ENFERMEDAD

DE

MCARDLE

(Glucognosis

Tipo

V-

Dficit

De

Miofosforilasa)
INTRODUCCION
Las glucogenosis son trastornos hereditarios que afectan a la formacin y
utilizacin del glucgeno, dando lugar a concentraciones o estructuras
anormales del mismo. Estos trastornos se deben a la ausencia o alteracin de
cualquiera de las enzimas encargadas de degradar el glucgeno. La enfermedad
de McArdle es causada por un dficit hereditario de miofosforilasa, la
isoforma de la enzima glucgeno fosforilasa localizada en los msculos
esquelticos, por tanto se presenta exclusivamente como una miopata.
La

enfermedad

muestra

heterogeneidad

clnica,

pero

los

pacientes

experimentan habitualmente intolerancia al ejercicio, en forma de crisis

agudas, (fatiga temprana y contracturas, a veces con rabdomiolisis y
mioglobinuria) aumentadas sbitamente por contracciones estticas del
msculo (por ej., al levantar pesos) o ejercicio dinmico (por ej., subiendo
escaleras o corriendo).

Es el desorden ms comn del metabolismo de los

carbohidratos en los msculos esquelticos y una de las miopatas genticas

ms frecuentes, es una enfermedad autosmica recesiva. Los pacientes con
enfermedad de McArdle poseen mutaciones en ambos alelos del gen PYGM,
localizado en el cromosoma 11q13.

GLUCOGENOGENESIS O GLUCOGENESIS
El glucgeno es un homopolisacrido ramificado de reserva formado por
molculas de D-glucosa unidas por enlaces del tipo (14) y (16). stos

ltimos estn localizados en los puntos de ramificacin que se encuentran

situados cada 8 a 12 residuos de glucosa. En humanos, el glucgeno se
encuentra almacenado principalmente en hgado y msculo. En el hgado su
misin es mantener la glucemia y alcanza una concentracin de 70 mg/g de
tejido, superior a la del msculo, 15 mg/g de tejido, dnde se utiliza para la
obtencin de energa durante la contraccin muscular. El glucgeno muscular, al
contrario que el heptico, constituye una reserva energtica para la
contraccin muscular y nicamente puede ser metabolizado por la fibra
muscular debido a la ausencia de glucosa-6-fosfatasa, la enzima necesaria para
liberar glucosa y adems posee una hexoquinasa muy activa.
El glucgeno se sintetiza fundamentalmente en el tejido heptico a partir de la
glucosa, una vez dentro de los tejidos la glucosa se transforma en glucgeno
mediante una cadena de reacciones enzimticas. La glucosa, mediante una
hexocinasa, se transforma en glucosa-6-fosfato, que a su vez se convierte en
glucosa-1-fosfato mediante otra enzima, la fosfoglucomutasa. La glucosa-1fosfato se transforma en uridindifosfato glucosa y posteriormente, se van
aadiendo restos de glucosa, por accin de la glucgeno sintetasa. Finalmente
mediante la enzima ramificante se completa la estructura normal del
glucgeno.

GLUCOGENOLISIS
La degradacin del glucgeno se lleva a cabo mediante dos sistemas
enzimticos: la fosforilasa y la enzima desramificante.
La fosforilasa libera glucosa-1-fosfato. El glicgeno fosforilasa no puede
remover los residuos de glucosa a partir de los puntos de ramificacin (uniones

-1,6) en el glicgeno. La remocin de los residuos de glucosa desde los puntos

de ramificacin del glicgeno requiere de la accin de la enzima desramificadora (tambin llamada glucan transferasa) que tiene dos actividades:
glucotransferasa y glucosidasa. La actividad de transferasa remueve los 3
residuos de glucosa terminales de una rama y los une al C-4 libre de una
segunda rama. Entonces, la glucosa unida en la forma -(1,6) es removida por
accin de la glucosidasa. El residuo de glucosa no tiene carga ya que la reaccin
catalizada por la glucosidasa no es por fosforilacin. Esto significa que en
teora la lisis de glicgeno que ocurre en el msculo esqueltico podra generar
glucosa libre que podra entrar en el torrente circulatorio. Sin embargo, la
actividad de la hexocinasa en el msculo es tan alta que cualquier glucosa libre
es inmediatamente fosforilada e ingresa en la va de la gliclisis. En verdad, la
razn para el aparecimiento temporal de glucosa libre a partir del glicgeno es
la necesidad del msculo esqueltico para generar energa a partir de la
oxidacin de la glucosa, y de esta manera no es posible que la glucosa entre a la
sangre.
Esta degradacin del glucgeno se traduce en la formacin de glucosa libre en
un 8-10% y de glucosa-1-fosfato en un 90%. La glucosa-1-fosfato es convertida
en glucosa-6-fosfato por accin de la fosfoglucomutasa.

Para poder ser

liberada al torrente sanguneo y de este modo mantener la glucemia, la glucosa6-fosfato debe ser desfosfatada a glucosa mediante la enzima glucosa-6fosfatasa.
En individuos sanos, la glucosa-1-fosfato se convierte en glucosa-6-fosfato, la
cual es usada a continuacin en la gluclisis para la produccin de piruvato. El
piruvato muscular se puede convertir en lactato (por ej., en condiciones de

hipoxia), el cual es liberado a la sangre en una proporcin acorde a su

produccin, pero la mayor parte del piruvato atraviesa la membrana
mitocondrial en donde se transforma en acetil-CoA, la cual se introduce en el
ciclo del cido ctrico, o de Krebs. Como consecuencia de la deficiente
actividad de la miofosforilasa, los pacientes con la enfermedad de McArdle son
incapaces de obtener energa de sus reservas de glucgeno musculares.
En vista del hecho de que la gluclisis est bloqueada en su etapa inicial, las
fibras musculares de los pacientes con la enfermedad de McArdle pueden
extraer glucosa de la sangre y convertirla en glucosa-6-fosfato, la cual
entonces se introduce en los pasos subsiguientes de la ruta de la gluclisis. La
gluclisis muscular no est, por tanto, totalmente anulada en estos pacientes, y
una

ingestin

de

carbohidratos

previa

al

ejercicio

puede

mejorar

significativamente su tolerancia al mismo.

GLUCOGENO FOSFORILASA MUSCULAR (GPM)
Cataliza la fosforolisis de los enlaces alfa -1,4-glucosil del glucgeno para
formar -D-glucosa-1-fosfato, segn la reaccin:
Glucgeno (n+1) + Pi Glucgeno (n) + glucosa-1-P
En humanos existen 3 isoformas; forma heptica (GPL, codificada por el
cromosoma 14), cerebral (tambin llamada fetal, GPB, codificada por el
cromosoma 10) y muscular (GPM, codificada por el cromosoma 11). El cerebro y
el corazn, expresan la GPB y la GPM, mientras que el hgado expresa
exclusivamente la GPL. En el msculo esqueltico inmaduro, se expresan la GPB
y la GPM, en el proceso de maduracin muscular la isoforma fetal va siendo

reemplazada por la isoforma muscular, presente exclusivamente en las fibras

musculares adultas.
Es una enzima con centro alostrico bajo control positivo y negativo, de forma
que ligandos intracelulares como AMP (principal modulador alostrico) y
glucgeno, activan la enzima.
La GPM, tiene dos formas interconvertibles: una es la forma defosforilada de
baja actividad (GPM b) y la otra es la forma fosforilada de alta actividad
(GPM a). El paso de la forma inactiva a la activa es catalizado por el enzima
fosforilasa b quinasa mediante la fosforilacin.
Algunas hormonas como el glucagn y la epinefrina (adrenalina) influyen en el
metabolismo del glucgeno, provocando su degradacin. La actividad muscular
induce la liberacin de epinefrina desde la mdula adrenal. La epinefrina
estimula la degradacin de glucgeno principalmente en msculo y en menor
medida en hgado.
El proceso consta de una serie de reacciones en cascada:
1) Una vez liberadas las molculas de epinefrina y de glucagn se unen a su
receptor especfico en la membrana plasmtica de las clulas musculares y
hepticas respectivamente. La epinefrina se une a su receptor -adrenrgico
en las clulas musculares. Este hecho activa la subunidad de la protena G.
2) La unin de guanosn trifosfato (GTP) a la subunidad de la protena G,
activa a la adenilato ciclasa, protena que cataliza la formacin de un segundo
mensajero, el AMP cclico (AMPc).

3) Las concentraciones elevadas de AMPc activan a la protena quinasa a

mediante la unin de ste a las subunidades reguladoras, disocindose as estas
de las catalticas, que quedan activadas.
4) Por ltimo, la protena quinasa a, fosforila a la subunidad de la fosforilasa
quinasa, la cual a su vez fosforila a la fosforilasa b inactiva, activndose la
glucgeno fosforilasa que comienza a degradar el glucgeno.
La cascada del AMPc amplifica de manera notable los efectos de las hormonas.
As, la unin de una cantidad pequea de hormonas a sus receptores conlleva la
movilizacin de una gran cantidad de molculas de glucgeno.
Tanto la forma fosforilada a como la defosforilada b, poseen dos posibles
conformaciones; i) estado R (activo), ii) estado T (inactivo). La GPM tiene
varios puntos de unin de ligandos:
a) Centro cataltico, que se une a la glucosa para pasar a estado T de baja
actividad.
b) Centro alostrico, al que se une el AMP para activarla (paso a forma R)
c) Centro inhibidor, al que se unen purinas, nucletidos, nuclesidos y
flavopiridol para inducir el estado T, con bloqueo del centro cataltico.
El AMP, es un marcador del estado energtico celular, adems de activar la
fosforilasa b, activa la ruta glucoltica mediante la activacin alostrica de la
PFK. Su funcin es por tanto, aumentar la disponibilidad de glucosa procedente
de la degradacin del glucgeno para que entre en la va glucoltica.
Si la GPM pierde su actividad a causa de una alteracin molecular, el glucgeno
muscular no puede ser degradado en glucosa-1-fosfato, lo que conllevar:

1) Su acmulo en la clula muscular produciendo una miopata vacuolar.

2) La ausencia de sustrato (glucosa-1-fosfato) para la glucolisis, apareciendo la
sintomatologa de los pacientes con enfermedad de McArdle.
La glucgeno fosforilasa muscular es, por tanto, una enzima esencial para la
obtencin de energa en la fibra muscular, y su deficiencia afecta a la
capacidad del msculo esqueltico para la realizacin de actividad fsica.

FISIOPATOLOGIA
Existen dos mecanismos que permiten explicar la intolerancia al ejercicio
asociada a esta enfermedad. Por un lado el dficit de miofosforilasa priva al
organismo del sustrato para la gluclisis anaerbica, clave para la fase inicial
de la contraccin muscular, y por otro, la imposibilidad de metabolizar
aerbicamente el glucgeno provoca su depsito intracelular en las fibras de
msculo estriado, limitndose el ejercicio dinmico cuando el VO2max es
superior al 50%.
La incapacidad inicial de los pacientes puede explicarse por la alteracin del
metabolismo oxidativo que limita la produccin de piruvato para su entrada en
el ciclo de Krebs.
Los sntomas se producen al no poderse cubrir los requerimientos energticos
de la fibra muscular. El consumo de ATP del medio intracelular y la falta de
renovacin del mismo, junto con la disminucin de los niveles de fosfocreatina,
explicara por qu todos aquellos mecanismos que requieren ATP para su
realizacin pueden verse afectados, disminuidos o bloqueados, como son las
realizadas por la ATPasa Na+ /K+ o la ATPasa Ca2+. La falta de actividad de

estas bombas produce un desequilibrio en el potencial de membrana que explica

la elevacin de K+ extracelular y plasmtico durante el ejercicio. Al defecto
contrctil que se produce como consecuencia de lo anterior se debe sumar, el
bajo nivel de las bombas de Na+ en las fibras musculares.

SNTOMAS DE LA ENFERMEDAD DE MCARDLE

Los sntomas, en la mayora de los casos, suelen aparecer en la adolescencia. Es
caracterstica la intolerancia al ejercicio, con mialgias, calambres musculares y
rigidez muscular. En el curso de sus vidas, una buena parte acaban por
presentar crisis de mioglobinuria tras el desarrollo de un ejercicio intenso; en
dichas ocasiones, la orina presenta un color rojizo caracterstico (rabdomiolisis
aguda), como consecuencia de la presencia de mioglobina procedente de la
degradacin muscular. Esta situacin debe interpretarse como un aviso de que
existe riesgo de que pueda desencadenarse un fracaso renal agudo.
Es tpico tambin el llamado fenmeno de la segunda entrada, o recuperacin
parcial de intolerancia; es decir, si el paciente descansa brevemente cuando
comienza la mialgia y la rigidez (fase de adaptacin), ste puede continuar el
ejercicio durante ms tiempo (fase de la segunda entrada).
En la mayor parte de los casos la enfermedad no afecta a la expectativa de
vida de los afectados, pero las actividades que estos pueden realizar pueden
verse seriamente limitadas por su intolerancia al ejercicio. An as, muchos
enfermos aprenden a optimizar su tolerancia al ejercicio a travs del fenmeno
de la segunda entrada. De todas formas, el curso clnico puede variar
significativamente de un paciente a otro, dependiendo principalmente del grado

de deficiencia enzimtica. Cuanto ms severo sea el defecto enzimtico, los

sntomas aparecern en una edad ms precoz.
En las etapas iniciales de la enfermedad pueden presentarse problemas a la
hora de realizar pequeos esfuerzos fsicos, tan habituales como mover una
mesa o coger una bolsa de la compra, siendo posible que la recuperacin de las
contracturas musculares que surjan se extienda incluso durante el curso de
unos das.

DIAGNSTICO DE LA ENFERMEDAD
Caractersticas que se presentan en la gran mayora de los pacientes deberan
sentar las bases para un diagnstico correcto.
1. Intolerancia al ejercicio, normalmente desde la niez, con o sin debilidad
muscular fija real en el momento de la valoracin. El paciente podra
tambin informar de tolerancia al ejercicio mejorada tras la ingesta de
carbohidratos.
2. Alto nivel de actividad de la creatina quinasa (CK) srica total, incluso
en reposo, esto es, en la ausencia de ejercicio intenso en las horas o das
previos.
3. Fenmeno del second wind o segundo aliento.
El tambin llamado fenmeno del second wind es una caracterstica
patognomnica de la enfermedad de McArdle que muchos pacientes (pero no
todos) son capaces de informar adecuadamente durante la entrevista mdica.
El fenmeno del segundo aliento puede ser atribuido al hecho de que los
primeros minutos del ejercicio actan como un calentamiento (por ej.,
induciendo a la vasodilatacin muscular), tras el cual hay ms disponibilidad de

glucosa circulante en las fibras musculares; por tanto, la cascada de la

glucogenolisis no se encuentra completamente obstruida, llevando a una
considerable atenuacin de la fatiga inicial.
Efectivamente, con una ingesta de carbohidratos anterior al ejercicio, hay una
pronta disponibilidad de altas cantidades de glucosa circulante para ser
utilizada por los msculos de trabajo desde el inicio del ejercicio. Esta medida
previene los sntomas de fatiga prematura asociados con el flujo glucoltico
extremadamente bajo durante la transicin del reposo al ejercicio y la
consiguiente mejora.
Anlisis de laboratorio. Los anlisis sanguneos suelen poner de relieve niveles
de CPK elevados, y niveles por encima de lo normal de creatina y fosfatasa
alcalina.
Contraste de isquemia en el antebrazo: Con un manguito en el brazo, a fin de
que no circule sangre venosa, se invita al paciente a que efecte movimientos
sucesivos de flexin y extensin con la mano, con extraccin de muestras
seriadas en sangre venosa. En sujetos normales se produce un incremento de
tres a cinco veces superior a lo normal en el cido lctico durante el primer
minuto, que gradualmente declina hacia los valores basales. En pacientes con la
enfermedad de McArdle hay un mnimo o nulo aumento a lo largo de la serie,
debido a su incapacidad para la degradacin efectiva de glucgeno en lactato.
Patologa

del

msculo: Si las pruebas anteriores son positivas debe

confirmarse la enfermedad de McArdle mediante una biopsia muscular. En los

afectados por la enfermedad, el anlisis microscpico de la biopsia del msculo
puede poner de relieve algunas alteraciones. Entre las alteraciones ms

frecuentes destacan la variabilidad en el tamao de las fibras musculares (con

atrofia de unas fibras e hipertrofia de otras), la presencia de vacuolas en el
citoplasma de las fibras debida a la acumulacin de glucgeno.
Como alternativa no invasiva a la extraccin recurrente de biopsias musculares
para la evaluacin del curso de la enfermedad a lo largo de la vida del paciente,
existe la posibilidad de medir los niveles de glucgeno acumulado en el msculo
mediante la aplicacin de tcnicas de resonancia magntica nuclear (MRI). Esta
tcnica puede ser de utilizad para monitorizar la progresin de la enfermedad
o la efectividad de nuevos tratamientos que aparezcan en el futuro.
Anlisis bioqumico. Para todos los pacientes resulta conveniente confirmar el
grado exacto de deficiencia enzimtica a travs de un anlisis bioqumico que
proporcionar el diagnstico definitivo de la enfermedad. Debe, por tanto,
llevarse a cabo una medicin exacta del grado de severidad de la enfermedad
mediante una determinacin del grado de actividad enzimtica en el msculo,
que pondr de relieve una disminucin o ausencia de actividad de la enzima
miofosforilasa.

REFERENCIAS

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GUA INFORMATIVA PARA LA GLUCOGENOSIS TIPO V (ENFERMEDAD
DE MCARDLE) 4 edicin Benjamn Antn Antn Paloma Asensio Pascual ,

Febrero de 2010 Asociacin Espaola de Enfermos de Glucogenosis (AEEG)

Las Glucogenosis en el contexto de las Enfermedades Raras ARTCULOS
DE REVISIN Y GUAS INFORMATIVAS, EDITORES Alberto Molares
Vila, Javier Fernndez Salido y Cols.