UNIDAD I.

3: RUTAS
CATABÓLICAS DE LOS
CARBOHIDRATOS

  
BIOSÍNTESIS DEL GLUCÓGENO (GLUCOGENOGÉNESIS)
 Proceso metabólico por el cual se forma el glucógeno Polisacárido formado por la unión
de glucosas mediante enlaces glucosídicos de tipo α1-4 en la porción lineal y α1-6 en los
puntos de ramificación
 Glucógeno funciona como almacén de energía
 Especialmente relevante en el hígado y el músculo
 REACCIONES DE LA GLUCOGÉNESIS:
1. Paso de glucosa-6-fosfato a glucosa-1-fosfato:
a) Catalizada por la FOSFOGLUCOMUTASA
b) Es reversible, es decir, el sentido dependerá de las concentraciones relativas de
ambas glucosas fosforiladas
c) El producto es la glucosa-1-fosfato
2. Reacción de la glucosa-1-fosfato con el UDP:
a) Catalizada por la enzima GLUCOSA-1-FOSFATO URIDIL TRANSFERASA.
b) Los productos son la UDP-glucosa y pirofosfato (PP)
c) La hidrólisis posterior del PP por una PIROFOSFATASA rinde 2P i y es una reacción
muy exergónica Favorece la síntesis de UDP-glucosa

3. Paso intermediario: La necesidad de una proteína glucogenina:

a) La proteína glucogenina acepta varios residuos de glucosa que se unen a un OH de
un residuo de Tyr (Tirosina).
I. Catalizada por una enzima GLUCOSIL TRANSFERASA
b) El donante de glucosa es la UDP-glucosa.
c) El alargamiento de la molécula sucede cuando existen alrededor de 7 residuos de
glucosa unidos a la glucogenina
4. Alargamiento de la molécula de glucógeno:
a) Catalizada por la GLUCÓGENO SINTASA
 I. La enzima se encarga de adicionar moléculas de glucosa aportadas por la
UDP-glucosa a la cadena preexistente de glucógeno o a los residuos de
glucosa unidos a la glucogenina.
b) La adición de glucosa ocurre por el extremo reductor de la cadena por la sig.
Reacción:

c) La glucógeno sintasa participa en la síntesis de la cadena lineal de glucógeno.

d) Los puntos de ramificación requieren de otra enzima: LA ENZIMA RAMIFICANTE
(amilo α1-4, α1-6 transglucosilasa).
I. La enzima transfiere un segmento de 6-7 residuos de glucosa de una
cadena que contiene 10-12 residuos hacia un grupo hidroxilo de un
carbono 6 de algún otro residuo de glucosa de la misma cadena o de otra.
II. Forma enlaces α1-6

GLUCOGENÓLISIS
 Proceso mediante el cual se degrada el glucógeno
 Proceso importante efectuado en el hígado Aporte de glucosa a la sangre con lo que
contribuye al mantenimiento de la glicemia.
 El músculo utiliza la glucosa proveniente de la glucogenólisis como fuente de energía que
precisa durante la realización de ejercicios físicos.
 Actúa la GLUCÓGENO FOSFORILASA, enzima principal de este proceso:
1. Actúa escindiendo (“rompiendo”) los enlaces glicosídicos α1-4 utilizando un grupo
fosfato.
2. Uno de los productos es la glucosa-1-fosfato
3. Esta fosforilasa solo rompe enlaces 1-4
 Para la ruptura de enlaces 1-6 se requiérela enzima DESRAMIFICANTE:
1. Esta enzima tiene dos acciones principales:
1.1 En su centro activo de transferasa, traslada un segmento de 3 residuos de glucosa
hacia otra cadena de molécula de glucógeno
1.2 En su centro de acción glucosidasa, escinde hidrolíticamente el enlace glicosídico
1-6 rindiendo glucosa libre.
  La degradación del glucógeno da como productos glucosa-1-fosfato y glucosa libre
(relación 10:1)
 La glucosa-1-fosfato se convierte en glucosa-6-fosfato por acción de la
FOSFOGLUCOMUTASA.
 El destino de la glucosa-6-fosfato difiere en el hígado y músculo:
1. En el hígado está presente la enzima GLUCOSA-6-FOSFATASA, cuya función es la de
hidrolizar el enlace éster fosfato en C6 de la glucosa, de modo que se forman Pi y
glucosa libre. La glucosa libre puede salir al torrente sanguíneo.
2. El músculo carece de la GLUCOSA-6-FOSFATASA, es decir, este tejido es incapaz de
producir glucosa libre. La glucosa-6-fosfato producida por la degradación del
glucógeno muscular no abandona el tejido, por lo que su única función está
relacionada con la demanda energética (recordemos que la glucosa-6-fosfato es el
producto de la primera reacción de la glucólisis, reacción catalizada por la
HEXOCINASA)

REGULACIÓN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

 Posible gracias a la glucógeno fosforilasa (que degrada el glucógeno a glucosa-1-fosfato)

 La glucógeno fosforilasa está regulada por fosforilación reversible
 GLUCÓGENO FOSFORILASA:
1. En el músculo esquelético hay 2 formas presentes de la enzima (las formas son
interconvertibles)
a) Glucógeno fosforilasa a (catalíticamente activa)
b) Glucógeno fosforilasa b (menos activa, predominante en el músculo en reposo).
I. Durante el ejercicio vigoroso la adrenalina desencadena la fosforilación de
un residuo Ser (serina) específico de la fosforilasa b, convirtiéndola en la
forma más activa (fosforilasa a)
2. Es activada por fosforilación (la responsable es la FOSFORILASA B CINASA)
a) La enzima se encarga de transferir un grupo fosforilo (P) al residuo de Ser de la
fosforilasa
b) Está activada al mismo tiempo por la adrenalina o el glucagón a través de una
serie de pasos.
3. El cAMP actúa como mensajero Aumenta su [] en respuesta a la estimulación por
adrenalina (músculo) o por glucagón (hígado).
a) La [cAMP] elevada inicia una cascada enzimática Un catalizador activa otro
catalizador.
b) Secuencia de señalización de la cascada enzimática:
I. El aumento de [cAMP] activa la proteína cinasa dependiente de cAMP
(PKA)
II. La PKA fosforila y activa la FOSFORILASA B CINASA, encargada de catalizar
la fosforilación de residuos de Ser en cada una de las 2 subunidades
idénticas de la fosforilasa.  Esto estimula la degradación de glucógeno
III. Esta degradación de glucógeno proporciona combustible para el músculo
y así de esta forma realiza glucólisis (que ayuda a mantener la contracción
en respuesta al neurotransmisor adrenalina).
 MECANISMOS DE CONTROL ALOSTÉRICOS:
1. MECANISMO DE CA2+:
a) El Ca2+ es señal para la contracción muscular
b) El Ca2+ se une a la fosforilasa b cinasa y la activa, es decir, la fosforilasa pasa de su
forma b a su forma a
c) El sitio de unión es la subunidad Δ (calmodulina)
d) El AMP producido por la degradación de ATP por ejercicio vigoroso se une a la
fosforilasa, activándola y acelerando la liberación de glucosa-1-fosfato.
e) El ATP funciona como inhibidor alostérico, es decir, si hay una [ATP] adecuada,
éste bloquea el sitio alostérico al que se une el AMP, inactivando la fosforilasa.
2. FOSFORILASA a FOSFATASA:
a) También es denominada como fosfoproteína fosfatasa 1 (PP1).
I. Esta enzima se encarga de eliminar grupos fosforilo de la fosforilasa a,
convirtiéndola en su forma menos activa (fosforilasa b)
b) La fosforilasa está regulada hormonalmente por fosforilación/desfosforilación y
por mecanismos alostéricos (La forma desfosforilada es prácticamente inactiva).
c) La fosforilasa hepática es un sensor de glucosa, tiene un sitio alostérico para la
glucosa y es inactiva cuando los residuos de Ser están desfosforilados.

3. REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENO SINTASA:

a) La enzima puede existir en sus formas fosforilada y desfosforilada
b) Tiene dos formas:
I. Glucógeno sintasa a (activa, sin fosforilar)
II. Glucógeno sintasa b (inactiva, activada alostéricamente por la glucosa-6-
fosfato
c) Es una enzima que puede ser fosforilada en varios residuos por al menos 11
proteínas cinasas diferentes.
I. La más importante es la glucógeno sintasa cinasa 3 (GKS3) Añade
grupos fosforilo a 3 residuos Ser cerca del carboxilo terminal de la
glucógeno sintasa.  Esto provoca una fuerte inactivación
II. La GKS3 es jerárquica, es decir, necesita de fosforilación por acción de otra
proteína cinasa: la caseína cinasa II (CKII) (en otras palabras, la GKS3
necesita de las ordenes de su jefecito (fosforilación) para chambear).
III. El sitio en el que se fosforila la GSK3 se llama cebado.
d) En el hígado, la activación de la glucógeno sintasa b está promovida por la PP1, la
cual está unida a una partícula de glucógeno
 I. ¿Qué es lo que hace esta enzima? La enzima se encarga de eliminar los
grupos fosforilo de los 3 residuos de Ser fosforilados por la GKS3
II. ¿Cómo es posible hacer un mejor
sustrato a la enzima? Haciendo que
una glucosa-6-fosfato se una a un sitio
alostérico de la glucógeno sintasa b.
Esto favorece la desfosforilación por la
PP1
e) La glucógeno sintasa funciona como un
sensor de glucosa-6-fosfato
4. GLUCÓGENO SINTASA CINASA 3 (GSK3) Y SU
INTERVENCIÓN CON LA INSULINA:
a) La insulina desencadena cambios
intracelulares que activan una proteína cinasa
(PKB) Inactiva la GSK3 fosforilándola en un
residuo Ser cerca del extremo amino de la GSK3 Convierte esa región en un
pseudosustrato que se pliega en el sitio activo donde normalmente se uniría el
residuo Ser fosforilado que actúa como cebador.
b) La glucógeno fosforilasa activa inhibe directamente la PP1, impidiendo que active
la glucógeno sintasa.
5. LA PP1 ES CLAVE EN EL MATEBOLISMO DEL GLUCÓGENO:
a) La fosfoproteína fosfatasa 1 no se encuentra libre en el citosol, está fuertemente
unida a sus proteínas diana por un miembro de una familia de proteínas de
señalización del glucógeno Que unen el glucógeno y cada una de las tres
enzimas: glucógeno fosforilasa, fosforilasa quinasa y glucógeno sintasa
b) La PP1 está sujeta a regulación covalente y alostérica:
I. Activada alostéricamente por la glucosa-6-fosfato
II. Inactivada por la fosforilación de la enzima gracias a la PKA
GLUCONEOGÉNESIS
 El cerebro, el sistema nervioso, los eritrocitos. Los testículos, la médula renal y los tejidos
embrionarios dependen casi por completo de la glucosa
 Gluconeogénesis Formación de azúcar nuevo. Se encarga de convertir el piruvato y los
compuestos relacionados de 3 y 4C en glucosa.
 Se da en todos los organismos
 Los precursores importantes de la glucosa en los animales son los compuestos de 3C tales
como el lactato, piruvato y glicerol, así como ciertos aminoácidos.
 Tiene lugar principalmente en el hígado y en menor extensión en la corteza renal.
 La gluconeogénesis y la glucólisis no son rutas idénticas que transcurren en direcciones
opuestas, sin embargo, comparten varios pasos.
 7 de las 10 reacciones enzimáticas de la gluconeogénesis son la inversa de las reacciones
glucolíticas.
1. Las 3 reacciones que no pueden revertirse son justamente los puntos de regulación de
la glucólisis:
a) De glucosa a glucosa 6-P catalizada por la hexocinasa (reacción 1)
b) De fructosa 6-P a fructosa 1,6-bifosfato catalizada por la fosfofructocinasa
(reacción 3)
c) De fosfoenolpiruvato en piruvato catalizada por la piruvato cinasa (reacción 10)
 En la gluconeogénesis, esas 3 reacciones se “rodean” por medio de nuevo conjunto de
enzimas que catalizan reacciones suficientemente exergónicas como para ser irreversibles
en la dirección biosintética
 Glucólisis y glucogenólisis tienen regulación recíproca y coordinada, pues ambas ocurren
en el citosol
 REACCIONES DE “RODEO” DE LA GLUCONEOGÉNESIS:
1. La conversión del piruvato en fosfoenolpiruvato requiere 2
reacciones exergónicas:
a) Primera de las reacciones de rodeo
b) La fosforilación del piruvato requiere de una secuencia de
reacciones de rodeo que ocurre principalmente en el citosol.
c) Una de las rutas predomina cuando el precursor es el propio
piruvato o la alanina
I. Primero se transporta el piruvato
citosolmitocondria o bien se genera por
transaminación de la alanina en la propia mitocondria
II. La PIRUVATO CARBOXILASA (que requiere a la biotina
como coenzima) cataliza la conversión del piruvato en
oxalacetato (intermediario del ciclo de Krebs).
III. La piruvato carboxilasa constituye el primer punto de
regulación de la gluconeogénesis. (requiere de acetil-
CoA como efector positivo)
IV. El oxalacetato no puede salir de la membrana debido
a que no existen transportadores de oxalacetato
Tiene que convertirse en L-malato por medio de la
malato deshidrogenasa a expensas de NADH + H+
V. El malato se reoxida en el citosol usando NAD+ para
reconvertirse en oxalacetato y NADH + H + citosólico
VI. El oxalacetato se convierte en PEP gracias a la
fosfoenolpiruvato carboxicinasa (enzima que
requiere de Mg2+ como coenzima y de GTP como dador de fosfato)
VII. La formación de un compuesto de alta energía (como el PEP) está
compensada por la hidrólisis de otro (GTP)
VIII. La reacción es irreversible en la célula debido al rápido consumo del PEP
en otras reacciones, esto ayuda a que las [PEP] se mantenga relativamente
 baja, además de que la variación de energía real normalmente es bastante
exergónica.
IX. La razón [NADH]/[NAD+] citosólica es muchísimo menor que la
mitocondrial. El NADH citosólico es consumido en la gluconeogénesis
X. La biosíntesis de glucosa no puede tener lugar a menos que se le
suministre NADH.
XI. El transporte del malato y su reconversión transportan equivalentes de
reducción en forma de NADH. Esto proporciona un equilibrio entre el
NADH producido y el NADH consumido en la gluconeogénesis.
d) La otra ruta predomina cuando el precursor es el lactato.
I. La conversión del lactato en piruvato en el citosol de los hepatocitos
produce NADH, esto hace que el transporte de equivalentes reductores
(en forma de malato) ya no sea necesario
II. El oxalacetato se convierte directamente en PEP mediante una isoenzima
mitocondrial de la PEP carboxicinasa
III. La isoenzima mitocondrial y citosólica de la PEP carboxicinasa están
codificadas por genes en los cromosomas de núcleos diferentes (similar a
las isoenzimas de la hexocinasa).
2. La conversión de la fructosa 1,6-bifosfato en fructosa 6-fosfato:
a) Constituye el segundo rodeo
b) Está catalizada por una enzima diferente la fructosa 1,6-bifosfatasa (FBPasa-1), la
cual depende de un cofactor Mg2+, que promueve la hidrólisis prácticamente
irreversible del fosfato en C1
3. La conversión de la glucosa 6-fosfato en glucosa:
a) Constituye el tercer rodeo
b) Reacción final de la gluconeogénesis.
c) Es una desfosforilación de la glucosa 6-fosfato
d) Está catalizada por la glucosa 6-fosfatasa, que actúa hidrolizando un enlace éster-
fosfato
e) La enzima requiere de Mg2+ para activarse y se encuentra en la

Reacciones secuenciales de la gluconeogénesis empezando a partir del piruvato

 Aminoácidos glucogénicos agrupados según su sitio de entrada

REGULACIÓN DE LA GLUCOGÉNESIS

 Es crucial para muchas funciones fisiológicas, pero sobre todo para el funcionamiento
adecuado del tejido nervioso.
 Para que el SNC esté en buen estado, se necesita mantener las [glucosa] sanguíneas
dentro de un límite estrecho.
 REGULACIÓN RECÍPROCA DE LA GLUCÓLISIS Y LA GLUCONEOGÉNESIS:
1. La glucosa-6-fosfatasa no tiene un control alostérico conocido, sin embargo, su KM
para la glucosa-6-fosfato es muy superior a las concentraciones intracelulares de este
metabolito. Se regula por lo tanto por un método de primer orden
2. La carga energética afecta al control de la glucólisis y la gluconeogénesis:
a) Se regula mediante la interconversión de la fructosa-6-fosfato y la fructosa-1,6-
bifosfato
b) La fosfofructocinasa se activa por el AMP y la enzima contraria, la fructosa-1,6-
bifosfatasa, se inhibe por AMP
I. Esto nos quiere decir que, al haber una reducción energética, la glucólisis
se activa y la gluconeogénesis se inhibe
c) La carga energética controla una de las dos formas isoenzimáticas de la piruvato
cinasa.
I. En el hígado y en otros tejidos gluconeogénicos predomina la forma L.
(a) La forma L es inhibida por ATP y por algunos aminoácidos como la
alanina, el principal aminoácido precursor gluconeogénico
(b) Esta relación permite la inhibición de la glucólisis, activando así la
gluconeogénesis
II. En el músculo predomina la forma M.
d) El control en el paso de la piruvato cinasa permite conservar el fosfato de
energía elevada en la molécula de fosfoenolpiruvato
 e) La acetil-CoA puede verse también como regulador recíproco:
I. Actúa sobre las enzimas que interconvierten el piruvato y el
fosfoenolpiruvato.
II. Es un activador necesario de la piruvato carboxilasa y un inhibidor de la
piruvato cinasa y del complejo piruvato deshidrogenasa
3. La fructosa-2,6-bifosfato y el control de la gluconeogénesis:
a) Presenta efectos sobre la interconversión de la fructosa-6-fosfato y la fructosa-
1,6-bifosfato.
b) La F-2,6-bifosfato es activa a concentraciones mucho más bajas que las del resto
de reguladores fisiológicos.
c) También es un activador alostérico de la fosfofructocinasa.
d) La acumulación de este regulador tiene a activar la glucólisis e inhibir la
gluconeogénesis.
e) La concentración de la propia fructosa-2,6-bifosfato se controla en última
instancia por el AMP cíclico, a través de la acción de la proteína cinasa
dependiente de cAMP.
f) FORMACIÓN DE LA FRUCTOSA-2,6-BIFOSFATO:
I. Se forma a partir de la fructosa-6-fosfato por la acción de una forma
distinta de la fosfofructocinasa, denominada PFK-2
II. La actividad de la PFK-2 se controla a su vez por el AMP cíclico:
(a) Una subunidad de 49 kDa de la enzima sufre una fosforilación por
acción de la proteína cinasa dependiente de cAMP
(b) Esa fosforilación reduce la actividad de la PFK-2 mediante un aumento
de KM para la fructosa-6-fosfato.
(c) La caída resultante hace que se disocie la PFK-1 y aumenta su su
sensibilidad a los inhibidores alostéricos, citrato, ATP y
fosfoenolpiruvato.
g) La enzima fructosa-2,6-bifosfatasa fragmenta la fructosa-2,6-bifosfato para volver
a formar fructosa
I. El control de esta actividad puede contribuir a regular la [fructosa-2,6-
bifosfato]
II. Esta enzima es fuertemente inhibida por la fructosa-6-fosfato.
III. También se regula por fosforilación estimulada por el cAMP de una
subunidad de 49 kDa, solo que en este caso, la fosforilación potencia la
actividad de la enzima.
h) La PFK-2 y la fructosa-2,6-bifosfatasa constituyen una enzima bifuncional
I. Cuando la proteína de 49 kDa se encuentra no fosforilada, la enzima
bifuncional cataliza la síntesis de fructosa-2,6-bifosfato
II. Cuando la proteína de 49 kDa se encuentra fosforilada, está activada la
actividad fosfatasa
i) La actividad del cAMP tiene un efecto doble sobre las [fructosa-2,6-bifosfato]:
I. Inactiva la actividad de la PFK-2
II. Estimula la actividad de la fructosa-2,6-bifosfatasa.
III. Ambos efectos tienen a reducir las [fructosa-2,6-bifosfato].
 IV. Este efecto reduce el flujo de carbonos a través de la glucólisis y estimula
la gluconeogénesis por medio de:
(a) Una disminución de la estimulación de la PFK-1
(b) Un alivio de la inhibición de la fructosa-1,6-bifosfatasa
j) EL PAPEL DEL GLUCAGÓN:
I. Hormona pancreática presente en el hígado
II. La principal acción es elevar la [cAMP]
III. Eleva las [glucosa] sanguíneas por medio de dos mecanismos diferentes:
(a) La estimulación producida por el cAMP de la cascada reguladora que
causa la degradación del glucógeno
(b) La depresión que produce el cAMP de las concentraciones de fructosa-
2,6-bifosfato, que estimula la gluconeogénesis.
IV. Controla las concentraciones de la enzima clave, la fosfoenolpiruvato
carboxicinasa (PEPCK) mediante una activación de la transcripción del gen
estructural de la PEPCK.
V. Actividad a nivel genético Reprime la síntesis de la piruvato cinasa. Esto
tiende a fomentar el flujo del piruvato hacia el fosfoenolpiruvato
k) EL PAPEL DE LA INSULINA:
I. Tiene el papel contrario al glucagón.
II. Inhibe la transcripción del gen de la PEPCK.
III. Tiende a deprimir la velocidad del flujo gluconeogénico.