca+ citosolico dañan
las fijaciones de los filamentos y se agravan por
tumefacción, se puede producir separación de la
membrana del citoesqueleto y una posible rotura.
Efectos del daño sobre la célula
Daño de la membrana mitocondrial: Condiciona la
apertura del poro de trnasición de la permeabilidad
mitocondrial, menor generación de ATP y liberación de
proteínas que desencadenan la muerte por apoptosis

Daño de la membrana plasmática: Pérdida del equilibrio

osmótico y la entrada de líquidos iones y contenido
celular, las células pueden dejar salir metabolitos vitales
para la reconstitución de ATP.
Lesión de la membrana lisosomica: Permite fuga de sus
enzimas al citoplasma y la activación de hidrolasas ácidas
en el pH ácido intracelular de una célula dañada
(ARNasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas)

Causado por exposición a radiación, fármacos quimioterápicos

Daño del ADN ERO, puede producirse espontáneamente como parte d
envejecimiento debido en gran medida a la desaminación de lo
residuos de citocina a residuos de uracilo
Mecanismos que contribuyen al daño:

Aumento de la degradación de fosfolípidos

El daño del ADN activa p53 que detiene a las células en fase G1 del ciclo celular y activa los
mecansmos de reparación del ADN.
Si los mecanismos de reparación no logran corregir el daño p53 activa la apoptosis por la vía
mitocondrial.
La célula elige morir antes que sobrevivir con un ADN anómalo.
Una mutación en p53 interfiere en su capacidad de detener el ciclo o inducir apoptosis asociandose
a numerosos cánceres.

Causado por exposición a radicales libres, especialmente ERO.

Estrés oxidativo Los radicales libres son muy reactivos, atacan y modifican
moléculas adyacentes como proteínas, lípidos, hidratos de
carbono y ácidos núcleicos.
Generación de radicales libres
ERO
Se generan mediante:
Tipo de radical libre derivado del oxígeno.
Se produce en las células durante la respiración Reacciones de reducción-oxidación
mitocondrial y en la producción de energía. durante los procesos metabólicos
Son degradadas y eliminadas por depuraciones de ERO. normales.
La mayor producción o menor depuración puede llevar a Absorción de energía radiante (luz
un exceso de radicales libres, esto conocido como estrés ultravioleta, rayos X)
oxidativo. Metabolismo enzimático de sustancias
químicas exógenas o fármacos.
Exposición a metales de transición como
hierro y cobre, donany aceptan electrones
libres durante reacciones inracelulares.
Óxido nítrico, mediador químico generado
por células endoteliales, macrófagos,
neuronas y otros tipos, actua como radical
libre
 Eliminación de radicales libres
Los radicales libres son intrínsecamente inestables y
se descomponen espontáneamente, la célula ha
desarrollado mecanismos enzimáticos y no
enzimáticos para eliminar los radicales libres
Los antioxidantes: Bloquean la formación de
radicales y los inactivan.
Hierro y cobre libre pueden catalizar la formación
de ERO, pero en condiciones normales la
reactividad se minimiza por la unión a proteínas de
transporte y deposito y impide la formación de
ERO.
Las enzimas actuan en la depuración de radicales
libres y descomponen el peróxido y el oxígeno, las
enzimas son las siguientes: catalasa, superóxido
dismutasas (SOD), glutatión peroxidasa.
Efectos patológicos
Peroxidación de lípidos en las membranas: En
presencia de oxígeno, los radicales libres provocan
peroxidación de lípidos en la membrana celular, el
daño oxidativo se inicia cuando los dobles enlaces de
ácidos grasos insaturados de lípidos son atacados
por radicales libres derivados del oxígeno y OH
Modificación oxidativa de proteínas: Los radicales
libres pueden dañar los sitios activos de las enzimas
y alterar la conformación de proteínas estructurales
así como también aumentar la degradación
proteosómica de proteínas mal plegadas o no
plegadas.
Lesiones del ADN: Los radicales libres pueden
causar roturas de la cadena individual y doble en el
ADN, enlaces cruzados entre cadenas de ADN y
formación de adultos, este daño se ha visto en el
envejecimiento.

Los iones calcio actúan como segundo mensajeros y en

Alteración en la
varias señales.El daño es causado por la liberación en
homeostasis del calcio
exceso en el citoplasma.
El calcio intracelular excesivo puede causar lesión celular
por varios mecanismos:
Acumulación de calcio en las mitocondrias, este
provoca la apertura del poro de transición de
permeabilidad mitocondrial y el fracaso de la síntesis
de ATP.
El calcio citosólico aumentado activa varias enzimas
con efectos potencialmente perjudiciales, como las
fosfolipasas (daño en la membrana), proteasas
(degradación de proteínas de membrana y
citoesqueleto), endonucleasas (fragmentación del
ADN) y ATPasas (agotamiento de ATP.
 La acumulación de proteínas mal plegadas en el RE supera los
Estrés del RE mecanismos adaptativos y desencadena la apoptosis.

Las chaperonas controlan el plegamieno correcto en el RE.

Si se acumulan proteínas no plegadas o mal plegadas desencadenan varias alteraciones llamadas
respuesta frente a proteínas no plegadas.
La acumulación de proteínas mal plegadas es causada por una mayor frecuencia de plegamientos
incorrectos o una reducción de la capacidad de la célula de repararlos o eliminarlos.
El aumento de plegamientos genera mutaciones nocivas y una menor capacidad de corregir.
El plegamiento incorrecto de proteínas es responsable de varias enfermedades
neurodegenerativas.
 Adaptaciones del crecimiento y
diferenciación celular.
Aumento del tamaño de las células que provoca un incremento
Hipertrofia
del tamaño del órgano afectado.

No tiene células nuevas, sino tan solo células más grandes.

El mayor tamaño de células se debe a la síntesis e incorporación de componentes estructurales.
Puede ser fisiológica o patológica

Patológica Fisiológica
Causado por una mayor demanda funcional. Causado por la estimulación por hormonas y
factores de crecimiento.
Las células del músculo estriado del corazón y
los músculos esqueléticos tienen solo una El aumento de tamaño de un órgano,
capacidad limitada de dividirse y responden a inducido por hormonas se debe
principalmente a la hipertrofia de las fibras
las demandas mediante la hipertrofia.
musculares lisas.

Un ejemplo es el aumento de tamaño del

La hipertrofia uterina en la gestación está
corazón debido a la sobrecarga de presión. estimulada por la señalización de las
hormonas estrogénicas.

Resultado de una mayor producción de proteínas

Mecanismo de la Hipertrofia celulares, se debe a la acción de los factores de
crecimiento y efectos directos de las proteínas celulares

Se debe a los factores de crecimiento y efectos directos

sobre las proteínas celulares:

Los sensores mecánicos detectan la carga aumentada.

Los sensores activan una red anterógrada, la vía
PI3K/AKT
Algunas vías estimulan una mayor producción de los
factores de crecimiento (TGF-ß, IGF-1, factor de
crecimiento de fibroblastos) y compuestos vasoactivos
(agonistas α-adrenérgicos, endotelina 1 y angiotensina
II)
Las vías antes mencionadas y otras activan factores de
transcripción como GATA4, NFAT, MEF2 estos aumentan
la expresión de genes que codifican proteínas
musculares.
 Aumento del número de células en un órgano o tejido en
Hiperplasia
respuesta a un estímulo.
Sucede si el tejido contiene células capaces de dividirse, aumentando el número de células.
Patológica Fisiológica
Causada por acciones excesiva Causada por acciones excesivas o inapropiadas de hormonas
o inapropiada de hormonas o o factores de crecimiento que actúa sobre células diana.
factores de crecimiento que
actúan sobre células diana La hiperplasia patologica puede desencadenar
proliferaciones cancerosas.
Ejemplo:
Es una característica de ciertas infecciones víricas.
Hiperplasia compensadora
que proviene del estudio de Ejemplo: Tras un período menstrual se produce un brote
regeneración hepática. rápido de actividad proliferativa en el endometrio
estimulado por hormonas hipofisarias y los estrógenos
ováricos.

Resultado de la proliferación de células maduras impulsadas por

Mecanismo de la
factores de crecimiento, en algunos casos por la mayor producción
Hiperplasia de células nuevas a partir de células madres tisulares.

Atrofia Es una reducción del tamaño de un órgano o tejido debido a la

disminución del tamaño y el número de las células.

Se asocia con menor síntesis de

los ladrillos de construcción
celular y mayor degradación de
orgánulos celulares por aumento
de la autofagia.
Fisiológica
Frecuente en el desarrollo normal.
La reducción del tamaño del útero después del parto es un ejemplo.
Estructuras como el notocora y el conducto trigloso

Patológica
Tiene varias causas
Carga de trabajo reducida (por desuso)
Pérdida de inervación (atrofia por denervación)
Reducción del flujo sanguíneo:
Nutrición inadecuada
Pérdida de estimulación endocrina
Presión
 Resultado de una síntesis reducida de proteínas y mayor
Mecanismo de Atrofia degradación de proteínas en las células.

La síntesis de proteínas disminuye por señales tróficas

reducidas que potencian la captación de nutrientes y
aumenta la traducción del ARNm.
La degradación de las proteínas celulares tiene lugar
principalmente la vía de ubicuitina-proteosoma.
La deficiencia de nutrientes y el desuso tiene el
potencial de activar ubicuitina ligasas, que añaden
ubicuitina, un pequeño péptido a las proteínas
celulares y las marcan para ser degradadas en
Atrofia cerebral con enfermedad
proteosomas.
cerebrovascular ateroesclerótica causante
Esta vía se considera responsable de la proteólisis que
de un flujo sanguíneo reducido.
se observa en distintos estados catabólicos, como la
caquexia en el cáncer.

Cambio en el fenotipo de las células diferenciadas, a menudo en

Metaplasia respuesta a la irritación crónica que hace que las células sean más
capaces de soportar el estrés, inducidas por las vía de
diferenciación.
La metaplasia más frecuente es la epitelial de cilíndrico a escamoso.
La carencia de vitamina A induce metaplasia escamosa en el epitelio respiratorio y la córnea.
El epitelio escamoso estratificado es el más resistente para sobrevirir bajo circunstancias en la que e
epitelio cilíndrico es más frágil.
Las influencias que predisponen la metaplasia, si son persistentes pueden iniciar la transformación
maligna en el epitelio metaplásico.
La metaplasia de tejido conjuntivo consiste en formación de cartílago, hueso o células adiposas en
tejido que no contienen estos elementos normalmente.

Mecanismo de la Metaplasia

No se produce como consecuencia de un cambio en el El cambio metaplasico es estimulado por

fenotipo de un tipo celular ya diferenciado, sino que se señales generadas por citocinas, factores de
debe a la reprogramación de células madre tisulares o crecimiento y componentes de la matriz
locales o bien a la colonización por poblaciones de células extracelular en el ambiente de las células.
diferenciadas de zonas adyacentes.
 Eliminación inadecuada
Mecanismos que llevan a Defectos genéticos o adquiridos
cabo las acumulaciones Incapacidad de degradar

intracelulares Sustancias exógenas anómalas

Eliminación Incapacidad de
inadecuada degradar
De una sustancia normal debido a Metabolitos debido a deficiencias hereditarias
defectos empaquetados y transporte, de enzimas, normalmente enzimas lisosómicas,
como en el cambio graso (esteanosis de los transtornos resultantes son enfermedades
hígado) por déposito lisosómico

Defectos Sustancias
genéticos o exógenas
adquiridos anómalas
Acumulación endógena como resultado de Cuando la célula carece de la maquinaria
defectos genéticos o adquiridos en su enzimática necesaria para degradar la
plegamiento, empaquetamiento, transporte sustancia y de la capacidad de transportarla a
o secreción. otras zonas.

Acumulaciones intracelulares
Los grupos principales de lípidos se pueden acumular en las células:
Lípidos triglicéridos, colesterol/ésteres de colesterol y fosfolípidos.

Esteatosis Colesterol y ésteres

umulación anómala de trigliceridos en las células
renquimatosas.
Se observa en el hígado.
Las causas son toxicidad, malnutrición de
proteínas, diabetes mellitus, obesidad y anoxia.
El metabolismo del colesterol está regulado de
manera que la mayoría de las células lo utilizan si hay
acumulaciones se van a manifestar mediante
vacuolas intracelulares vistas histológicamente.
Procesos patologicos: Ateroesclerosis, Xantomas,
Colesterolosis y Enfermedad de Niemann-Pick
tipo C
 Las acumulaciones aparecen habitualmente como gotículas, vacuolas o
Proteínas agregados redondeados y eosinófilos en el citoplasma.
Causas

Gotículas de reabsorción
Se observan gotículas de reabsorción en los
túbulos renales proximales en enfermedades
renales asociadas a pérdida de proteínas en la
orina.
Cantidades excesivas
Las proteínas pueden ser acumuladas en
cantidades excesivas en el RE, el RE se
distiende produciendo grandes inclusiones
eosifnófilas llamadas cuerpos de Russell.
Defectos del transporte intracelular
En la deficiencia de alfa1-antitripsina, las
mutaciones de la proteína relentizan el
plegamiento. La deficiencia de enzimas en las
zonas del pulmón causan enfisema.

Acumulación de proteínas del citoesqueleto

Las acumulaciones de filamentos de queratina y neutrofilamentos se asocian a lesión celular, algunas
condiciones son la hialinosis por alcoholismo, el ovillo neurofibrilar, entre otras.

Agregación de proteínas anómalas

Las proteínas anómalas o mal plegadas pueden depositarse en los tejidos e interferir en sus funciones
normales. Los depósitos son intracelulares, extracelulares o ambos y los agregados causan los cambios
patológicos como amiloidosis, proteinopatías o enfermedades por agregación de proteínas.

Modificación de las células o del espacio extracelular que

Cambio hialino confiere a una imagen homogénea, vítrea, de color rosado, en
los cortes teñidos con H-E
Causas
Las acumulaciones hialinas de proteínas incluyen gotículas de reabsorción, cuerpos de Russell y la
hialinosis por alcoholismo. Las fibras de colágeno de las cicatrices antiguas pueden parecer
hialinizadas. Se presenta en la hipertensión y en la diabetes millitos de larga evolución de las
paredes de las arteriolas especialmente en el riñon, se hialinizan por las proteínas plasmaticas y
por el depósito de material de la membrana basal.

Glucógeno Por anomalías del metabolismo de la glucosa o del glucógeno.

Causas
La diabetes mellitus es un ejemplo de trastorno del metabolismo de la glucosa, el glucógeno de las
células epiteliales de los túbulos renales así como de las células hepáticas, células beta de los
islotes de Langerhans del páncreas y células del músculo cardíaco. El glucógeno se acumula en
determinadas células en un grupo de trastornos genéticos relacionados que reciben colectivamente
el nombre de glucogenosis o enfermedades por depósito de glucógeno.
Pigmentos Pueden ser exógenos, provenientes del exterior del organismo o
endógenos sintetizados dentro del propio organismo
Exógenos
El más frecuente es el carbón, cuando se inhala los macrófagos lo captan en los alveólos y se transporta por canales de
ganglios linfáticos, la acumulación ennegrece los tejidos de los pulmones (atracosis) y los ganglios linfáticos afectados. El
tatuaje es una forma de pigmetnación localizada en la piel, los pigmentos inoculados son fagocitados por los macrófagos
dérmicos los cuales se alojan por el resto de la vida. Estos no presenten respuesta inflamatoria.

Endógenos
La lipofuscina es un pigmento insoluble
también llamado lipocromo o pigmento de
desgaste, está compuesta por lípidos y
fosfolípidos unidos a proteínas, deriva de
una peroxidación lipídica de los lípidos
poliinsaturados de las membranas
intracelulares, se observa en células que
sufren cambios regresivos lentos en el
hígado y corazón de pacientes ancianos
que tienen malnutrición y caquexia tumoral.
Melanina es un pigmento color marrón
negruzco formado por la tirosinasa,
cataliza la oxidación de tirosina en
dihidroxifenilalanina en los melanocitos,
se produce en pacientes con alcaptonuria
en una enfermedad metabólica
infrecuente, se deposita en la piel, tejido
conjuntivo y en el cartílago la
pigmentación se denomina ocronosis. .
Hemosiderina es un pigmento granular o
cristalino de color amarillo dorado derivado de
la hemoglobina, es una de las formas
principales de déposito de hierro, cuando hay
exceso local o sistémico la ferritina forma
gránulos de hemosiderinaque. El pigmento
representa agregados de ferritina, el hígado y
bazo son los responsables. Se da en excesos
locales por hemorragias en los tejidos o por
sobrecarga sistemica de hierro
(hemosiderosis)

Gránulos de lipofuscina en
miocardiocitos identificados por
microscopia óptica.

Envejecimiento celular
El envejecimiento celular es el resultado de un deterioro progresivo en la función y la viabilidad celular
causado por anomalías genéticas y la acumulación de daño celular y molecular debido a los efectos de
exposición a influencias exógenas.

Factores involucrados:
Daño del ADN
Senectud celular
Homeostasis defectuosa de las proteínas.
Desregulación de la detección de nutrientes.