ÍNDICE

TEMA 1 INTRODUCCIÓN ...............................................................................................................................13

1.1. Tipos de hormonas ................................................................................................................................ 13
1.2. Fisiología hormonal ................................................................................................................................ 13
Autores: Antonio Lalueza Blanco, Cristian Marco Alacid, Alberto López-Serrano.
TEMA 2 HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS .................................................................................................................14
2.1. Introducción .......................................................................................................................................... 14
2.2. Patología del hipotálamo ....................................................................................................................... 17
2.3. Patología de la hipófisis anterior ............................................................................................................ 17
2.4. Patología de la neurohipófisis ................................................................................................................ 25
Autores: Cristian Marco Alacid, Martín Cuesta Hernández, Francisco Javier Teigell Muñoz.
TEMA 3 TIROIDES .........................................................................................................................................29
3.1. Fisiología................................................................................................................................................ 29
3.2. Estudio básico del tiroides ...................................................................................................................... 30
3.3. Síndrome del eutiroideo enfermo .......................................................................................................... 31
3.4. Bocio simple .......................................................................................................................................... 31
3.5. Hipotiroidismo ....................................................................................................................................... 32
3.6. Hipertiroidismo ...................................................................................................................................... 33
3.7. Tiroiditis ................................................................................................................................................. 40
3.8. Nódulo tiroideo ..................................................................................................................................... 42
3.9. Carcinoma de tiroides ............................................................................................................................ 45
Autores: Cristian Marco Alacid, Martín Cuesta Hernández, Mikel Maeztu, Carlos Giménez Vallejo.
TEMA 4 GLÁNDULAS SUPRARRENALES........................................................................................................48
4.1. Síndrome de Cushing ............................................................................................................................ 48
4.2. Hiperaldosteronismo primario ................................................................................................................ 52
4.3. Feocromocitoma .................................................................................................................................... 53
4.4. Incidentaloma suprarrenal ...................................................................................................................... 55
4.5. Insuficiencia suprarrenal ......................................................................................................................... 55
4.6. Hiperandrogenismos de origen suprarrenal ............................................................................................ 57
Autores: Javier Villanueva Martínez, Ilduara Pintos Pascual, Cristian Marco Alacid.
TEMA 5 DIABETES MELLITUS .......................................................................................................................59
5.1. Tratamiento de la diabetes mellitus........................................................................................................ 61
5.2. Insulina .................................................................................................................................................. 62
5.3. Antidiabéticos orales .............................................................................................................................. 64
5.4. Otros tratamientos ................................................................................................................................. 66
5.5. Autocontrol y vigilancia de la diabetes ................................................................................................... 66
5.6. Manejo de la diabetes en pacientes hospitalizados ................................................................................ 67
5.7. Complicaciones metabólicas agudas de la diabetes ................................................................................ 67
5.8. Complicaciones tardías de la diabetes .................................................................................................... 70
5.9. Otras complicaciones de la diabetes....................................................................................................... 70
Autores: Francisco Javier Teigell Muñoz, Alberto López-Serrano, Borja de Miguel-Campo.
TEMA 6 METABOLISMO DEL CALCIO ...........................................................................................................71
6.1. Metabolismo fosfocálcico ...................................................................................................................... 71
6.2. Hipercalcemia ........................................................................................................................................ 72
6.3. Hiperparatiroidismo primario ................................................................................................................. 73
6.4. Hipocalcemia ......................................................................................................................................... 75
6.5. Pseudohipoparatiroidismo ...................................................................................................................... 76
6.6. Calcificaciones patológicas ..................................................................................................................... 77
Autores: Francisco Javier Teigell Muñoz, Borja de Miguel-Campo, Íñigo Gredilla-Zubiría.
TEMA 7 NUTRICIÓN Y OBESIDAD .................................................................................................................79
7.1. Obesidad ............................................................................................................................................... 79
7.2. Nutrición................................................................................................................................................ 82
Autores: Cristian Marco Alacid, Juan Miguel Antón Santos, José Loureiro Amigo.

9
TEMA 8 METABOLISMO Y ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO ......................................................86
8.1. Metabolismo.......................................................................................................................................... 86
8.2. Errores congénitos del metabolismo ...................................................................................................... 96
Autores: Juan Miguel Antón Santos, Martín Cuesta Hernández, Cristian Marco Alacid.
TEMA 9 TRASTORNOS DEL METABOLISMO LIPÍDICO...................................................................................104
9.1. Lipoproteínas ......................................................................................................................................... 104
9.2. Hiperlipoproteinemias ............................................................................................................................ 104
Autores: Javier Villanueva Martínez, Íñigo Gredilla-Zubiría, Ilduara Pintos Pascual.
TEMA 10 TRASTORNOS ENDOCRINOS MÚLTIPLES .........................................................................................110
10.1. Neoplasias endocrinas múltiples ............................................................................................................. 110
10.2. Síndromes pluriglandulares autoinmunes (SPA) ...................................................................................... 111
Autores: Juan Miguel Antón Santos, Antonio Lalueza Blanco, Mikel Maeztu.
TEMA 11 TUMORES NEUROENDOCRINOS ......................................................................................................113
11.1. Gastrinoma ............................................................................................................................................ 113
11.2. Insulinoma ............................................................................................................................................. 113
11.3. Glucagonoma ........................................................................................................................................ 113
11.4. Somatostatinoma................................................................................................................................... 114
11.5. Vipoma .................................................................................................................................................. 114
11.6. Tumor carcinoide ................................................................................................................................... 114
Autores: Javier Villanueva Martínez, Íñigo Gredilla-Zubiría, Juan Miguel Antón Santos.
TEMA 12 HIPOGLUCEMIAS .............................................................................................................................117
Autores: Francisco Javier Teigell Muñoz, Borja de Miguel-Campo, José Loureiro Amigo.
TEMA 13 SÍNDROME METABÓLICO ................................................................................................................119
Autores: Juan Miguel Antón Santos, Antonio Lalueza Blanco, Mikel Maeztu.

VALORES NORMALES EN ENDOCRINOLOGÍA .......................................................................................................120

REGLAS MNEMOTÉCNICAS ENDOCRINOLOGÍA ....................................................................................................121

BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................................................................122

10
 CURIOSIDAD

“La primera inyección”. En 1.922, Leonard Thompson, un chico de 14 años con diabe-
tes tipo 1 y desnutrición severa, sobrevivía con una dieta de 450 kcal diarias. Habiendo
sido prácticamente desahuciado, recibió la primera dosis de insulina inyectada. Los
resultados no fueron los esperados en la primera inyección, produciendo un absceso
subcutáneo. Ello llevó a James Betram Collip a purificar aún más el extracto, recibiendo
Leonard la segunda dosis dos semanas después. Los resultados fueron espectacula-
res, consiguiendo frenar la poliuria, aumentar el peso y una progresiva recuperación.
Thompson logró sobrevivir catorce años a su enfermedad, en un momento en el que la
diabetes era invariablemente fatal en los primeros años de vida. Fueron necesarios más
de 5.000 años desde que los egipcios describieron la diabetes hasta que se descubrió
un tratamiento para la enfermedad. Falleció en 1.935 a causa de una bronconeumonía
complicada con cetoacidosis.

11
 Tema 1
Introducción
Autores: Antonio Lalueza Blanco, H. U. 12 de Octubre (Madrid). Cristian Marco Alacid, H. Virgen de los Lirios (Alcoy, Alicante). Alberto López-Serrano,
H. U. San Juan de Alicante (Alicante).

• Receptores de membrana: para hormonas peptídicas que

Enfoque MIR
actúan unidos a distintas proteínas:
Antes de empezar a estudiar esta asignatura, es importante que - Proteína G: PTH, ACTH, TSH, glucagón y receptores adre-
domines la fisiología del sistema endocrino, por eso te recomen- nérgicos.
damos que intentes comprender los dos primeros temas lo mejor - Tirosinkinasa: Insulina e IGF-1.
posible... No se trata de que te los sepas al dedillo, sino de que
seas capaz de entenderlos, puesto que así será mucho más fácil - JAK: GH y PRL.
estudiar el resto de temas. - Guanidil ciclasa: PAN.

1.1. Tipos de hormonas CARBO-

LÍPIDOS
PRO-
HÍDRICO
HIDRATOS TEÍNAS
• Hormonas peptídicas: hormonas hipofisarias, insulina y
glucagón. CORTISOL Contrainsular Lipólisis ↓ síntesis Retención
• Hormonas esteroideas: hormonas gonadales (MIR), este- ↑ síntesis
GH Contrainsular Lipólisis Retención
roides suprarrenales y vitamina D.
• Hormonas amínicas: catecolaminas, hormonas tiroideas. ↓ gluco-
genólisis y Lipogé-
INSULINA ↑ síntesis Retención
gluconeo- nesis
1.2. Fisiología hormonal génesis

Muchas hormonas se transportan en el plasma a través de su GLUCAGÓN Contrainsular Lipólisis

unión a proteínas (proteínas de transporte). La fracción unida a
proteínas actúa como reservorio y no se une al receptor de la CATECO- Contrainsular
hormona, por ello en muchas hormonas lo que nos interesa no Lipólisis Proteólisis
LAMINAS
es la concentración total de hormona, sino la concentración de
hormona libre en plasma (p. ej., T4 libre, cortisol libre en orina).
Tabla 1. Acciones de las hormonas.
La secreción hormonal está regulada principalmente por la pro-
pia concentración de la hormona mediante un mecanismo de
retroalimentación (feedback) tanto positivo como negativo.
De este modo, es la concentración hormonal u otro tipo de
sustrato (glucemia para la insulina, calcemia para PTH) la que
regula el aumento o descenso en la producción hormonal, lo
que hace que los niveles hormonales se mantengan en unos
límites relativamente estrechos.
Ejemplos: la hiperglucemia provoca la liberación de insulina, la
insulina a su vez baja la glucemia, y esta bajada de glucemia inhi-
be la secreción de insulina. La TSH provoca la liberación de T4 y T3,
cuando éstas aumentan en plasma, inhiben a su vez la liberación
de TSH, y de este modo regulan sus propios niveles plasmáticos.
Las hormonas se unen a un receptor para ejercer su acción.

Tipos de receptores

• Receptores citosólicos: para hormonas esteroideas.

• Receptores nucleares: para hormonas tiroideas. Figura 1. Sistema endocrino.

13
 Tema 2
Hipotálamo-hipófisis

Autores: Cristian Marco Alacid, H. Virgen de los Lirios (Alcoy, Alicante). Martín Cuesta Hernández, H. U. Clínico San Carlos (Madrid). Francisco Javier
Teigell Muñoz, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid).

Enfoque MIR
Debes centrar el estudio en dos partes. Por una parte, un estudio
básico de los mecanismos de regulación hormonal (feedback), así
como los distintos tests de estímulo y supresión de las hormonas,
que te ayudará a entender tiroides y suprarrenal. Por otra parte,
patologías específicas: las más preguntadas son hiperprolactine-
mia (causas y tratamiento), diabetes insípida y SIADH, hipogo-
nadismos, y panhipopituitarismo (especial atención a la apoplejía
hipofisaria). La acromegalia ha perdido peso en los últimos años.
2.1. Introducción
Hormonas hipotalámicas
Los factores hormonales hipotalámicos tienen principalmente
una acción estimuladora sobre la hipófisis excepto en el caso
de la PRL donde existe un predominio de la inhibición por la
dopamina.
• TRH: estimula TSH y PRL.
• GnRH (antes llamada LH-RH): estimula FSH y LH (gonado-
tropinas).
• GHRH: estimula GH.
• CRH: estimula ACTH.
• Somatostatina: inhibe GH y TSH.
TRH
Compuesta por tres aminoácidos (aa), es liberada desde el
hipotálamo anterior.
• Acciones: estimula la secreción de TSH y la prolactina.
GnRH
Compuesta por 10 aa es liberada de neuronas preópticas.
• Acciones: estimula la secreción de LH y FSH. Su liberación
es pulsátil (cada 60-120 minutos) y es necesaria para una
respuesta hipofisaria adecuada (liberación de FSH y LH).
Los pulsos pueden desaparecer produciendo hipogonadis-
mo hipogonadotropo en: anorexia nerviosa, síndrome de
Kallman, ingesta de opiáceos, hiperprolactinemia o admi-
nistración continua de análogos de GnRH (que inhiben la
liberación de gonadotropinas por desensibilización de las
células gonadotropas hipofisarias).
Somatostatina
Compuesta por 14 aa. Producida en el hipotálamo y en las
células delta del páncreas.
HPT

• Dopamina (antes llamado PIF): inhibe PRL.

• ADH y oxitocina: producidas por hipotálamo y almacenadas
en neurohipófisis.

HPF

Glándula periférica

Figura 1. Hipófisis. Figura 2. Regulación en el eje hipotálamo-hipófiso-glándulas periféricas.

14
 Tema 2 · Hipotálamo-hipófisis

• Acciones: - Anabolizante (aumenta la síntesis protéica y el crecimiento

- Inhibe la secreción de GH (acción principal). de los tejidos).

- Inhibe la secreción de TSH. - Lipolítica (liberación de ácidos grasos de los adipocitos).

- Inhibe la secreción exocrina del páncreas. - Hiperglucemiante.
- Inhibe la secreción endocrina pancreática de insulina y
glucagón con un predominio de acción hiperglucemiante.
GHRH Somatostatina IGF-1
- Inhibe la motilidad gastrointestinal.
- Inhibe el flujo esplácnico. - Hipoglucemia - Hiperglucemia
- Ejercicio - Ácidos grasos
- Estrés - Corticoides crónicos
- Sueño
GH-RH - Traumatismos
- Sepsis + GH -
Tiene dos formas. Una de 40 aa y otra de 44 aa. Es liberada de
neuronas paraventriculares, supraópticas, arcuatas y límbicas. Otros Otros
- Dopamina - ß-adrenérgicos
• Acciones. Estimula la secreción de GH. - α-adrenérgicos
- Estrógenos
- Glucagón
CRH - Vasopresina

Compuesta por 41 aa.

• Acciones: estimula la secreción de POMC (proopiomela-
nocortina), que posteriormente se fragmenta en endorfina,
MSH (hormona melanocitoestimulante) y ACTH, de manera
que su acción principal es estimular la secreción de ACTH.
Dopamina, también llamada factor inhibidor de la
prolactina (PIF)
Es liberada desde el núcleo arcuato.
• Acciones. Inhibe la secreción de PRL. Predomina, en cir-
cunstancias normales, sobre las hormonas estimulantes de
la síntesis de PRL (TRH y VIP).
Figura 3. Regulación de la hormona de crecimiento.
Prolactina (PRL)
Es la única hormona en la que, en circunstancias normales,
predomina la inhibición de su síntesis (por la dopamina pro-
ducida a nivel hipotalámico, antiguamente denominada PIF)
sobre la estimulación (producida por TRH) (MIR). Por ello,
en caso de interrupción hipotálamo-hipofisaria, como ante la
sección del tallo hipofisario tras traumatismo craneoencefálico
moderado-severo, disminuye la secreción de todas las hormo-
nas hipofisarias, excepto de la prolactina, que aumenta al cesar
su inhibición hipotalámica.
Su secreción se estimula por:

Hormonas adenohipofisarias • TRH, VIP y 5HT (serotonina).

• Succión del pezón (reflejo de Ferguson-Harris), relaciones
GH sexuales, sueño, estrés, embarazo y lactancia.

Las células somatotropas son las más abundantes en la hipó-
fisis anterior, y la secreción de GH la primera que se afecta
y desaparece en caso de afectación de la hipófisis de forma
gradual. Esta situación se observa por ejemplo en hipopituita-
rismos progresivos por macroadenomas localmente invasores o
tras radioterapia hipotálamo-hipofisaria.
• GH-RH: principal hormona estimuladora de su síntesis.
• Somatostatina: principal hormona inhibidora.
Otros estímulos de secreción: hipoglucemia, estrés, sueño,
ejercicio.
Estímulos inhibitorios: hiperglucemia (por ello se utiliza la
sobrecarga oral de glucosa para confirmar una acromegalia).
Su liberación es pulsátil y estimulada por el estrés, permane-
ciendo la mayor parte del tiempo indetectable en plasma. Dada
su secreción pulsátil sus niveles al azar no suelen ser útiles en
el diagnóstico del déficit o exceso de GH.
• Antagonistas de la dopamina (butirofenonas, domperidona,
sulpiride, metoclopramida), haloperidol, risperidona, opiá-
ceos, metildopa, reserpina, estrógenos (aumentan la síntesis
y liberación de prolactina pero impiden su acción periférica),
traumatismos en la pared torácica.
Su secreción se inhibe por: agonistas dopaminérgicos D2
(levodopa, bromocriptina, apomorfina).
• Acciones:
- Lactancia materna (induce y mantiene la producción de
leche). Durante el embarazo aumentan los estrógenos y
la PRL, con lo que se desarrolla y se diferencia la glándula
mamaria; en el parto disminuyen los estrógenos y sigue
aumentada la PRL, con lo que se produce la secreción de
leche.
- Su aumento provoca inhibición de la GnRH, con hipogo-
nadismo hipogonadotropo y disminución del deseo sexual.

• Acciones:
ACTH
- Aumenta la síntesis hepática de somatomedina C o IGF-1,
principal responsable del crecimiento postnatal (el creci- Procede de la proopiomelanocortina (POMC), que por frag-
miento en periodos pre- y neonatal depende de la insulina mentación origina ACTH, MSH y ß-endorfina.
de manera predominante).

15
 Manual AMIR · Endocrinología
Su secreción es pulsátil, siguiendo un ritmo circadiano: es mayor
a primera hora de la mañana (máximo a las 6.00 am) y dismi-
nuye a lo largo del día, siendo indetectable por la tarde-noche.
Se estimula por: CRH, hipoglucemia y estrés (incluyendo ciru-
gía o enfermedad), por ello no son válidos los niveles basales.
Se inhibe por: cortisol (feedback negativo).
• Acciones:
- Estimula la producción de cortisol por la corteza suprarre-
nal, interviniendo así en la respuesta neuroendocrina al
estrés. Su acción es rápida y, minutos después de ser libe-
rada, se pueden detectar aumentos de la concentración de
esteroides en sangre venosa de las suprarrenales.
- Estimula la producción de andrógenos suprarrenales en la
capa reticular suprarrenal.
- Administrada de forma aguda, estimula en la corteza
suprarrenal la secreción de aldosterona (determinada prin-
cipalmente por la activación del eje renina-angiotensina-
aldosterona y de los niveles de potasio plasmático).
TSH o tirotropina
Su estructura es similar a FSH, LH y gonadotropina coriónica
(hCG) con las que tiene en común la subunidad α pero está
compuesta además de una subunidad ß característica.
Se estimula por la TRH y se inhibe por la concentración de T3 y
T4, mediante feedback negativo. También disminuyen su libe-
ración: somatostatina, dopamina y glucocorticoides.
• Acciones: estimula la síntesis de T4 y T3.
FSH y LH
Se estimulan mediante la GnRH y se inhiben por las hormonas
sexuales (feedback negativo), excepto en el momento de la
ovulación: el aumento de LH provoca un aumento de estró-
genos, que a su vez condiciona un pico de LH que causa la
ovulación (feedback positivo).
• Acciones: estimula la síntesis de hormonas sexuales:
- En la mujer: la FSH regula el desarrollo del folículo ovárico
y estimula la secreción de estrógenos por el ovario mien-
tras la LH interviene en la ovulación y en el mantenimiento
del cuerpo lúteo.
- En el hombre: la LH estimula la síntesis y secreción de
testosterona en las células de Leydig y la FSH estimula el
desarrollo de los túbulos seminíferos a la vez que regula la
espermiogénesis.
Tests de exploración de la hipófisis anterior
Test de estimulación
• Para estimular GH.
- Hipoglucemia insulínica (patrón oro). Déficit completo si
GH <3 µg/l, déficit parcial si GH entre 3 y 10 µg/l, normal
si GH >10 µg/l.
- Determinación seriada de GH en sueño o en ejercicio
(estímulos).
- Otros: test de glucagón, test combinado de GHRH-
arginina, test de clonidina.
16
• Para estimular ACTH.
- Hipoglucemia insulínica (patrón oro). Se valora el estímulo
de la ACTH y, por tanto, del cortisol.
- Test de CRH.
- Test de la metopirona (inhibidor de la 11-ß-hidroxilasa). Al
disminuir el cortisol, debe aumentar la ACTH.
• Para estimular FSH y LH.
- Test de GnRH: aumenta la FSH y la LH.
• Para estimular TSH.
- Test de TRH: aumenta la TSH y la PRL.
Si se desea valorar toda la adenohipófisis, se realiza el triple
estímulo hipofisario:
• Estímulo con TRH: respuesta de TSH y PRL.
• Estímulo con GnRH: respuesta de FSH y LH.
• Estímulo con insulina: respuesta de la GH, ACTH y cortisol.
Test de supresión
• Para inhibir GH.
- Test de supresión con glucosa oral. En sujetos sanos, la
GH disminuye por debajo de 1 µg/l (0,4 µg/l con IRMA),
mientras que en acromegalia no se suprime.
• Para inhibir ACTH.
- Test de supresión con dexametasona. Utilizado en el diag-
nóstico de síndrome de Cushing.
Hormonas de la neurohipófisis
La neurohipófisis libera dos hormonas: la oxitocina y la ADH
o vasopresina (AVP). Estas hormonas son sintetizadas en los
núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo, desde
aquí son transportadas por vía axonal hasta la hipófisis pos-
terior donde se almacenan en las terminaciones nerviosas en
forma de gránulos. Ambas son nonapéptidos y únicamente se
diferencian en las posiciones 3 y 8.
Oxitocina
Es sintetizada en núcleo paraventricular del hipotálamo.
• Acciones.
- Eyección láctea al actuar sobre las células mioepiteliales.
- Contracción uterina.
Estímulos: relaciones sexuales y succión del pezón.
ADH (AVP)
Es sintetizada en núcleos supraóptico y paraventricular del
hipotálamo.
• Acciones.
- Aumenta la reabsorción del agua libre a nivel renal al
actuar sobre los receptores V2 que se encuentran el tubo
 Tema 2 · Hipotálamo-hipófisis

contorneado distal y en conductos colectores, mantenien- Adenohipófisis Neurohipófisis

do así la osmolaridad plasmática.
- A dosis suprafisiológicas actúa sobre los receptores V1,
provocando vasoconstricción.

Se estimula por:

• Aumento de la osmolaridad plasmática (estímulo principal, por

activación de osmorreceptores hipotalámicos), disminución de
la volemia o disminución de la presión arterial (mediante acti-
vación de barorreceptores en los grandes vasos).
LH
• Fármacos. TSH
Anticonvulsivantes (carbamacepina), clorpropamida, clofi- LPH
PRL ADH
brato, ciclofosfamida, vincristina, morfina.
GH Oxitocina
FSH
Se inhibe por: ACTH
• Disminución de la osmolaridad plasmática (factor principal),
aumento de la volemia o aumento de la presión arterial. Figura 4. Adenohipófisis y neurohipófisis.

• Alcohol, fenitoína, clonidina, clorpromacina.

Clínica de la patología hipotalámica

2.2. Patología del hipotálamo

• Alteraciones sexuales: como hipogonadismo hipogonadotro-
po o pubertad precoz. La clínica más frecuente es alteración
Etiología general de la patología hipotalámica en el inicio, progresión o finalización de la pubertad.
• Diabetes insípida (por falta de secreción de ADH).
La causa más frecuente de patología hipotalámica son los • Afectación neurológica: convulsiones, cefalea, hidrocefalia
tumores hipotalámicos. obstructiva, alteraciones campimétricas (secundarias a com-
presión tumoral).
• Otros: trastornos psíquicos, obesidad (multifactorial, exceso
• Hemorragia intraventricular. apetito y déficit de hormona de crecimiento), somnolencia
NEONATOS • Meningitis. diurna, síndrome de apnea obstructiva del sueño, termodis-
• Traumatismos. regulación, alteraciones esfinterianas, dishidrosis. Polidipsia
primaria (por daño directo del centro de la sed hipotalámico).
• Tumores (glioma óptico, histiocitosis X).
• Hidrocefalia. • Incremento de la mortalidad secundario a patología respi-
1 MES A • Meningitis. ratoria, cardiovascular (muy relacionada con la obesidad) y
2 AÑOS • Trastornos congénitos (síndromes de trombótica.
Laurence-Moon-Biedl y de Prader-Willi).

• Tumores (craneofaringioma, glioma).

2.3. Patología de la hipófisis anterior
2 A 10 AÑOS • Meningitis.
• Encefalitis (viral y desmielinizante). Hipopituitarismo
• Tumores (craneofaringioma).
• Traumatismos (fracturas de la base del Se define como el déficit de una o de varias hormonas hipofisarias.
cráneo).
10 A 25 AÑOS • Hemorragia subaracnoidea.
Etiología
• Aneurisma vascular.
• Enfermedades inflamatorias e
• Tumores (causa más frecuente).
infiltrativas tuberculosis, histiocitosis).
- En niños: craneofaringioma (supraselar).
• Enfermedad de Wernicke.
> DE 25 AÑOS • Tumores.
- En adultos: adenoma hipofisario (intraselar habitualmen-
te). Craneofaringioma.
El síndrome de Lawrence-Moon-Biedl se caracteriza por - Metástasis de cualquier tumor (predilección por el tallo
la presencia de retraso mental, obesidad y degeneración hipofisario), más frecuente en mama, pulmón, linfoma.
retiniana en la infancia (alrededor de los 30 años suelen quedar
• Alteraciones vasculares.
ciegos). El síndrome de Prader-Willi cursa con hipogonadismo
hipogonadotropo, obesidad, hipotonía muscular y retraso mental. - Síndrome de Sheehan (necrosis hipofisaria posparto)
(MIR).

Tabla 1. Etiología de la patología hipotalámica. - Necrosis isquémica hipofisaria (en diabetes).

17
 Manual AMIR · Endocrinología
- Vasculitis.
- Aneurisma de la arteria carótida interna intracraneal.
- Trombosis del seno cavernoso.
- Hemorragia subaracnoidea.
• Infecciones: meningitis, encefalitis, abscesos, etc.
• Granulomas: tuberculosis, histiocitosis, sarcoidosis.
• Yatrógena.
- Cirugía de hipotálamo-hipófisis.
- Radioterapia sobre hipófisis o nasofaringe.
• Síndrome de silla turca vacía.
• Otras causas.
- Malformaciones o traumatismos craneofaciales.
- Anorexia nerviosa (MIR 12, 133) con hipopituitarismo
“funcional”.
- Hipofisitis autoinmune o linfocítica: más frecuente en
mujeres durante el 3.er trimestre de gestación o en
periodo posparto, se asocia a otras enfermedades auto-
inmunes. En la RM muestra una imagen con aumento del
volumen hipofisario de manera difusa y ensanchamiento
del tallo hipofisario. Puede debutar por tanto como
diabetes insípida de origen central, a menudo asociado
a otros datos de hipopituitarismo (típico el déficit de
ACTH), y cefalea por aumento del volumen intraselar. Se
trata con corticoides orales.
Clínica
• Alteraciones visuales (MIR 11, 76). Alteración en la per-
cepción de los colores (lo más precoz), afectación del quias-
ma óptico (cuadrantanopsia bitemporal superior seguida de
hemianopsia bitemporal).
• Alteraciones hormonales. El orden habitual de aparición
de déficits hormonales depende del tiempo de instauración
del proceso. En casos de lesión aguda (hipofisitis, traumatis-
mo): ACTH, seguido de LH y FSH, seguido de TSH (excepto
en el síndrome de Sheehan, donde la primera en afectarse
es la PRL pues las células lactotropas de la hipófisis están
aumentadas). En casos de lesión progresiva (resto de causas):
GH, seguida de FSH y LH, seguida de TSH, seguida de ACTH.
- Déficit de GH (MIR). En adultos: atrofia cutánea, dismi-
nución de la densidad ósea, aumento de la grasa abdo-
minal y pérdida de la masa magra; aumento del riesgo
cardiovascular, disminución de la calidad de vida y dismi-
nución de la capacidad de ejercicio. En niños: retraso del
crecimiento, con edad ósea inferior a la edad cronológica,
retraso puberal, micropene e hipoglucemia. En diabéticos:
disminución de los requerimientos de insulina.
- Déficit de FSH y LH. En mujeres premenopáusicas (hipo-
función ovárica y disminución de estrógenos): oligoa-
menorrea e infertilidad. En mujeres posmenopáusicas:
clínica inaparente. En varones (hipofunción testicular y
disminución del tamaño testicular): impotencia, atrofia
testicular, infertilidad, regresión de los caracteres sexua-
les secundarios. En ambos sexos: disminución de la libi-
do, disminución del vello axilar y pubiano, disminución
densidad mineral ósea.
18
- Déficit de TSH. Hipotiroidismo sin bocio y clínicamente
menos florido que el hipotiroidismo primario.
- Déficit de ACTH. Insuficiencia suprarrenal sin hiperpig-
mentación, hiperpotasemia ni alteraciones del pH. Clínica:
fatiga, astenia, letargia, pérdida de peso, tendencia a la
hipoglucemia, anorexia, náuseas, vómitos y posible hipo-
tensión ortostática; anemia normocrómica normocítica,
hiponatremia y eosinofilia. La tiroxina aumenta las necesi-
dades de corticoides y puede llevar a la aparición de crisis
suprarrenal en pacientes con hipopituitarismo, por lo que
la reposición de glucocorticoides siempre debe preceder a
la de levotiroxina en el hipopituitarismo (MIR).
- Prolactina. Su déficit es poco habitual y carente de expre-
sividad clínica, excepto en el posparto, donde existe una
imposibilidad para la lactancia (primer síntoma del síndro-
me de Sheehan). En la mayoría de casos (alteración del
tallo hipofisario, p. ej., por tumor hipofisario), el hipopitui-
tarismo cursa con hiperprolactinemia, produciendo ame-
norrea, galactorrea, disminución de la libido e impotencia.
- ADH y oxitocina. Su déficit es excepcional en las enferme-
dades hipofisarias, a diferencia de las enfermedades hipo-
talámicas donde suele aparecer diabetes insípida, a veces
como síntoma de presentación.
Regla mnemotécnica
Orden en que aparecen las alteraciones hormonales
del HIPOpituitarismo en lesiones progresivas:
GiLiTA tiene HIPO progresivo
GH → LH/FSH → TSH → ACTH
Diagnóstico
• Determinación de los valores basales de hormonas: FSH,
LH, estradiol y testosterona, TSH, T3 libre y T4 libre. El cor-
tisol basal sólo es útil en sospechas de déficit (insuficiencia
suprarrenal), pero no de exceso de producción (síndrome de
Cushing) dado que es una hormona que se influye por el
estrés.
• Determinación hormonal tras pruebas de estímulo de la
función hipofisaria (ver tema 2.1. Introducción / Tests de
exploración de la hipófisis anterior).
En el diagnóstico del déficit de GH la GH basal carece de utili-
dad por tener una secreción pulsátil. En cambio, la secreción de
IGF-1 y de su proteína transportadora, la IGFBP 3, son estables
a lo largo del día.
El gold standard para la valoración de un posible déficit de GH
es la realización de pruebas de estímulo (hipoglucemia insu-
línica). Habitualmente se requieren dos pruebas de estímulo
para el diagnóstico. En pacientes con alteraciones del sistema
nervioso central conocidas o que presentan otros déficit hor-
monales hipofisarios un solo test sería suficiente para hacer el
diagnóstico.
En el síndrome de Laron, donde existe resistencia a la acción
de la GH, se observan niveles elevados de GH y disminuidos de
IGF-1. El tratamiento en este síndrome no se realiza con GH,
sino con IGF-1 recombinante.
 Tema 2 · Hipotálamo-hipófisis

Tratamiento (MIR) • Hipogonadismo hipogonadotropo: niveles bajos de testos-

• Etiológico. En caso de tumor, cirugía tran-
sesfenoidal o radioterapia, si es inoperable.
Los prolactinomas tienen un tratamiento de
elección médico (agonistas dopaminérgicos).
• Sustitución de las hormonas afectas. Por orden de adminis-
tración:
1. Glucocorticoides: es muy importante que sea lo prime-
ro en administrarse para evitar una crisis suprarrenal.
Etiología
No es necesario el tratamiento sustitutivo mineralcorti-
coide, pues no se afecta la secreción de aldosterona.
• Hipogonadismo primario en el varón:
2. Levotiroxina.
3. Sustitución gonadal (ver tema 2.3. Patología de la
hipófisis anterior / Hipogonadismo).
4. Sustitución con GH en caso de estar indicado. En el niño
su sustitución se antepone a la de las hormonas sexuales.
5. Otros: desmopresina (DDAVP) si diabetes insípida. El
déficit de prolactina no se trata.
(Ver tabla 2)
• Hipogonadismo primario en la mujer:
Hipogonadismo
Se define como la deficiencia en alguna de las dos funciones
principales de las gónadas (reproductora y hormonal).
• Causas más frecuentes de hipogonadismos secundarios y
Diagnóstico y clasificación
Es fundamental la medición de las hormonas gonadales (tes-
tosterona o estradiol) y una evaluación de la fertilidad (esper-
miograma y ecografía ginecológica, respectivamente) así como
de las hormonas hipofisarias (LH y FSH).
• Hipogonadismo primario o hipergonadotropo: fallo testicu-
lar u ovárico. Niveles bajos de testosterona o estradiol con
FSH y LH elevadas para el rango de laboratorio (habitualmen-
te >10 UI/L).
terona o estradiol con FSH y LH indetectables o inadecua-
damente normales para el rango de laboratorio (<10 UI/L).
Puede ser secundario (hipofisario por déficit de LH/FSH) o
terciario (hipotalámico por déficit de GHRH). Para diferen-
ciar entre secundario y terciario se debe realizar un test de
estímulo con agonista de GnRH: una respuesta positiva con
LH >10 IU/ml indica patología hipotalámica, mientras que
niveles de LH <10 IU/ml indican origen hipofisario.
- Congénito: el síndrome de Klinefelter (47XXY) es la causa
conocida más frecuente de hipogonadismo primario
(1:500-1000 recién nacidos). Otras: criptorquidia, anor-
quia, resistencia a gonadotropinas.
- Adquirido: quimioterapia, alcohol, radiación, idiopática
(50% aproximadamente). Orquitis vírica por el virus de la
parotiditis (causa más frecuente adquirida identificable).
Varicocele, orquiectomía bilateral por cáncer testicular,
insuficiencia hepática y renal terminal.
- Congénito: síndrome de Turner (45X0), agenesia gonadal,
síndrome de feminización testicular.
- Adquirido: quimioterapia, ooforectomía, radiación, auto-
inmune (medición de anticuerpos antiováricos), síndrome
del cromosoma X frágil, idiopática.
terciarios en ambos sexos:
- Secundario: tumores hipofisarios y sus tratamientos (ciru-
gía y radioterapia). Hemocromatosis por depósito de
hierro en células gonadotropas (provoca hipogonadismo
aislado) (MIR 19, 90). Anorexia nerviosa o bajo peso.
- Terciario:
• Congénito: síndrome de Kallman-Morsier (MIR).
Trastorno que afecta fundamentalmente a varones, con
hipogonadismo hipogonadotropo provocado por el défi-

EJE HORMONAL TEST DE ELECCIÓN TEST ALTERNATIVOS TRATAMIENTO

Test ACTH (no discrimina origen

Hidrocortisona
secundario/primario) Cortisol
ACTH /cortisol Hipoglucemia insulínica Es el primer déficit a corregir
basal (<3 µg/dl diagnostica
(MIR)
insuficiencia suprarrenal)

Levotiroxina
Determinación basal T4l y
TSH/tiroxina Test TRH Siempre tras haber
TSH suprimidas
iniciado corticoides (MIR)

Test GnRH
Deseo genésico: LH/FSH
Si existe menstruación o niveles Test de estimulación
LH-FSH/hormonas sexuales No deseo genésico:
normales de testosterona, se con clomifeno
estrógenos/ progestágenos
descarta sin más pruebas

GH Hipoglucemia insulínica Determinación basal IGF-1 GH recombinante o no sustituir

PRL Determinación basal PRL Test TRH o metoclopramida No es necesario

Tabla 2. Diagnóstico y tratamiento del hipopituitarismo.

19
 Manual AMIR · Endocrinología
cit aislado de gonadotropinas por defecto en la síntesis o
liberación de GnRH con anosmia o hiposmia, criptorqui-
dia y malformaciones renales, sin ginecomastia.
• Adquirido: mismas causas que en caso de hipopituita-
rismos por patología hipotalámica (ver tabla 1 en las
páginas anteriores).
Tratamiento (MIR 16, 85; MIR 15, 90)
• Varón que no desea ser fértil: enantato de testosterona.
• Mujer premenopáusica que no desea fertilidad: estrógenos y
progesterona.
• Mujer postmenopáusica: no se sustituye.
• Mujer o varón con deseo de fertilidad: GnRH, o FSH y LH,
dependiendo del nivel de la lesión. Si un varón tiene deseo
genésico, debe estimularse la espermatogénesis testicular.
Las opciones más empleadas son las gonadotropinas (LH y
FSH). Una alternativa más costosa, incómoda y de menor
experiencia acumulada es la GnRH en pulsos administrada
con bomba de infusión, que habitualmente se considera de
segunda línea.
Adenomas hipofisarios
Representan el 10% de las neoplasias intracraneales. La mayo-
ría son benignas y de crecimiento lento.
Clasificación
Según el tamaño se clasifican en microadenomas (<1 cm) y
macroadenomas (>1 cm). Según la producción hormonal se
clasifican en:
• Productores de PRL (los más frecuentes): prolactinomas.
• Productores de GH (acromegalia). Con frecuencia producen
también PRL.
• Productores de ACTH (enfermedad de Cushing).
• Productores de FSH/LH (muy poco frecuentes).
• Productores de TSH (muy poco frecuentes).
• Adenomas no funcionantes. A veces producen fracciones de
hormonas, como la subunidad alfa. En algunas series son tan
frecuentes como los prolactinomas y en algunas incluso más
prevalentes.
Clínica
• Derivada de la producción hormonal: producción de hormo-
nas por el tumor y/o aumento de PRL por compresión del
tallo.
• Derivada del efecto local: cefalea (frecuente en tumores
voluminosos) y alteraciones visuales. El defecto campimétrico
más frecuente es la hemianopsia bitemporal; si se extiende
lateralmente puede invadir los senos cavernosos provocando
parálisis oculomotoras, la más frecuente la del III par craneal.
• Apoplejía hipofisaria: sangrado agudo del adenoma que
provoca la aparición brusca de cefalea, vómitos, alteraciones
visuales, hipopituitarismo (siendo lo más grave la hipotensión
por déficit de ACTH e insuficiencia suprarrenal secundaria)
20
y disminución del nivel de conciencia (MIR). Los factores
predisponentes son presencia de adenoma previamente
conocido, HTA, embarazo, puerperio, shock, drepanocitosis.
Existe tendencia a la hipoglucemia e hipotensión por déficit
glucocorticoideo agudo. El tratamiento son glucocorticoides
a dosis elevadas y sueroterapia intravenosa (MIR 11, 70),
así como cirugía de descompresión urgente cuando existan
alteraciones visuales por compresión de la vía óptica, nervios
oculomotores (en sangrados intracavernosos) o edema de
papila (MIR 14, 98).
Diagnóstico
• Estudio hormonal (con valores basales de hormonas y, si
procede, tras estímulo).
• Estudio oftalmológico con realización de campimetría visual
y tomografía de coherencia óptica (OCT) en caso de afecta-
ción de los campos visuales. Esta última técnica ayuda a pre-
decir la recuperación de la visión tras la cirugía del adenoma
hipofisario.
• Estudios de imagen: se emplean fundamentalmente RM
(elección) y TC. RM con contraste (gadolinio): la hipófisis se
encuentra fuera de la barrera hematoencefálica, por lo que
la administración de contraste produce realce que es útil
para demostrar invasión de senos cavernosos en un macroa-
denoma y localizar microadenomas no visibles en los cortes
sin contraste (como en la enfermedad de Cushing). La TC es
útil para valorar calcificaciones (típico de craneofaringiomas)
o demostrar erosión ósea (tumores localmente agresivos). La
Rx de cráneo puede revelar aumento de tamaño de la silla
turca (MIR 12, 19) (ver figura 5 en la página siguiente).
Tratamiento
• Observación: en microadenomas no secretores, se realiza
seguimiento con RM seriadas. No suelen tener tendencia al
crecimiento.
• Cirugía transesfenoidal, excepto en el prolactinoma (trata-
miento con agonistas dopaminérgicos). Efectos secundarios:
hipopituitarismo, diabetes insípida, fístula de líquido cefalo-
rraquídeo (rinorrea continua), pérdida de visión, parálisis del
III par craneal, recidiva. Todos estos efectos secundarios y
complicaciones son más frecuentes en el tratamiento de los
macroadenomas.
• Radioterapia: si recidiva, paciente inoperable y como coad-
yuvante a cirugía y tratamiento médico. El objetivo de la
radioterapia es impedir el crecimiento del resto tumoral y
controlar la secreción hormonal.
La técnica más empleada en la actualidad es la radioterapia
esterotáxica fraccionada (RTEF) y permite una menor afecta-
ción del tejido sano adyacente.
Otra técnica posible es la radiocirugía que consiste en aplicar
una dosis única elevada de irradiación sobre la lesión (sólo
se puede utilizar si la lesión es <3 cm y se encuentra a >3-5
mm del quiasma óptico). En la RTEF no existe limitación en
cuanto a cercanía al quiasma y se puede utilizar para lesiones
<6 cm.
La complicación más frecuente derivada de esta técnica es el
hipopituitarismo que puede aparecer incluso más de 10 años
después de haberse administrado. Es necesario por tanto un
seguimiento prolongado de estos pacientes. Otras complica-
 Tema 2 · Hipotálamo-hipófisis
A
B • Si alteraciones visuales o rinorrea de LCR: cirugía.
Figura 5. A. Radiografía de cráneo de un paciente con adenoma hipofisario (nóte-
se el ensanchamiento de la silla turca). B. Imagen de RM de adenoma hipofisario.
ciones: alteración del nervio óptico, alteraciones cognitivas,
aumento de riego de segundas neoplasias (especialmente
de meningioma) y posiblemente incremento de riesgo de
enfermedad cerebrovascular.
Síndrome de la silla turca vacía
Es una herniación de la cisterna subaracnoidea en la silla turca.
Etiología
• Idiopática o primaria (lo más frecuente, no existe evidencia
de tumor preexistente): es más frecuente en mujeres obesas
con hipertensión arterial.
• Secundaria a patología hipofisaria (cirugía o radioterapia
hipofisarias, síndrome de Sheehan).
21
Clínica
• Lo más frecuente es que sea asintomática.
• Cefalea (síntoma más frecuente), alteraciones visuales por
arrastre del quiasma, rinolicuorrea (poco frecuente).
• Déficit de cualquier hormona hipofisaria. En ocasiones,
puede aparecer hiperprolactinemia.
Diagnóstico
• Estudios hormonales hipofisarios.
• RNM hipofisaria: diagnóstico definitivo.
Tratamiento
• Si asintomática: no precisa tratamiento.
Acromegalia
Etiología
• Aumento de GH hipofisaria (90%), por:
- Adenoma hipofisario (lo más frecuente): suelen ser macro-
adenomas. Los niveles de GH se correlacionan con el
tamaño del tumor. Pueden formar parte de un síndrome
MEN-1 (MIR).
- Raro: hiperplasia de células somatotropas, carcinoma
hipofisario.
• Otras causas (muy poco frecuentes): aumento de GH extra-
hipofisario, aumento de GH-RH de origen hipotalámico o
extrahipotalámico.
Fisiopatología
Persiste el ritmo pulsátil de la GH, aunque con un patrón anor-
mal (se pierde el pico del sueño). Entre picos, la GH no suele
descender a valores normales. Pueden secretar también PRL.
Clínica
• Crecimiento de partes acras (manos, pies, prognatismo con
maloclusión dentaria) y aumento de partes blandas (macro-
glosia, bocio, cardiomegalia, visceromegalia).
• HTA, sudoración, cefalea, síndrome de apnea del sueño
(SAOS), artropatía, neuropatía periférica (síndrome del túnel
carpiano).
• Galactorrea, alteraciones menstruales, disminución de la
libido e impotencia si coexiste hipersecreción de prolactina.
• Manifestaciones cardiovasculares, con aumento de la morta-
lidad cardiovascular (MIR).
• Diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia hidrocarbonada.
• Aumenta la incidencia de cáncer de colon (MIR 17, 90) y
pólipos intestinales.
Se debe realizar colonoscopia al diagnóstico.
• Alteración de los campos visuales.
 Manual AMIR · Endocrinología

IGF-1

Defectos campimétricos Normal Elevada

Prognatismo Descarta acromegalia SOG

Macroglosia
SAOS

GH suprime Inadecuada
adecuadamente supresión GH
HTA y aumento de
mortalidad cardiovascular
RMN hipofisaria

Diabetes mellitus
Adenoma hipofisario Normal
Túnel del carpo
Determinar GHRH
Riesgo de cáncer de colon Buscar causas
extrahipofisarias
Impotencia
Galactorrea
Figura 7. Algoritmo diagnóstico de la acromegalia.

• Quirúrgico (de elección): cirugía transesfenoidal. Efectos

secundarios: recidiva e hipopituitarismo (son más frecuentes
en un macroadenoma).
• Tratamiento médico.
- Análogos de somatostatina: indicados precirugía, en reci-
diva tras cirugía o radioterapia, en enfermos inoperables o
que rechacen la cirugía: octreótido, lanreótido y pasireóti-
do (más eficaz que los anteriores).
Los efectos secundarios más frecuentes de estos fármacos
son las molestias gastrointestinales, y existe un mayor
riesgo para desarrollar a largo plazo colelitiasis y diabetes
mellitus (especialmente con pasireótido).
Figura 6. Manifestaciones clínicas de la acromegalia. - Pegvisomant (GH modificada que actúa como antagonista
del receptor): los niveles de GH no disminuyen pero sí los
Analítica de IGF-1.

• Hiperfosfatemia e hipercalciuria sin hipercalcemia. - Agonistas dopaminérgicos: como coadyuvantes a los aná-
logos de somatostatina (no muy eficaces).
• Insulinresistencia, con hiperglucemia e hiperinsulinismo.
• Radioterapia: en casos de recidiva, persistencia de enferme-
dad tras la cirugía transesfenoidal o rechazo de la cirugía
Diagnóstico por el paciente. Contraindicada cuando existen trastornos
visuales (produce edema cerebral y lesiones de la vía óptica
La GH basal no es válida para el diagnóstico, por tener una
irreversibles).
secreción pulsátil.
• Criterios de curación: IGF-1 en los límites normales para
• IGF-1 elevada para el sexo y la edad del paciente (prueba de
edad y sexo del paciente y GH tras SOG <1 ng/ml por RIA. El
screening).
objetivo del tratamiento es normalizar la esperanza de vida y
• Ausencia de supresión de GH 2 horas tras la sobrecarga oral mejorar la calidad de vida.
de glucosa (75 g de glucosa). (Es la prueba más específica
para el diagnóstico de acromegalia). En acromegalia: GH >1
ng/ml RIA, con IRMA >0,3 ng/ml. Recuerda...
• RM hipotalamo-hipofisaria con gadolinio. En acromegálico no hay hipercalcemia sino hipercalciuria. Cuando
• Campimetría visual. se presenta hipercalcemia hay que sospechar que ésta se deba a
un hiperparatiroidismo primario, en el contexto de un MEN 1.

Tratamiento
La primera opción terapéutica es la cirugía, y en recientes Hiperprolactinemia
algoritmos terapéuticos el tratamiento farmacológico se sitúa
en segunda línea, en detrimento de la radioterapia.
Es la patología hipofisaria más frecuente. Es más frecuente en
mujeres.

22
 Tema 2 · Hipotálamo-hipófisis
Se define como la detección de cifras de PRL >25 µg/l, reali-
zando en condiciones basales (reposo y sin estrés) la media de
varias determinaciones.
Etiología (MIR 13, 62; MIR)
• Fisiológica.
- Embarazo (segunda causa más frecuente de hiperprolacti-
nemia y primera causa de hiperprolactinemia fisiológica) y
lactancia.
- Sueño.
- Estrés.
- Ejercicio físico.
- Relaciones sexuales, estimulación del pezón.
• Fármacos. Causa más frecuente de hiperprolactinemia.
- Antagonistas de receptores dopaminérgicos.
• Metoclopropamida, sulpiride, domperidona.
• Fenotiacina (clorpromacina).
• Butirofenonas.
- Otros: estrógenos (anticonceptivos), benzodiacepinas,
opiáceos, cimetidina, antidepresivos tricíclicos, ISRS, otros
(verapamil, acetato de ciproterona, reserpina, alfa-metil-
dopa).
• Lesiones en región hipotalamohipofisaria.
- Hipotálamo. Cualquier lesión hipotalámica puede producir
hiperprolactinemia por descenso de la dopamina hipotalá-
mica y cese de la inhibición de PRL.
- Lesiones hipofisarias.
• Prolactinoma.
• Tumores mixtos (secretores de prolactina y otras hormo-
nas).
• Tumores que comprimen el tallo hipofisario.
• Síndrome de la silla turca vacía, por compresión del tallo
hipofisario.
• Hipofisitis linfocitaria.
Otras causas
• Hipotiroidismo primario: el aumento de TRH estimula la pro-
ducción de PRL.
• Aumento de estrógenos: cirrosis, poliquistosis ovárica, tumo-
res ováricos.
• Insuficiencia renal crónica e insuficiencia hepática.
• Lesiones de la pared torácica: herpes zóster, quemaduras y
traumatismos torácicos.
• Producción ectópica por tumores neuroendocrinos (microcí-
tico de pulmón, etc.).
23
Hiperprolactinemia idiopática
¿Qué hacer ante el hallazgo de hiperprolactinemia?
1. Confirmar mediante extracción adecuada (sin estrés y
media de tres determinaciones).
2. Descartar causas fisiológicas (embarazo) e ingesta de fár-
macos que aumentan la PRL.
3. Descartar hipotiroidismo, hepatopatía, nefropatía, lesiones
torácicas.
4. Descartar prolactinoma (mediante RM hipotalamohipofisaria).
Prolactinoma
Es el adenoma hipofisario funcionante más frecuente (MIR).
Los microprolactinomas son más frecuentes y predominan
en mujeres (20:1); los macroprolactinomas son más raros e
igual de frecuentes en ambos sexos (1:1). Los prolactinomas
tienden a ser de mayor tamaño en los hombres por el retraso
diagnóstico debido a que los síntomas de hipogonadismo son
menos evidentes.
Clínica
• En mujeres suelen ser microadenomas.
- Galactorrea.
- Hipogonadismo hipogonadotropo, por inhibición de
la secreción de GnRH (MIR 19, 91; MIR). Clínica:
Infertilidad, oligoamenorrea, disminución de la libido,
fatiga, osteoporosis.
- Poco frecuente es la clínica por compresión: cefalea, alte-
raciones visuales (MIR 12, 20; MIR), hipopituitarismo.
- Los macroprolactinomas pueden aumentar durante el
embarazo y, por tanto, las complicaciones de este creci-
miento dan con mayor frecuencia clínica.
• En varones suelen ser macroadenomas.
- Clínica por compresión: cefalea, alteraciones visuales e
hipopituitarismo.
- Hipogonadismo hipogonadotrópico: impotencia, disminu-
ción de la libido, infertilidad.
- Galactorrea y ginecomastia: muy poco frecuentes en varones.
Diagnóstico
• Determinación de prolactina: siempre en condiciones ade-
cuadas y tras descartar otras causas de hiperprolactinemia.
- Valores de 25 a 100 µg/l sugieren macroadenoma no fun-
cionante, comorbilidades o fármacos.
- Valores >100 µg/l son típicos de prolactinoma, si >200 es
excepcional que no se deba a prolactinoma. Existe correla-
ción entre los niveles de PRL y el tamaño del prolactinoma.
• Estudios de imagen: RM hipotalamohipofisaria con contraste
(gadolinio).
 Manual AMIR · Endocrinología

Los efectos secundarios más frecuentes son las náuseas,

A vómitos e hipotensión ortostática. La cabergolina a altas
dosis, como las utilizadas en la enfermedad de Parkinson,
podría relacionarse con el desarrollo de enfermedad
valvular cardiaca. No obstante, no existen datos conclu-
yentes a dosis bajas del fármaco, como las utilizadas en el
tratamiento de los prolactinomas.
- Cirugía transesfenoidal: indicada en caso de fracaso o
intolerancia al tratamiento médico y ante la presencia de
síntomas visuales graves que no responden al tratamiento
médico. La cirugía tiene un bajo índice de curaciones, por
lo que tras la misma suele ser necesario el tratamiento con
agonistas dopaminérgicos.
- Radioterapia: se reserva para prolactinomas que recidivan
tras la cirugía y no responden a tratamiento médico.

Prolactinoma y embarazo

Se debe de individualizar cada caso.

• Microprolactinoma: para la mayoría de pacientes: suspen-
B der el tratamiento con agonistas dopaminérgicos y moni-
torizar con campimetría óptica. Está aceptado igualmente
mantener el tratamiento con bromocriptina (de elección en
el embarazo).
• Macroprolactinoma: para la mayoría de pacientes: mantener
el tratamiento con bromocriptina.

Ginecomastia

El prolactinoma es una causa infrecuente de ginecomastia.

• Ginecomastia fisiológica: recién nacido, adolescente, anciano.
• Ginecomastia patológica.
- Déficit de producción o acción de la testosterona: hipogo-
nadismo (síndrome de Klinefelter...), hiperprolactinemia,
insuficiencia renal.
Figura 8. Prolactinoma gigante. A. RM sagital potenciada en T1. B. RM coronal, - Aumento de la producción de estrógenos: tumores testi-
potenciada en T2, que muestra expansión de la silla turca y desplazamiento culares productores de estrógenos, tumores productores
del nervio óptico. de hCG (pulmón), hepatopatía, malnutrición, hipertiroidis-
mo, enfermedad suprarrenal.
Tratamiento - Fármacos: estrógenos, antiandrógenos, cimetidina, ome-
prazol, IECA, antagonistas del calcio, opiáceos, anaboli-
• Indicaciones de tratamiento (MIR 16, 86; MIR 10, 73) zantes esteroideos, ketoconazol, espironolactona, metro-
nidazol.
- Macroprolactinomas: siempre deben tratarse.
- Idiopática.
- Microprolactinomas: con síntomas molestos, o alto riesgo
de osteoporosis, o mujeres asintomáticas con deseo ges-
tacional. Si no se trata, se realizará un control periódico de
los niveles de PRL.
• Tipo de tratamiento
- Tratamiento médico con agonistas dopaminérgicos: es el
tratamiento de elección tanto en micro como en macro-
prolactinomas (MIR 20, 101; MIR). Reducen los niveles de
Recuerda...
PRL y el tamaño tumoral (en algunos casos incluso desa- Una ginecomastia brusca en un hombre hace pensar en un
parece). Clásicamente se ha utilizado la bromocriptina. tumor testicular productor de:
Tanto la cabergolina o quinagolida han mostrado mayor ß-hCG (lo más frecuente) = Seminoma
eficacia con menos efectos secundarios, siendo el trata- Estrógenos (derivado de células de Sertoli o Leydig)
miento más utilizado en nuestro medio la cabergolina.

24
 Tema 2 · Hipotálamo-hipófisis
Otros adenomas hipofisarios
Adenoma productor de ACTH
Es la enfermedad de Cushing (ver tema 4.1. Síndrome de
Cushing). Los niveles de ACTH son normales o están ligera-
mente aumentados.
Adenoma productor de TSH
Valores elevados o inapropiadamente normales de TSH junto
con niveles de T4 elevados. Debe realizarse el diagnóstico dife-
rencial con la resistencia a las hormonas tiroideas utilizando la
RM hipotalamohipofisaria (suelen ser macroadenomas visibles
en la RM), el cociente subunidad α/TSH (>1 en el adenoma por la
excesiva liberación de subunidad α), y el test de TRH (no provoca
aumento de TSH en el adenoma y sí en la resistencia) (MIR).
Clínicamente se manifiesta con hipertiroidismo y bocio difuso
junto con los síntomas locales derivados del tamaño tumoral.
Adenoma productor de gonadotropinas
Segregan fundamentalmente FSH y subunidad α, siendo rara la
hipersecreción de LH aislada. Suelen ser macroadenomas que
se diagnostican por síntomas compresivos.
2.4. Patología de la neurohipófisis
La ADH o vasopresina se encarga de la concentración de la
orina a nivel renal al actuar sobre los receptores situados en el
túbulo contorneado distal y túbulos colectores (receptores V2),
manteniendo así la osmolaridad plasmática.
Diabetes insípida neurogénica o central
Consiste en la falta de secreción de ADH por la neurohipófisis.
Etiología
• Primaria.
- Idiopática (causa más frecuente): estos pacientes deben
ser seguidos en el futuro con RM periódica dado el riesgo
significativo de aparición de patología hipotalámica estruc-
tural no identificable al diagnóstico.
- Hereditaria.
• Autosómica dominante.
• Recesiva ligada a X.
• Autosómica recesiva: en el síndrome DIDMOAD o sín-
drome de Wolfram, que asocia: diabetes insípida neuro-
génica, diabetes mellitus tipo 1, atrofia óptica, sordera
neurosensorial y dilatación de vías urinarias.
• Secundaria.
- A patología hipotalámica: tumores o granulomas hipo-
talámicos (metástasis, sarcoidosis, enfermedad de Hans-
Schüller-Christian: tríada de diabetes insípida, exoftalmos
y lesiones óseas), cirugía hipotalamohipofisaria (puede ser
transitoria o permanente), traumatismos craneales.
- A fármacos: clorpromacina, fenitoína, alcohol.
25
Clínica
Los síntomas se presentan de modo brusco, apareciendo poliu-
ria, nicturia y polidipsia. En los niños puede manifestarse como
enuresis nocturna.
Existe una variante de diabetes insípida adípsica (falta de un
correcto mecanismo de la sed ante elevaciones de la osmola-
ridad plasmática) por patología hipotalámica anterior (p. ej.,
neurosarcoidosis con invasión de las neuronas responsables del
centro de la sed, cirugía agresiva de la región por craneofarin-
gioma…), que predispone a hipernatremia y deshidratación
muy importante.
Diagnóstico
• Disminución de la osmolaridad urinaria (<300 mOsm/kg) y
de la densidad urinaria (<1010).
• Aumento de la osmolaridad plasmática (>290 mOsm/kg)
(MIR 16, 109).
• Prueba de la sed o prueba de la deshidratación (MIR) o
test de Miller: se realiza en caso de duda. No es necesario
realizarlo cuando el paciente presenta signos de deshidra-
tación, la Osmp >295 mOsm/kg o la concentración de Na+
>145 mEq/l (MIR 18, 92). Valora la capacidad renal de
excreción de orina hipertónica ante la restricción de agua.
Tras suspender la ingesta líquida, se determina la osmola-
lidad urinaria (Osmu) y la osmolalidad plasmática (Osmp) y
posteriormente se administra desmopresina (análogo de la
vasopresina) y se vuelven a determinar.
- En los sujetos con función hipofisaria normal: tras la
deshidratación, la osmolalidad urinaria es de dos a cuatro
veces mayor que la del plasma y no se eleva más de un
9% tras la inyección de desmopresina (la secreción ya es
máxima previa a la inyección).
- En la polidipsia primaria (potomanía): se concentra
ligeramente la orina tras la deshidratación, pero sube por
encima de la plasmática. En estos casos, hay que prolon-
gar más tiempo la prueba pues la respuesta puede tardar
varias horas en aparecer. El aumento en la concentración
urinaria tras el aporte de desmopresina es menor del 9%.
- En la diabetes insípida central (MIR 15, 91): la osmo-
lalidad urinaria no aumenta por encima de la osmolalidad
del plasma en respuesta a la deshidratación, pero al admi-
nistrar desmopresina la osmolalidad urinaria aumenta más
de un 9% (generalmente >50% si es completa y entre el
9% y el 50% si es incompleta).
- En la diabetes insípida nefrógena: la osmolalidad urina-
ria no aumenta por encima de la osmolalidad plasmática
tras la deshidratación y tampoco tras la administración de
desmopresina.
(Ver tabla 3 en la página siguiente)
Tratamiento
• Desmopresina (vía intranasal, s.c, i.v. u oral): de elección
• Otros tratamientos menos eficaces que pueden emplearse
en el tratamiento de la diabetes insípida central parcial son:
clorpropamida, carbamacepina y clofibrato.
 Manual AMIR · Endocrinología

Diabetes insípida inducida por litio (MIR 20, 104)

TRAS TRAS
RESTRICCIÓN ADMINISTRAR El litio es uno de los fármacos más frecuentemente causantes
HÍDRICA ADH de diabetes insípida nefrogénica. Puede aparecer hasta en el
50% de los pacientes que lo toman, incluso con niveles de
INDIVIDUOS Osmu >Osmp Aumento Osmu <9%
litemia en rango terapéutico.
SANOS El litio produce una regulación negativa de las acuaporinas en
el túbulo renal, reduciendo la respuesta a la vasopresina. La
POLIDIPSIA Osmu >Osmp Aumento Osmu <9% retirada del fármaco generalmente resuelve total o parcialmen-
PRIMARIA te el problema, pero puede llevar tiempo (semanas). Si esto
no fuera posible, pueden emplearse tiazidas, ahorradores de
D.I. CENTRAL Osmu <Osmp Aumento Osmu >50% potasio como el amiloride y la indometacina.
COMPLETA

D.I. CENTRAL Osmu <Osmp Aumento Osmu 9-50% Secreción inadecuada de ADH (SIADH) (MIR 11, 228; MIR)
PARCIAL

D.I. NEFRO- Osmu <Osmp NO aumento Osmu

Se produce por una secreción inapropiadamente alta en rela-
GÉNICA ción con la osmolaridad plasmática. Constituye la causa más
frecuente de hiponatremia normovolémica.
Tabla 3. Diagnóstico diferencial entre: DIC, DIN y polidipsia primaria.
Etiología
Recuerda... Las causas más frecuentes de SIADH son las enfermedades
pulmonares, neurológicas y los fármacos.
Por orden de frecuencia las causas de DIC son las siguientes:
1. Idiopática.
2. Traumatismo craneoencefálico.
3. Tumores cerebrales.
4. Cirugía hipotalámica o hipofisaria.

La clínica típica con la que hay que relacionar la DI es

con la de una persona joven que de manera brusca TUMORES (PRODUCCIÓN ECTÓPICA)
comienza a beber grandes cantidades de agua.
Carcinoma de pulmón (sobre todo microcítico), el más frecuente
El craneofaringioma es un tumor supraselar que se relaciona con: Otros: cáncer de cabeza y cuello,
déficit de GH, DIC y calcificaciones supraselares en paréntesis. neuroendocrinos extrapulmonares…

PATOLOGÍA PULMONAR BENIGNA (SÍNTESIS LOCAL)

Diabetes insípida nefrogénica
Neumonías (sobre todo atípicas), tuberculosis, asma, abscesos,
empiemas, neumotórax, insuficiencia respiratoria…
Falta de respuesta renal completa o parcial a la ADH.
PRODUCCIÓN EN SNC (ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS)
Etiología
Traumatismos, tumores
Las formas secundarias son más frecuentes que las primarias.
Alt. vasculares: ACV, hemorragia subaracnoidea
• Primaria: recesiva ligada al cromosoma X que afecta al gen Infecciones: meningitis, encefalitis
del receptor V2 de la ADH. Otros: neurolupus, deprivación alcohólica…

• Secundaria. FÁRMACOS (MÚLTIPLES)

- Patologías renales: nefropatías crónicas glomerulotubula-
res, poliquistosis renal, tras uropatías obstructivas (tarda
en recuperarse 1-2 meses).
- Hipercalcemia, hipopotasemia (insensibilidad de ADH en el
túbulo).
- Fármacos: litio, demeclociclina (tipo de tetraciclina).
Clorpropamida, carbamacepina (y derivados), vasopresina
(y derivados) ciclofosfamida, ISRS (los más frecuentes)
Otros: quimioterápicos (vincristina, vinblastina, cisplatino…),
haloperidol, bromocriptina, amitriptilina, IMAO, opioides, AINE,
ácido valproico, amiodarona, ciprofloxacino…
OTROS

Tratamiento SIADH hereditario

SIADH idiopático (en ancianos sin causa aparente)
1. Corrección de las alteraciones metabólicas (calcio, potasio). Ventilación mecánica con presión positiva, síndrome de
Guillain-Barré, post-comisurotomía de la válvula mitral,
2. Restricción de sal. arteritis de la temporal…
3. Hidroclorotiazida (diuréticos tiazídicos).
4. Como coadyuvante: indometacina. Tabla 4. Etiología del SIADH.

26
 Tema 2 · Hipotálamo-hipófisis
Patogenia
La hormona antidiurética es responsable de la regulación de la
osmolaridad plasmática mediante el control de la eliminación
de agua libre por el riñón. El principal estímulo de la ADH es la
deshidratación (la hiperosmolaridad plasmática es el estímulo
más frecuente y más sensible; la hipovolemia es otro estímulo
menos frecuente pero más potente); la secreción de ADH
aumenta la reabsorción renal de agua y corrige el déficit. El
exceso de ADH en ausencia de un estímulo fisiológico pro-
duce retención de agua libre, y por tanto dilución del sodio
plasmático y concentración del sodio urinario: hiponatremia y
natriuresis.
El mecanismo de escape de la “antidiuresis” es un mecanismo
protector contra el exceso de retención de agua e hiponatre-
mia severa en casos de exposición prolongada a ADH. Debido
a este fenómeno, no aparecen edemas en el SIADH, pues el
líquido extracelular se encuentra prácticamente normal.
Clínica
Son los síntomas propios de la hiponatremia, que dependen
de las cifras de sodio plasmático y de la velocidad de instaura-
ción de la misma (en la hiponatremia crónica la clínica es poco
llamativa).
• Asintomáticos: generalmente hiponatremias leves y de larga
evolución.
• Síntomas leves/moderados (generalmente Na >120 mEq/L
e instauración en >48 horas): cefalea, irritabilidad, inaten-
ción, bradipsiquia, anorexia, náuseas, vómitos, somnolen-
cia. La hiponatremia crónica se ha relacionado con osteo-
porosis, mayor riesgo de caídas, inestabilidad de la marcha
y fracturas.
• Síntomas moderados/graves (generalmente Na <120 mEq/L
e instauración <48 horas): debilidad muscular e hiporreflexia,
estupor, coma, convulsiones, distrés respiratorio…
Criterios diagnósticos del SIADH (MIR)
El SIADH es un diagnóstico de descarte. Según el consenso
entre las distintas sociedades españolas, se deben dar dos
condiciones:
1. Hiponatremia hipoosmolar clínicamente normovolémica,
en ausencia de:
- Volumen circulante efectivo bajo (no edemas ni ascitis,
presión venosa y tono ocular normales, no hipotensión
ni ortostatismo).
- Toma de diuréticos.
- Insuficiencia suprarrenal, insuficiencia renal o hipotiroi-
dismo.
- Situaciones de estímulo fisiológico de ADH.
Dolor, postoperatorio…
2. Alteraciones analíticas típicas (MIR 12, 106):
- Hiponatremia (Na <135 mEq/L) hipoosmolar (Osm plas-
ma <275 mOsm/kg).
- Osmolaridad en orina no suprimida (Osm orina >100
mOsm/kg).
- Sodio en orina inadecuadamente alto (Na orina >40
mmol/L).
27
La determinación de los niveles de ADH es de poca utilidad.
De los criterios se deduce que el SIADH no puede ser diagnos-
ticado con seguridad en presencia de estrés importante, dolor,
hipovolemia, hipotensión u otros estímulos capaces de inducir
una liberación de ADH. Además, el SIADH se caracteriza por
(aunque no son criterios diagnósticos, permiten sospechar el
síndrome):
• Balance de potasio y equilibrio ácido-base no alterados.
• Hipouricemia (MIR).
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial se debe realizar con otras causas de
hiponatremia (ver manual de Nefrología).
Tratamiento (MIR)
La elección del tratamiento vendrá determinada principalmente
por la enfermedad subyacente, la sintomatología del paciente
y la velocidad de instauración. Dado que en el SIADH existe un
exceso de agua libre total y déficit relativo de sodio, las posibi-
lidades terapéuticas incluyen:
1. Tratamiento de la enfermedad de base o retirada del fárma-
co causante, si se puede.
2. Restricción de líquidos (500-1000 ml/día): aportes orales de
sodio.
3. Diuréticos:
- Diuréticos de asa (furosemida): eliminan proporcional-
mente más agua que sodio y ayudan a corregir la hipo-
natremia. Eran el tratamiento más usado clásicamente
(MIR). Generalmente se asocian a suplementos orales de
sodio para compensar las pérdidas renales.
- Urea oral: es un diurético osmótico. La eliminación renal
de la urea ingerida “arrastra” agua libre de electrolitos
(diuresis osmótica), por lo que funciona como acuaré-
tico. Aunque carece de ensayos clínicos controlados ha
demostrado su utilidad en la práctica clínica, y se consi-
dera una alternativa a los tratamientos anteriores.
- Vaptanes. Son antagonistas de los receptores V2 de
vasopresina (conivaptan i.v., tolvaptan oral). Los vaptanes
inducen diuresis hipotónica sin afectar a la excreción de
electrolitos, produciendo incremento en el nivel de sodio
plasmático. Entre sus limitaciones se encuentran la toxi-
cidad hepática (rara), el riesgo de sobrecorrección, y su
elevado coste. Se consideran un tratamiento alternativo.
4. “Tóxicos” renales: demeclociclina, litio. Disminuyen la
respuesta renal a la ADH (provocan diabetes insípida nefro-
génica), por lo que incrementan la eliminación de agua.
Sin embargo, ambos fármacos tienen potenciales efectos
secundarios. No suelen utilizarse.
5. Sueroterapia: el suero salino hipertónico al 3% está indica-
do en el SIADH agudo y con síntomas neurológicos graves
(estupor, coma, convulsiones). El suero fisiológico puede
empeorar la hiponatremia, por lo que está contraindicado
en el SIADH.
La corrección del sodio debe realizarse con cuidado para
evitar la desmielinización osmótica (o mielinolisis central
pontina), que puede presentarse si se aumenta el Na >10
mEq/l en 24 horas.
 Manual AMIR · Endocrinología

Recuerda... Tratamiento del SIADH

Las acciones endocrinas del litio:

• Estimula PTH → Hipercalcemia. Síntomas neurológicos graves Síntomas inespecíficos
(generalmente Na <120 mEq/l (generalmente Na >120 mEq/l
• Inhibe la acción de la ADH en el túbulo colector → DIN. y/o instauración aguda <48 h) y/o instauración crónica >48 h)
• Inhibe la liberación de hormonas tiroideas → Hipotiroidismo
primario.
Suero salino Restricción
hipertónico hídrica Furosemida Urea
al 3% y sal y sal

Figura 9. Tratamiento del SIADH.

28
 Tema 3
Tiroides

Autores: Cristian Marco Alacid, H. Virgen de los Lirios (Alcoy, Alicante). Martín Cuesta Hernández, H. U. Clínico San Carlos (Madrid). Mikel Maeztu,
H. U. Basurto (Bilbao). Carlos Giménez Vallejo, Centre d’Ophtalmologie Sainte Odile (Alsacia, Francia).

Enfoque MIR Regulación

Tras la diabetes, es el segundo tema en importancia. Prioriza el
estudio del hipertiroidismo (todo sobre la enfermedad de Graves,
diagnóstico diferencial y manejo de las crisis tirotóxicas), hipo-
tiroidismo (diagnóstico y tratamiento), tiroiditis (tipos, clínica y
tratamiento), nódulo tiroideo (actitud según la PAAF) y cáncer
tiroideo (tipos, pronóstico y tratamiento de cada uno).
La TRH hipotalámica activa la secreción de TSH, que a su vez
estimula la hipertrofia e hiperplasia del tiroides y la síntesis y
secreción de hormonas. Las hormonas tiroideas, fundamental-
mente la T3, inhiben la secreción de TSH y de TRH. Es un claro
ejemplo de retroalimentación negativa: si aumentan T4L y T3L,
disminuye la TSH. Si disminuyen T4L y T3L, aumenta la TSH.

3.1. Fisiología
HPT

TRH
Síntesis, transporte y metabolismo
HPF
El tiroides produce el 100% de la tiroxina (T4) plasmática y TSH
un 20% de la triyodotironina (T3) plasmática a partir de la
yodación de la tiroglobulina (peroxidasa tiroidea, produce la Tiroides
llamada “organificación del yodo”) y posterior fragmentación. TBPA
El 80% restante de la T3 procede de la conversión periférica de T4 + TBG T3
la T4 mediante la 5’monodesiodinasa. Albúmina
La T3 es tres veces más potente que la T4 y tiene una vida - Amiodarona
media menor que ésta. La T4 es más abundante. - Propiltiouracilo
- Propranolol
Las hormonas tiroideas viajan en sangre tanto libres como uni- - Dexametasona
das a proteínas. La fracción metabólicamente activa de ambas - Contrastes yodados
hormonas es la que circula de forma libre. La fracción unida a
proteínas es inactiva; las proteínas transportadoras principales Figura 1. Regulación hormonal tiroidea.
son la globulina transportadora de tiroxina o TBG (la más
importante, tiene mayor afinidad por la T4, por lo que hay
mayor porcentaje de T3 libre que de T4 libre), prealbúmina y Situaciones en las que la conversión periférica
albúmina. Si hay alteraciones en la concentración de proteínas de T4 a T3 está disminuida
también se altera la concentración de hormona total, sin que
ello modifique la función tiroidea. Si aumenta la TBG (emba-
razo, estrógenos, hepatitis, cirrosis biliar, porfiria aguda inter- • Fisiológicas: neonatos, ancianos.
mitente, infección por VIH, heroína, clofibrato, metadona...),
• Ayuno y desnutrición.
aumentan las hormonas totales, siendo normales las libres. Del
mismo modo, cuando la TBG está disminuida (andrógenos, • Enfermedad sistémica grave, traumatismo y postoperatorio.
dosis altas de glucocorticoides...), disminuyen las hormonas
• Fármacos: propiltiouracilo, dexametasona, propranolol,
totales plasmáticas, permaneciendo normales las libres. Por
amiodarona, contrastes yodados.
tanto, siempre se debe medir la concentración de hormona
tiroidea libre (T4L y T3L).
Un 40% de la T4 se transforma a nivel periférico en T3 o en Efecto Wolff-Chaikoff
T3 inversa o reversa (rT3). Esta última apenas tiene efectos
metabólicos.
Bloqueo de la organificación del yodo y de la síntesis de hor-
monas tiroideas, por la administración de forma aguda de
grandes dosis de yodo. Induce la aparición de bocio e hipoti-
Acciones
roidismo, sobre todo en pacientes con enfermedad de Graves,
tiroiditis de Hashimoto, pacientes que han recibido radioyodo
Las hormonas tiroideas activan el metabolismo energético, o radioterapia cervical. El yodo en altas dosis inhibe el aco-
incrementando el consumo calórico, y regulan el crecimiento plamiento de cotransportadores de yodo-sodio en la célula
y maduración de los tejidos y el recambio de prácticamente folicular tiroidea, por lo que la captación de yodo disminuye de
todos los sustratos, vitaminas y hormonas. manera transitoria. Tiene una duración en torno a 10 días, tras
lo cual se produce el “escape al fenómeno Wolff-Chaikoff”,

29
 Manual AMIR · Endocrinología

con recuperación de la función tiroidea siempre y cuando la En su regulación no interviene la TSH, sino el calcio plasmático.
sobrecarga de yodo haya sido transitoria. La hipercalcemia aumenta la calcitonina y la hipocalcemia la
disminuye.

Efecto Jod-Basedow
Consiste es un exceso de síntesis de hormona tiroidea, con tiro-
toxicosis aguda, debido al sobreaporte de yodo sobre un tiroides
con capacidad de síntesis tiroidea aumentada (regiones con
déficit de yodo, bocio nodular no tóxico) o autónoma (en situa-
ciones de hipertiroidismo: adenoma tóxico, bocio multinodular
tóxico). Se puede producir al aportar yodo en regiones con
déficit de yodo, o en pacientes con hipertiroidismo tratados con
dosis altas de yoduro o con fármacos que contienen yodo (amio-
darona, expectorantes, contrastes radiológicos con yodo).
Efecto Wolff-Chaikoff Efecto Jod-Basedow
Bocio simple o multinodular
Hipotiroidismo transitorio por yodo Hipertiroidismo transitorio por yodo
Figura 2. Efecto Wolff-Chaikoff y efecto Jod-Basedow.
3.2. Estudio básico del tiroides
En el estudio básico del tiroides pueden utilizarse pruebas
anatómicas, funcionales, e inmunológicas, en función de la
sospecha clínica.
Pruebas anatómicas
• Ecografía tiroidea: revela la presencia de nódulos y sus
características (vascularización, componente sólido y/o quís-
tico, etc.), que pueden ser sugerentes o no de malignidad. Es
imprescindible en el estudio del bocio y los nódulos tiroideos,
importante en el estudio del hipertiroidismo, y no indicada
en el estudio del hipotiroidismo (MIR 19, 17).
• PAAF tiroidea: revela las características histológicas de un
nódulo tiroideo. Está indicada en el estudio de nódulos (MIR),
no en el bocio ni en el hipertirodismo o hipotiroidismo.

Calcitonina
Es sintetizada en las células C o parafoliculares del tiroides, de
origen neuroendocrino.
Provoca disminución del calcio, aunque no es clínicamente
importante en la regulación del calcio plasmático (y sus tumores
secretores no causan hipocalcemia). Inhibe la resorción ósea,
por lo que se usó en el pasado en el tratamiento de la osteopo-
rosis (hoy en día no se usa por su efecto carcinogénico).
Pruebas funcionales
• Estudio hormonal: T4L, T3L, TSH. La prueba aislada más
importante es la TSH (MIR). Indicada ante el estudio de cual-
quier alteración tiroidea, tanto anatómica como funcional,
para determinar la existencia o no de alteración funcional
tiroidea.
• Gammagrafía tiroidea (tecnecio99 la más disponible,
yodo123, yodo131): prueba que detecta la síntesis de hor-
monas tiroideas (no su liberación). Es útil en el estudio de

TSH T4L T3L

EUTIROIDEO ENFERMO Normal Normal ↓ con T3r ↑

HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO ↑ Normal Normal

HIPOTIROIDISMO PRIMARIO ↑ ↓ ↓

HIPOTIROIDISMO SECUNDARIO ↓ ↓ ↓

HIPERTIROIDISMO SUBCLÍNICO ↓ Normal Normal

HIPERTIROIDISMO PRIMARIO CLÁSICO ↓ ↑ ↑

(GRAVES, TIROTOXICOSIS T4)

HIPERTIROIDISMO PRIMARIO T3 ↓ ↓ ↑
(BMN DEL ANCIANO, TIROTOXICOSIS T3)

HIPERTIROIDISMO SECUNDARIO ↑ ↑ ↑

RESISTENCIA HIPOFISARIA ↑ ↑ ↑
A HORMONAS TIROIDEAS

BMN: bocio multinodular.

Tabla 1. Hormonas en los diferentes procesos tiroideos.

30
 Tema 3 · Tiroides
hipertiroidismo, y en algunos casos para los nódulos tiroi-
deos (mucho menos útil que la ecografía y PAAF pues no
da información anatómica). Estará abolida en las tiroiditis
(MIR).
Pruebas inmunológicas: anticuerpos antitiroideos
Son de varios tipos: los antimicrosomales o antiperoxidasa
(aTPO), los antitiroglobulina (aTG) y los dirigidos frente al
receptor de TSH (TSI, TSAb, TSH, TBII, TRAb, TRAC). Pueden
aparecer en personas sanas, sobre todo de edad avanzada,
pero en general aparecen en enfermedades tiroideas autoin-
munes (enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, tiroi-
ditis silente).
3.3. Síndrome del eutiroideo enfermo
En enfermedades graves, traumatismos importantes o situacio-
nes de estrés, se produce una inhibición de la 5’monodesiodi-
nasa con disminución de la conversión periférica de T4 a T3 y
un aumento de la conversión de T4 a rT3, lo que causa un
descenso de la T3 libre y un aumento de la rT3. La T4L y la TSH
pueden estar normales o disminuidas (MIR). Se trata de un
mecanismo adaptativo del metabolismo de las hormonas tiroi-
deas ante una situación de estrés intercurrente. No precisa
tratamiento.
}
T4 T3
T3 con rT3
T4L y TSH normales o
rT3
Figura 3. Síndrome del eutiroideo enfermo.
3.4. Bocio simple
Es el agrandamiento de la glándula tiroidea no producido por
procesos inflamatorios ni neoplásicos, con niveles normales de
hormonas tiroideas y TSH. Puede ser multinodular o difuso.
• Bocio endémico: cuando afecta a más del 10% de la pobla-
ción de un lugar. Secundario generalmente a déficit de yodo.
• Bocio esporádico: más frecuente en mujeres.
Etiología
• Déficit de yodo: causa más frecuente de bocio endémico.
• Sustancias bociógenas.
- Alimentos: coles, berzas, grelos, repollo, mandioca, mijo.
- Fármacos: litio (el principal), antitiroideos, ácido paraami-
nosalicílico, fenilbutazona, contrastes yodados, perclorato
potásico, tiocianato.
- Administración crónica de yodo: amiodarona, expectoran-
tes, tintes con yodo, povidona yodada.
31
• Dishormogénesis: es la alteración congénita de la síntesis
de las hormonas tiroideas, entre las cuales se encuentra el
síndrome de Pendred (bocio simple o con hipotiroidismo, y
sordera neurógena).
Clínica
Suele ser asintomático, excepto cuando produce compresión
de estructuras vecinas: disfagia, disnea, compromiso del
retorno venoso que se acentúa al elevar los brazos (signo de
Pemberton) produciendo mareo y síncope. La ronquera por
compresión del nervio recurrente es menos frecuente y sugie-
re neoplasia. Puede aparecer dolor por hemorragia local. No
existe clínica de hiper ni hipofunción tiroidea (en tal caso, no
es bocio simple).
Diagnóstico
• Exploración física.
• Hormonas tiroideas y TSH: para ser considerado un bocio
simple, deben ser normales.
• Anticuerpos TPO: deben solicitarse en pacientes con TSH
normal para descartar tiroiditis de Hashimoto subclínica. Un
bocio simple debe tener anticuerpos negativos.
• Pruebas de imagen.
- Ecografía (nos informa del tamaño y de la presencia de
nódulos): única prueba imprescindible.
- Gammagrafía tiroidea: solo está indicada si hay alteración
funcional. No se hace en bocio simple.
- Radiografía de tórax y cuello: valora la posible desviación
o estenosis traqueal y la presencia de calcificaciones.
- TC cervicotorácico: en bocios retroesternales.
Tratamiento
No existe un tratamiento estándar.
Si el paciente tiene síntomas compresivos o sospecha de neo-
plasia: cirugía.
Ante paciente asintomático:
1. Actitud expectante.
2. Radioyodo (I131): de elección en pacientes con indicación
quirúrgica y alto riesgo quirúrgico. Efectos secundarios:
tiroiditis post-radioyodo (puede producir aumento transito-
rio del bocio y exacerbar la clínica compresiva) e hipotiroi-
dismo.
3. Tratamiento con levotiroxina a dosis supresoras (dosis que
mantiene la TSH por debajo de lo normal con T4L normal):
previamente utilizado. Tiene riesgos (decalcificación ósea,
arritmias). No existe evidencia en el momento actual para
recomendar el uso de levotiroxina a dosis supresoras en
áreas con una ingesta adecuada de yodo.
Profilaxis
Sal o agua yodada, en áreas de déficit de yodo.
 Manual AMIR · Endocrinología

3.5. Hipotiroidismo Cuando el hipotiroidismo no es congénito pero aparece antes

Es la situación resultante del déficit de secreción de hormonas
tiroideas, más frecuente en mujeres. Su frecuencia es elevada,
sobre todo por encima de los 60 años.
Etiología
• Hipotiroidismo primario (95%): por patología primaria
tiroidea.
- Déficit endémico de yodo (causa más frecuente en el
mundo).
- Hipotiroidismo autoinmune (causa más frecuente en
países desarrollados): hipotiroidismo idiopático, tiroiditis
de Hashimoto (causa más frecuente de hipotiroidismo
adquirido en la infancia, causa más frecuente de hipotiroi-
dismo con bocio). Se puede asociar a otras enfermedades
autoinmunes, entre ellas a la enfermedad de Graves.
- Disgenesias tiroideas (causa más frecuente de hipotiroidis-
mo congénito): aplasia, hipoplasia, glándula ectópica.
- Dishormogénesis.
- Hipotiroidismos transitorios: tiroiditis subaguda indolora,
tiroiditis subaguda de De Quervain.
de los 2 años, también puede evolucionar hacia un cuadro de
cretinismo con retraso mental.
En cambio, cuando aparece después de los 2 años no suele
aparecer retraso mental. En estos casos se manifiesta con talla
baja, retraso de la maduración sexual y la pubertad, y dificultad
para el aprendizaje, apatía y letargia.
Adultos
Se trata de un cuadro clínico insidioso y progresivo, que se
puede resumir en “enlentecimiento metabólico”.
• Síntomas: cansancio, disminución del apetito, intolerancia
al frío, tendencia al sueño, dificultad para la concentración,
aumento de peso, estreñimiento, depresión, demencia.
• Signos: voz ronca, piel seca, caída del vello, pérdida de
la cola de las cejas (signo de Hertoghe) (MIR 14, 17),
macroglosia, edema, cardiomegalia, bradicardia, derrame
pericárdico, disminución de las necesidades de insulina en
diabéticos.
• Enfermedades asociadas: síndrome de apnea del sueño, sín-
drome del túnel carpiano, rabdomiólisis, ataxia cerebelosa.
Recuerda...

- Ablación tiroidea (hipotiroidismo transitorio o permanen- La madarosis (pérdida del pelo de las cejas y pestañas) no
te): yodo radiactivo, cirugía tiroidea, radiación de neopla- es patognomónica de la patología tiroidea, y puede verse
sias cervicales. en otras enfermedades como sífilis, lepra o dermatitis
atópica (ver manual de Dermatología).
- Fármacos que contienen yodo o interfieren con su
organificación (amiodarona, litio, tionamidas, perclorato
potásico, tiocianato): por efecto Wolff-Chaikoff, siendo
especialmente susceptibles los pacientes con enfermedad
tiroidea autoinmune previa y el feto.
- Bociógenos.
• Hipotiroidismo secundario: de origen hipofisario.
• Hipotiroidismo terciario: de origen hipotalámico.
• Resistencia periférica a las hormonas tiroideas (raro).

Clínica

Infancia
El hipotiroidismo neonatal (congénito) es difícil de reconocer Hipotiroidismo Hipertiroidismo
clínicamente. Se manifiesta de manera inespecífica pudiendo
aparecer desinterés por la alimentación, llanto ronco, somno- Figura 4. Expresión facial en hipo e hipertiroidismo.
lencia, ictericia persistente, hernia umbilical, estreñimiento, o
defectos de cierre de las fontanelas. No hay bajo peso al nacer
pues el crecimiento intraútero no está regulado por las hormo-
nas tiroideas (MIR). Coma mixedematoso
Para evitar el retraso diagnóstico, se realiza de manera univer-
Aparece sobre todo en pacientes ancianos con hipotiroidismo
sal screening neonatal de hipotiroidismo congénito, median-
grave no tratado, ante la presencia de un factor precipitante.
te la valoración de TSH en sangre de talón entre el tercer y
Dentro de ellos destacan la exposición al frío, infecciones, ciru-
quinto día.
gía... Puede presentar alta mortalidad si no se reconoce, por
Si no se diagnostica y trata convenientemente, se producen lo que se precisa de alta sospecha clínica para su diagnóstico.
graves alteraciones del desarrollo físico y mental que conducen Siempre debe descartarse un posible origen secundario y por
al cuadro clínico denominado cretinismo: retraso mental, talla ello asociación a insuficiencia suprarrenal, tratando en tal caso
baja con edad ósea retrasada, distensión abdominal, piel seca y primero el déficit de cortisol.
facies típica con edema periorbitario y macroglosia.

32
 Tema 3 · Tiroides
Diagnóstico
• TSH: determinación más útil en el diagnóstico (MIR).
Aumentada en el hipotiroidismo primario (95% de los hipo-
tiroidismos) y disminuida o inapropiadamente normal en los
hipotiroidismos secundario y terciario. Es la prueba a realizar
en primer lugar ante la sospecha de hipotiroidismo (salvo
sospecha de hipotiroidismo secundario o terciario).
• T4L: disminuida, excepto en el hipotiroidismo subclínico (TSH
elevada y T4libre normal) (MIR).
• Anticuerpos antitiroideos: aTPO y/o aTG elevados con
frecuencia en el hipotiroidismo autoinmune.
• Otras alteraciones (MIR): hiponatremia, aumento de coleste-
rol y/o triglicéridos (en hipotiroidismos primarios), aumento
de CPK y de GOT (en hipotiroidismos primarios, incluso rab-
domiólisis), anemia (normocítica o macrocítica).
Tratamiento (MIR 15, 97)
Se basa en la sustitución del déficit con levotiroxina exógena
(MIR 12, 83).
• En pacientes cardiópatas o ancianos, se inicia a bajas dosis y
se aumenta la dosis de forma progresiva.
• En el hipotiroidismo hipofisario o hipotalámico, debe des-
cartarse insuficiencia suprarrenal asociada, y si ésta está,
iniciarse tratamiento con glucocorticoides antes que con
levotiroxina, con el objetivo de evitar una crisis suprarrenal
aguda.
• Ajuste de dosis (MIR): en hipotiroidismo primario se realiza
con TSH (debe ser normal), y en hipotiroidismos secundarios
y terciarios, en los que la TSH no es de utilidad, se busca T4L
en el límite superior de la normalidad.
Hipotiroidismo subclínico
Es una situación en la que los niveles de T4L son normales
pero la TSH está aumentada. Puede asociarse a síntomas
inespecíficos leves de hipotiroidismo, y también a hipercoles-
terolemia, aumento de riesgo cardiovascular y de arterioescle-
rosis, especialmente cuando la TSH es superior a 10 µU/ml. Un
2% anual progresan a hipotiroidismo clínico (el doble si tienen
auto-anticuerpos positivos).
Antes de iniciar tratamiento conviene confirmar el resultado,
pues en ocasiones se resuelve espontáneamente. La corrección
farmacológica con tiroxina disminuye el riesgo de progresión a
hipotiroidismo clínico, y además mejora los síntomas y reduce
el riesgo cardiovascular en pacientes con TSH >10 µU/ml.
Indicaciones del tratamiento (MIR):
• Embarazadas (o previsión de embarazo) y niños con inde-
pendencia del nivel de TSH.
• TSH >10 µU/ml (por aumento del riesgo cardiovascular y
aumento de riesgo de progresión a hipotiroidismo franco).
• Recomendado en pacientes no ancianos con TSH 5-10 µU/ml
si tienen síntomas de hipotiroidismo o bocio, o anticuerpos
anti-tiroideos positivos a títulos altos, o riesgo aumentado de
enfermedad cardiovascular.
• No se recomienda tratamiento en ancianos o pacientes con
cardiopatía isquémica con TSH <10 µU/ml.
33
TSH ; T4L normal
(confirmado en situación estable)
TSH > 10
Embarazo o previsión TSH 5-10
Niños
Asintomáticos:
Obesidad, Sintomáticos: valorar tratamiento
Tratamiento adolescencia, prueba terapéutica
con levotiroxina en bocio, auto-Ac,
ancianos: con T4, si mejora riesgo cardiovascular
no tratar mantener aumentado
Figura 5. Actitud ante el hipotiroidismo subclínico.
Coma mixedematoso (MIR)
Medidas de soporte (fluidoterapia), hidrocortisona intravenosa
y levotiroxina intravenosa. Es imprescindible la administración
en primer lugar de hidrocortisona para evitar desencadenar
una crisis suprarrenal.
3.6. Hipertiroidismo
Generalidades
Se debe diferenciar hipertirodismo de tirotoxicosis. Hiperti-
roidismo es la clínica derivada del exceso crónico de función
tiroidea. Tirotoxicosis es la clínica derivada del exceso agudo
de hormonas tiroideas, sean endógenas o exógenas.
En el hipertiroidismo generalmente están aumentadas la T4L y
la T3L, pero puede estar elevada la T3L con T4L normal (T3 toxi-
cosis) en el adenoma tóxico (causa más frecuente de T3 toxi-
cosis), la enfermedad de Graves, el bocio multinodular tóxico y
fases iniciales de la enfermedad de Hashimoto (Hashitoxicosis).
Etiología (MIR)
Según la hormona que lo origina, podemos dividirlos en prima-
rios, secundarios o terciarios. En los primarios el problema está
en la T4 (que puede ser exógena o endógena, y de ser endó-
gena puede ser tiroidea o extratiroidea). En los secundarios el
problema es un exceso de TSH (TSHoma), en los terciarios un
exceso de TRH (TRHoma).
Según su mecanismo, podemos distinguir:
• Hipertiroidismos por exceso de síntesis intratiroidea. El tiroi-
des es la fuente de hormona tiroidea; cursan con gammagra-
fía tiroidea “caliente” o hipercaptante. Sus causas pueden
ser primarias, secundarias o terciarias.
- Enfermedad de Graves-Basedow (causa más frecuente):
hiperestimulación del receptor de TSH por anticuerpos TSI.
- Bocio multinodular tóxico o enfermedad de Plummer
(causa más frecuente en ancianos): nodulos hiperfuncio-
nantes autónomos.
- Adenoma tóxico: nódulo único autónomo.
- Tumor trofoblástico: productor de beta-HCG, que estimu-
la el receptor TSH por similitud molecular. Coriocarcinoma,
mola hidatiforme, carcinoma embrionario de testículo.
 Manual AMIR · Endocrinología
- Hipertiroidismo secundario o terciario: adenoma hipofi-
sario productor de TSH (muy raro), o hipotalámico secretor
de TRH (excepcional).
- Resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas: al no haber
retroalimentación negativa, no se inhibe la síntesis de TSH
y aparece un hipertiroidismo secundario sin clínica de tiro-
toxicosis.
- Tirotoxicosis inducida por yodo (efecto Jod-Basedow)
(MIR): amiodarona o contrastes yodados. En tiroides
autónomos será gammagrafía caliente, en bocio normo-
funcionante la gammagrafía es fría (inhibida por retroali-
mentación negativa).
• Hipertiroidismos por exceso de síntesis extratiroidea. El tiroi-
des no es la fuente de hormona tiroidea sino otro órgano,
por tanto cursan con gammagrafía tiroidea “fría” o hipo-
captante. Sus causas siempre son primarias, debidas a tejido
tiroideo ectópico (productor de T4 y/o T3).
- Estruma ovárico (tipo de tumor ovárico).
- Metástasis funcionante de carcinoma folicular de tiroides.
• Hipertiroidismos sin síntesis de hormona tiroidea. Suelen
corresponder a tirotoxicosis agudas, no hipertiroidismo cró-
nico. Siempre gammagrafías frías (MIR).
- Tiroiditis (todas), principalmente la subaguda de De
Quervain o indolora: libera hormona preformada, provo-
cando crisis tirotóxica aguda.
- Tirotoxicosis facticia: ingesta de T4 o T3. Cursa caracte-
rísticamente con tiroglobulina (precursor de hormonas
tiroideas) abolida en sangre.
Clínica
La clínica general del hipertirodismo deriva del aumento del
metabolismo (“aceleración metabólica”) y del aumento del
tono adrenérgico. Además, según la causa desencadenante
pueden asociarse otros síntomas específicos (por ejemplo,
oftalmopatía de Graves y mixedema pretibial en la enfermedad
de Graves-Basedow). Existe una oftalmopatía tiroidea, genéri-
ca, debida al exceso del tono adrenérgico.
• Síntomas: nerviosismo, labilidad emocional, temblor, pal-
pitaciones, disnea, intolerancia al calor, pérdida de peso a
pesar de aumentar la ingesta, hiperdefecación, alteraciones
menstruales, apatía en ancianos.
• Signos: bocio de distintas características según la causa,
aumento de las necesidades de insulina en diabéticos, retrac-
ción palpebral con signo de Moebius (pérdida de conver-
gencia ocular) y de Von Graefe (visión de la esclera al bajar
la mirada), piel caliente y húmeda, hiperhidrosis, onicólisis
(uñas de Plummer).
• Síntomas cardiovasculares: se deben al aumento del tono
adrenérgico. Hipertensión arterial (de predominio sistólico),
taquicardia, arritmias (típica fibrilación auricular con resis-
tencia a dosis habituales de digoxina para controlar la FC).
Puede aparecer insuficiencia cardiaca de alto gasto cardiaco
(aumento de necesidades de gasto cardiaco por situación
hipermetabólica, que no puede aportar el corazón).
• Oftalmopatía tiroidea: por exceso de tono adrenérgico apa-
rece retracción palpebral y leve proptosis con mirada fija.
34
Diagnóstico
En el estudio del hipertiroidismo están indicados el estudio
hormonal (lo más útil de forma aislada es la TSH pero también
son necesarias T4L y T3L), estudio anatómico con ecografía
tiroidea, estudio funcional con gammagrafía tiroidea, y estudio
inmunológico con anticuerpos TSI (dado que la enfermedad
de Graves-Basedow es la causa más frecuente). La tiroglobuli-
na no está indicada de rutina, es especialmente útil para des-
cartar tirotoxicosis facticia (niveles abolidos de tiroglobulina, a
diferencia del resto de causas).
Además en los análisis básicos podemos encontrar anemia nor-
mocítica o macrocítica, neutropenia con linfocitosis, disminu-
ción del colesterol, aumento de GOT, GPT y fosfatasa alcalina.
Tratamiento
Hay que diferenciar el manejo de las crisis tirotóxicas del mane-
jo del hipertiroidismo crónico.
En una crisis tirotóxica el objetivo es evitar los efectos adver-
sos de las hormonas tiroideas en lo que éstas desaparecen del
torrente sanguíneo. Para seleccionar el tratamiento nos guia-
mos de la gravedad clínica:
• Crisis leves (taquicardia y temblor leves, febrícula): trata-
miento solo con betabloqueantes, de elección propranolol
(además de betabloqueo produce inhibición de la conversión
periférica de T4 en T3).
• Crisis moderadas: betabloqueantes + corticoides (inhiben la
conversión periférica).
• Crisis grave o tormenta tirotóxica: betabloqueantes +
corticoides + yoduro (o contrastes yodados) (efecto Wolff-
Chaikoff) +/- propiltiouracilo (no por su efecto antitiroideo
sino porque inhibe la conversión periférica).
En un hipertiroidismo crónico el objetivo es reducir la síntesis
de hormona tiroidea, controlando su fuente. Para ello dispone-
mos básicamente de tres medidas: antitiroideos, cirugía, yodo
radioactivo.
• Antitiroideos de síntesis (ATS) (MIR): metimazol, carbimazol
y propiltiouracilo (PTU). Inhiben la síntesis de hormonas tiroi-
deas. El PTU, además, inhibe la conversión periférica de T4 a
T3, por lo que es útil en crisis tirotóxicas graves. No son efec-
tivos hasta pasadas 1-2 semanas de tratamiento, debido a la
existencia de reservas de hormona preformada. Atraviesan
la placenta y pasan a la leche materna, el PTU en menor
proporción (de elección en gestantes). Efectos secundarios:
- Agranulocitosis: muy grave, obliga a interrumpir el trata-
miento; aparece de forma brusca e impredecible, de ahí
que los controles leucocitarios no sean útiles; el cuadro
suele comenzar como dolor de garganta y fiebre.
- Rash.
- Hepatitis.
- En el feto: bocio, hipotiroidismo. Aplasia cutis (solo con
metimazol; raro).
• Yodo radiactivo (I131): destruye el parénquima tiroideo cap-
tante de yodo. Requiere captación tiroidea, por lo que se
 Tema 3 · Tiroides
deben suspender los antitiroideos 4-7 días antes. Se pueden
reanudar a los 4-7 días, sobre todo en casos de pacientes de
edad avanzada o con cardiopatía, con el objetivo de contro-
lar la posible tirotoxicosis post-radioyodo.
- Efectos secundarios: recidiva, hipotiroidismo, tiroiditis,
exacerbación de la oftalmopatía.
- Contraindicaciones: embarazo y lactancia (se debe evitar
durante 6-12 meses tras su administración), dudas de
malignidad (presencia de nódulo), bocio de gran tama-
ño, oftalmopatía severa (en casos de oftalmopatía leve,
puede administrarse radioyodo tras corticoides), <20 años
(controvertido, cada vez se utiliza más por la ausencia de
neoplasias demostradas a largo plazo debidas al I131).
• Cirugía: tiroidectomía subtotal (en enfermedad Graves),
adenomectomía (adenoma tóxico) o tiroidectomía total o
subtotal (bocio multinodular tóxico). Previamente requiere
normalizar la función tiroidea con antitiroideos y, entonces,
se añade lugol unos días (reduce el sangrado operatorio).
Indicada especialmente en hipertiroidismos graves con
bocios muy grandes o síntomas compresivos, o cuando coe-
xisten nódulos fríos de alta sospecha o con malignidad con-
firmada. Antes se consideraba de elección frente a radioyo-
do en pacientes jóvenes (para evitar exposición a radiación),
pero esto está cada vez menos aceptado. Complicaciones:
- Hemorragia con posible obstrucción de la vía aérea.
- Lesión del nervio recurrente laríngeo con parálisis de
cuerda vocal (unilateral: voz bitonal; bilateral: dificultad
respiratoria).
- Hipoparatiroidismo (transitorio o permanente).
- Hipotiroidismo (habitualmente permanente si se realiza
tiroidectomía subtotal).
- Posibles recidivas en caso de persistencia de restos tiroi-
deos abundantes tras cirugía.
Enfermedad de Graves-Basedow (MIR)
Es la causa más frecuente de hipertiroidismo, siendo diez veces
más frecuente en mujeres y con predisposición familiar (se
relaciona con HLA DR3 y B8). Se caracteriza por hipertiroidismo
primario con bocio difuso, oftalmopatía infiltrativa y mixedema
pretibial.
Etiología
Su etiología es autoinmune, pudiendo asociarse a otras enfer-
medades autoinmunes. No hay tiroiditis sino síntesis sistémica
de anticuerpos que se unen al receptor TSH tiroideo (TSI,
TSAb, TSH, TBII, TRAb, TRAC) y, de forma global, producen
su activación (efecto TSH-like), apareciendo crecimiento del
tiroides (bocio) y aumento de la síntesis de hormonas tiroideas
(hipertiroidismo primario).
Clínica
Hay una clínica general de hipertiroidismo, común con otras
causas, y clínica específica como la oftalmopatía o el mixedema
pretibial.
• Clínica general derivada del hipertiroidismo: mismos
síntomas genéricos que el resto de causas. En la exploración,
35
es característico un bocio difuso en el que, al estar muy vas-
cularizado, puede auscultarse soplo o palparse thrill.
• Oftalmopatía (MIR 10, 19): los signos propios del hiper-
tiroidismo (retracción palpebral, mirada fija) son expresión
del aumento del tono adrenérgico y suelen desaparecer tras
corregir el hipertiroidismo.
La oftalmopatía de Graves se debe al aumento del tama-
ño de los músculos retrooculares por infiltración de células
inflamatorias y depósito de glucosaminoglucanos. La forma
típica sucede en la enfermedad de Graves-Basedow (MIR).
Cuando el paciente no tiene hipertiroidismo, ni antecedentes
de patología tiroidea se denomina enfermedad de Graves
oftálmica.
Es la causa más frecuente tanto de exoftalmos bilateral como
unilateral en adultos, y es más frecuente en mujeres. Resulta
bilateral en el 80% de los casos. Existe clara predisposición
familiar. El tabaquismo es un factor de riesgo para desarro-
llarla y se relaciona con la gravedad de la misma.
La evolución de la oftalmopatía es independiente del hiper-
tiroidismo. Puede existir empeoramiento si se administra
radioyodo cuando la oftalmopatía está activa.
Existen variantes clínicas. La forma tirotóxica tiene exof-
talmos moderado, sin parálisis ni fibrosis muscular y son
características la retracción palpebral superior (signo de
Dalrymple), el déficit de convergencia (signo de Moebius),
la disminución de la frecuencia de parpadeo (signo de
Stelwag) y la desaparición de la sinergia oculopalpebral
al mirar hacia abajo (signo de Graeffe: en la mirada hacia
abajo, el párpado se eleva en vez de descender). La forma
maligna tiene inflamación orbitaria autoinmune, exoftalmos
severo, oftalmoplejía progresiva con fibrosis de rectos infe-
rior e interno, quemosis conjuntival, queratitis por exposición
e incluso neuropatía óptica compresiva con grave afectación
de la visión.
Para el diagnóstico se utilizan la clínica (exoftalmometría
superior a 20 mm, o asimetría entre ambos globos oculares
superior a 3 mm) y pruebas de imagen (RM, TC o ecografía
que demuestran el aumento de densidad del contenido
orbitario y el engrosamiento por fibrosis de los músculos
extraoculares, sobre todo de los rectos internos e inferiores).
• Mixedema pretibial: la dermopatía del Graves consiste
en placas pruriginosas de piel hiperpigmentada, elevada y
engrosada, con aspecto de piel de naranja, en región preti-
bial que son indoloras. Es debida a la activación inmunológi-
ca de fibroblastos.
• Acropaquia tiroidea: dedos en palillo de tambor.
(Ver figuras 6 y 7 en la página siguiente)
Diagnóstico (MIR 10, 20)
• Hormonas: TSH indetectable (de forma aislada, es la prueba
más eficiente para diagnosticar el hipertiroidismo) (MIR), T3L
y T4L elevadas (ocasionalmente T3 toxicosis). La clínica de
hipertiroidismo con bocio difuso y exoftalmos en paciente
joven con TSH indetectable y T4L elevada son suficientes para
el diagnóstico.
• Gammagrafía tiroidea con tecnecio 99 (Tc99): hipercaptación
homogénea (ver figura 15 en las páginas siguientes).
 Manual AMIR · Endocrinología

Figura 6. Oftalmopatía tiroidea. Exoftalmos bilateral.

Figura 8. Ecografía doppler de tiroides de una enfermedad de Graves, en la que

se obseva hipervascularización difusa (patognomónico de esta enfermedad).

Figura 9. Ecografía de tiroides de una enfermedad de Graves. Se observa

aumento difuso del tamaño de la glándula con áreas de hipogenicidad.

Tratamiento

• Tratamiento inicial.
- Antitiroideos de síntesis (ATS) (MIR): metimazol, carbima-
zol y propiltiouracilo (PTU). Inhiben la síntesis de hormonas
tiroideas. No son efectivos hasta pasadas 1-2 semanas de
tratamiento, debido a la existencia de hormona preformada.
- Si existe clínica de tirotoxicosis, y hasta alcanzar control
Figura 7. Exoftalmos por oftalmopatía de Graves, con signo de Dalrymple y con los antitiroideos: tratamiento habitual según la gra-
estrabismo divergente. La paciente tenía neuritis óptica compresiva (compli-
vedad con betabloqueantes / corticoides / yoduro, según
cación excepcional).
corresponda:
• Betabloqueantes (propranolol): mejoran las manifes-
• Ecografía tiroidea: bocio difuso con aumento marcado de la taciones adrenérgicas y reducen, en cierta medida, la
vascularización en el Eco-Doppler (infierno tiroideo). conversión de T4 a T3. Útil como tratamiento coadyu-
vante, hasta que son efectivos los antitiroideos o yodo
(Ver figuras 8 y 9) radiactivo, y en la crisis tirotóxica.
• Analítica: los anticuerpos antitiroideos pueden estar eleva- • Yoduro y contrastes yodados: bloquean la liberación de
dos. Los TSI son más característicos de la enfermedad de hormonas tiroideas. Los contrastes, además, bloquean
Graves, pero pueden estar elevados todos ellos. La nega- el paso de T4 a T3. Deben utilizarse con antitiroideos.
tivización de los TSI durante el tratamiento indica mayor Útiles en la crisis tirotóxica y para controlar la tirotoxi-
probabilidad de remisión a largo plazo. cosis, si surge, tras administración de yodo radiactivo.

36
 Tema 3 · Tiroides

En pacientes que van a ser tratados quirúrgicamente se

utiliza el lugol (tipo de yoduro) para disminuir la vascu- Arteria tiroidea superior
larización de la glándula.
Venas yugulares internas
• Glucocorticoides: reducen la conversión de T4 a T3.
Útiles en la crisis tirotóxica.
• Tratamiento definitivo: el tratamiento con antitiroideos de
síntesis mantenido durante 12-18 meses resulta curativo
hasta en un 30% de los casos. Si la enfermedad recidiva tras Arteria tiroidea inferior
Nervio laríngeo
la suspensión de éstos (70% de los casos), existe resistencia recurrente derecho Arterias carótidas comunes
o mala tolerancia a los fármacos, o incumplimiento tera-
péutico, está indicado un tratamiento definitivo con yodo Nervio vago derecho
Nervio vago izquierdo
radiactivo o cirugía. Si la situación general del paciente no
permite un tratamiento médico prolongado (ancianos, car-
diópatas…), el tratamiento con radioyodo es la mejor opción Nervio laríngeo
Vena cava superior recurrente izquierdo
de entrada. En mayores de 40 años, se puede plantear el
tratamiento definitivo desde el inicio de la enfermedad. Tronco braquiocefálico

- Yodo radiactivo (I131): de elección en la mayoría de Figura 10. Glándula tiroidea. Relación con el nervio recurrente que puede lesio-
pacientes con enfermedad de Graves e indicación de tra- narse durante la cirugía. ©Netter medical illustration used with permission of
tamiento definitivo. Se deben suspender los antitiroideos Elsevier. All rights reserved.
4-7 días antes (para aumentar la captación tiroidea de
I131) y se pueden reanudar a los 4-7 días, sobre todo en
casos de pacientes de edad avanzada o con cardiopatía, Enfermedad de Graves-Basedow
con el objetivo de controlar la posible tirotoxicosis post-
radioyodo. Contraindicado en pacientes con oftalmopatía ATS 12-18 m (30% remisión) En mayores de 40 años
dosis altas dosis bajas se plantea desde el inicio
de Graves activa. I131 o cirugía
dosis altas dosis altas+L-T4
- Cirugía: tiroidectomía subtotal. Previamente requiere nor-
malizar la función tiroidea con antitiroideos y, entonces,
se añade lugol unos días (reduce el sangrado operatorio). Curación (30%) Recidiva (70%)
Indicada en hipertirodismos graves con bocios muy gran-
des o síntomas compresivos, o cuando coexisten nódulos
I131 Cirugía
fríos de alta sospecha o con malignidad confirmada.
También indicada en casos de fracaso o incumplimiento
Figura 11. Tratamiento de la enfermedad de Graves.
o mala tolerancia o contraindicación a los antitiroideos, si
la paciente está embarazada o rechaza radioyodo o hay
contraindicación de radioyodo (MIR). I131 CIRUGÍA
• Tratamiento de la oftalmopatía: los casos leves no precisan
tratamiento específico. Las formas graves se tratan con glu- Suspender ATS
cocorticoides sistémicos o inmunosupresores (tocilizumab, 4-7 días antes y Tiroidectomía
CÓMO reanudarlos 4-7 subtotal, previo lugol
etc.), pudiendo llegar a precisar radioterapia orbitaria o ciru-
gía descompresiva (orbitaria, muscular o palpebral). Para el días después
tratamiento sintomático se utilizan lágrimas artificiales, oclu-
siones y colirio de guanetidina (para la retracción palpebral). LATENCIA 6-12 m NO
El uso oral de sales con selenio previene la progresión de las
fases leves de la enfermedad a fases moderadas y severas. Persistencia de
Persistencia de hipotiroidismo
• Tratamiento de la dermopatía: corticoides tópicos. REACCIONES hipertiroidismo Lesión del n.
ADVERSAS Tiroiditis recurrente
(Ver figuras 10 y 11 y tabla 2) Hipoparatiroidismo

Embarazo y lactancia
Bocio multinodular tóxico o enfermedad de Plummer Dudas de malignidad
Elevado
CI Gran tamaño
riesgo quirúrgico
Oftalmopatía
Es la causa más frecuente de hipertiroidismo en ancianos, sien- ¿<20 años?
do más frecuente en mujeres.
Bocio multinodular/
Adenoma tiroideo:
Clínica Bocio multinodular
en joven, grande o
INDICA- Adenoma tiroideo
dudas malignidad
Los síntomas por hipertiroidismo suelen ser menos floridos
CIONES Enfermedad
Enfermedad de
que en la enfermedad de Graves, pudiendo predominar
de Graves
los síntomas cardiovasculares y la apatía. Puede producir Graves: ídem +
síntomas compresivos. El bocio es multinodular y puede ser oftalmopatía
retroesternal.
Tabla 2. Opciones de tratamiento en la enfermedad de Graves.

37
 Manual AMIR · Endocrinología
Diagnóstico
• Hormonas: TSH indetectable, T3L y T4L elevadas. Puede pro-
ducir T3-toxicosis.
• Ecografía y gammagrafía tiroidea con Tc99: presencia de
nódulos hipo e hipercaptantes (alternando fríos y calientes).
IT
T
IT: istmo tiroideo; T: tráquea.
Figura 12. Bocio multinodular. Ecografía tiroidea que muestra un gran nódulo
en el lado derecho (rodeado por un círculo).
Figura 13. Ecografía doppler de un bocio multinodular, en la que se observa
escasa vascularización.
Tratamiento
Los antitiroideos no suelen usarse como tratamiento definitivo,
solo como “terapia puente” hasta la cirugía o radioyodo.
• I131 (MIR): a dosis más altas que en la enfermedad de
Graves. Preferible si alto riesgo quirúrgico.
• Cirugía: si gran tamaño (>80 g), síntomas compresivos
(MIR 17, 86), sospecha o diagnóstico establecido de malig-
nidad, y si es necesario clínicamente un rápido retorno al
eutiroidismo. Antes se prefería en pacientes jóvenes para
evitar exposición al radioyodo (controvertido, individualizar).
38
Adenoma tóxico
Es más frecuente entre los 30 y 50 años, con predominio en
mujeres. Producido por un adenoma único, que suele ser de
gran tamaño (ocasionalmente varios), sobre una glándula por
lo demás normal. La malignidad es muy rara. La palpación del
tiroides muestra un nódulo único.
Diagnóstico
Hormonas: TSH indetectable, T3L y T4L elevadas. Es la causa
más frecuente T3-toxicosis.
Ecografía y gammagrafía tiroidea con Tc99: nódulo hipercap-
tante único con supresión del resto de la glándula.
Tratamiento
Los antitiroideos no suelen usarse como tratamiento definitivo,
solo como “terapia puente” hasta la cirugía o radioyodo.
• I131 a dosis altas: al captar únicamente la zona caliente,
puede restaurar el funcionamiento posterior de la glándula
y restablecer el eutiroidismo. Preferible existe si alto riesgo
quirúrgico.
• Cirugía: en bocios de gran tamaño (raro), sospecha o diag-
nóstico de malignidad, necesidad de rápido retorno al euti-
roidismo. Indicada tumorectomía con análisis histológico de
la pieza. Antes se prefería en pacientes jóvenes para evitar
exposición al radioyodo (controvertido, individualizar).
Tirotoxicosis facticia
Por ingestión voluntaria o involuntaria de grandes cantidades
de hormona tiroidea. Más frecuente en mujeres con alteracio-
nes psiquiátricas, con profesión paramédica, con sobrepeso u
obesidad, y en pacientes previamente tratados con hormonas
tiroideas o sus familiares. Presentan un tiroides atrófico.
Diagnóstico (MIR)
• Estudio hormonal: tiroglobulina disminuida (MIR 16, 81),
TSH suprimida, aumento de T3L y T4L si ingieren T4, y de T3L
con T4L disminuida si ingieren T3.
• Ecografía y gammagrafía tiroidea con Tc99: tiroides de eco-
genicidad normal con gammagrafía blanca o hipocaptante
(MIR 18, 8).
Tratamiento
No se usan antitiroideos. Sólo control de la crisis tirotóxica
aguda.
Hipertiroidismo secundario
Se debe habitualmente a un macroadenoma hipofisario pro-
ductor de TSH.
 Tema 3 · Tiroides
Diagnóstico
• Bocio difuso.
• Estudio hormonal: aumento de T3L y T4L con TSH elevada o
inapropiadamente normal, elevación de la subunidad α de la
TSH, ausencia de respuesta de la TSH con el test de TRH.
• Ecografía y gammagrafía tiroidea con Tc99: bocio difuso
hipercaptante.
• RM hipotalamohipofisaria: macroadenoma hipofisario.
• Diagnóstico diferencial con la resistencia hipofisaria a las
hormonas tiroideas. En esta entidad los niveles de subunidad
α son normales, y la respuesta al test de TRH muestra una
marcada elevación de TSH y hormonas tiroideas.
Tratamiento
Extirpación del adenoma hipofisario.
Hipertiroidismo por tejido tiroideo ectópico
Por metástasis funcionantes de carcinoma folicular tiroideo, o
por estruma ovárico.
Diagnóstico
• Ausencia de bocio.
• Estudio hormonal: aumento de T3L y T4L con TSH suprimida.
• Gammagrafía con Tc99 de cuerpo entero: supresión de la
captación tiroidea, existiendo captación en el ovario o en el
lugar de las metástasis del carcinoma folicular tiroideo.
Tratamiento
Extirpación del estruma ovárico, o radioyodo para tejido metas-
tasico.
Tumores trofoblásticos
Ocurre en la producción excesiva de hCG, que por similitud
con TSH estimula el tiroides: en coriocarcinoma, mola hidati-
forme, o carcinoma embrionario de testículo.
Diagnóstico
• Bocio difuso.
• Estudio hormonal: aumento de T3L y T4L con TSH suprimida,
hCG muy elevada.
• Ecografía y gammagrafía tiroidea con Tc99: bocio difuso
hipercaptante.
Hipertiroidismo durante el embarazo (MIR)
Durante el embarazo se producen modificaciones fisiológicas
en el metabolismo de las hormonas tiroideas. Existe una eleva-
ción de los niveles de T4 total, de T3 y de TBG, pero la T4 libre
39
y la TSH son normales. La TSH suele estar ligeramente baja en
el primer trimestre (porque la hCG estimula débilmente los
receptores de la TSH del tiroides), pero a partir del segundo
trimestre se normaliza.
El diagnóstico del hipertiroidismo en el embarazo puede ser
por lo tanto difícil, y se basa en la asociación de T4 libre ele-
vada con TSH baja y con ecografía compatible (glándula de
baja ecogenicidad y muy vascularizada en la ecografía Doppler)
El tratamiento de elección de la embarazada hipertiroidea son
los antitiroideos. El propiltiuracilo es el que atraviesa menos
la placenta y es por tanto de elección en el primer trimestre
(metimazol relacionado con aplasia cutis); posteriormente
se suele cambiar a metimazol por el riesgo de fallo hepático
agudo del propiltiouracilo.
Los antitiroideos se administran a la mínima dosis eficaz, con
el objetivo de conseguir niveles maternos de T4 libre y de T3
libre en el límite alto de la normalidad, para prevenir el hipoti-
roidismo en el feto. La administración concomitante de tiroxina
para intentar evitar el hipotiroidismo fetal no se recomienda
porque prácticamente no atraviesa la placenta y no llega por
tanto al feto.
Si los antitiroideos son insuficientes y la paciente continúa sin-
tomática, se puede asociar betabloqueantes a dosis bajas, pero
se deben evitar en el tercer trimestre.
El yodo radioactivo y los yoduros están contraindicados.
El tratamiento quirúrgico se practica muy rara vez debido a
los riesgos de la cirugía y la anestesia tanto para la madre como
para el feto. En caso de ser necesario, es preferible al final del
segundo trimestre o principio del tercero.
Hipertiroidismo por amiodarona
Se produce durante la administración de este fármaco. Existen
dos tipos:
• Tipo 1 o hipertiroidismo con hipercaptación: la gammagrafía
es normal o hipercaptante y el eco-Doppler muestra aumen-
to de vascularización. Tratamiento: antitiroideos.
• Tipo 2 o tiroiditis por amiodarona: gammagrafía abolida y
existe un aumento de IL-6. Como tratamiento utilizar gluco-
corticoides.
En la práctica clínica un porcentaje elevado de los pacientes
presentan datos de hipertiroidismo por amiodarona de tipo
mixto, siendo preciso utilizar para el control ambos tipos de
tratamientos: antitiroideos y corticoides.
TIPO I TIPO II (TIROIDITIS)
Gammagrafía normal / ↑ Gammagrafía abolida
Eco-Doppler con ↑ de
IL-6 ↑ ↑ ↑
la vascularización
Tratamiento con
Tratamiento con antitiroideos
glucocorticoides
Tabla 3. Hipertiroidismo por amiodarona.
 Manual AMIR · Endocrinología

Crisis tirotóxica Clasificación

Puede ocurrir en cualquier causa de hipertiroidismo. Es el Por su cronología:

aumento de los signos y síntomas de tirotoxicosis, generalmen-
te en pacientes no tratados o que no cumplen el tratamiento. • Tiroiditis aguda.
Es una situación de emergencia que se presenta como: agita- • Tiroiditis subaguda.
ción, fiebre de 41 ºC o mayor, taquicardia o arritmias, hipoten-
sión, delirium o coma. - Tiroiditis subaguda de De Quervain.
- Tiroiditis indolora o silente o linfocitaria transitoria.
Tratamiento (MIR) • Tiroiditis crónica.

• Medidas generales de soporte. - Tiroiditis de Hashimoto o linfocitaria crónica.

• Dosis altas de antitiroideos (de elección PTU por su efecto - Tiroiditis de Riedel o fibrosante.
inmediato de disminución de la conversión de T4 a T3).
• Propranolol: como tratamiento sintomático y por la disminu- Por su etiología:
ción de la conversión de T4 a T3.
• Tiroiditis infecciosas: tiroiditis aguda, tiroiditis subaguda de
• Otros fármacos que disminuyen la conversión de T4 a T3:
De Quervain.
glucocorticoides, yodo o contrastes yodados (tras iniciar
tratamiento con antitiroideos). • Tiroiditis autoinmunes: tiroiditis indolora, tiroiditis de
Hashimoto, tiroiditis de Riedel.
Contraindicado el ácido acetilsalicílico y AINE por competir con
las hormonas tiroideas en su unión a proteínas transportadoras. Tiroiditis aguda supurada o piógena

TSH/T4L BOCIO TG Poco frecuente. Generalmente se produce por propagación al

tiroides de una infección localizada en el cuello (seno pirifor-
me). También es posible por diseminación hematógena.
ENFERMEDAD ↓/↑ Sí +++
DE GRAVES
Clínica
TIROIDITIS ↓/↑ Sí +
Fiebre, dolor y signos inflamatorios locales (tumefacción, calor,
↓/↑o↓ eritema). La palpación tiroidea es muy dolorosa. En la analítica
FACTICIA No Abolida
hay signos de infección (leucocitosis, ↑VSG…) y la función
tiroidea es normal.
MOLA ↓/↑ Sí +++

ESTRUMA + Tratamiento
METÁSTASIS ↓/↑ No ++ Antibióticos y drenaje si es preciso.
DE CA.
FOLICULAR
Tiroiditis subaguda de De Quervain o granulomatosa
TUMOR TSH ↑ o normal / ↑ Sí ++ (MIR 15, 96; MIR)

Tabla 4. Enfermedades tiroideas. Etiología

Origen viral. La inflamación tiroidea provoca rotura de los folí-
Recuerda... culos tiroideos y liberación de la hormona tiroidea preformada,
sin aumento de su síntesis. Más frecuente en mujeres.
Ante un nódulo frío, ¡no utilizar I131!

Si una paciente con enfermedad de Graves está siendo tratada con
metimazol y se queda embarazada, se mantiene el tratamiento
con metimazol (no es necesario cambiar a propiltiouracilo).
Tirotoxicosis facticia: hipertiroidismo, con gammagrafía
abolida y tiroglobulina baja. Sin bocio.
3.7. Tiroiditis
Clínica
Generalmente precedida de infección respiratoria alta. Produce
astenia, malestar general, fiebre, dolor sobre el tiroides irra-
diado a oído, mandíbula u occipucio. Aparecen síntomas de
hipertiroidismo en la mitad de los pacientes, por liberación de
hormonas secundaria a la inflamación, evolucionando a euti-
roidismo, seguido en un 25% de los casos de hipotiroidismo,
con posterior recuperación. Se palpa un tiroides aumentado de
tamaño y doloroso.

Consiste en la inflamación del parénquima tiroideo, de distin-

tas causas.

40
 Tema 3 · Tiroides

GAMMAGRAFÍAS HIPERCAPTANTES GAMMAGRAFÍAS HIPOCAPTANTES

DESCRIPCIÓN CAUSAS DESCRIPCIÓN CAUSAS

Estimulación receptor TSH:

Hipercaptación difusa
• Enfermedad de Graves. Tirotoxicosis facticia
Gammagrafía hipocaptante
• TSHoma. Tiroiditis
Rastreo corporal abolido
• Hiperproducción hCG Fenómeno Jod-Basedow
(mola, coriocarcinoma).

BMNT Gammagrafía hipocaptante Metástasis Ca folicular

Hipercaptación nodular
Adenoma tóxico Rastreo corporal positivo Struma ovarii

Tabla 5. Captación gammagráfica en algunas enfermedades tiroideas.

Figura 14. Gammagrafía tiroidea. Obsérvese un nódulo tiroideo hipercaptante Figura 16. Gammagrafía de tiroides. Bocio multinodular. Se observan zonas
que anula la práctica totalidad del resto de la glándula (punta de flecha). hipocaptantes que alternan con otras hipercaptantes.

Figura 15. Gammagrafía tiroidea. Enfermedad de Graves. Se objetiva hipercap- Figura 17. Gammagrafía de tiroides. Nódulo frío.
tación difusa y aumento de tamaño del tiroides.

41
 Manual AMIR · Endocrinología
Diagnóstico
• Laboratorio: VSG elevada (frecuente y característico), linfoci-
tosis. Elevación de enzimas hepáticas. Anticuerpos antitiroi-
deos negativos.
• Estudio hormonal: puede existir hipertiroidismo primario,
normofunción tiroidea o hipotiroidismo primario.
• Gammagrafía tiroidea: gammagrafía blanca o hipocaptante.
Tratamiento
Sintomático (MIR):
• Ácido acetilsalicílico (u otros AINE), glucocorticoides si la
afectación es importante.
• Si hipertiroidismo: propranolol, no antitiroideos (no hay
aumento en la síntesis hormonal).
Tiroiditis subaguda silente o indolora (MIR)
Etiología
Autoinmune. Más frecuente en mujeres, sobre todo tras el
parto. Puede recidivar.
Clínica
Se produce una fase de hipertiroidismo seguida de eutiroidis-
mo y en un 50% hipotiroidismo transitorio; recurre en un 20%
y el 50% desarrolla hipotiroidismo permanente a los 10 años
de seguimiento. El tiroides es indoloro y puede estar aumen-
tado de tamaño.
Diagnóstico
• Laboratorio: VSG normal, elevación de los anticuerpos anti-
tiroideos (aTPO y aTG) a niveles moderados.
• Estudio hormonal: puede existir hipertiroidismo primario,
normofunción tiroidea o hipotiroidismo primario.
• Gammagrafía tiroidea: hipocaptación o ausencia de capta-
ción (gammagrafía blanca).
Tratamiento
Propranolol en la fase de tirotoxicosis. En la fase hipotiroidea
puede ser necesario el tratamiento con levotiroxina.
Tiroiditis de Riedel (MIR)
Muy poco frecuente. Fibrosis intensa del tiroides y estructuras
adyacentes, con induración de los tejidos del cuello, asociada a
veces con fibrosis mediastínica y retroperitoneal y con pancrea-
titis autoinmune por IgG-4. Más frecuente en mujeres.
Tratamiento
Cirugía para descomprimir estructuras y para diferenciar de
neoplasia maligna.
42
Tiroiditis de Hashimoto (MIR)
Etiología
Autoinmune, más frecuente en mujeres y pudiendo asociarse
a otras enfermedades autoinmunes. También es frecuente en
cromosomopatías como el síndrome de Turner o Klinefelter
(MIR 20, 79).
Clínica
Bocio no doloroso, con función tiroidea inicialmente normal y
seguida de hipotiroidismo primario. En raras ocasiones puede
aparecer una hashitoxicosis, coexistencia inicial de Graves y
Hashimoto (con hipertiroidismo con TSI + y con títulos elevados
de aTPO), requiriendo inicialmente antitiroideos (por la enfer-
medad de Graves).
Tienen mayor riesgo de linfoma tiroideo.
Diagnóstico
• Laboratorio: elevación de los anticuerpos antitiroideos (aTPO
y aTG).
• Estudio hormonal: puede existir hipertiroidismo primario,
normofunción tiroidea o hipotiroidismo primario.
• Gammagrafía tiroidea (no necesaria): captación irregular.
• PAAF (no necesaria): infiltración linfocitaria de la glándula.
• Biopsia (no necesaria) (MIR 12, 213): infiltrado linfomono-
nuclear con centros germinales, atrofia folicular, ocasionales
células de Hürthle.
Tratamiento
Sustitutivo con levotiroxina. En la hashitoxicosis, el tratamiento
es igual al referido en la enfermedad de Graves, utilizándose
con menor frecuencia el tratamiento ablativo, ya que el hiper-
tiroidismo suele ser transitorio y la evolución natural suele ser
hacia el hipotiroidismo.
(Ver tablas 6 y 7 en la página siguiente)
3.8. Nódulo tiroideo
Características
Son más frecuentes en mujeres. La probabilidad de que un
nódulo tiroideo solitario sea maligno es del 5-6%. El 80% de
los nódulos tiroideos fríos son adenomas benignos, y el 20%
son malignos. Los nódulos tiroideos calientes son benignos
casi siempre.
Factores que hacen sospechar malignidad (MIR)
1. <16 años o >45 años.
2. ♂.
3. Radioterapia en cabeza, cuello o mediastino en la infancia.
4. Nódulo frío en la gammagrafía.
 Tema 3 · Tiroides

TIROIDITIS DOLOROSAS TIROIDITIS INDOLORAS

LINFOCITARIA LINFOCITARIA
AGUDA SUBAGUDA TRANSITORIA FIBROSANTE
(DE DE QUERVAIN)
CRÓNICA (DE RIEDEL)
O SILENTE (DE HASHIMOTO)

• Bacteriana. • Vírica. • Autoinmune. • Autoinmune. • Idiopática.

CARACTERÍSTICAS
• Inflamación local. • Bocio. • Bocio de consis- • Bocio de consis- • Bocio de
• Fiebre, • Febrícula, tencia aumentada. tencia elástica. consistencia
malestar general. mialgias, ↑ VSG. • Posible tirotoxico- • Improbable tiro- pétrea.
• Posible • Frecuente tiro- sis inicial. toxicosis inicial • Posibles
abscesificación. toxicosis aguda. • A veces (hashitoxicosis). síntomas
• Posible infección hipotiroidismo. • Frecuente hipo-ti- compresivos.
vías respiratorias roidismo definitivo • A veces
altas simultánea. (1.ª causa). hipotiroidismo.

AntiTPO −
El de la Clínico AntiTPO + AntiTPO +
DIAGNÓSTICO infección bacteriana AntiTPO − a títulos bajos a títulos altos
Biopsia para
descartar neoplasia

Del dolor: Si tirotoxicosis: Cirugía si

Si hashitoxicosis:
AINE/corticoides β-bloqueantes problemas
Antibioterapia como enf. Graves
TRATAMIENTO Si abscesos: drenaje
De la tirotoxicosis: ± corticoides
Si hipotiroidismo:
compresivos
β-bloqueantes Si hipotiroidismo: Si hipotiroidismo:
T4L
± corticoides T4L T4L

Tabla 6. Tiroiditis.

TIROIDITIS TIROIDITIS ENFER-

LINFOCITARIA DE MEDAD
TRANSITORIA HASHIMOTO DE GRAVES

AntiTPO
(ANTIMICRO- + ++++ ++
SOMALES)

ANTI-
TIRO- + ++++ ++
GLUBINA

TSI - - ++++

Tabla 7. Anticuerpos en las enfermedades tiroideas.

5. Antecedentes familiares de cáncer de tiroides o MEN 2.

6. Factores locales: Figura 18. Ecografía doppler de un nódulo con criterios de malignidad. Se
trata de un nódulo tiroideo de 1 cm en el istmo (límites marcados con cruces),
- > de 3 cm.
hipoecogénico, con bordes imprecisos, y microcalcificaciones en su interior.
- Consistencia dura. Diagnóstico: carcinoma papilar de tiroides.
- Ausencia de dolor.
- Adenopatías.
- Rápido crecimiento.
- Afectación del nervio recurrente. Clínica
Disnea, tos o cambio de tono en la voz.
Tumoración en cara anterior de cuello, con o sin adenopatías,
- Síntomas compresivos o fijación a estructuras vecinas.
que puede producir síntomas compresivos (disfagia, disnea,
7. Características ecográficas de malignidad: hipoecogenici- parálisis del nervio recurrente con voz bitonal: sugiere maligni-
dad, hipervascularización central, microcalcificaciones, bor- dad). Típicamente se moviliza con la deglución.
des irregulares, halo incompleto.

43
 Manual AMIR · Endocrinología

Diagnóstico Ecografía tiroidea

Estudio hormonal
Habitualmente normales. Con TSH suprimida lo más probable
es un nódulo caliente, que se confirma con la gammagrafía y
se manejaría como un adenoma tóxico.
Punción-aspiración con aguja fina (PAAF) (MIR 13, 68)
Método de mayor valor diagnóstico (MIR). Permite diferenciar
de forma fiable los nódulos malignos de los benignos, excep-
to en las lesiones foliculares: ante un hallazgo de células
foliculares, la PAAF es concluyente, pero no diagnóstica, pues
puede tratarse de un adenoma o de un carcinoma (MIR); en
este caso, está indicada la gammagrafía (si hay alteraciones
hormonales) y la realización de biopsia (la invasión vascular o
capsular son criterios de malignidad (MIR)).
• Carcinoma papilar: son típicos los cuerpos de Psamoma y las
células con núcleos grandes y claros con inclusiones intranu-
cleares (MIR 11, 204).
• Carcinoma medular: son típicas las células de citoplasma granu-
lar, con núcleo excéntrico y positivas para calcitonina y sustan-
cia amiloide en el estroma que se tiñe con rojo Congo (MIR).
• Nódulos quísticos benignos: la PAAF puede ser curativa.
Clasificación de Bethesda
Clasifica el resultado de la PAAF en función de criterios micros-
cópicos:
Las lesiones sólidas o mixtas son malignas con mayor frecuen-
cia que las lesiones quísticas. Es importante para valorar el
tamaño del nódulo en el seguimiento.
Radiografía de cuello y tórax
Las calcificaciones punteadas y finas sugieren cuerpos de
Psamoma (típicos del carcinoma papilar), las calcificaciones
más densas sugieren carcinoma medular. También sirve para
valorar desviación traqueal.
Marcadores tumorales
El carcinoma medular provoca elevación de la calcitonina (basal
y tras estímulo con pentagastrina) y del antígeno carcinoem-
brionario (CEA). La tiroglobulina no es útil en el diagnóstico de
los carcinomas epiteliales, pero sí en el seguimiento.
Tratamiento
Cirugía en los siguientes casos:
• Nódulos con PAAF sugestiva de malignidad.
• Nódulos con PAAF con resultado equívoco y factores que
hacen sospechar malignidad.
• Nódulos fríos con PAAF con proliferación folicular (MIR).
• Nódulos fríos con clínica sugestiva de malignidad (MIR).

En el resto de casos, se realiza observación y seguimiento eco-

gráfico. Se realizará repetición de la PAAF en caso de aparición
RIESGO DE de nuevas características sospechosas o crecimiento significati-
DESCRIPCIÓN
MALIGNIDAD vo, planteando cirugía en caso de dudas. Se puede considerar
el tratamiento supresor con levotiroxina en pacientes jóvenes,
No diagnóstica o con nódulos sólidos y abundante coloide y en sujetos expues-
BETHESDA I insatisfactoria
5-10%
tos a radiación en la infancia. En el resto de los casos, especial-

BETHESDA II Benigna 3%

Atipia de Nódulo tiroideo

BETHESDA III significado incierto
6-18%
Ecografía
Neoplasia folicular TSH, T4L, T3L
BETHESDA IV o sospechoso de 10-40%
neoplasia folicular
TSH N/ TSH
Sospechoso de
BETHESDA V malignidad
45-60% Gammagrafía

Nódulo <1 cm Nódulo

BETHESDA VI Maligno 94-96% Características >1 cm o <1 cm Nódulo Nódulo
benignidad sospechoso frío caliente

Tabla 8. Clasificación de Bethesda para la PAAF de nódulos tiroideos.

PAAF

Gammagrafía tiroidea
Benigna Maligna Adenoma tóxico
Los nódulos fríos o isocaptantes son malignos con mayor Sospechosa
proliferación
frecuencia que los calientes. Debe realizarse principalmente Seguimiento Seguimiento folicular
si existe hipertiroidismo clínico o subclínico (si las hormonas ecográfico y ecográfico y
pruebas de pruebas de
tiroideas son normales, el nódulo será frío o isocaptante con función función
toda probabilidad). tiroidea tiroidea Cirugía Tratamiento

Figura 19. Algoritmo de manejo del nódulo tiroideo.

44
 Tema 3 · Tiroides
Algoritmo de manejo del nódulo tiroideo según resultado de PAAF
Malignidad Cirugía oncológica
(tiroidectomía total)
Benignidad Seguimiento ecográfico
Caliente
Folicular Gammagrafía
Frío
Persiste no
No concluyente Repetir PAAF concluyente
Figura 20. Actuación en nódulo tiroideo según resultado de PAAF. Adaptado de: Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid
nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009;19(11):1167-214.
mente en pacientes ancianos, la terapia supresora con levotiro-
xina no se recomienda, pues puede empeorar una osteopenia/
osteoporosis establecida, presenta mayor riesgo arritmogénico
(fibrilación auricular) y puede empeorar la clínica de pacientes
con cardiopatía isquémica sintomática.
(Ver figura 19 en la página anterior y figura 20)
3.9. Carcinoma de tiroides
Los carcinomas tiroideos se agrupan en: carcinomas derivados
del epitelio folicular (diferenciados (MIR): papilar y folicular; e
indiferenciado: carcinoma anaplásico), carcinomas derivados
de las células C (carcinoma medular tiroideo), linfoma tiroideo
y metástasis.
Carcinoma papilar
El más frecuente (70%) (MIR 15, 204) y el de mejor pronóstico
(MIR), con dos picos: entre la segunda y tercera décadas de la
vida y otro más tardío. Es más frecuente en mujeres.
Tiene un crecimiento relativamente lento. Es localmente invasi-
vo y con tendencia a la diseminación linfática (metástasis gan-
glionares frecuentes) (MIR 10, 71; MIR), aunque raramente
también da metástasis hematógenas (hueso y pulmón).
El carcinoma micropapilar es el que mide menos de un centí-
metro.
Anatomía patológica
Generalmente no encapsulado, con formación de papilas (gru-
pos epiteliales centrados por un eje vascular), calcificaciones
finas en cuerpos de Psamoma (MIR), células con núcleos gran-
des y claros, con inclusiones intranucleares. Con frecuencia
aparecen elementos foliculares, si son muy abundantes se
considera la variedad papilar-folicular.
45
Estudio
hipertiroidismo
Biopsia quirúrgica
(hemitiroidectomía
con istmectomía)
No Seguimiento ecográfico
¿Factores de riesgo
de malignidad?
Biopsia quirúrgica
Sí (hemitiroidectomía
con istmectomía)
Recuerda...
Los cuerpos de PSaMoma se encuentran en:
Carcinoma Papilar de tiroides
Carcinoma Seroso de ovario
Meningiomas
Clínica
Tumoración tiroidea. Con menor frecuencia, adenopatías.
Tratamiento
• Cirugía (MIR). La extensión de la cirugía es controvertida.
En general se realiza tiroidectomía total, aunque algunos
autores aceptan la hemitiroidectomía más istmectomía en
casos selectos de carcinoma micropapilar (<1 cm) unifocal.
Si se realizó hemitiroidectomía y se confirma diagnóstico de
carcinoma >1 cm, hay que reintervenir y completar tiroidec-
tomía. En cuanto a la linfadenectomía, algunos defienden
la disección sistemática de los ganglios paratraqueales y tra-
queoesofágicos mientras otros lo realizan sólo ante evidencia
clínica de enfermedad ganglionar.
• Ablación de los restos tiroideos o metástasis con I131
(50-100 mCi). Debe realizarse con TSH elevada que permita
la captación de I131 por el tiroides. Puede hacerse coadyuvan-
te a la cirugía inicial (se postpone el inicio de terapia supre-
sora hasta su realización (MIR 16, 90)) o como manejo de
metástasis; en tal caso se administra TSH humana recombi-
nante 48 horas antes (sin suspender el tratamiento supresor)
o se retira el tratamiento supresor (sustituyendo previamente
por triyodotironina, que tiene vida media más corta; menos
usado pues supone sintomatología de hipotiroidismo) para
reintroducirlo 48 horas tras el radioyodo. Dependiendo de
las dosis, en mujeres en edad fértil, el tratamiento con I131
puede disminuir la reserva ovárica.
 Manual AMIR · Endocrinología

• Tratamiento con levotiroxina a dosis supresoras. Se Clínica

busca suprimir la TSH manteniendo la T4L normal o en el
Tumoración en región tiroidea. En ocasiones presenta metásta-
límite superior de la normalidad (hipertiroidismo subclínico
sis en el momento del diagnóstico.
yatrogénico) para evitar crecimiento de posibles restos tiroi-
deos. En casos sin evidencia de enfermedad residual tras
varios años de seguimiento podemos disminuir el grado de Tratamiento
supresión de la TSH, incluso hasta niveles en rango bajo de
la normalidad, para minimizar los efectos secundarios del Igual al carcinoma papilar.
hipertiroidismo subclínico mantenido.
• Otras opciones terapéuticas: RT cervical, quimioterapia Pronóstico
sistémica (con pobres resultados), nuevos fármacos (inhibi- Aunque es peor que el del carcinoma papilar, sigue siendo
dores de la tirosín kinasa como sorafenib o sunitinib). bueno, con una supervivencia prolongada frecuente. Empeora
• Seguimiento. con lesiones de mayor tamaño.

- Tiroglobulina (MIR): muy útil en el seguimiento del car-

cinoma papilar (pero NO en el diagnóstico), su elevación PAPILAR FOLICULAR
indica persistencia de enfermedad o metástasis. Deben
solicitarse asimismo niveles de anticuerpos antitiroglobu- FRECUENCIA 70% 15%
lina, ya que si son positivos pueden falsear el resultado
de la tiroglobulina. La elevación de tiroglobulina con TSH Hemática: pulmón,
elevada (administrando TSH recombinante) también es útil EXTENSIÓN Linfática: ganglios
hueso, SNC
para determinar la persistencia o recidiva de enfermedad.
- Rastreo corporal con I131 (4-5 mCi): se realiza ante signos FACTORES Irradiación Déficit de yodo
de persistencia de enfermedad o metástasis, como eleva- DE RIESGO
ción de tiroglobulina. Al igual que la ablación, requiere
TSH elevada (administrar TSH recombinante o retirar T4 Papilas y folículos Epitelio tiroideo
supresora 3 semanas). ANATOMÍA Cuerpos de Invasión de cápsula
PATOLÓGICA Psamoma Subtipo:
- Otras técnicas de imagen (ecografía cervical, radiografía de (calcif. grano arena) células de Hürthle
tórax, gammagrafía ósea, PET-TC): se realizan en casos de
aumento de la tiroglobulina con rastreo corporal con I131 CÁPSULA No Sí
normal, buscando metástasis no captantes de I131. Esto
implica peor pronóstico porque indica desdiferenciación PRONÓSTICO El mejor Bueno
tumoral y ausencia de respuesta al radioyodo terapéutico.
En casos de enfermedad metastásica refractaria a radioyo-
do, y en progresión, la terapia de elección son los inhibido- Tabla 9. Diferencias entre el carcinoma papilar y folicular de tiroides.
res sistémicos de tirosín kinasa como sunitinib o sorafenib,
que prolongan la supervivencia libre de progresión de
enfermedad.
Carcinoma anaplásico tiroideo

El 1% de los carcinomas tiroideos. Suele presentarse en ancia-

Pronóstico
Bueno. La afectación ganglionar se asocia con mayor riesgo
de recurrencia, pero no aumenta la mortalidad ni empeora el
pronóstico (MIR).
nos, algo más frecuente en mujeres. Es de crecimiento rápido
y muy maligno, con gran capacidad de invasión local y de
metástasis (es frecuente el diagnóstico como metástasis óseas).
Los carcinomas foliculares y papilares pueden desdiferenciarse
originando este tumor.

Carcinoma folicular
Anatomía patológica
Segundo tumor en frecuencia. Suele presentarse en pacientes No encapsulado, indiferenciado, con abundantes mitosis y ati-
entre 50 y 60 años, en mujeres y en áreas de déficit de yodo. pias celulares, predominando células gigantes multinucleares y
Tiene tendencia a crecer lentamente. Tiende a diseminarse por en huso. La tinción inmunohistoquímica positiva para queratina
vía hematógena dando lugar a metástasis óseas, pulmonares y y vimentina confirma el diagnóstico.
del sistema nervioso central. Rara vez las metástasis producen
hipertiroidismo extratiroideo.
Tratamiento
Paliativo.
Anatomía patológica
Nódulo encapsulado, que con frecuencia sólo se distingue del
Pronóstico
adenoma por invasión vascular (MIR 11, 71) y/o de la cápsula.
Una variante de peor pronóstico es el carcinoma de células de Malo. Supervivencia media de 6 meses.
Hürthle u oxifílicas.

46
 Tema 3 · Tiroides

Carcinoma medular Carcinoma diferenciado de tiroides

<1 cm
Deriva de las células C o parafoliculares, y produce calcitonina Único foco
(MIR). Es el tercero en frecuencia tras el papilar y folicular, algo No adenopatías
más en mujeres. Metastatiza a distancia por vía hematógena No extensión
extratiroidea
a pulmón, hueso, hígado y suprarrenales.
En el 80% de los casos es esporádico y, en el 20%, familiar,
Lobectomía +
con herencia autosómica dominante asociada generalmente a Tiroidectomía total istmectomía
mutaciones en el protooncogén RET (MIR); los casos familiares (± linfadenectomía)
+ I131 rastreo
pueden aparecer aislados o asociados a MEN 2A y 2B, y existen + levotiroxina TG y ECO anual
algoritmos para la detección del protooncogén RET en estos
casos (ver tema 9.1. Neoplasias endocrinas múltiples /
Ecografía tiroides TG
MEN 2-B / Genética en el MEN 2). con TSH elevada
Los casos esporádicos suelen aparecer a los 60-70 años y sue- (a los 6-12 meses)
len ser unicéntricos. Los hereditarios aparecen entre los 10-20
años y son con frecuencia multicéntricos o bilaterales.
TG detectable TG detectable
TG indetectable < límite >límite
Anatomía patológica ECO normal laboratorio laboratorio
ECO normal ECO restos
Células grandes con citoplasma granular y núcleo excéntrico,
inmunoperoxidasa positiva para calcitonina y sustancia amiloi- TG basal y
de en el estroma que presenta birrefringencia verde y se tiñe ECO anual
Suspender T4L y
con rojo Congo (MIR). dosis ablativa I131
TG tras TSH TG tras TSH Valorar cirugía
a los 3-5 años en 1-2 años posradioiodo
Tratamiento

• Cirugía: tiroidectomía total con disección ganglionar central Figura 21. Tratamiento y seguimiento del cáncer diferenciado de tirodes.
de los ganglios del cuello (MIR), revisión del compartimento
lateral y extirpación si está afecto. Antes se debe descartar Linfoma tiroideo
la presencia de un feocromocitoma (coexisten en MEN 2)
(MIR).
Más frecuente en mujeres entre 55 y 75 años, generalmente
• Tratamiento con levotiroxina a dosis sustitutivas y no supre-
con antecedentes de tiroiditis de Hashimoto y anticuerpos anti-
soras (la TSH no influye en el crecimiento de las células C).
tiroideos positivos. El tipo más común es el linfoma histiocítico
• Paliativo: radioterapia, quimioterapia, análogos de somatos- o inmunoblástico.
tatina. El inhibidor de tirosín kinasa vandenatib es de elección
en caso de enfermedad progresiva metastásica.
Tratamiento
• Seguimiento: no tienen utilidad ni los rastreos con I131 ni la
El tratamiento de elección es la quimioterapia. En algunos
determinación de tiroglobulina (las células C no captan yodo
casos se realiza radioterapia y cirugía.
ni producen tiroglobulina). Se realiza con la determinación
de calcitonina y de CEA. En caso de sospecha de enfermedad
persistente o recidiva, se realizará TC cervicotoracoabdomi- Pronóstico
nal. El uso de PET permite localizar enfermedad metastásica
no visible con otras técnicas de imagen. Depende del tipo y extensión fuera del cuello.

Pronóstico
Peor que el de los carcinomas papilar y folicular, pero mejor
que el anaplásico. Mejor en los asociados a MEN 2A, seguidos
de los esporádicos, y peor en los asociados a MEN 2B.

47
 Tema 4
Glándulas suprarrenales
Autores: Javier Villanueva Martínez, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid). Ilduara Pintos Pascual, H. U. Fundación Jiménez Díaz (Madrid). Cristian
Marco Alacid, H. Virgen de los Lirios (Alcoy, Alicante).
Enfoque MIR
Tema amplio en el que hay que priorizar. Lo más importante
son los trastornos glucocorticoides, sobre todo el síndrome de
Cushing (lo clásico eran preguntas sobre diagnóstico, pero tam-
bién sobre tratamiento) y también la insuficiencia suprarrenal
(clínica, diagnóstico y tratamiento), que suponen 2/3 del total
de preguntas. Con mucha menor importancia: la hiperplasia
suprarrenal congénita, feocromocitoma, incidentaloma e hipe-
raldosteronismo primario.
Glándula suprarrenal
En la corteza se producen mineralocorticoides (capa glome-
rular), glucocorticoides (capa fascicular) y andrógenos (capa
reticular). En la médula se producen catecolaminas.
Los glucocorticoides poseen numerosas acciones entre las que
destacan (MIR): aumento de la gluconeogénesis y glucogeno-
lisis hepática, aumento de la eliminación de nitrógeno, inhibi-
ción de la respuesta inmunitaria, protección contra el estrés y
aumento de la eliminación renal de agua exenta de solutos.
La producción de glucocorticoides está regulada por ACTH,
que deriva de la molécula de proopiomelanocortina y cuya
liberación está controlada, a su vez, por CRH, la concentración
plasmática de cortisol libre, el estrés y el ciclo sueño-vigilia. La
producción de andrógenos también está regulada por la ACTH.
La secreción de mineralocorticoides se regula por el sistema
renina-angiotensina-aldosterona, influido fundamentalmente
por la volemia, la osmolaridad plasmática y la regulación del
potasio plasmático.
Corteza suprarrenal
Médula suprarrenal
Cápsula suprarrenal
Figura 1. Glándula suprarrenal. ©Asklepios Medical Atlas / Science Photo Library
48
4.1. Síndrome de Cushing
Es el trastorno clínico derivado del exceso de glucocorticoides
y de andrógenos suprarrenales (excepto en el Cushing yatro-
génico). Aparece un aumento del cortisol que no se frena con
los inhibidores habituales, perdiéndose así el ritmo circadiano
del cortisol. Puede deberse a un exceso de cortisol por la hiper-
secreción patológica de ACTH (por parte de la hipófisis o de
tumores ectópicos) que estimula secundariamente la glándula
suprarrenal (ACTH dependiente), o bien a la hipersecreción
primaria de cortisol por la suprarrenal o administración exóge-
na de corticoides (ACTH independiente). En el primer caso, la
ACTH estará normal o elevada (≥10 pg/ml), y en el segundo,
estará disminuida o indetectable (<10 pg/ml).
Etiología (MIR) (ver tabla 1 en la página siguiente)
ACTH-dependiente
• Enfermedad de Cushing (causa más frecuente de síndrome
de Cushing endógeno en adultos): por excesiva producción
de ACTH de origen hipofisario (microadenoma más fre-
cuente que macroadenoma) o de CRH de origen hipotalá-
mico (causa excepcional). Más frecuente en mujeres.
• Por excesiva producción de ACTH o de CRH ectópico: gene-
ralmente, a partir de carcinoma pulmonar de células en avena
(oat cell), tumor carcinoide bronquial, u otros (tumores del
timo, páncreas u ovario, carcinoma medular de tiroides...).
Debe sospecharse en pacientes fumadores con cuadro consti-
tucional y alcalosis metabólica hipopotasémica (MIR).
ACTH-independiente
• Yatrogénico por administración de corticoides exógenos (causa
más frecuente de síndrome de Cushing). En estos casos, las
determinaciones de cortisol en sangre y orina son bajas (MIR).
Por la supresión de los niveles de ACTH endógena, los andróge-
nos suprarrenales están típicamente suprimidos.
• Origen suprarrenal (MIR): adenoma (causa suprarrenal más
frecuente en adultos), carcinoma (causa endógena más fre-
cuente en la infancia), hiperplasia suprarrenal macronodular,
displasia micronodular pigmentada familiar (suprarrenales
pigmentadas, asociado a nevus azules y mixomas cutáneos,
mamarios y en aurícula).
Clínica
Las manifestaciones clínicas de deben a:
1. Exceso de glucocorticoides.
2. Efecto mineralocorticoide de los glucocorticoides.
 Tema 4 · Glándulas suprarrenales

CUSHING ENFERMEDAD CUSHING

CUSHING AGRESIVO
IATRÓGENO CUSHING (ACTH ECTÓPICA) SUPRARRENAL
(ACTH HIPOFISARIA)

El más frecuente de
FRECUENCIA El más frecuente
los endógenos
10% de los endógenos El más infrecuente

No morfotipo Cushing
Hiperglucemia
Morfotipo Cushing
Morfotipo Cushing Activación del receptor
Morfotipo Cushing Virilización,
Hiperglucemia mineralocorticoide por
CLÍNICA Hiperglucemia
Hiperpigmentación
trastornos menstruales
exceso de
Hipopigmentación Posible ginecomastia
posible glucocorticoides
Hipopigmentación
(HTA, alcalosis hipoK+)
Hiperpigmentación

Cortisol elevado
Niveles de ACTH,
PERFIL Cortisol y andrógenos
Cortisol elevado Cortisol elevado ACTH suprimida
HORMONAL ACTH normal/elevada ACTH elevada ↑ andrógenos (DHEA) y
suprarrenales suprimidos
17-OH-progesterona

Tabla 1. Diferencias del síndrome de Cushing según su etiología.

3. Exceso de andrógenos. Alteraciones psiquiátricas

4. Exceso de ACTH.
Por exceso de
glucocorticoides
(MIR 17, 14;
MIR)
Por efecto
mineralocorticoide de
los glucocorticoides (si
predominan, orientan a
ACTH ectópico) (MIR)
(psicosis esteroidea)
Cara de luna llena
Giba de búfalo
• Signos y síntomas: morfotipo
de Cushing (obesidad troncular,
“cara de luna llena”, “giba de
búfalo”, fosas supraclaviculares
llenas), atrofia muscular proximal
(miopatía cortisólica), estrías rojo-
vinosas, fragilidad capilar, HTA,
astenia, acné, edemas, dolor óseo,
cólicos nefríticos, alteraciones psi- Obesidad troncular
quiátricas, detención del (manifestación más frecuente)
crecimiento en niños.
• Analítica: intolerancia hidrocarbo-
nada (diabetes mellitus en 20%),
osteoporosis, hipercalciuria y litia- Estrías rojo-vinosas
sis renal, poliglobulia, neutrofilia,
eosinopenia, linfopenia Miopatía cortisólica
(debilidad muscular
proximal)
• Hipernatremia, hipopotasemia,
alcalosis metabólica
Hirsutismo y virilización
(orientan a carcinoma SR)

Por exceso de • En la mujer, alteraciones

andrógenos (en caso de menstruales y signos de virilización
síndrome de Cushing (orienta a carcinoma suprarrenal)
ACTH dependiente y de • En el varón, atrofia testicular
carcinoma suprarrenal)
Fragilidad capilar
Hematomas
Por exceso de ACTH • Hiperpigmentación
(en caso de síndrome
de Cushing ACTH
dependiente, sobre
todo si ectópico)

Tabla 2. Clínica del síndrome de Cushing. Figura 2. Manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing.

49
 Manual AMIR · Endocrinología

Diagnóstico (MIR 13, 67; MIR) • Resonancia magnética hipofisaria con gadolinio (puede ser
normal en el 50% de Cushing hipofisarios).
Diagnóstico sindrómico (MIR 12, 84; MIR) • Cateterismo de senos petrosos inferiores: extracción de
ACTH de senos petrosos y de vena periférica basal y tras
Ningún test realizado de forma aislada es perfecto, y prác- 100 µg de CRH: ratio >2 entre senos y periferia basal y
ticamente siempre es necesario realizar varios para llegar al >3 posCRH indica origen hipofisario; >1,4 entre derecha e
diagnóstico. No se tiene que realizar el estudio en situación izquierda lateraliza el tumor. Se puede utilizar desmopresina
de estrés o enfermedad aguda. También se debe tener en en lugar de CRH.
cuenta posibles interacciones farmacológicas con las diferentes
pruebas. • TC suprarrenales (en síndrome de Cushing ACTH-
independiente).
• Tests más empleados:
• Gammagrafía con octreótide (Octreoscan): en caso de sospe-
- Test de supresión rápida con dexametasona 1 mg nocturno- cha de síndrome de Cushing ectópico con pruebas de ima-
23h (test de Nugent). Se confirma el diagnóstico si el corti- gen negativas (suelen tener receptores de somatostatina).
sol plasmático postsupresión (a las 8-9 am) es >1,8 mcg/dl.
- Cortisol libre en orina de 24 horas (cortisoluria) >100-150 (Ver tabla 3 en la página siguiente)
nmol/24h. Un resultado normal no excluye el diagnóstico.
Se precisan al menos 2 determinaciones.
- Cortisol en plasma a las 23 horas >4,7 mcg/dl, o cortisol CUSHING
en saliva a las 23 horas >0,18 mcg/dl. CUSHING CUSHING
SUPRA-
HIPOFISARIO ECTÓPICO
• Otras pruebas menos utilizadas: RRENAL
- Test de supresión débil con dexametasona 0,5 mg/6 horas ACTH
durante 48 horas o 2 mg en dosis única nocturna (test ↓↓ ↑ ↑↑↑↑
PLASMA
de Liddle débil). Se confirma el diagnóstico si el cortisol
plasmático postsupresión (a las 8-9 am) es >1,8 mcg/dl. Micro-
- Prueba combinada de supresión con dexametasona (0,5 SUPRESIÓN adenoma:
mg/6 horas) y estímulo con CRH (100 µg). FUERTE No suprime
suprime
No suprime
CON DEXA- Macro-
- Cortisol en cabello. Su uso no está estandarizado ni exten- METASONA adenoma:
dido. no suprime

Diagnóstico etiológico (MIR) TEST DE ↑ ACTH y

• Determinación de ACTH plasmática (MIR): distingue entre
síndrome de Cushing ACTH-dependiente (ACTH ≥10 pg/ml)
y ACTH-independiente (<10 pg/ml).
- En el caso de síndrome de ACTH-independiente: se debe
buscar una causa suprarrenal (adenoma, carcinoma o
hiperplasia nodular), por tanto, realizaremos TC suprarre-
nales (MIR 11, 72).
- En el caso de ACTH-dependiente: los valores de ACTH no
diferencian entre la producción hipofisaria y la ectópica
(aunque los ectópicos suelen presentar cifras más eleva-
das), por lo que se deben realizar más pruebas.
• Test de supresión fuerte con dexametasona 2 mg/6 horas
durante 48 horas (test de Liddle fuerte) o dosis única noctur-
na de 8 mg (MIR): supresión si cortisol plasmático desciende
>50% respecto a basal, orienta a etiología hipofisaria. Si
no se suprime, orienta a síndrome de Cushing por ACTH
ectópico. El descenso por debajo del 90% es menos sensible
pero más específico para el diagnóstico de enfermedad de
Cushing. Las causas suprarrenales tampoco se suprimen.
• Test de CRH/desmopresina (MIR): se administra CRH/des-
mopresina i.v. y se determina cortisol y ACTH. Si aumentan,
orienta a enfermedad de Cushing. Si no aumentan, orienta
a síndrome de Cushing ectópico.
• Determinaciones hormonales: los tumores ectópicos presen-
tan cosecreción de otras hormonas en el 70% de los casos,
por lo que medir niveles de calcitonina, gastrina, somatosta-
tina… Puede ser de ayuda en el diagnóstico.
- No respuesta
CRH cortisol
TEST DE
METO- - ↑ ACTH No respuesta
PIRONA
CATETERI- Ratio Ratio
ZACIÓN - >2 preCRH / <2 preCRH /
SENOS >3 postCRH <3 postCRH
Tabla 3. Diagnóstico etiológico del síndrome de Cushing.
Diagnóstico diferencial (síndrome de pseudoCushing)
La obesidad, la depresión, el alcoholismo y enfermedades que
cursan con gran estrés pueden dar falsos positivos en algunas
de las pruebas diagnósticas del síndrome de Cushing. El síndro-
me de Cushing episódico o cíclico puede ser causa de falsos
negativos, por lo que si la sospecha es elevada, conviene repe-
tir las pruebas periódicamente. Para diagnóstico diferencial del
pseudoCushing se emplea test de CRH más dexametasona. En
el Cushing no suprimen, los pseudoCushing sí suprimen.
• Cushing subclínico: define la presencia de una secreción
autónoma de cortisol en ausencia de hipercortisolismo (cor-
tisol libre urinario normal). Frecuente en los incidentalomas
suprarrenales (5-20%). Habitualmente no manifiestan los
signos y síntomas característicos del síndrome de Cushing,
pero sí tienen un incremento en la incidencia de DM tipo 2,
HTA, dislipidemia y disminución de la masa ósea.

50
 Tema 4 · Glándulas suprarrenales
>10
Test de Liddle fuerte
(2mg DXM c/6h 48h)
Suprime No suprime
Microadenoma Test CRH/ Desmopresina
Responde
RMN Macroadenoma
hipofisaria
- -
Cateterismo Cateterismo
senos petrosos senos petrosos
Figura 3. Diagnóstico etiológico del síndrome de Cushing.
Tratamiento
Enfermedad de Cushing
• Cirugía transesfenoidal (tratamiento de elección: 80-90%
de curaciones) (MIR 18, 88): si la cirugía es curativa, se pro-
duce una insuficiencia suprarrenal transitoria posterior, que
se recupera en 6-8 meses. Ocasionalmente se produce un
hipopituitarismo definitivo.
• Si no curación: radioterapia hipofisaria.
• Si persiste la no curación: suprarrenalectomía bilateral (que
implica insuficiencia suprarrenal definitiva y con ello trata-
miento sustitutivo con gluco y mineralocorticoides de por
vida). Es fundamental la administración previa de radiotera-
pia hipofisaria para evitar el síndrome de Nelson (crecimiento
del adenoma hipofisario productor de ACTH tras extirpar
unas suprarrenales sanas en un paciente con enfermedad
de Cushing, que cursa con hiperpigmentación y signos de
compresión).
Síndrome de Cushing suprarrenal
• Suprarrenalectomía: unilateral en adenoma y carcinoma,
bilateral en hiperplasia nodular y displasia micronodular.
• Tratamiento médico: tóxicos suprarrenales en carcinomas no
operables: mitotane (de elección), ketoconazol (MIR 14, 102),
aminoglutetimida o metopirona.
Síndrome de Cushing por ACTH ectópico
• Cirugía del tumor productor de ACTH.
• Si no es posible o no curativa: suprarrenalectomía bilateral o
tóxicos suprarrenales.
Localización
ACTH
<10
Cortisoluria y/o
cortisol basal
- +
Iatrogénico Suprarrenal
TAC abdominal
No responde
TAC torácico
+
Ectópico
Tratamiento médico
Previo a cirugía o si no hay otra posibilidad terapéutica para
controlar el hipercortisolismo, se administran tóxicos supra-
rrenales: ketoconazol (de elección en patología benigna),
metopirona, aminoglutetimida o mitotane.
En el caso de adenomas hipofisarios, también se puede uti-
lizar pasireótido, un análogo de la somatostatina con gran
afinidad por varios receptores de somatostatina, incluidos
el tipo 2 y el tipo 5 (muy presente este último en las células
corticotropas de la hipófisis). Se usa como terapia de rescate.
Como efecto adverso reduce la secreción de insulina pancreá-
tica, produciendo con frecuencia intolerancia a los hidratos de
carbono o DM.
Recientemente se ha aprobado el uso de osilodrostat, un
inhibidor de la 11β-hidroxilasa (CYP11B1), enzima responsable
de la etapa final de la biosíntesis de cortisol en la glándula
suprarrenal. Los efectos adversos principales son el hipocortiso-
lismo y la prolongación del QT.
Recuerda...
El síndrome de Cushing ectópico puede carecer de las
manifestaciones habituales y características del síndrome de
Cushing y manifestarse principalmente como intolerancia a la
glucosa (hiperglucemia), alcalosis hipopotasémica, miopatía
proximal e hiperpigmentación. Esta última se da sobre todo
cuando la causa es un tumor agresivo y en este caso no hay
fenotipo cushingoide porque no da tiempo a desarrollarse.
51
 Manual AMIR · Endocrinología
4.2. Hiperaldosteronismo primario (MIR)
Epidemiología
1-2% de HTA (podría llegar al 10%, según estudios más
recientes). Más frecuente en la mujer. Es la causa endocrinoló-
gica más frecuente de HTA.
Etiología
• Adenoma (síndrome de Conn): suele aparecer en mujeres
de 30-50 años. Es más frecuente observar hipopotasemia
que en las hiperplasias, cursando con niveles más altos de
aldosterona plasmática. Suelen ser adenomas menores de
2,5 cm de diámetro máximo.
• Hiperplasia: aparece sobre todo en varones de 40-50 años.
Alteraciones bioquímicas menores. Muy raramente puede
ser unilateral. Las series más modernas señalan que es la
causa más frecuente de hiperaldosteronismo primario; clási-
camente se pensaba que era el adenoma.
• Carcinoma (<1%): con frecuencia es de gran tamaño, y
produce otras hormonas además de aldosterona (asocia
síndrome de Cushing o hiperandrogenismo).
• Hiperaldosteronismos familiares: cabe destacar el tipo I o
aldosteronismo remediable con glucocorticoides (síndro-
me de Sutherland): la producción de mineralocorticoides
está regulada por ACTH, de manera que aumenta con
todas las situaciones que aumentan la ACTH. Se trata con
corticoides que frenen la ACTH. También existen el tipo II,
tipo III y tipo IV.
Clínica y laboratorio (MIR)
El diagnóstico de hiperaldosteronismo primario es de vital
importancia porque el estímulo continuado de un exceso de
aldosterona supone un mayor riesgo cardiovascular (mayor
incidencia de infarto miocárdico, accidente cerebrovascular,
arritmias), y su tratamiento específico disminuye el riesgo de
eventos cardiovasculares.
• HTA (TAD mayor o igual a 110 mmHg), sin edemas.
• Hipopotasemia (potasio <3,5 mEq/l): provoca debilidad mus-
cular, rabdomiólisis, parestesias, polidipsia y poliuria (DIN),
aplanamiento de onda T, onda U prominente y descenso
ST, intolerancia a hidratos de carbono, diabetes. Un 50% no
asocian hipopotasemia, sobre todo si realizan dieta baja en
sodio.
• Alcalosis metabólica.
• Hipernatremia.
• Hipomagnesemia.
Se debe realizar screening de hiperaldosteronismo primario en:
• HTA >150/100 mmHg objetivada en 3 días distintos.
• HTA >140/90 mmHg resistente a tratamiento con 3 antihi-
pertensivos (incluyendo un diurético).
52
• HTA controlada <140/90 mmHg con 4 o más antihipertensivos.
• Pacientes con HTA + hipopotasemia (espontánea o con tra-
tamiento diurético).
• HTA en presencia de incidentaloma adrenal.
• HTA y SAOS (síndrome de apnea obstructiva del sueño)
• HTA e historia familiar de HTA de inicio temprano o acciden-
te cerebrovascular (<40 años).
• Pacientes hipertensos que tienen familiares de primer grado
con hiperaldosteronismo primario.
Diagnóstico sindrómico
Previo a las pruebas bioquímicas se debe realizar una dieta nor-
mosódica y supresión de fármacos que interaccionan con el eje
de la aldosterona (si precisa fármacos antihipertensivos se pue-
den emplear los α-bloqueantes y los antagonistas del calcio).
La prueba inicial de screening de hiperaldosteronismo primario
es el cociente aldosterona/actividad de renina plasmática.
>25 es sugestivo; >50 es casi diagnóstico.
• Pruebas de confirmación:
- Sobrecarga salina oral o i.v: en sujetos sanos, la sobrecarga
sódica suprime la secreción de aldosterona. La falta de supre-
sión de aldosterona confirma el diagnóstico (MIR 19, 94).
Puede ser peligrosa en HTA severa, insuficiencia cardiaca,
ancianos, niños…
- Test de captopril: es equivalente a la anterior. La falta de
supresión confirma el diagnóstico.
- Test de fludrocortisona: es positivo cuando la aldosterona
no suprime por debajo de 5 ng/ml.
Si el diagnóstico se confirma es preciso realizar entonces un
diagnóstico etiológico (adenoma vs hiperplasia vs carcinoma).
Diagnóstico etiológico
• TC suprarrenales: muy útil especialmente para excluir car-
cinoma. La diferencia entre adenoma e hiperplasia es difícil
por el pequeño tamaño de muchos adenomas y la existencia
de muchos incidentalomas no funcionantes.
• Gammagrafía suprarrenal con norcolesterol: en el adenoma
captación unilateral y en la hiperplasia bilateral (poco sensi-
ble, no de rutina).
• Cateterismo de las venas suprarrenales con determinación
de aldosterona en ambas glándulas para ver si existe late-
ralización en la secreción: se trata del gold estándar para
valorar la indicación de cirugía. Una lateralización de la
secreción de aldosterona superior a 3 veces la secreción de
la glándula contralateral es indicación de adrenalectomía. No
estaría indicado el cateterismo en personas <35 años con un
adenoma en el TAC y la glándula contralateral estrictamente
normal, dada la ausencia de incidentalomas no funcionantes
en personas jóvenes.
 Tema 4 · Glándulas suprarrenales

Diagnóstico diferencial HTA resistente

Hipopotasemia
Incidentaloma
• Hiperaldosteronismos secundarios (ARP elevada).
- Retirar diuréticos
1. Situaciones en las que hay depleción de volumen, dis- - Dieta normosódica
minución de flujo renal o pérdida de sodio: estenosis - Suplemento K sólo si precisa
de la arteria renal, síndrome nefrótico, cirrosis hepática,
insuficiencia cardiaca. Screening
2. Tumores secretores de renina (renal, pulmonar, algunos
Ald / ARP
Wilms).
3. Síndrome de Bartter (trastorno familiar con normoten-
sión, hipopotasemia y elevación de renina y aldosterona). Ald / ARP Ald / ARP Ald / ARP
Ratio <10 Ratio >30-50 Ratio <25
4. Nefropatía pierde-sal.
• Otros hipermineralocorticismos. Pseudohiper- Hiperaldosteronismo
aldosteronismos: secundario:
- Hipercortisolismo Sospecha de - HTA esencial
1. Síndrome de Liddle (trastorno familiar caracterizado por hiperaldosteronismo - HTA renovascular
- Ingesta regaliz
hipertensión, hipopotasemia y concentraciones bajas - Síndrome de Liddle primario - HTA maligna
de aldosterona y de renina). - Tumores DOCA - Reninoma
2. Administración de regaliz (efecto mineralocorticoide).
Test confirmación
3. Hiperfunción mineralocorticoide no aldosterónica: sín-
drome de Cushing, adenoma secretor de DOCA (pre- Pruebas de supresión
cursor esteroideo con actividad mineralocorticoide), de aldosterona
déficit de 17αhidroxilasa o 11ßhidroxilasa. - Expansión volumen
(SSF)/ test captopril
- Test furosemida
- Aldosterona en orina
(Ver figura 4) 24 h

Aldosterona
Tratamiento

• Quirúrgico en adenoma, hiperplasia unilateral y carcinoma. No suprime Suprime

• Médico en hiperplasia bilateral: dieta hiposódica y fármacos Hiperaldosteronismo HTA esencial

bloqueantes del receptor mineralocorticoide (espironolacto- primario:
na o eplerenona). Aldosteronoma
vs Hiperplasia
• En carcinoma: aminoglutetimida, ketoconazol, mitotane. suprarrenal

Diagnóstico etiológico
Recuerda...
TC suprarrenales
En hiperaldosteronismo primario: ↑ Aldosterona y ↓ Renina. +
Cateterismo
En hiperaldosteronismo secundario: ↑ Aldosterona y ↑ Renina. venas suprarrenales

En pseudohiperaldosteronismo: ↓ Aldosterona y ↓ Renina. Figura 4. Algoritmo diagnóstico del hiperaldosteronismo.

4.3. Feocromocitoma Fisiopatología

Características Producen, almacenan y secretan catecolaminas: noradrenalina

Se trata de un tumor derivado de las células cromafines del
sistema simpático adrenal, que sigue la “regla del 10%”: 10%
son extraadrenales. El 10% aparecen en la infancia. El 10%
son familiares (feocromocitoma familiar, o formar parte del
síndrome MEN 2) (MIR). El 10% son bilaterales. El 10% son
malignos. El 10% son silentes. En adultos, es más frecuente en
mujeres, mientras que en la infancia, la mayoría son varones.
y adrenalina. Los extraadrenales secretan sólo noradrenalina.
En raras ocasiones sólo producen adrenalina, especialmente
cuando se asocian a MEN. Puede secretar otros péptidos, como
cromogranina A, somatostatina, PTH-like, etc.
Clínica (MIR)
Debe sospecharse cuando el paciente presenta 5 H: HTA (es
la manifestación más frecuente), hiperhidrosis, hipermetabolis-
mo, hiperglucemia y headache (cefalea).

53
 Manual AMIR · Endocrinología

• Paroxismos o crisis: se caracterizan por la tríada de cefa-

lea, sudoración y palpitaciones, así como HTA paroxística.
Factores desencadenantes de las crisis: presión en la vecin-
dad del tumor, ejercicio físico, estrés psicológico, micción
(feocromocitoma de vejiga), angiografía, intubación, anes-
tesia general, parto, fármacos (betabloqueantes, hidralazi-
na, tricíclicos, fenotiacinas, morfina, meperidina, naloxona,
metoclopramida, glucagón), algunos alimentos (queso)…
• HTA mantenida: suele ser grave y casi siempre resistente al
tratamiento. Pueden aparecer complicaciones de la HTA:
hipertrofia ventricular, retinopatía hipertensiva, hemorragia
cerebral...
• Arritmias cardiacas, angina o infarto de miocardio (por el
aumento del consumo de oxígeno), nerviosismo, estreñi-
miento, calor, disnea, parestesias, hipertermia, hematuria
(feocromocitomas de vejiga urinaria), fenómeno de Raynaud
o livedo reticularis, midriasis, colelitiasis (hasta en el 20% de
los casos). También puede presentarse como un fallo cardia-
co sin causa aparente durante en una gestante (MIR).
• Analítica: aumento del hematocrito, hipercalcemia.
• Enfermedades asociadas: MEN tipo 2A o 2B, neurofibromato-
sis o enfermedad de Von Recklinghausen, hemangioblastoma- Figura 5. Gammagrafía con MIBG en un feocromocitoma (prueba más específica).
tosis cerebeloretiniana o enfermedad de von Hippel-Lindau.
Otras pruebas que se pueden utilizar son:
Diagnóstico
• Aortografía abdominal (tras bloqueo α): si las pruebas de
imagen anteriores son negativas.
No hay consenso en cuanto a la mejor prueba diagnóstica.
• Cateterismo y toma de muestras venosas a distintos niveles,
• Metanefrinas en orina de 24 h: prueba más específica (de en vena cava superior e inferior.
elección). • Contraindicada PAAF.
• Catecolaminas en orina de 24 h: prueba más sensible.
• Ácido vanilmandélico en orina 24 h: poca utilidad. También son útiles el octreoscan y el PET (sobre todo para
extraadrenales y metástasis de feocromocitoma maligno).
• Metanefrinas en plasma: alto valor predictivo negativo; si
son normales, excluyen feocromocitoma, salvo casos muy
precoces y tumores secretores exclusivamente de dopamina. Tratamiento
• Pruebas farmacológicas: rara vez están indicadas.
Quirúrgico
- Test de supresión: clonidina (no suprime los niveles de
catecolaminas en feocromocitoma y sí en HTA esencial), De elección. Suprarrenalectomía laparoscópica. Previo a la
fentolamina (disminuye la TA en feocromocitoma). cirugía es necesario un tratamiento preoperatorio de al menos
10-14 días con fenoxibenzamina (MIR 11, 127). Tras la cirugía,
- Test de provocación: prueba de provocación con glucagón
puede aparecer hipotensión.
(peligrosa).
Pueden alterar los resultados de dichas pruebas el tratamien-
Médico
to con labetalol, antidepresivos tricíclicos, IMAO, reserpina,
clonidina, clofibrato, carbidopa, alfa metildopa, guanetidina,
• Tratamiento preoperatorio.
salicilato y tetraciclinas, por lo que deben suspenderse antes.
También interfieren frutos secos, vainilla, plátano, cafeína, - Bloqueo α (siempre indicado durante 15 días preoperato-
te, chocolate. riamente): fentolamina i.v. en las crisis. Como tratamiento
mantenido: fenoxibenzamina (MIR) o doxazosina.
• Cromogranina A: se eleva en el 80% los feocromocitomas,
aunque también aumenta en otros tumores neuroendocrinos. - Bloqueo ß: siempre debe darse TRAS el bloqueo α para
evitar crisis hipertensivas (se bloquean los receptores ß1 y
ß2, éstos últimos vasodilatadores) (MIR). Indicado si arrit-
Localización del tumor mias o angor.
En caso de contraindicación de alfa o beta bloqueantes, se
Las técnicas más utilizadas son: puede utilizar calcio antagonistas como el nicardipino.
• TAC o RM abdominal (MIR): identifica el 95% de los feocro- • Feocromocitoma inoperable: metilrosina (inhibidor de la sín-
mocitomas (no usar contraste si el paciente no lleva bloqueo α). tesis de catecolaminas). Sunitinib se utiliza en enfermedad
en progresión. También terapias con radionúclidos: 131-
• Gammagrafía con MIBG-I131 (metayodobencilguanidina):
MIBG o análogos de somatostatina.
sobre todo si extraadrenal.

54
 Tema 4 · Glándulas suprarrenales

Si durante el embarazo se diagnostica un feocromocitoma, la

actitud terapéutica varía dependiendo de lo avanzada que esté
la gestación. Si es durante el primer trimestre, se tratará a la
paciente con fenoxibenzamina y después se extirpará el tumor,
mientras que si el diagnóstico se realiza en el tercer trimestre,
primero se hará un bloqueo adrenérgico, tras el cual se reali-
zará una cesárea y seguidamente se procederá a la extirpación
del tumor.
Importante (MIR)
Nunca realizar PAAF de una masa suprarrenal sin
haber descartado previamente feocromocitoma.
También se debería descartar feocromocitoma
antes de realizar CT con contraste.

4.4. Incidentaloma suprarrenal Incidentaloma suprarrenal

Es el tumor suprarrenal descubierto al realizar una prueba de TC

imagen por otro motivo. Aparece en el 10% de la población
sana, el 85-95% son no funcionantes.
<6 cm e imagen benigna >6 cm o imagen maligna

Objetivos (MIR) Screening de función suprarrenal Nunca PAAF

1. Descartar función (producción hormonal).

1. Descartar funcionalidad
Funcionante No funcionante 2. Adrenalectomía siempre
- Catecolaminas y/o metanefrinas orina 24 h (feocromoci-
toma).
Adrenalectomía Tumor en otra
- Cortisoluria 24 h y/o test de Nuggent, ACTH (síndrome localización
de Cushing).
- DHEA-S (carcinoma suprarrenal), 17-OH-progesterona Sí No
(hiperplasia suprarrenal congénita).
- Electrólitos (síndrome de Conn): sólo en casos de HTA Valorar PAAF
o hipopotasemia está indicado solicitar aldosterona y (descarta MTS) <4 cm 4-6 cm
actividad de renina plasmática.
Seguimiento Valorar
2. Descartar malignidad. En primer lugar, se optará por prue- radiológico adrenalectomía /
ba de imagen (TC o RM), siendo la RM la prueba más espe- seguimiento
cífica para la caracterización anatómica (invasión capsular,
infiltración de estructuras vecinas) (MIR 18, 7). La PAAF Figura 7. Algoritmo diagnóstico en un incidentaloma suprarrenal. Adaptado de:
bajo control radiológico queda reservada exclusivamente Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology
Clinical Practice Guideline. Eur J Endocrinol 2016;175:G1-G34.
para descartar metástasis en pacientes con incidentaloma
suprarrenal e historia previa de neoplasia maligna.
En general, nódulos con tamaño >6 cm tienen indicación 4.5. Insuficiencia suprarrenal
quirúrgica (25% de riesgo de malignidad). Los nódulos <4
cm con criterios de benignidad pueden ser seguidos perió- Etiología
dicamente. Entre 4-6 cm, con criterios radiológicos de
benignidad, la decisión variará en función de las preferen-
cias de médico y/o paciente. Primaria (enfermedad de Addison) (MIR)

• Autoinmune (atrofia suprarrenal idiopática): la más fre-

• Tuberculosa: se destruyen tanto corteza como médula, la
Figura 6. Incidentaloma suprarrenal derecho.
cuente. Se destruye selectivamente la corteza adrenal,
posiblemente por linfocitos T citotóxicos, afectándose sus 3
capas (primero la glomerular –al principio aparece aumento
de la actividad de renina plasmática con niveles de aldostero-
na normales o bajos–, luego la fascicular y luego la reticular).
La clínica aparece cuando se destruye >90% de la glándula.
Puede asociarse a otras enfermedades autoinmunes (DM
tipo 1, vitíligo, enfermedad tiroidea autoinmune…), y a veces
forma parte de un síndrome poliglandular autoinmune (SPA).
Un 50-70% de pacientes presentan anticuerpos contra
enzimas de la esteroidogénesis suprarrenal (21-hidroxilasa...)
(MIR 10, 72).
más frecuente antiguamente. En la adrenalitis tuberculosa,
la suprarrenal está hipertrofiada inicialmente, después se
produce fibrosis quedando de tamaño normal o atrófica, con
presencia de calcificaciones en el 50% de los casos (MIR).

55
 Manual AMIR · Endocrinología

• Causas infrecuentes: hemorragia bilateral (por sepsis menin-

gocócica o síndrome de Waterhouse-Friderichsen, coagulo-
patías o terapia anticoagulante), infarto bilateral, infecciones
por hongos o virus (CMV, VIH…), infiltración (metástasis,
amiloidosis, sarcoidosis, hemocromatosis), suprarrenalecto-
mía quirúrgica, fármacos (mitotane, metirapona, ketocona-
zol, aminoglutetimida).

Vitíligo (y otras
Secundaria enfermedades
autoinmunes)
Por patología hipotalamohipofisaria, con déficit de ACTH o
supresión del eje por administración exógena de glucocor-
ticoides. En estos casos se afectan sólo las capas fascicular
(producción de glucocorticoides) y reticular (producción de
andrógenos), manteniéndose intacta la secreción de minera- Hipotensión arterial
locorticoides. Shock (casos agudos)

Hiperpigmentación
Clínica Dolor abdominal cutaneomucosa
(formas primarias)

• Instauración insidiosa y lentamente progresiva.

• Astenia, anorexia, pérdida de peso, náuseas y vómitos, dolor
abdominal, tendencia a la hipotensión, disminución de vello
axilar y púbico en la mujer (por déficit de andrógenos supra- Pérdida de peso
rrenales), disminución de los requerimientos de insulina en Síndrome constitucional
pacientes diabéticos (MIR).
Disminución de
• En insuficiencia suprarrenal primaria (MIR 10, 134): vello púbico y axilar

Hiperpigmentación de piel y mucosas (especialmente en

zonas descubiertas, pliegues, aréolas, cicatrices y zonas
sometidas a roce o presión).

(Ver figura 8)

Laboratorio

• Hiponatremia e hipoglucemia: aparecen en insuficiencia

suprarrenal primaria y secundaria (MIR).
• Hiperpotasemia, hipocloremia y acidosis metabólica: sólo Figura 8. Manifestaciones clínicas de la insuficiencia suprarrenal.
aparecen en la insuficiencia suprarrenal primaria.
de la capa fasciculorreticular posteriormente, alrededor de 6
• Anemia normocítica, linfocitosis, eosinofilia, neutropenia.
semanas tras el cese de síntesis de ACTH).

Diagnóstico (MIR 15, 95) (Ver figura 9 en la página anterior)

La prueba diagnóstica de elección en la insuficiencia supra-

rrenal (ISR) primaria es el test de estimulación con ACTH
(MIR). Incluye una determinación de cortisol basal (<3 µg/dl
confirma ISR, >18 µg/dl descarta ISR), y una determinación de
cortisol estimulada. Si el cortisol basal es indeterminado (entre
3 y 18 µg/dl) se evalúa el estimulado: el cortisol debe ser >18
µg/dl en una suprarrenal sana (si tras la estimulación es <18 µg/
dl indica ISR primaria).
• Niveles de ACTH: para diferenciar entre ISR primaria (ACTH
elevada) y secundaria (ACTH normal o baja).
Tratamiento
• Glucocorticoides: hidrocortisona 20 mg/día, repartidos en 3
dosis (administrar la mayor parte de la dosis por la mañana
para simular el ritmo circadiano del cortisol) o dexametasona
0,5 mg nocturnos. Se debe doblar la dosis en situaciones de
estrés, infección o cirugía, y administrar de forma parenteral
en caso de vómitos. Los pacientes deben llevar un brazalete
identificativo.

• Test de hipoglucemia insulínica: se realiza en caso de alta
sospecha de ISR secundaria con valores estimulados nor-
males (aunque la hipófisis no sintetice ACTH, la suprarrenal
puede conservar respuesta a ACTH exógena y ser normal el
valor de cortisol tras estimulación hasta que aparece atrofia
Está disponible una nueva formulación de hidrocortisona de
liberación prolongada en toma única diaria. Se asemeja más
al ritmo fisiológico del cortisol, produce menos ganancia
ponderal y menor alteraciones del metabolismo hidrocarbo-
nado, y mejora la calidad de vida en pacientes mal controla-
dos con la formulación clásica.

56
 Tema 4 · Glándulas suprarrenales

Sospecha de insuficiencia suprarrenal 4.6. Hiperandrogenismos de origen suprarrenal

Test de ACTH Pueden deberse a hiperplasia suprarrenal congénita, o a tumor

1. Extraer cortisol basal
2. Administrar ACTH maligno de las suprarrenales (generalmente producción de
3. Extraer cortisol tras 1 h (estimulado) otras hormonas asociadas).

Evaluar cortisol basal Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)

<3 µg/dl 3-18 µg/dl >18 µg/dl Deficiencia de alguna de las enzimas implicadas en la esteroi-
dogénesis suprarrenal, de herencia autosómica recesiva. Existe
afectación global o parcial de la síntesis de glucocorticoides
Confirma ISR Evaluar cortisol estimulado Descarta ISR
(con aumento de ACTH e hipertrofia de las glándulas suprarre-
nales) y mineralocorticoides, con aumento de los andrógenos.
La sintomatología es variable: grave o clásica (prenatal) y no
<18 µg/dl >18 µg/dl clásica (posnatal).

Confirma ISR Descarta ISR

primaria Tipos
Posible ISR
secundaria
(valorar test • Déficit de 21-hidroxilasa (MIR 16, 89; MIR): el más fre-
hipoglucemia si cuente. Cursa con hiperandrogenismo y posible pérdida
alta sospecha) salina. Existe aumento de 17-OH-progesterona.
• Déficit de 11-hidroxilasa: cursa con hiperandrogenismo y
Figura 9. Diagnóstico de insuficiencia suprarrenal (ISR).
HTA (MIR). Existe aumento de 11-desoxicortisol.
• Déficit de 3-ß hidroxiesteroidedeshidrogenasa: cursa con
• Mineralocorticoides: fludrocortisona. Sólo necesarios en la virilización en la mujer y virilización insuficiente en el varón,
insuficiencia suprarrenal primaria. El mejor parámetro de pudiendo asociar pérdida salina.
control de la dosis de fludrocortisona es la actividad de reni-
na plasmática.
Déficit de 21-hidroxilasa

Insuficiencia suprarrenal aguda o crisis addisoniana • Clínica.

Causa más frecuente
Retirada brusca de los corticoides en pacientes con insufi-
ciencia suprarrenal secundaria por administración crónica
de los mismos. Otras causas: situaciones de estrés agudo en
pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, o destrucción
súbita de las suprarrenales en un paciente previamente sano
(hemorragia bilateral).
Clínica
Crisis addisoniana (MIR): astenia intensa, náuseas, vómitos,
diarrea y dolores abdominales, intensa deshidratación e hipo-
tensión que pueden desencadenar shock, coma y muerte.
Tratamiento
Es urgente, con hidrocortisona intravenosa a altas dosis y repo-
sición de agua y sodio con una solución salina fisiológica intra-
venosa. Como cursa con tendencia a la hipoglucemia, debe-
mos asociar sueros glucosados (MIR) para prevenirla o tratarla.
Es muy importante buscar la causa.
Recuerda...
Cuando se administran dosis de glucocorticoides muy altas
(como ocurre ante una cirugía o situaciones de estrés) no
es necesario administrar mineralocorticoides por el efecto
mineralocorticoide de los glucocorticoides a esas dosis.
- Formas clásicas: gran exceso de andrógenos.
• Hiperandrogenismo fetal: virilización del feto femenino:
causa más frecuente de pseudohermafroditismo feme-
nino (es la causa más frecuente de genitales ambiguos
al nacimiento).
• Crisis de pérdida salina (más frecuente en varones por
diagnóstico tardío): 2.ª-4.ª semana: crisis hipovolémica
con hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis metabólica,
alteraciones electrolíticas, hipoglucemia, shock y muer-
te. Hay que realizar diagnóstico diferencial con estenosis
pilórica (hipopotasemia y alcalosis metabólica) (MIR).
- Formas no clásicas: hperandrogenismo posnatal, con
crecimiento acelerado, acné, hirsutismo, trastornos mens-
truales (oligomenorrea) y virilización.
• Diagnóstico.
- Aumento de 17-OH-progesterona en plasma (MIR): se
realiza screening neonatal a las 48 horas mediante niveles
de 17-OH-progesterona. Las formas no clásicas pueden no
detectarse con el screening.
- Si dudoso: estímulo con ACTH, entonces se produce el
aumento de 17-OH-progesterona.
- Siempre estudio genético para confirmar y obligatorio en
la pareja para consejo genético.
• Tratamiento.
- Glucocorticoides (MIR): hidrocortisona o dexametasona.
Mismas precauciones que en insuficiencia suprarrenal.

57
 Manual AMIR · Endocrinología

- Si pérdida salina: mineralocorticoides. • Diagnóstico diferencial.

- En el embarazo: se debe administrar dexametasona a la
madre hasta confirmar que el feto es varón, en cuyo caso
podría retirarse el tratamiento; si es niña, se debe mante-
ner para evitar la virilización fetal por exceso de andróge-
nos, ya que la administración de glucocorticoide exógeno
suprime la producción de ACTH fetal, disminuyendo el
estímulo sobre las suprarrenales y la producción de andró-
genos (MIR 14, 176).
- Carcinoma suprarrenal productor de andrógenos: suele
ser de gran tamaño. Hay niveles muy altos de DHEA-S y
en orina de 17-cetosteroides.
- Tumores ováricos virilizantes que tienen valores normales
de DHEA-S y 17-cetosteroides pero sin embargo tienen
altos niveles de testosterona. El tumor más frecuente viri-
lizante es el arrenoblastoma.
- Las formas no clásicas pueden confundirse con SOP.

58
 Tema 5
Diabetes mellitus
Autores: Francisco Javier Teigell Muñoz, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid). Alberto López-Serrano, H. U. San Juan de Alicante (Alicante). Borja de
Miguel-Campo, H. U. 12 de Octubre (Madrid).
Enfoque MIR
Sin lugar a dudas es el tema estrella. Debes dominarlo en su
totalidad, pero fundamentalmente el manejo práctico, conociendo
las ventajas e inconvenientes de los distintos tratamientos, y los
objetivos de control. También son habituales preguntas sobre los
tipos de diabetes y las complicaciones agudas (cetoacidosis y des-
compensación hiperosmolar). El diagnóstico fue muy preguntado
en el pasado pero ha decaído.
Concepto
La diabetes mellitus (DM) es un conjunto de síndromes carac-
terizados por un déficit en la secreción o acción de la insulina,
que produce alteraciones en el metabolismo de los hidratos de
carbono, grasas y proteínas, resultando una hiperglucemia cró-
nica responsable de complicaciones vasculares y neuropáticas.
Epidemiología
Se considera la enfermedad endocrinológica más frecuente. Su
prevalencia oscila entre 5-10% de la población general, siendo
más frecuente la diabetes tipo 2, con el problema sobreañadido
de que hasta el 50% de estos pacientes no están diagnosticados.
Fisiología
La insulina es el regulador más importante de la glucemia,
aunque también intervienen impulsos neuronales, señales
metabólicas y otras hormonas (glucagón). La insulina se pro-
duce en las células ß de los islotes pancreáticos. Se sintetiza
inicialmente como preproinsulina, que posteriormente se pro-
cesa a proinsulina, que se fragmenta en insulina y péptido C.
La glucosa es el principal regulador de su secreción. El aumento
de la glucemia por encima del umbral (70 mg/dL) produce su
entrada a la célula ß a través del transportador GLUT. En su
interior es procesada por la glucoquinasa para producir piru-
vato y posteriormente ATP, activando los canales de potasio
sensibles a ATP. Esto despolariza la célula, permite la entrada
de calcio, la producción de AMPc y finalmente la secreción de
insulina (MIR 16, 39).
Diagnóstico
Screening
• Indicaciones.
1. Pacientes con sobrepeso u obesidad y uno o más de los
siguientes factores de riesgo:
59
• Familiar de primer grado con DM.
• Enfermedad cardiovascular establecida o coexistencia
de otros factores de riesgo cardiovasculares: sedenta-
rismo, HTA, dislipemia.
• Situaciones de resistencia a la insulina: ovario poliquís-
tico, acantosis nigricans, obesidad mórbida…
2. Pacientes con prediabetes.
3. Mujeres con diabetes gestacional previa.
4. Para el resto de la población, a partir de los 45 años.
Si el screening es negativo, debe repetirse cada tres años,
salvo en prediabetes que se hará de forma anual.
• Métodos de screening: generalmente se emplea la gluce-
mia basal, aunque la HbA1c y la sobrecarga oral de glucosa
(SOG) también son válidas.
El screening de diabetes gestacional se realiza con SOG de
50 g de glucosa (test de O’Sullivan). Si la glucosa es mayor o
igual a 140 mg/dl tras 1 hora, es indicación de SOG con 100
g de glucosa y determinación basal, tras 1, 2 y 3 horas.
Criterios diagnósticos (MIR)
• Diabetes mellitus (MIR 17, 206; MIR).
- Paciente sintomático: única glucemia mayor o igual a 200
mg/dl en cualquier momento del día, junto a clínica cardi-
nal de diabetes (poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de
peso) o cetoacidosis.
- Paciente asintomático: requiere dos determinaciones pato-
lógicas, que pueden ser:
• Glucemia basal ≥126 mg/dl.
• Glucemia ≥200 mg/dl dos horas tras la SOG con 75 g
de glucosa. Debe realizarse en pacientes con una única
cifra de glucemia en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl.
• HbA1c ≥6,5%. En determinadas situaciones (anemia
grave, transfusión o hemorragia recientes, hemodiáli-
sis, hemoglobinopatías –talasemias, drepanocitosis…–,
2.º-3.er trimestre de gestación) la HbA1c es menos fiable
y no debe utilizarse con fines diagnósticos.
El hallazgo aislado de cualquiera de estos criterios no es
suficiente para establecer el diagnóstico, debe confirmarse
en días posteriores con el mismo o cualquiera de los otros
dos criterios. La presencia simultánea de HbA1c ≥6,5%
con glucemia patológica es suficiente sin necesidad de
repetir las mediciones en otro día.
• Prediabetes: se define como la situación en la que las
determinaciones de glucosa o hemoglobina glicosilada no
cumplen criterios de DM, pero están por encima de la nor-
malidad. Estos pacientes tienen mayor riesgo de desarrollar
 Manual AMIR · Endocrinología
DM o enfermedades cardiovasculares. En ellos está indicado
un screening anual de DM, así como medidas higiénico-
dietéticas, control del peso corporal, e incluso metformina.
La prediabetes puede definirse por:
- Glucemia alterada en ayunas: glucemia basal entre 100 y
125 mg/dL.
- Intolerancia a la glucosa (intolerancia hidrocarbonada):
glucemia a las 2h de una SOG de 75h entre 140 y 199 mg/
dL (MIR).
- HbA1c entre 5,7 y 6,4%.
Clasificación
Diabetes mellitus tipo 1
Destrucción de las células ß-pancreáticas que provoca déficit
de insulina habitualmente absoluto.
• Diabetes mellitus tipo 1 autoinmune o DM tipo 1A.
• Diabetes mellitus tipo 1 idiopática o DM tipo 1B.
• Diabetes mellitus tipo LADA: es la diabetes mellitus autoin-
mune de inicio tardío (incluso en >70 años).
Diabetes mellitus tipo 2
Es un grupo muy heterogéneo en el que existen grados varia-
bles de resistencia a la insulina, alteraciones en la secreción de
la misma y aumento en la producción de glucosa (MIR).
Diabetes gestacional
(Ver manual de Ginecología y Obstetricia)
Otros tipos específicos de diabetes
• Enfermedades pancreáticas (diabetes pancreoprivas: por des-
trucción del páncreas): pancreatitis crónica, carcinoma de
páncreas, hemocromatosis, fibrosis quística, pancreatectomía.
• Endocrinopatías (por aumento de hormonas contrainsula-
res): acromegalia, feocromocitoma, síndrome de Cushing,
glucagonoma, hiperaldosteronismo primario, hipertiroidis-
mo, somatostatinoma.
• Inducida por fármacos y sustancias químicas: diuréticos tiací-
dicos, glucocorticoides (MIR), estrógenos y anticonceptivos
orales, pentamidina (tóxico directo para células ß), everoli-
mus y diazóxido.
• Defectos genéticos en la acción de la insulina: resistencia
insulínica tipo A, leprechaunismo, síndrome de Rabson-
Mendelhall y diabetes lipoatrófica.
• Defectos genéticos en la función de la célula ß: diabetes
MODY (MIR 15, 173) y diabetes mitocondrial.
MODY es un tipo de diabetes monogénica, de herencia
autosómica dominante, similar a la del adulto pero de
comienzo en el adulto joven. Se caracteriza porque aparece
antes de los 25 años, hay hiperglucemia leve (rara vez >300
mg/dl) y sin tendencia a la cetosis y generalmente con buen
control con dieta y ejercicio (a veces puede requerir trata-
60
miento con sulfonilureas y con menor frecuencia tratamiento
con insulina). Se conocen mutaciones en el gen del factor
hepatonuclear 4 alfa (MODY 1), en el de la glucoquinasa
(MODY 2), en el factor hepatonuclear 1 alfa (MODY 3), fac-
tor promotor de insulina 1 (MODY 4), factor hepatonuclear
1 beta (MODY 5), factor de diferenciación neurogénica 1
(MODY 6).
La MODY2 es la más frecuente en nuestro medio y produce
hiperglucemia leve que no progresa, sin complicaciones a
largo plazo, por lo que no necesita tratamiento hipogluce-
miante.
• Infecciones: rubéola congénita; citomegalovirus, Coxsackie.
• Síndromes genéticos que se pueden asociar a diabetes: sín-
drome de Down, Klinefelter, Turner, Wolfram (DM + DIC +
atrofia óptica + sordera neurosensorial), ataxia de Friedrich,
corea de Huntington, distrofia miotónica, síndrome de
Prader-Willi, síndrome de Lawrence-Moon-Biedl, porfiria.
Recuerda...
La utilización de términos como DMID y DMNID son obsoletos.
Se utilizaban porque la denominación insulindependiente
hacía referencia a las necesidades de insulina para evitar
la cetoacidosis y se asociaba en el pasado con los DM
tipo 1. Sin embargo, dado que muchos pacientes con DM
tipo 2 requieren tratamiento con insulina, los términos
insulindependiente y no insulindependiente no deben utilizarse.
Patogenia
Diabetes mellitus tipo 1
Están implicados tanto factores genéticos como ambientales
que ocasionan una activación inmunológica con destrucción de
las células ß productoras de insulina. La diabetes se manifiesta
clínicamente cuando se destruyen más del 90% de células ß
(no hay afectación de células α ni del páncreas exocrino).
• Susceptibilidad genética: la susceptibilidad de desarrollar
DM tipo 1 es hereditaria. El riesgo máximo se produce en los
gemelos monocigóticos de los pacientes afectos (hasta en el
70%). La presencia de DM en los padres aumenta el riesgo
de DM en la descendencia, con impronta sexual: el riesgo
de diabetes es mayor cuando es el padre quien padece la
enfermedad. Se ha relacionado con el HLA DR3 o DR4.
• Factores ambientales: actuarían como factores desenca-
denantes de la respuesta inmune, que posteriormente se
perpetúa por moléculas específicas de las células . Pueden
ser virus, alimentos…
• Fisiopatología: se produce destrucción de las células ß del
páncreas por mecanismos celulares y por mecanismos humo-
rales (autoanticuerpos). Aparecen signos de inmunidad celular
(insulinitis: infiltración de los islotes de Langerhans por linfo-
citos T citotóxicos y macrófagos) y humoral (autoanticuerpos:
frente a la insulina –AAI–, frente a los islotes –ICA–, frente a
la descarboxilasa del ácido glutámico –anti-GAD–, frente una
fosfatasa de protein-kinasa –IA2–). La DM-1 se define por la
presencia de uno o más de estos auto-anticuerpos.
 Tema 5 · Diabetes mellitus

Diabetes mellitus tipo 2

DM-1 DM-2
• Susceptibilidad genética: la DM tipo 2 se trata de una
enfermedad poligénica, con factores genéticos más impor-
EDAD Pubertad, 30-40 años 60 años
tantes que la diabetes tipo 1 (mayor asociación hereditaria).
No se ha encontrado ninguna relación con el sistema HLA. INICIO SÍNTOMAS Brusco Gradual
Presenta una importante agregación familiar y tasa de con-
cordancia en gemelos monocigóticos de casi el 100%. TIPO SÍNTOMAS Floridos Leves o ausentes

• Factores ambientales: edad, obesidad, sedentarismo. COMPLICACIÓN CAD Coma hiperosmolar

• Fisiopatología: los pacientes con DM tipo 2 muestran dos AGUDA
defectos: resistencia a la acción de la insulina en los tejidos
efectores y anomalías de la secreción de la misma con hipe- PESO Normal o bajo Alto
rinsulinismo. Es probable que se necesiten ambos defectos
para que se exprese la diabetes. COMPLICACIONES Ausentes al Presentes al
CRÓNICAS diagnóstico diagnóstico
La mayoría de los autores considera que la resistencia a la
insulina es primaria y el hiperinsulinismo secundario, es decir, TTO. INICIAL Insulina Dieta y ejercicio
la secreción de insulina aumenta para compensar la situación
de resistencia. De este modo, la diabetes (hiperglucemia) se TEST DE
manifiesta cuando la secreción de los islotes se deteriora GLUCAGÓN PC bajo PC elevado
y no puede producirse la hiperinsulinemia compensadora, (PÉPTIDO C)
apareciendo un déficit relativo de insulina.
ANATOMÍA Insulinitis Depósito de amiloide
PATOLÓGICA
Manifestaciones clínicas
ANTICUERPOS + −
Características principales de la DM-1
Tabla 1. Diferencias entre DM tipo 1 y DM tipo 2.
• Aparición generalmente en la pubertad o a los 30-40 años.
• Inicio brusco.
Dieta (MIR)
• Clínica cardinal: poliuria (niños: enuresis nocturna) (MIR),
polidipsia, pérdida de peso, polifagia.
Los principios de nutrición en el diabético son similares a los de
• Periodo de luna de miel tras el diagnóstico en el que dismi-
la población general (MIR 16, 152), aunque de cumplimiento
nuyen transitoriamente las necesidades de insulina.
más riguroso. Los objetivos de la dieta incluyen controlar la
• Asociación con otras enfermedades autoinmunes (MIR 17, 87). hiperglucemia, evitar las hipoglucemias, conseguir y mantener
el normopeso (o al menos una pérdida significativa de peso).
Aunque no hay evidencia suficiente para recomendar una dis-
Características principales de la DM-2 tribución concreta de los nutrientes, algunas recomendaciones
son:
• Edad: mucho más frecuente por encima de los 60 años.
Puede aparecer en edades más tempranas, o incluso en • Distribución fraccionada de las calorías para evitar hipoglu-
niños (sobre todo obesos). cemias.

• Inicio gradual: puede pasar inadvertida durante tiempos prolon-
gados y diagnosticarse ante la aparición de complicaciones.
En la tabla 1 se recogen las diferencias principales entre ambos
tipos de diabetes (MIR).
• Priorizar carbohidratos de absorción lenta y/o con bajo índice
glucémico.
• Limitar el consumo de grasas trans, colesterol, sal y alcohol.
• Priorizar el consumo de fibra con verduras, frutas, legumbres,
cereales integrales, así como también derivados lácteos.

5.1. Tratamiento de la diabetes mellitus Ejercicio

El tratamiento de la diabetes debe ir dirigido a la corrección
de la hiperglucemia y de los demás factores de riesgo cardio-
vascular presentes, pues el riesgo cardiovascular aumenta de
forma exponencial en diabéticos con otros factores. Para lograr
estos objetivos es necesaria la combinación de dieta adecuada
al estado ponderal, ejercicio físico regular, educación diabeto-
lógica y tratamiento farmacológico (insulina y/o antidiabéticos
orales), así como tratamiento agresivo de los demás factores de
riesgo cardiovascular (tabaco, hipertensión arterial, dislipemia).
(Ver figura 1 en la página siguiente)
La práctica de ejercicio físico (aeróbico y anaeróbico com-
binado) de forma regular es muy beneficiosa en el control
metabólico, además de disminuir el riesgo cardiovascular. En
caso de tratamiento con insulina, requiere el ajuste en la dosis
de ésta y en la cantidad de hidratos de carbono necesarios, ya
que con el ejercicio se reducen los requerimientos de insulina.
En pacientes >35 años sedentarios que van a iniciar ejercicio
físico intenso, considerar realizar prueba de esfuerzo con elec-
trocardiograma.

61
 Manual AMIR · Endocrinología

1.er escalón Modificaciones del estilo de vida y metformina

ECV establecida IC o ERC Sin ERCV,

predominante predominante ERC ni IC

2.º escalón a-GLP1 y/o Preferible i-SGLT2 Elegir 2º ADO según

i-SGLT2 Alternativa a-GLP1 características y
contraindicaciones Muy mal control
glucémico o
clínica cardinal

3.er escalón Añadir 3º ADO (máximo 3 ADOs)

4.º escalón Insulinoterapia

ECV: enfermedad cardiovascular; IC: insuficiencia cardiaca; ERC: enfermedad renal crónica; a-GLP-1: agonista de la GLP-1; i-SGLT2: inhibidor de la SGLT-2; ADO: anti-
diabético.

Figura 1. Tratamiento de la DM tipo 2. Adaptado de ADA 2019.

Contraindicaciones:
• Mal control metabólico.
• Diabetes muy inestable.
• Complicaciones crónicas graves.
• Cetosis.

5.2. Insulina

Está indicada en la diabetes mellitus tipo 1 desde el inicio de

la enfermedad.
En la diabetes mellitus tipo 2 se considerará en las siguientes
situaciones:
• Mal control glucémico a pesar de dieta, ejercicio y antidiabé-
ticos orales.
• Hiperglucemias graves: glucemia >300 mg/dL; HbA1c >10%.
• Síntomas de insulinopenia y catabolismo como poliuria, poli-
dipsia, pérdida de peso (MIR 14, 96) o cetosis.

Necesidades de insulina

0,5-1 U/kg/día en DM1 y 0,3-0,5 U/kg/día en DM2.
Variable entre individuos e influida por múltiples factores.
Disminuyen las necesidades de insulina la actividad física
(mejora además la resistencia a la insulina) y la insuficiencia
renal (menor eliminación de insulina). Aumentan las necesida-
des de insulina la inmovilidad y el estrés (induce secreción de
hormonas contrainsulares -cortisol, GH-) (MIR 13, 58).
Tipos de insulinoterapia
Insulinoterapia basal
La introducción de la insulina basal es la modalidad de insuli-
nización más sencilla tras el fracaso de los agentes orales en la
DM tipo 2. Consiste en la administración de una inyección de
Figura 2. Lugares de inyección de la insulina.
análogos de insulina ultralenta (glargina, degludec, detemir).
Antes del desarrollo de estas insulinas se utilizaban 2 inyeccio-
nes de insulina NPH o premezclada.
Insulinoterapia completa
También llamada terapia basal-bolo. De elección en los
pacientes con DM tipo 1. Intenta imitar la secreción fisiológica
de insulina con 2 componentes: una secreción continua de
insulina, y una secreción rápida de insulina estimulada por la
ingesta. Por lo tanto, consiste en la inyección de insulina basal
y la administración de bolos en relación con las comidas a lo
largo del día.

62
 Tema 5 · Diabetes mellitus

El tratamiento intensivo disminuye las complicaciones microan-

INICIO PICO DURACIÓN
giopáticas y macroangiopáticas frente al tratamiento conven-
cional. Ha demostrado en ensayos clínicos prevenir la retino-
patía diabética (en DM tipo 1). Además, existe una correlación ANÁLOGOS
entre el control glucémico medido por HbA1c y las complica- DE ACCIÓN
ciones microangiopáticas (en DM 2). ULTRA-
RÁPIDA 10-20 min 30-90 min 2-5 h
El papel del control glucémico en la reducción del riesgo car- (LISPRO,
diovascular todavía no se ha establecido en pacientes con DM ASPÁRTICA,
tipo 2 de larga evolución, si bien la hiperglucemia posprandial GLULISINA)
es un factor de riesgo cardiovascular independiente en pacien-
tes diabéticos. RÁPIDA O 30-60 min 2-4 h 6-8 h
REGULAR
• Contraindicaciones del tratamiento intensivo: situacio-
nes en las que la hipoglucemia puede ser peligrosa: NPH 2-4 h 6-10 h 10-18 h
- Hipoglucemias frecuentes o graves.
INSULINA 2-3 h Ausente 16-20 h
- Neuropatía autonómica severa (existe riesgo de que la DETEMIR
hipoglucemia pase desapercibida).
- Enfermedad cerebrovascular. INSULINA 2-3 h Ausente 20-24 h
GLARGINA
- Ancianos.
- Enfermedades sistémicas importantes (insuficiencia renal, INSULINA
2-3 h Ausente >36 h
hepática o cardiaca). DEGLUDEC
- Cardiopatía isquémica.
Tabla 2. Tipos de insulina.
• Infusión subcutánea continua de insulina: consiste en
un pequeño dispositivo conectado a un catéter colocado a
nivel subcutáneo, que administra análogo de insulina rápida Complicaciones inmunológicas de la insulinoterapia
de forma continua, administrando una dosis basal, y bolos
antes de las comidas. Requiere educación diabetológica Son muy infrecuentes con las actuales insulinas humanas o
avanzada. Existe riesgo de cetoacidosis si cesa la infusión recombinantes.
accidentalmente. Ha demostrado reducir el número y la
severidad de las hipoglucemias, así como aumentar la flexi-
bilidad y la calidad de vida de los pacientes. Existen infusores Alergia a la insulina
que se pueden conectar a un monitor continuo de glucosa,
Mediada por anticuerpos IgE contra la insulina. Presentan reac-
pudiendo parar la bomba en predicción de hipoglucemia.
ciones locales inmediatas (picor local en el punto de inyección),
reacciones locales tardías (tumefacción indurada) o reacciones
Tipos de insulinas sistémicas (urticaria o anafilaxia). Estas últimas muy raras; las
más frecuentes son las reacciones locales.

En la tabla 2 y figura 3 se reflejan los distintos tipos de insu-

lina disponibles y su perfil de acción.
Existen también insulinas bifásicas: mezclas con proporcio-
nes prefijadas de distintos tipos de insulina (rápida con NPH,
análogos de acción rápida con NPH modificada).
Resistencia a la insulina (MIR)
Es la necesidad de 200 o más unidades de insulina al día para
controlar la hiperglucemia. Puede deberse a un defecto:
• Prerreceptor: insulinas anómalas o anticuerpos antiinsulina.
• Receptor: disminución del número de receptores o de la
unión de la insulina.
• Posreceptor: anomalía de la transmisión de las señales.

La más frecuente, en diabéticos tipo 1, es la resistencia de tipo

prerreceptor por anticuerpos antiinsulina de tipo IgG. El trata-
miento consiste en la administración de corticoides.
Lispro Existen múltiples síndromes que asocian resistencia a la insu-
Regular
lina. La acantosis nigricans (hiperpigmentación de la piel que
suele localizarse en los pliegues posteriores y laterales del
NPH cuello, axila, ingle y otras regiones) constituye un signo de la
misma:
Ultralenta
• Obesidad (causa más frecuente): sobre todo si hay defecto
posreceptor.
0 6 12 18 24 30 36 42 48
• Síndrome de insulinresistencia tipo A: mujeres jóvenes con
Figura 3. Tipos de insulina. hirsutismo y poliquistosis ovárica (síntomas de hiperandro-

63
 Manual AMIR · Endocrinología

genismo). Se debe a la ausencia o disfunción del receptor. Presbicia insulínica

El tratamiento se realiza con sensibilizadores de insulina
Se produce como consecuencia de variaciones importantes en
(biguanidas y tiazolidinedionas).
la glucemia, siendo más frecuente tras iniciar tratamiento con
• Síndrome de insulinresistencia tipo B: mujeres mayores, con insulina por la disminución de la glucemia de forma rápida. Al
signos de enfermedad autoinmunitaria. Se debe a anticuer- igual que el anterior se resuelve espontáneamente.
pos contra el receptor de insulina. El tratamiento se realiza
con corticoides. Si no son efectivos o suficientes, podrían
utilizarse inmunosupresores y, como última opción, azatio- Fenómeno de Somogyi (MIR)
prina. En algunos casos el cambio a un análogo de insulina Es la hiperglucemia de rebote después de un episodio de hipo-
puede ser útil. glucemia, debida a la liberación de hormonas contrarregula-
• Estados de lipodistrofia (parcial o generalizada): tratamiento doras. Es más frecuente en niños. Se debe sospechar ante una
con antirretrovirales en el VIH. hiperglucemia matutina con hipoglucemia nocturna. Se debe
reducir la dosis de insulina lenta de la noche.
• Otros: leprechaunismo, ataxia-telangiectasia, síndromes de
Rabson-Mendenhall, de Werner, de Alström y de hiperplasia
pineal y distrofia miotónica de Steiner. Fenómeno del alba
Es la hiperglucemia en las primeras horas de la mañana debida
a la secreción nocturna de la GH durante el sueño. Se evita
TIPO A TIPO B aumentando la dosis de insulina. Este fenómeno es especial-
mente frecuente en adolescentes debido al aumento en la
Anticuerpos contra el intensidad de los picos de GH nocturna durante esta etapa del
Alteraciones posreceptor crecimiento.
receptor de insulina
Clínica:
Clínica: La hiperglucemia matutina puede ser por tanto consecuencia
mujeres con hiperandrogenismo
a veces hipoglucemia por de un fenómeno de Somogyi nocturno o de un fenómeno del
y acantosis nigricans
anticuerpos activadores alba. La distinción entre ambos es importante por la distinta
Tratamiento:
Tratamiento: actitud terapéutica que conllevan. Se realiza determinando la
metformina, tiazolidinediona
corticoides glucosa a las 3 de la madrugada (disminuida en el fenómeno
de Somogyi y alta en el fenómeno del alba).
Tabla 3. Síndromes de resistencia insulínica (necesidad de >200 UI/ día).

Hiperglucemia matutina
Complicaciones no inmunológicas de la insulinoterapia
Glucemia a las 3 A.M.

Hipoglucemia (MIR)
Disminuida Normal o aumentada
Es la principal complicación de los diabéticos en tratamiento
insulínico, siendo más frecuente en DM tipo 1 con tratamiento Fenómeno Somogyi Fenómeno del alba
intensivo. Hiperglucemia matutina en Hiperglucemia
respuesta a hipoglucemia nocturna (por aumento de GH)
Los pacientes diabéticos, a medida que progresa su enferme- Hay que disminuir la dosis Hay que aumentar la dosis
dad, pueden presentar hipoglucemias inadvertidas debidas a de insulina nocturna de insulina nocturna
la pérdida de la capacidad secretora de catecolaminas respon-
sables de la clínica adrenérgica inicial (sudoración, nerviosis- Figura 4. Diagnóstico diferencial de las hiperglucemias matutinas.
mo, temblor, hambre), apareciendo exclusivamente síntomas
neurológicos (mareo, confusión, trastornos de la conducta,
pérdida de conocimiento y convulsiones).
5.3. Antidiabéticos orales
El tratamiento depende del estado del paciente: en los pacien-
tes conscientes se administran inicialmente hidratos de carbo-
no de absorción rápida oral y, posteriormente, de absorción No están generalmente indicados en la DM tipo 1. La metfor-
prolongada. En los pacientes inconscientes, glucosa i.v. o mina se considera el fármaco de elección siempre que no exis-
glucagón i.m. tan contraindicaciones o intolerancia (MIR). Posteriormente se
optimizará la terapia con otros antidiabéticos orales o insulina
si persiste fuera de los objetivos de control de glucemia (HbA1c
Lipodistrofia atrófica >6.5-7%). Con el tiempo estos agentes fracasan en el control
Puede producirse en los lugares de inyección de insulina pero de la glucemia, motivo por el cual un elevado porcentaje de
es rara si se emplea insulina humana. Consiste en una pérdida DM tipo 2 acaban tratándose con insulina (MIR). En cualquier
de la grasa subcutánea y se previene alternando las zonas de caso, todos los pacientes precisan desde el diagnóstico de la
inyección. enfermedad cambios en el estilo de vida, especialmente en
medidas higiénico-dietéticas (dieta y ejercicio) (MIR 14, 95).

Edema insulínico
Edema autorresolutivo en partes acras y párpados que aparece
al iniciar el tratamiento con insulina en pacientes diabéticos
crónicos mal controlados.

64
 Tema 5 · Diabetes mellitus
Secretagogos
Sulfonilureas
• Mecanismo de acción: estimulan la liberación de insulina
de células ß (secretagogos).
• Tipos: las más utilizadas actualmente son: glibenclamida,
glipizida, gliclazida, glimepirida y gliquidona. Todos ellos
tienen metabolismo mixto renal y hepático, excepto la
gliquidona (se inactiva en el hígado y puede utilizarse en
insuficiencia renal leve) y la glipizida (se inactiva en el riñón y
se puede utilizar en insuficiencia hepática leve-moderada).
• Indicaciones: en DM tipo 2 en pacientes con normopeso o
discreto sobrepeso.
• Efectos secundarios.
- Hipoglucemias (MIR 16, 83): estas hipoglucemias son más
severas y duraderas que las producidas por la insulina.
- Aumento de peso.
• Contraindicaciones: embarazo (MIR), niños, DM-1, insufi-
ciencia renal o hepática y estrés intercurrente.
Meglitinidas (glinidas): secretagogos de acción rápida
(repaglinida, nateglinida)
• Mecanismo de acción: estimulan la liberación de insulina,
con un perfil de acción más rápido y breve que las sulfoni-
lureas (pico más precoz y menor vida media). La eliminación
es principalmente biliar y se pueden utilizar en insuficiencia
renal leve o moderada, principalmente la repaglinida. La
nateglinida tiene un pico de secreción que es aún más pre-
coz. En nuestro país puede asociarse a metformina.
• Indicaciones: mismas indicaciones que sulfonilureas, con
mejor control de glucemias posprandiales.
Sensibilizadores de insulina (MIR)
Biguanidas (metformina)
• Mecanismo de acción: inhiben la neoglucogénesis hepática
(MIR), mejorando la sensibilidad hepática a la insulina.
• Indicaciones: es el antidiabético de elección en DM2, inde-
pendientemente del peso (ADA 2007). Especialmente efec-
tivo si existe obesidad o sobrepeso con resistencia insulínica
(MIR 10, 75). Una vez iniciado debe mantenerse mientras
sea tolerado y no se presenten contraindicaciones.
• Efectos secundarios: los más frecuentes son las molestias
digestivas y el más grave, pero poco frecuente, la acidosis
láctica. No provocan hipoglucemia por sí solos, pero sí aso-
ciados a otros antidiabéticos orales. El uso prolongado se ha
relacionado con déficit de vitamina B12.
• Contraindicaciones (MIR): contraindicada en situaciones
agudas de insuficiencia de órgano (renal, hepática, cardiaca
o respiratoria) o de estrés intercurrente (enfermedad grave o
cirugía), por aumento de riesgo de acidosis láctica. Además,
está contraindicada en insuficiencia renal con FG <30 ml/min
(MIR 15, 87), insuficiencia hepática, alcoholismo, embarazo,
niños.
65
Se debe suspender ante la realización de pruebas con con-
traste yodado (TC, coronariografía…) por favorecer la toxici-
dad del contraste (MIR 15, 88).
Tiazolidinedionas o glitazonas
(rosiglitazona y pioglitazona)
• Mecanismo de acción: activan los receptores PPAR- ,
aumentando la sensibilidad insulínica a nivel periférico (mús-
culo y tejido graso) (MIR).
• Indicaciones: para pacientes con DM tipo 2 con sobrepeso
u obesidad. Pueden administrarse asociadas a metformina o
sulfonil-ureas, o en monoterapia, si la metformina no se tole-
ra o está contraindicada. Actualmente no se recomiendan
como primera ni segunda línea.
• Efectos secundarios: retención de líquido. Hepatotoxicidad
y aumento de peso (a expensas de líquido). Osteoporosis y
aumento de fracturas. Aumento de riesgo cardiovascular
y elevación de LDL con rosiglitazona (retirada del mercado
europeo). Pioglitazona aumenta el riesgo de cáncer vesical.
• Contraindicaciones: insuficiencia hepática, insuficiencia
cardiaca, embarazo y lactancia. La combinación con insuli-
na está contraindicada, ya que ambas provocan retención
hidrosalina y en combinación pueden precipitar insuficiencia
cardiaca a pacientes de riesgo.
Incretinas
Se denomina efecto incretina al efecto fisiológico que con-
siste en la mayor secreción insulínica tras la hiperglucemia
provocada por ingestión oral de glucosa frente a la misma
hiperglucemia provocada por vía intravenosa.
Está producido por la acción de péptidos gastrointestinales,
fundamentalmente el GLP-1 y el GIP, conocidos globalmente
como incretinas.
El efecto incretina se halla disminuido en la DM tipo 2, por
disminución de niveles de GLP-1 y de función del GIP.
Mecanismo de acción
• Potencian el efecto incretina: incrementan, de forma glu-
cosadependiente, la secreción de insulina de las células ß
pancreáticas (no produce por tanto hipoglucemias).
• Reducen la secreción inapropiada de glucagón, típica en la
DM 2.
• Enlentecen el vaciamiento gástrico.
• Aumento de células ß pancreáticas (los análogos de GLP-1).
Grupos farmacológicos
1. Inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa (DPP-4)
(enzima responsable de la degradación de GLP-1): sita-
gliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina.
Elevan los niveles de GLP-1 endógeno.
- Indicaciones: combinado con metformina, sulfonilureas,
glitazonas o insulina. En monoterapia cuando la dieta y el
ejercicio por sí solos no logren buen control y metformina
no sea adecuada por contraindicación o intolerancia.
 Manual AMIR · Endocrinología
- Efectos secundarios: cefalea, malestar posprandial, hipo-
glucemia (sólo si se combina con otros fármacos).
2. Agonistas del GLP-1 resistentes a la degradación por
DPP-4: exenatida, liraglutida, lixisenatida, dulaglutida,
semaglutida (administración subcutánea).
- Indicaciones: tratamiento de la DM-2, asociado a
metformina y/u otros antidiabéticos. Especialmente útil
en pacientes con sobrepeso u obesidad. Liraglutida ha
demostrado beneficio en la prevención cardiovascular y
de la progresión de nefropatía diabética.
- Efectos secundarios: molestias abdominales. Cefalea.
Reacciones en el lugar de inyección. Disminución del ape-
tito y pérdida de peso significativa. Posible riesgo de pan-
creatitis aguda (no demostrado). Posible asociación con
carcinoma medular de tiroides (efecto visto en ratones).
Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2
(SGLT2)
Dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina,
ertugliflozina
• Mecanismo de acción: nueva clase farmacológica que tiene
como diana terapéutica inhibir la reabsorción renal de glu-
cosa en el riñón, produciendo glucosuria. Facilita la pérdida
de aproximadamente 70 g de glucosa al día, disminuye los
niveles de glucosa plasmáticos y parece que podrían dismi-
nuir discretamente el peso y la PA. Empagliflozina y cana-
gliflozina han demostrado disminuir el evento combinado
de mortalidad u hospitalización por insuficiencia cardiaca;
también han demostrado beneficio en la progresión de la
nefropatía diabética.
Se está estudiando el uso de estos fármacos en pacientes
sin diabetes con insuficiencia cardiaca o enfermedad renal
crónica, con resultados inicialmente positivos.
• Efectos secundarios: los principales efectos secundarios son:
hipoglucemias (raras salvo asociación con insulina o sulfonilu-
reas), infecciones genitourinarias (sobre todo candidiasis, rara-
mente gangrena de Fournier) y deshidratación. Aumentan el
riesgo de cetoacidosis diabética incluso con cifras de glucemia
escasamente elevadas (cetoacidosis euglucémica). En algunos
estudios se han asociado con mayores tasas de trombosis
arterial y amputación, pero en los últimos no.
Inhibidores de las α-glucosidasas (acarbosa, miglitol)
Mecanismo de acción
Inhibición de las α-glucosidasas intestinales, retrasando la
absorción de hidratos de carbono, al impedir la escisión de
disacáridos en monosacáridos.
Indicaciones
Pueden ser útiles para el control de la glucemia postprandial,
pero hoy en día son muy poco empleados.
Efectos secundarios
Flatulencia. No provocan por sí solos hipoglucemias, pero
puede aparecer si están asociados a otros antidiabéticos orales.
66
En ese caso, se debe tratar con glucosa y no con sacarosa por
el retraso de su absorción.
Contraindicaciones
Embarazo, niños, enfermedades intestinales crónicas.
5.4. Otros tratamientos
Trasplante de páncreas o
de células de los islotes pancreáticos
Suele realizarse únicamente cuando se precisa del trasplante
renal, pues el tratamiento inmunosupresor del riñón protege
simultáneamente al páncreas.
5.5. Autocontrol y vigilancia de la diabetes
Actualmente la mayoría de los pacientes que precisan insulina
realizan el control y modifican el tratamiento en función del
autocontrol de la glucemia capilar (4-6 determinaciones dia-
rias) (MIR). También existen dispositivos para la monitorización
continua de glucosa, que miden los niveles de glucosa en el
espacio intersticial. Estos sistemas utilizan una gran cantidad
de información en comparación con la automonitorización
capilar, ya que ofrecen un perfil completo de las 24 horas del
día y nos permiten analizar mejor la variabilidad glucémica
e identificar patrones concretos. El estudio de la glucosuria
apenas se utiliza, siendo útil sobre todo en DM tipo 1 descom-
pensados y en la diabetes gestacional.
La hemoglobina glicosilada (HbA1c) es uno de los compo-
nentes de la hemoglobina que está presente en las personas
normales y aumenta en presencia de hiperglucemia. Ofrece
estimación del control diabético en los 3 meses anteriores
(MIR) ya que la vida media de los hematíes es de 120 días.
La fructosamina puede servir también en el seguimiento del
control metabólico, principalmente en la gestación (estimación
de tres semanas previas).
En el tratamiento integral de la diabetes mellitus, además de
controlar la glucemia, se tiene que conseguir el control de los
demás factores de riesgo cardiovascular:
• Tabaco, tensión arterial, lípidos (LDL, HDL, triglicéridos), obe-
sidad.
• El uso de AAS en prevención primaria no debe recomen-
darse de rutina, pero podría considerarse en pacientes entre
50 y 70 años con diabetes y otros factores de riesgo cardio-
vascular mayores (HTA, obesidad, tabaquismo, antecedentes
familiares, dislipidemia, enfermedad renal crónica…) siem-
pre y cuando no coexista un riesgo de sangrado aumentado.
• Se debe dar AAS en prevención secundaria en diabéticos
con historia de enfermedad vascular aterosclerótica (enfer-
medad coronaria, cerebrovascular o enfermedad vascular
periférica).
Objetivos de control metabólico según la Sociedad
Americana de Diabetes (ADA) (MIR 20, 163; MIR 12, 87)
• Glucemia basal 80-130 mg/dL.
• Glucemia postprandial <180 mg/dL.
 Tema 5 · Diabetes mellitus
• HbA1c <7%. Individualizar según paciente: <6,5% en
pacientes jóvenes sin comorbilidades; <8-8,5% en ancianos
con comorbilidades, complicaciones crónicas, y/o expectativa
de vida corta.
• No fumar.
• Normopeso: IMC <25 kg/m2.
• Tensión arterial <140/90 mmHg en general, igual que en el
resto de la población. En pacientes de alto riesgo cardiovas-
cular o con enfermedad CV establecida, valorar TA <130/80
mmHg si puede conseguirse sin aumentar los efectos secun-
darios.
En diabéticos dar prioridad a IECA/ARA2 (especialmen-
te si hay proteinuria), diuréticos tiazídicos o calcio-
antagonistas dihidropiridínicos.
• Triglicéridos <150 mg/dL.
• HDL >40 mg/dL en hombres y >50 mg/dL en mujeres.
• LDL colesterol (ver tema 8. Trastornos del metabolismo
lipídico).
5.6. Manejo de la diabetes en
pacientes hospitalizados
Durante la hospitalización, la hiperglucemia en pacientes con
o sin diabetes conocida supone un factor de mal pronóstico.
La anestesia, cirugía, infecciones o cualquier otra enfermedad
concurrente elevan los niveles de hormonas contrarreguladoras
(cortisol, GH, glucagón, catecolaminas), produciendo hiperglu-
cemia y aumentando los requerimientos de insulina.
Debe determinarse la HbA1c al ingreso en los diabéticos hospi-
talizados que no tengan una medida reciente (3 meses).
Los objetivos de control glucémico son: en pacientes no graves
glucemia preprandial <140 mg/dL y postprandial <180 mg/dL;
en pacientes de UCI, glucemias entre 140-180 mg/dL.
El mejor régimen terapéutico durante la hospitalización es la
insulinoterapia en pauta de bolo-basal-corrección, y deben
evitarse las pautas de sólo corrección o “escalas deslizantes”
(MIR 19, 88; MIR 10, 04). En general se recomienda la retirada
de los antidiabéticos orales, especialmente la metfomina (por
el riesgo de acidosis láctica y toxicidad por contrastes) y las
sulfonilureas (por el riesgo de hipoglucemias graves).
Al alta deberá reanudarse la pauta de antidiabéticos previa al
ingreso, ajustando el tratamiento en aquellos pacientes que
tuvieran mal control glucémico antes de la hospitalización
(HbA1c lejos de su objetivo).
5.7. Complicaciones metabólicas agudas
de la diabetes
Son tres: cetoacidosis diabética (CAD), descompensación
hiperglucémica hiperosmolar (DHH) e hipoglucemia.
Cetoacidosis diabética (CAD)
Se caracteriza por hiperglucemia, cetonuria y acidosis metabó-
lica. Aparece de forma más frecuente en la DM tipo 1, pero
puede aparecer también en la DM tipo 2.
67
Etiología
Debut de diabetes, omisión o administración inadecuada de
insulina, estrés (infección, cirugía), idiopática. La causa precipi-
tante más frecuente es la infección.
Fisiopatología
La CAD es el resultado de la combinación de un déficit de
insulina y un exceso –relativo o absoluto– de glucagón. El exce-
so de glucagón estimula la neoglucogénesis y glucogenólisis
(produciendo hiperglucemia) y además estimula la cetogénesis
(síntesis de cuerpos cetónicos a partir de ácidos grasos libres).
El déficit de insulina impide la captación de glucosa por los
tejidos periféricos, empeorando la hiperglucemia.
Así, aparece una hiperglucemia grave (con glucosuria, diuresis
osmótica y deshidratación) junto con cetonemia (MIR 11, 74)
(acidosis metabólica con anión GAP elevado, y cetonuria).
Clínica
Se instaura en 8-12 horas. Además de la clínica cardinal carac-
terística de la diabetes, aparece:
• Fetor cetósico (olor a manzana).
• Respiración de Kussmaul (taquipnea para
compensar la acidosis metabólica a veces
junto con dificultad respiratoria).
• Náuseas, vómitos, dolor abdominal (por los
cuerpos cetónicos).
• Deshidratación (sequedad de mucosas) e hipotensión.
• Alteración del nivel de conciencia: estupor o incluso coma: la
presencia de fiebre sugiere infección.
Analítica
• Hiperglucemia (>300 mg/dl).
• Presencia de cuerpos cetónicos en plasma y/o orina (acetoa-
cetato y ß-hidroxibutirato).
• Acidosis metabólica (pH<7,30 y/o HCO3 <15 mEq/l) con
aumento de anión GAP.
• Disminución del HCO3 plasmático.
• Leucocitosis (no indica necesariamente infección).
• Potasio inicialmente normal o elevado (variable), para poste-
riormente descender por debajo de límites normales.
• Hipertrigliceridemia.
• Hipomagnesemia.
• Hiponatremia (debida a la hiperglucemia o pseudohiponatre-
mia por hipertrigliceridemia).
• Insuficiencia renal aguda prerrenal (por la deshidratación).
• Aumento de la amilasa sérica (para descartar pancreatitis:
lipasa sérica) (MIR), aumento de transaminasas y de CPK.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la acidosis con anión gap eleva-
do incluye situaciones de descenso de excreción renal de áci-
dos orgánicos (insuficiencia renal aguda o crónica agudizada),
 Manual AMIR · Endocrinología
de aumento de aporte (intoxicación por salicilatos, metanol,
etilenglicol o aldehídos), o de producción endógena (acidosis
láctica y cetoacidosis).
Para diagnosticar cetoacidosis deben medirse la cetonemia
(existen tests rápidos en sangre capilar) o en su defecto los
cuerpos cetónicos en orina. Entre las causas de cetoacidosis,
además de la cetoacidosis diabética, destacan:
• Alcoholismo: cursa con glucemia normal o sólo ligeramente
elevada (<200 mg/dl). En ocasiones, la cetoacidosis alcohóli-
ca se presenta con hipoglucemia y acidosis láctica asociada.
• Ayuno prolongado: cursa con glucemia normal o baja.
Tratamiento
• Insulina: es la medida principal en el tratamiento de la
CAD. Se administra insulina regular o rápida, vía intravenosa
(MIR 11, 73), en bomba de perfusión continua, a ritmo de
6-10 UI/hora hasta la corrección de la acidosis (pH y HCO3).
Si la glucosa no desciende en 2-4 horas, doblar la dosis
administrada (puede haber resistencia a la insulina debida
a los cuerpos cetónicos). Cuando la glucemia <250 mg/dl y
pH >7,30 (independientemente de la cetonuria), se puede
pasar a insulina regular subcutánea (administrando la prime-
ra dosis de insulina subcutánea una hora antes de retirar la
bomba) (MIR). La glucosa plasmática desciende siempre más
rápidamente que los cuerpos cetónicos en el plasma, pero
la administración de insulina se debe mantener hasta que
desaparezcan la acidosis y la cetosis (si es preciso asociada a
glucosa) (MIR).
• Fluidoterapia: el déficit de líquidos suele estar entre 3 y
5 litros. Inicialmente se administra suero salino isotónico
(0,9%) por vía intravenosa, y cuando la glucemia desciende
por debajo de 250 mg/dL se debe añadir suero glucosado o
cambiar a suero glucosalino, para evitar la hipoglucemia, el
edema cerebral y la perpetuación de la cetogénesis (no debe
suspenderse la insulina hasta la corrección de la acidosis).
• Potasio: al tratar con insulina, el potasio vuelve al compar-
timento intracelular y desciende en plasma, por lo que la
reposición es siempre necesaria. El momento de su adminis-
tración depende de las cifras iniciales de potasio. Sólo si el
potasio inicial es alto (>5 mEq/l) no se administrará en las dos
primeras horas. En los demás casos (potasio normal o bajo)
se debe aportar potasio desde el inicio. Si hipopotasemia,
retrasar tratamiento con insulina hasta reponer potasio.
• Bicarbonato sódico: indicado en los pacientes con acidosis
grave (pH <6,9-7 o HCO3 <5 mmol/l) (MIR 13, 59), sobre
todo en caso de hipotensión o taquipnea molesta. Se debe
mantener el aporte hasta que el pH llegue a 7,2.
• Antibioterapia: se debe iniciar antibioterapia si se sospecha
o confirma una infección como causa desencadenante.
• Heparina: a considerar su administración subcutánea profi-
láctica en CAD graves o de aparición en edades avanzadas.
Criterios de resolución
Se considera resuelta la cetoacidosis cuando el paciente alcan-
za glucemia menor de 250, pH ≥7,30 y se negativiza la ceto-
nemia. Puede reiniciarse la alimentación oral y pasar la insulina
a vía subcutánea.
68
Pronóstico
La mortalidad es <5% y se debe principalmente al proceso
subyacente que desencadenó el cuadro de CAD (infección,
IAM…). La principal complicación es el edema cerebral, que
aparece en niños y puede ser mortal (MIR); se desconoce exac-
tamente su causa pero se cree que se debe a una reposición
excesiva de agua libre que altera la osmolaridad plasmática.
Descompensación hiperglucémica hiperosmolar
(coma hiperglucémico hiperosmolar)
Es una complicación típica de la DM tipo 2, aunque también
puede aparecer en los DM tipo 1.
Fisiopatología
Los pacientes tienen suficiente insulina (endógena o exógena)
para evitar la cetosis pero no para controlar la hipergluce-
mia. Aparece una deshidratación profunda provocada por la
diuresis hiperglucémica mantenida, sin cetonuria. Pueden ser
factores desencadenantes las infecciones o cualquier causa de
deshidratación.
Clínica (MIR 12, 86)
Se instaura de forma más lenta, en días o semanas.
• Síntomas dependientes del SNC: disminución del nivel de
conciencia hasta el coma, convulsiones y focalidad neuroló-
gica (hemiplejía transitoria).
• Deshidratación extrema, con hipotensión, signos de hipoper-
fusión, sequedad cutaneomucosa, aumento de la viscosidad
sanguínea y aparición de trombosis (IAM, accidente cerebro-
vascular, trombosis venosa profunda).
• Infecciones frecuentes, sobre todo neumonía y sepsis por
microorganismos gramnegativos.
Analítica
1. Hiperglucemia extrema (glucemias alrededor de 600-1.000
mg/dl).
2. Osmolaridad sérica muy elevada (MIR 17, 88).
3. Sodio normal o bajo (hiponatremia compensadora) o alto
(por deshidratación grave).
4. Insuficiencia renal aguda prerrenal (con aumento de creati-
nina, BUN y urea).
5. No aparece acidosis metabólica, o es leve, con HCO3
alrededor de los 20 mEq/l. Si está presente y los cuerpos
cetónicos son negativos, se debe sospechar acidosis láctica
por hipoperfusión o infección.
6. Sin elevación de cuerpos cetónicos, generalmente.
Tratamiento
• Fluidoterapia: la deshidratación es más intensa en la des-
compensación hiperosmolar que en la CAD. El déficit de agua
libre suele ser de unos 10 l. La medida principal por tanto
en su tratamiento es la sueroterapia, que debe corregir el
déficit de agua libre en 2-3 días (MIR). El tipo de líquidos a
administrar es similar a la cetoacidosis diabética: suero salino
 Tema 5 · Diabetes mellitus

isotónico inicialmente (excepto hipernatremia grave: suero Principales desencadenantes

salino hipotónico), seguido de suero glucosado cuando la
glucemia desciende por debajo de 250 mg/dl (MIR).
• Insulina: pauta similar a la de cetoacidosis diabética. En oca-
siones, la DHH puede resolverse con la reposición de líquidos
sin necesidad de insulina, aunque ésta acelera la respuesta.
• Potasio: administración de forma más precoz que en la CAD
debido al desplazamiento intracelular de potasio en plasma
a lo largo del tratamiento, que se acelera en ausencia de
acidosis. Hay que tener cuidado en los casos de insuficiencia
renal prerrenal.
• Bicarbonato sódico: no está indicado normalmente, sólo
en caso de acidosis láctica.
• Antibióticos: en caso de presencia o sospecha de infección.
• Heparina: administración de heparina subcutánea de bajo
peso molecular por el riesgo incrementado de trombosis.
Evolución
Mortalidad muy elevada (50%) (MIR 10, 74), aunque depende
de la causa subyacente. La presencia de neumonía o sepsis por
gramnegativos indica pronóstico desfavorable.
(Ver tabla 4)
Hipoglucemia
• Omisión o retraso de una comida.
• Ejercicio muy intenso.
• Administración de insulina o de ADO en exceso: hay que
tener en cuenta que en la insuficiencia renal las necesidades
de insulina disminuyen.
Fisiopatología
Cuando disminuye la glucemia se ponen en marcha dos
mecanismos compensatorios: disminución de la liberación de
insulina y aumento de las hormonas contrarreguladoras, princi-
palmente el glucagón, aunque también las catecolaminas que
actúan de forma aguda (en la hipoglucemia prolongada actúan
el cortisol y la GH). En un paciente diabético de larga evolución,
la respuesta de las hormonas contrarreguladoras se altera y,
dado que los síntomas adrenérgicos iniciales dependen de las
catecolaminas, pueden darse hipoglucemias que no sean per-
cibidas por el paciente.
Clínica
• Síntomas adrenérgicos: palpitaciones, sudoración, temblor,
nerviosismo, hambre.Pueden estar ausentes en diabéticos
con neuropatía autonómica.
• Síntomas neuroglucopénicos: desde cefalea y somnolencia
hasta las convulsiones y coma.

La causa más frecuente de hipoglucemia es la iatrógena por
insulina o sulfonilureas (MIR 12, 85). Es más frecuente en
la DM-1 que en la DM-2. Tener unos objetivos de control de
glucemia estrictos aumenta el riesgo de hipoglucemias y la
gravedad de los episodios.
Tratamiento
Consiste en reponer la glucemia. Si se puede (según estado de
consciencia), lo más adecuado es utilizar la vía oral, adminis-
trando líquidos con glucosa, caramelos o hidratos de carbono
de absorción rápida.

CETOACIDOSIS DIABÉTICA DESCOMPENSACIÓN HIPEROSMOLAR

El déficit de insulina provoca cetogénesis Deshidratación osmótica

ETIOLOGÍA Causa más frecuente: déficit primario de insulina Suele aparecer por deshidratación
También puede desencadenarse por infección o pancreatitis (vómitos, GEA) o infecciones

Respiración Kussmaul, inquietud psicomotriz Descenso del nivel conciencia

CLÍNICA Riesgo edema cerebral (en niños) Riesgo de fenómenos trombóticos y de infecciones

Hiperglucemia >600
Hiperglucemia 300-600
Hipopotasemia (refleja potasio corporal)
Pseudohiperpotasemia por redistribución
Falsa hiponatremia (hiperosmolar)
ANALÍTICA (pero existe ↓ K+ corporal)
Hiperosmolaridad
Acidosis metabólica con anión gap elevado
Frecuente insuficiencia renal
Cetonemia
Acidosis metabólica leve ocasional

Más importante: insulina i.v.
• Hidratación (SSF).
• Añadir SG 5% cuando glucemia <250.
TRATAMIENTO • Siempre K+. No de entrada si >5,0. Retrasar insulina
hasta normalizar K+ si <2,5.
• Bicarbonato (si pH <7,00, bicarbonato <5, acidosis
láctica asociada, o hiperpotasemia grave).
Más importante: hidratación (≈10 litros SSF)
• Añadir SG 5% cuando glucemia <200-250.
• Insulina i.v. (a dosis bajas).
• K+ según potasemia (no si hay hiperpotasemia).
• Bicarbonato (si acidosis láctica).

SSF: suero salino fisiológico (0,9%); SG: suero glucosado.

Tabla 4. Principales diferencias entre CAD y DHH.

69
 Manual AMIR · Endocrinología
En casos de disminución del estado de consciencia, se admi-
nistrará suero glucosado intravenoso. Si el paciente está fuera
de un hospital, o si la reposición de glucosa i.v. no es eficaz, se
administra glucagón por vía subcutánea o intramuscular, que
es especialmente eficaz en la DM tipo 1.
5.8. Complicaciones tardías de la diabetes
En DM tipo 1, generalmente se desarrollan a los 15-20 años
del inicio de la diabetes. En DM tipo 2, dichas complicaciones
pueden estar ya presentes en el momento del diagnóstico.
La causa de las complicaciones diabéticas probablemente sea
multifactorial. El papel de la hiperglucemia en dichas compli-
caciones se ha intentado explicar por distintos mecanismos:
• La hiperglucemia sostenida satura la vía glucolítica activán-
dose la vía del poliol, por la cual la glucosa se reduce a sorbi-
tol a través de la enzima aldolreductasa; el sorbitol funciona
como una toxina tisular y se ha implicado, sobre todo, en la
patogenia de neuropatía y retinopatía.
• La glicosilación de las proteínas del organismo (hemoglobi-
na, albúmina, proteínas del cristalino, colágeno, lipoproteí-
nas, etcétera), altera la función de las mismas.
Pero no hay que olvidar que además de la hiperglucemia
crónica, los trastornos metabólicos acompañantes de la dia-
betes, como la dislipemia, el hábito tabáquico, la hipertensión
arterial... influyen en el desarrollo y pronóstico de las compli-
caciones.
Microangiopatía diabética
Retinopatía diabética
(Ver manual de Oftalmología) (MIR)
Nefropatía diabética
(Ver manual de Nefrología)
Neuropatía diabética
(Ver manual de Neurología y Neurocirugía) (MIR)
Macroangiopatía diabética
La macroangiopatía es la principal causa de muerte en los
diabéticos (MIR) y se debe a la aparición prematura y difusa
de aterosclerosis. Los síntomas varían según la localización
(MIR):
• Arterias coronarias: afectación más difusa y periférica. El
infarto de miocardio silente es más frecuente en la diabetes
y se debe sospechar siempre que aparezcan síntomas repen-
tinos de insuficiencia ventricular izquierda en un paciente
diabético.
• Arterias cerebrales: ictus.
• Arterias periféricas: claudicación intermitente (MIR), gangre-
na, úlcera vasculopática e impotencia de origen vascular en
el varón.
70
5.9. Otras complicaciones de la diabetes
Para la prevención y tratamiento de la macroangiopatía diabé-
tica, tan importante como un buen control de la glucemia es
el control adecuado de tensión arterial y de la dislipemia y el
abandono del hábito tabáquico.
Infecciones
Son más frecuentes y más graves que en la población general.
Típicamente se relacionan con la diabetes las mencionadas a
continuación:
• Otitis externa maligna (debida a Pseudomonas aerugino-
sa) (ver manual de Otorrinolaringología).
• Mucormicosis: suele aparecer durante o después de un epi-
sodio de cetoacidosis diabética (ver manual de Infecciosas
y Microbiología).
• Colecistitis enfisematosa (ver manual de Digestivo y
Cirugía General).
• Infecciones del tracto urinario y pielonefritis enfisema-
tosa (ver manual de Urología).
Dislipemia diabética (MIR)
Secundaria al déficit de insulina. El patrón de dislipemia más
frecuente es el de tipo IV (aumento de VLDL). La dislipemia
diabética se caracteriza por aumento de triglicéridos con des-
censo de HDL y LDL pequeñas y densas. Aparece en diabéticos
tipo 1 mal controlados, y en diabéticos tipo 2 incluso con buen
control metabólico.
Hiperviscosidad sanguínea y
aumento de la agregabilidad plaquetaria
Hipoaldosteronismo hiporreninémico
(acidosis tubular renal tipo IV)
Hiperpotasemia e hiponatremia. Se trata con fludrocortisona
(mineralocorticoide sintético), o furosemida si el paciente es
hipertenso.
Lesiones cutáneas
(Ver manual de Dermatología)
Pie diabético
Los pacientes diabéticos son más susceptibles a la aparición de
úlceras en los pies. En muchas ocasiones, la neuropatía diabéti-
ca del propio paciente y las alteraciones macrovasculares hacen
que estas úlceras al inicio pasen desapercibidas, por lo que es
importante que el paciente sea informado adecuadamente
del cuidado y la observación diaria de los pies. La aparición
de estas úlceras es indicación de tratamiento precoz. Éste se
fundamenta en el reposo, desbridamiento quirúrgico, curas
locales y, si existiera infección sobreañadida, antibióticos de
amplio espectro.
 Tema 6
Metabolismo del calcio

Autores: Francisco Javier Teigell Muñoz, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid). Borja de Miguel-Campo, H. U. 12 de Octubre (Madrid). Íñigo Gredilla-
Zubiría, H. Quironsalud A Coruña (La Coruña).

Enfoque MIR Glándulas paratiroides superiores

Un tema estable, con 1 pregunta por término medio cada año,

habitualmente asequibles. Lo más importante es el diagnóstico
diferencial de la hipercalcemia, manejo de la hipercalcemia e
hipocalcemia agudas, y el estudio y tratamiento del hiperparati-
roidismo. La fisiopatología de la vitamina D y PTH, habitual hace Arteria tiroidea superior
una década, ha decaído con el tiempo.
Arterias carótidas comunes
Nervio vago
6.1. Metabolismo fosfocálcico Arteria tiroidea inferior
derecho

Venas yugulares internas Esófago

Calcio
Nervio vago izquierdo

El calcio existe en el plasma en tres formas diferentes: unido a Arteria subclavia

derecha
proteínas (albúmina principalmente), en forma de iones libres
(calcio iónico) y formando complejos. El calcio iónico o libre es
el único fisiopatológicamente activo. La proporción de calcio Nervio laríngeo Tráquea
iónico se modifica según la concentración de proteínas plasmá- recurrente izquierdo
ticas (en caso de hipoalbuminemia existe un calcio total bajo Nervio laríngeo
pero con una fracción libre normal) y según el pH (la alcalosis recurrente derecho
provoca descenso del calcio iónico, y la acidosis aumento del
Glándulas paratiroides inferiores
mismo). El calcio se absorbe en el intestino delgado proximal,
bajo la influencia de la vitamina D activa. Los requerimientos
diarios están entre 800-1200 mg/día. Figura 1. Paratiroides. ©Netter medical illustration used with permission of
Elsevier. All rights reserved.

Regla mnemotécnica Vitamina D (MIR)

alCA²LOWsis: las alcalosis cursan con hipocalcemia
(cambio de polaridad de la albúmina).
Parathormona (PTH)
Síntesis en las glándulas paratiroides. Su función es mantener
la calcemia en límites normales. Para ello:
Acciones: activa la resorción ósea, activa la reabsorción tubular
renal de calcio e inhibe la de fósforo, y activa la 1-hidroxilación
de la 25-hidroxi-vitamina D. Provoca, por tanto, hipercalcemia
e hipofosforemia en caso de hiperparatiroidismo primario.
Regulación: la hipocalcemia aumenta su liberación, y la hiper-
calcemia la disminuye.
Calcitonina
Se sintetiza por las células parafoliculares del tiroides o células C.
Funciones: inhibe la resorción ósea (MIR), provocando hipo-
calcemia e hipofosforemia, aunque no se ha demostrado
que juegue un papel importante en la homeostasis del calcio.
Regulación: su liberación es estimulada por la hipercalcemia.
La vitamina D se obtiene de la síntesis cutánea por exposición
a la luz solar y de la dieta: D2 (ergocalciferol: vegetales) y D3
(colecalciferol: animales).
Para activarse, la vitamina D debe sufrir una hidroxilación a
nivel hepático y otra a nivel renal.
Vitamina D → 25(OH) D (hidroxilación hepática: calcidiol) →
1,25(OH)2 D (hidroxilación renal): metabolito activo (calcitriol)
(MIR).
Acciones: la vitamina D activa facilita la absorción intestinal de
calcio y fósforo, y aumenta la reabsorción tubular de calcio
(MIR). Por tanto, aumenta los niveles plasmáticos de calcio y
de fósforo. Además, estimula la calcificación ósea a través del
aumento de producción de osteocalcina y osteopondina.
(Ver tabla 1 en la página siguiente)
Regla mnemotécnica
Acciones de la PTH, calcitonina y vitamina D sobre el fósforo
• PTH (PARATIrodes): el fósforo PARA TI → hipofosforemia.
• Calcitonina: Con CALCITines me DES-CAL-FO (descalzo) →
hipocalcemia + hipofosforemia
• VitAMIna D: el fosforo A MI → hiperfosforemia

71
 Manual AMIR · Endocrinología

RIÑÓN DIGESTIVO HUESO EFECTO GLOBAL

Reabsorción Ca
Hipercalcemia
PTH Excreción P Efecto indirecto Resorción
Hipofosforemia
↑ síntesis vitamina D

Reabsorción Ca Absorción Ca Hipercalcemia

VITAMINA D Reabsorción P Absorción P
Resorción
Hiperfosforemia

Excreción Ca Hipocalcemia
CALCITONINA ↓ resorción
Excreción P Hipofosforemia

Tabla 1. Regulación hormonal del calcio.

6.2. Hipercalcemia • Hipercalcemia idiopática de la infancia (síndrome de

Williams): malformaciones congénitas múltiples (estenosis
aórtica supravalvular, retraso mental y cara de duende),
Calcio plasmático corregido por proteínas >10,4 mg/dl. asociadas a hipercalcemia por hipersensibilidad anómala a la
vitamina D.
Etiología (MIR) • Asociadas a un aumento de recambio óseo: hipertiroidismo,
inmovilización.

• Hiperparatiroidismo primario (causa más frecuente de • Hiperparatiroidismo terciario: ocurre cuando las paratiroides
hipercalcemia en población general) (MIR): los adenomas se vuelven autónomas tras un tiempo más o menos prolon-
son más frecuentes que las hiperplasias, excepto en los tras- gado de estimulación en el hiperparatiroidismo secundario,
tornos familiares (aislados o en el contexto de MEN). pudiendo aparecer hipercalcemia.

• Tumores malignos (causa más frecuente de hipercalcemia

en pacientes hospitalizados) (MIR): por destrucción ósea HPP NEOPLASIA
(mieloma múltiple, cáncer de mama), por aumento de los
niveles de 1,25(OH)2 D (linfomas), por PTH-like (carcinoma INICIO Insidioso Agudo
epidermoide de pulmón, riñón y aparato urogenital). En
estos casos, el tratamiento debe ir dirigido al control del SÍNTOMAS No De la neoplasia
tumor y, si fuera necesario, asociar también el tratamiento
médico de la hipercalcemia. CALCIO ↑ ↑
• Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (herencia autosó-
mica dominante por mutación del receptor sensor de calcio FÓSFORO ↑ ↓o↑
CaSR): hipercalcemia leve asintomática e hipocalciuria con
niveles de PTH inapropiadamente normales o incluso algo PTH ↑↑ ↓↓
elevados. No se recomienda tratamiento (ni médico ni para-
tiroidectomía), dado que suele ser asintomática y además el
tratamiento no corrige la hipercalcemia. Presentan típica- Tabla 2. Hiperparatiroidismo y neoplasia.
mente una excreción baja de calcio en orina en relación con
creatinina (cociente entre aclaramientos de Ca/Cr 0.02) (MIR Causas endocrinológicas de hipercalcemia (MIR)
14, 101).
Hiperparatiroidismo primario, hipertiroidismo, insuficiencia
• Fármacos: litio, tiazidas (los diuréticos de asa producen suprarrenal, feocromocitoma y vipoma. La acromegalia provo-
hipocalcemia), vitamina A, ácido retinoico, estrógenos y ca hipercalciuria sin hipercalcemia.
antiestrógenos usados en tratamiento del cáncer de mama,
aminofilina i.v...
Clínica
• Intoxicación por vitamina D.
• Sarcoidosis (por aumento de 1,25(OH)2 D a nivel del granu-
La clínica depende del tiempo de evolución y la gravedad de
loma sarcoidótico) (MIR) y otras enfermedades granuloma-
la hipercalcemia. En casos leves suele ser asintomática. Puede
tosas, como TBC, lepra, histoplasmosis, coccidiomicosis, can-
producir astenia, depresión, confusion mental, anorexia, náu-
didiasis, enfermedad por arañazo del gato, silicosis, beriliosis,
seas y vómitos, estreñimiento, diabetes insípida nefrogénica,
enfermedad de Wegener.
acortamiento del QT (con riesgo de arritmias). La crisis hipercal-
• Síndrome de leche y alcalinos: por ingesta excesiva de cal- cémica cursa con deshidratación, insuficiencia renal, arritmias
cio y antiácidos absorbibles como la leche o el carbonato ventriculares, obnubilación progresiva y coma. La hipercalce-
de calcio. Cursa con hipercalcemia, alcalosis e insuficiencia mia crónica produce calcificaciones metastásticas, nefrolitiasis,
renal. Desde la aparición de los inhibidores de la bomba de nefropatía intersticial, e insuficiencia renal crónica.
protones es muy poco frecuente. Depende de la instauración aguda o crónica:

72
 Tema 6 · Metabolismo del calcio

Hipercalcemia

PTH

N/

Calciuria 24 h Fosforemia

Hiperparatiroidismo 1.º
(hiperparatiroidismo 3.º Hipercalcemia Carcinoma secretor
si hiperfosforemia hipocalciúrica familiar Vitamina D PTHrp
e insuficiencia renal)

Origen óseo
- Intoxicación vitamina D - Metástasis líticas
- Enfermedades granulomatosas - Hipertiroidismo
- Linfoma - Intoxicación vitamina A
- Mieloma múltiple

Figura 2. Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia (MIR 16, 88). Adaptado de: ACP Medicine, 3.ª Edición, 2007.

• Asintomático (hallazgo casual). 6.3. Hiperparatiroidismo primario

• Crisis hipercalcémica con insuficiencia renal, acortamiento
del intervalo QT, arritmias ventriculares, obnubilación pro-
gresiva y coma.
• Formas crónicas: calcificaciones metastásicas, nefrolitiasis,
nefropatía intersticial e insuficiencia renal crónica.
Es la causa más frecuente de hipercalcemia, seguida de las
neoplasias. Más frecuente en mujeres de 45-60 años.
Etiología

Tratamiento • Adenoma paratiroideo único: lo más frecuente (MIR).

• Hipercalcemia aguda (MIR): la primera medida es la rehidra-
tación vigorosa con suero salino fisiológico, y posteriormente
furosemida (aumenta la excreción renal de calcio). Los bisfos-
fonatos (de elección zoledronato iv, el más rápido en actuar)
son el siguiente escalón, especialmente en el hiperparatiroi-
dismo y las hipercalcemias malignas (disminuyen la moviliza-
ción de cálcio óseo). La calcitonina contribuye a controlar la
hipercalcemia aguda grave, pero pierde su efecto a los pocos
días por taquifilaxia. Los corticoides tienen un comienzo de
acción tardío (días), pero son útiles en la hipercalcemia tumo-
ral o por sobreactivación de la vitamina D.
• Hipercalcemia crónica: tratamiento etiológico y asegurar una
adecuada hidratación.
Recuerda...
El tratamiento de la hipercalcemia aguda grave incluye:
1. SS fisiológico.
2. Furosemida.
3. Bisfosfonatos (zoledronato; tiempo de inicio 18 h).
4. Calcitonina (24 h).
5. Corticoides (3-5 días).
• Hiperplasia de paratiroides: 15-20%. La mayoría heredita-
rios: MEN 1 y MEN 2A.
• Adenoma paratiroideo doble o múltiple: poco frecuente.
• Carcinoma paratiroideo: muy poco frecuente. Se debe sos-
pechar si hay datos locales de infiltración o hipercalcemia
extrema (MIR 18, 95).
Clínica
Hiperparatiroidismo primario clásico
(Actualmente poco frecuente)
• Afectación renal: nefrolitiasis (cálculos de oxalato cálcico
y de fosfato cálcico) y nefrocalcinosis (produciendo DIN e
insuficiencia renal a largo plazo).
• Afectación ósea: osteítis fibrosa quística (disminución del
número de trabéculas, aumento de osteoclastos gigantes
multinucleares en las zonas festoneadas de la superficie del
hueso (lagunas de Howship) y fibrosis, resorción subperiós-
tica de falanges y cráneo en sal y pimienta). La afectación
renal y la ósea no suelen aparecer a la vez.
• Manifestaciones neuromusculares: debilidad muscular proximal.
• Manifestaciones neuropsiquiátricas: alteración de la capaci-
dad de concentración, depresión.

73
 Manual AMIR · Endocrinología
• Manifestaciones gastrointestinales: dolor abdominal, vómi-
tos, pancreatitis, úlcera duodenal (en los casos de MEN 1
relacionado con gastrinoma: síndrome de Zollinger-Ellison).
• Manifestaciones reumatológicas: pseudogota, condrocalcinosis.
• Queratopatía en banda.
A hipocalciúrica familiar puede realizarse un cociente calcio/crea-
B aumentando la rentabilidad diagnóstica.
Figura 3. Hiperparatiroidismo clásico. A. Cráneo en sal y pimienta. B. Resorción
subperióstica de las falanges (flechas).
Hiperparatiroidismo actual
• Asintomático (forma más frecuente de presentación actual-
mente) (MIR).
• Osteopenia y osteoporosis, dolores óseos difusos.
• Litiasis renal: síntoma más frecuente.
• HTA, alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, hiperin-
sulinismo y otras alteraciones inespecíficas, como astenia y
dificultad para la concentración.
74
Diagnóstico
El diagnóstico de hiperparatiroidismo primario es bioquímico,
y se realiza ante una hipercalcemia con niveles de PTH eleva-
dos (MIR) o en el límite alto de la normalidad (anormalmente
normal). Es habitual la hipofosfatemia, aunque ocasionalmente
es normal. Es frecuente encontrar hipercalciuria, aunque no es
necesaria. Si existen dudas diagnósticas con la hipercalcemia
tinina en orina (<0,01 en hipercalcemia hipocalciúrica familiar
y >0,02 en hiperparatiroidismo primario).
Localización
Los estudios de localización preoperatoria NO son necesarios
para el diagnóstico de HPP (MIR). La revisión por un cirujano
experto encontrará la glándula o glándulas anormales en el
95% de los pacientes, en un cuello no operado previamente.
Aunque inicialmente se usaba para identificar glándulas para-
tiroideas ectópicas, actualmente se emplea para identificar
candidatos a paratiroidectomía mínimamente invasiva y en los
casos de enfermedad recurrente o persistente tras la cirugía:
• Ecografía cervical. Útil cuando la glándula está cerca del
lecho tiroideo. Se puede realizar una punción aspiración
con aguja fina con medición de PTH en el líquido obtenido,
• Gammagrafía de sustracción talio-tecnecio o tecnecio-MIBI
(sestamibi). Especialmente útil si hay sólo una glándula afec-
tada, pero menos exacta si hay afectación multiglandular.
• TC de 4 dimensiones (4D-CT) y RM. Útil en glándulas de
localización mediastínica.
• Técnicas invasivas: arteriografía o cateterismo venoso selecti-
vo del plexo venoso tiroideo o de las zonas adyacentes, con
obtención de muestras para PTH. Útiles si no se localiza con
las pruebas anteriores.
Tratamiento
Cirugía
Es el único tratamiento curativo. Según la afectación glandular
varía la técnica quirúrgica.
• Técnicas quirúrgicas.
- Adenoma: se extirpa la glándula patológica tras explorar
las demás, para descartar la existencia de más de una
glándula afecta.
- Hiperplasia: paratiroidectomía subtotal (extirpación com-
pleta de tres glándulas y parcial de la cuarta) o paratiroi-
dectomía total con trasplante de una porción de una de las
glándulas a los músculos del antebrazo o al esternocleido-
mastoideo.
• Indicaciones (MIR 19, 93; MIR).
- Edad <50 años.
- Presencia de clínica: litiasis renal, dolores óseos…
- Antecedente de algún episodio de hipercalcemia grave.
- Elevación del calcio sérico >1 mg/dl por encima del límite
superior del valor normal de cada laboratorio.
 Tema 6 · Metabolismo del calcio
- Disminución del aclaramiento de creatinina >30% o <60
ml/min.
- Reducción de la masa ósea >2,5 desviaciones típicas por
debajo de los valores normales de t-score.
- Presencia de fracturas vertebrales.
- Excreción urinaria de calcio >400 mg/24 h y riesgo aumen-
tado de litiasis cálcica por otros factores bioquímicos uri-
narios.
- Voluntad expresa del paciente.
• Complicaciones: las principales complicaciones son la hipo-
calcemia y la lesión del nervio recurrente laríngeo. Las
causas de hipocalcemia pueden ser varias:
- Hipoparatiroidismo transitorio por isquemia y manipula-
ción de las glándulas: mejora con calcio i.v. a dosis bajas y
se corrige generalmente en 48-72 horas.
- Hipoparatiroidismo posquirúrgico persistente: propio de
las cirugías totales o subtotales de la hiperplasia paratiroi-
dea. Obliga a tratamiento con calcio y vitamina D de por
vida.
- “Hueso hambriento” (MIR 12, 90): en los hiperparatiroi-
dismos de larga evolución con marcada desmineralización
ósea, el hueso sufre una rápida mineralización tras la ciru-
gía que consume casi todo el calcio de la sangre. La hipo-
calcemia es máxima hacia el 7.º día y suele durar unas dos
semanas. Puede prevenirse con administración preopera-
toria de vitamina D (mejora la mineralización antes de la
cirugía, para que tras la misma ocurra más lentamente).
Tratamiento médico
• Medidas generales: hidratación adecuada, evitar los diuréti-
cos y la inmovilización prolongada, evitar excesos de calcio
en la dieta. Monitorización de calcemia, función renal, y
densidad óseas. Vigilar aparición de síntomas.
• Bifosfonatos: en pacientes con osteoporosis (t-score inferior
a -2,5) que rechacen la cirugía o tengan contraindicación,
el uso de bisfosfonatos mejora la densidad ósea, pero no
modifica la calcemia.
• Calcimiméticos (cinacalcet): indicados si hipercalcemia impor-
tante y rechazo/contraindicación de la cirugía. Corrigen la
hipercalcemia sin influir sobre la densidad ósea.
• Estrógenos: útiles en la mujer posmenopáusica.
Recuerda...
La asociación en una persona >40 años de: osteopenia, poliuria y
urolitiasis sugieren hiperparatiroidismo primario (¡pedir calcio!).
Otros hiperparatiroidismos
Hiperparatiroidismo secundario
Hipersecreción de PTH producida por cualquier situación que
predisponga a hipocalcemia, que puede originar las altera-
ciones óseas características del hiperparatiroidismo. La causa
más frecuente es la insuficiencia renal crónica (la retención
de fósforo provoca un descenso del calcio para mantener el
75
producto calcio-fósforo, y aumenta de forma compensadora la
PTH), también ocurre en la osteomalacia. Cursa por tanto con
los efectos óseos del hiperparatiroidismo pero con calcio bajo o
corregido (no es una causa de hipercalcemia), y con tendencia
a la hiperfosfatemia por la insuficiencia renal crónica. Se trata
con restricción del fósforo en la dieta, quelantes del fósforo y
calcitriol (ver manual de Nefrología).
Hiperparatiroidismo terciario
Ocurre cuando las paratiroides se vuelven autónomas tras un
tiempo más o menos prolongado de estimulación en el hiper-
paratiroidismo secundario, pudiendo aparecer hipercalcemia
grave, prurito, calcificaciones de partes blandas y dolores
óseos. En casos refractarios puede estar indicada la paratiroi-
dectomía quirúrgica.
HP 1.º HP 2.º (IRC) HP 3.º (IRC)
PTH ↑ ↑ ↑
CALCIO ↑ ↓/N ↑
FÓSFORO ↓ ↑/N ↑/N
HP: hiperparatiroidismo; IRC: insuficiencia renal crónica.
Tabla 3. Hiperparatiroidismos.
6.4. Hipocalcemia
Calcio sérico inferior a 8,1 mg/dl.
Etiología
Se clasifica en función de los niveles de PTH.
Con PTH baja (hipoparatiroidismos)
Generalmente cursan con hiperfosfatemia.
• Hipoparatiroidismo congénito: agenesia paratiroidea aislada
o síndrome de DiGeorge (agenesia del timo y de las parati-
roides por falta de diferenciación del tercer y cuarto arcos
branquiales).
• Hipoparatiroidismo adquirido: postquirúrgico (el más fre-
cuente, tras cirugía de tiroides o paratiroides (MIR 19, 87));
hipoparatirodismo autoinmune (aislado o en un síndrome
poliglandular autoinmune), postradiación cervical, por infil-
tración del tejido paratiroideo en enfermedades infiltrativas
(Wilson, hemocromatosis...).
• Hipomagnesemia: induce resistencia a la acción de la PTH y
disminuye su secreción. Frecuente en alcoholismo y desnu-
trición. Muchas veces asocia hipopotasemia (MIR). La hipo-
calcemia no se corregirá sin normalizar primero los niveles de
magnesio (MIR 14, 100).
Con PTH elevada (hiperparatiroidismo secundario)
• Alteraciones de la vitamina D (generalmente cursan con
hipofosfatemia): por deficiencia (malabsorción, malnutrición,
 Manual AMIR · Endocrinología

baja exposición solar, raquitismo vitamina-D dependiente);

por escasa activación (enfermedad renal crónica) o resisten-
cia (raquitismo vitamina D-resistente).
• Pseudohipoparatiroidismo: resistencia a la acción de la PTH,
con aumento de sus niveles.
• Fármacos: quelantes del calcio, bisfosfonatos, antiepilépticos...
• Hiperfosfatemia aguda: síndrome de lisis tumoral, rabdomio-
lisis, insuficiencia renal aguda.
Mano en comadrón
• Otros: pancreatitis aguda, metástasis osteoblásticas (mama,
próstata), síndrome de hueso hambriento, acidosis metabó-
lica, alcalosis respiratoria.

Clínica

Depende de la velocidad de instauración, desde asintomática

hasta urgencia vital. Los más frecuentes son los síntomas neu-
romusculares y neurológicos.
• Aumento de excitabilidad neuromuscular (tetania): pares-
tesias distales y periorales, hiperreflexia, espasmos muscu-
lares, signo de Trousseau (espasmo carpopedal: mano en Hiperreflexia Signo de Chvostek
comadrón), signo de Chvostek (contracción de los músculos
faciales al golpear el nervio facial), espasmo laríngeo.
• Alargamiento del intervalo QT e inversión de onda T.
• Convulsiones.
• Demencia y trastornos extrapiramidales por calcificación de
los ganglios de la base.
• Cataratas, calcificaciones subcutáneas.
Convulsiones
Regla mnemotécnica
Figura 4. Manifestaciones clínicas de la hipocalcemia.
Clínica de la hipocalcemia
CaCaHueTe
6.5. Pseudohipoparatiroidismo
Chvostek
Convulsiones
Hiperreflexia Trastorno hereditario con signos y síntomas de hipoparatiroi-
Trousseau dismo, con hipocalcemia e hiperfosfatemia, por resistencia
periférica a la PTH, que está elevada.

(Ver figura 4)
Tipos (MIR)

Diagnóstico
PTH → proteína Gs → AMPc nefrogénico → eliminación renal
de fosfato (fosfaturia) y reabsorción de calcio.
Los niveles de proteínas u albúmina sérica, o el calcio iónico
confirman que se trata de una verdadera hipocalcemia. Los
niveles de PTH, fósforo sérico y vitamina D orientan la etiolo-
gía. Se debe descartar hipomagnesemia, especialmente si hay
hipopotasemia asociada. PHT Gs cAMP Acciones

(Ver figura 5 en la página siguiente)

PHP1a PHP1b PHP2

Tratamiento
Figura 6. Alteraciones en el pseudohipoparatiroidismo.

• Hipocalcemia aguda sintomática: gluconato cálcico i.v.

• Hipocalcemia crónica: suplementos orales de calcio y vitami- Pseudohipoparatiroidismo IA
na D, ocasionalmente con 1,25 (OH)2 vitamina D (hipopara-
El más frecuente.
tiroidismo, enfermedad renal).

76
 Tema 6 · Metabolismo del calcio

Hipocalcemia

PTH

- Hipoparatiroidismo congénito Fosforemia

- Hipoparatiroidismo adquirido
- Hipomagnesemia (hipo-
paratiroidismo funcional)

- Pseudohipoparatiroidismo
Vitamina D - Hiperparatiroidismo 2.º a IRC
- Hiperfosfatemia aguda

Ineficiencia de vitamina D
- Malabsorción intestinal
- Raquitismo vitamina D-dependiente
tipo 2
Deficit de vitamina D
- Deficit nutricional, baja soleación,
alcoholismo
- Metabolismo inadecuado
(anticonvulsivos, raquitismo vitamina
D-dependiente tipo 1)

Figura 5. Diagnóstico diferencial de la hipocalcemia.

• Defecto proteína Gs. Pseudo-pseudo-hipoparatiroidismo

• Anomalías somáticas: osteodistrofia hereditaria de Albright Presencia del fenotipo característico sin anormalidades bioquí-
(talla baja, facies redondeada, obesidad, pterigium colli, micas (calcemia y fosfatemia normales).
acortamiento del 4.º-5.º metacarpianos).
• ↓ Ca, ↑ PO, ↑ PTH. Respuesta a PTH: no ↑ AMPc, no fosfaturia. Tratamiento

Pseudohipoparatiroidismo IB Igual que el del hipoparatiroidismo.

• Incapacidad de síntesis de AMPc nefrogénico tras PTH.

(Ver tabla 4)
• No alteraciones somáticas.
• ↓ Ca, ↑ PO, ↑ PTH. Respuesta a PTH: no ↑ AMPc, no fosfaturia.
6.6. Calcificaciones patológicas (MIR 20, 50)
Pseudohipoparatiroidismo II
Son aquéllas que ocurren fuera del esqueleto y los dientes
• Falta de respuesta fosfatúrica a PTH, aunque sí se produce (calcificaciones heterotópicas). Clásicamente se han dividido
un aumento de AMPc tras infusión de PTH. en dos tipos:

• No alteraciones somáticas.
• ↓ Ca, ↑ PO, ↑ PTH. Respuesta a PTH: ↑ AMPc, no fosfaturia.

↑ AMPc
HIPOCa DÉFICIT RESPUESTA
PTH MORFOLOGÍA URINARIO
HIPERPO PROTEÍNA G FOSFATÚRICA
TRAS PTH

HIPO PTH Sí ↓ N No + +

PHP IA Sí ↑ Alterada Sí − −

PHP IB Sí ↑ N No − −

PHP II Sí ↑ N No + −

PPHP No Normal Alterada Sí + +

Tabla 4. Hipoparatiroidismo y tipos de pseudohipoparatiroidismo.

77
 Manual AMIR · Endocrinología

Calcificaciones metastásicas Calcificaciones distróficas

Ocurren por una alteración del metabolismo fosfo-cálcico
(hipercalcemia o hiperfosfatemia). Por tanto, cualquier causa
de hipercalcemia puede generar calcificaciones metastásicas.
Afectan frecuentemente a la mucosa gástrica, riñones, pulmo-
nes, arterias sistémicas...
Cursan con un producto fosfo-cálcico normal. El daño tisu-
lar o la necrosis de cualquier origen favorecen su aparición,
como también con los cuerpos extraños. Ejemplos: calcinosis
asociadas a conectivopatías, calcificaciones tendinosas, pos-
traumáticas...

78
 Tema 7
Nutrición y obesidad

Autores: Cristian Marco Alacid, H. Virgen de los Lirios (Alcoy, Alicante). Juan Miguel Antón Santos, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid). José Loureiro
Amigo, H. Moisès Broggi (Sant Joan Despí, Barcelona).

• Complicaciones de la obesidad infantil: epifisiolisis femoral,

Enfoque MIR
Tema muy estable en las últimas convocatorias, con una pre-
gunta por año. Los dos aspectos más relevantes son el manejo
de la obesidad (farmacológico y quirúrgico, con atención a la
evaluación y complicaciones) y la terapia nutricional, con especial
interés al síndrome de realimentación. Suele haber preguntas de
hipovitaminosis, fundamentalmente déficit de B12, contestables
con conocimiento de otras asignaturas.
7.1. Obesidad
Definición
Exceso de grasa almacenada en el tejido adiposo (no siempre
el exceso de peso es un exceso de grasa). Es la enfermedad
metabólica más frecuente en el mundo occidental. Constituye
por sí sola un factor de riesgo cardiovascular, y, además, se
asocia a un gran número de complicaciones, entre las que
destacan (MIR):
• Aterosclerosis: cardiopatía isquémica, enfermedad cerebro-
vascular.
edad ósea adelantada, predisposición a la obesidad y diabe-
tes en la edad adulta (MIR).
Las complicaciones metabólicas se asocian a la grasa visceral
más que a la grasa subcutánea. La adiposidad (u obesidad
abdominal, asociada al aumento de la grasa visceral, metabó-
licamente activa) se relaciona inversamente con los niveles de
adiponectina (hormona sintetizada por el tejido adiposo que
aumenta la sensibilidad a la insulina), y directamente con la
aparición de resistencia a la insulina (MIR).
Clasificación
Según índice de masa corporal (IMC)
o índice de Quetelet (MIR)
Peso corporal (en kg) dividido por el cuadrado de la altura (en
metros).
• Normal: 18,5-24,9 kg/m2.
• Sobrepeso grado I: 25-26,9 kg/m2.
• Sobrepeso grado II: 27-29,9 kg/m2.

• Otras alteraciones cardiorrespiratorias: insuficiencia cardiaca, • Obesidad grado I: 30-34,9 kg/m2.

insuficiencia ventilatoria: síndrome obesidad-hipoventilación,
SAOS.
• Alteraciones metabólicas: resistencia a la insulina y DM tipo
2, HTA, dislipemia, hiperuricemia.
• Obesidad grado II: 35-39,9 kg/m2.
• Obesidad grado III o severa o grave: 40-49,9 kg/m2.
• Obesidad grado IV o extrema: 50 kg/m2.

• Alteraciones de la mujer: alteraciones del ciclo menstrual

asociadas al síndrome de ovarios poliquísticos, infertilidad,
antecedentes obstétricos desfavorables relacionados con la
obesidad o macrosomía fetal, incontinencia urinaria.
• Sistema nervioso central o periférico: pseudotumor cerebri,
túnel carpiano, meralgia parastésica.
• Digestivas: colelitiasis, esteatosis hepática, esteatohepatitis
no alcohólica, cirrosis, reflujo gastroesofágico, hernia de
hiato.
• Músculoesqueléticas: artrosis y deformidades óseas, lesiones
articulares (pero protección frente a osteoporosis).
• Alteraciones psiquiátricas o psicosociales: trastornos del
comportamiento alimentario.
• Riesgo aumentado de neoplasias.
- Mujer: vesícula y vías biliares, mama y endometrio en pos-
menopausia.
- Hombre: colorrectal y próstata.
• Otras alteraciones: insuficiencia venosa periférica, enferme-
dad tromboembólica, alteraciones cutáneas (estrías, acanto-
sis nigricans, hirsutismo, foliculitis, intértrigo).
Según el índice cintura/cadera (C/c)
• Obesidad tipo androide: ≥1 en hombres y ≥0,9 en mujeres.
• Obesidad tipo ginoide: <1 en hombres y <0,9 en mujeres.
El riesgo cardiovascular es mayor en la obesidad de tipo androide.
Actualmente, más que el índice cintura/cadera, se considera
el perímetro de la cintura como un buen marcador de riesgo
cardiovascular (MIR):
• Riesgo moderado: >94 cm en hombres, >80 cm en mujeres.
• Riesgo alto: >102 cm en hombres, >89 cm en mujeres.
Según la etiología
• Primaria: 95% de los casos. Etiología multifactorial. Se han
implicado múltiples factores, entre los que destaca la leptina
o la alteración de la microbiota.
• Secundaria: síndrome de Cushing, síndrome de Prader-
Willi, síndrome de Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, síndrome

79
 Manual AMIR · Endocrinología
de ovario poliquístico, déficit de GH, hipotiroidismo, insu-
linoma, síndromes hipotalámicos (tumor, traumatismo o
lesión)…
• Factores genéticos: la heredabilidad del IMC oscila entre 40
y 70%. La mayoría de las veces es herencia poligénica, pero
se conocen once formas de obesidad genética monogénica;
la más frecuente es la mutación del receptor de melano-
cortina-4, que provoca un disbalance en la homeostasis del
gasto energético a nivel del hipotálamo. Cobra importancia
la epigenética (modificaciones de la transcripción génica
adquiridas), que podrían tener un papel muy importante.
Tratamiento no quirúrgico
Sigue teniendo dos pilares fundamentales, que son la dieta y
el ejercicio físico. Deben ir acompañados siempre de modi-
ficación de la conducta para asegurar un éxito terapéutico a
largo plazo. Las pérdidas de peso de cerca de un 10% son muy
beneficiosas desde el punto de vista de riesgo cardiovascular
(disminución de la morbimortalidad y de las complicaciones),
pero difíciles de mantener en el tiempo. Pérdidas entre el
5-10% son beneficiosas, aunque menos, pero más fáciles
de mantener a largo plazo, si bien es más difícil mantener la
motivación.
Dieta hipocalórica equilibrada
Equilibrada y aceptada por el paciente, manteniendo la propor-
ción de macronutrientes. Se aconseja disminuir un 25-30% del
total de requerimientos del paciente. Suelen ser ligeramente
hiperproteicas (en torno al 20% de los requerimientos totales).
El aporte debe ajustarse a lo largo del tratamiento. Es funda-
mental la educación nutricional asociada a la terapia.
Dietas de muy bajo valor calórico
Las dietas de muy bajo contenido calórico (en inglés very low
calorie diet o VLCD), se conocen como aquéllas que aportan
<800 kcal/día. Administradas durante las primeras 12 a 16
semanas de tratamiento, producen una mayor pérdida inicial
que las dietas hipocalóricas convencionales; sin embargo, la
pérdida de peso a largo plazo no difiere entre ambas. Deben
contener proteínas de alto valor biológico, ricas en aminoáci-
dos esenciales y la suplementación con vitaminas y minerales
según las recomendaciones internacionales. Se debe realizar
una evaluación médica estrecha tanto antes como durante el
tratamiento, no prolongar su duración más allá de las 16 sema-
nas y combinar un programa de mantenimiento que contenga
medidas de educación alimentaria. Las situaciones en las que
estaría especialmente indicado el uso de una VLCD:
• Necesidad de una pérdida de peso rápida, como por ejemplo
en insuficiencia respiratoria severa o cirugía ortopédica.
• En patología grave asociada a la obesidad que responde a la
reducción ponderal, como la DM tipo 2, HTA, dislipemia o
SAOS.
Ejercicio físico
El ejercicio es indispensable, fundamental e irrenunciable. La
intervención debe dirigirse a una dosis mínima eficaz para
obtener beneficios globales. El entrenamiento de fuerza
debe ser el eje vertebrador del proceso, que debe considerar
80
la inclusión posterior de estímulos a nivel cardio-respiratorio y
de movilidad articular. El ejercicio presenta numerosos bene-
ficios: reduce el riesgo de mortalidad cardiovascular, mejora
el control glucémico y la sensibilidad a la insulina, disminuye
la tensión arterial, mejora la capacidad pulmonar, ayuda en
el control del peso, disminuye el riesgo de cáncer de colon y
mama. Influye asimismo en el perfil lipídico aumentando los
niveles de HDL.
Pacientes que van a comenzar un programa de ejercicio inten-
so y que previamente tenían una vida sedentaria deben some-
terse a una revisión médica para evaluar y minimizar posibles
riesgos (arritmias, infarto de miocardio). No obstante, los bene-
ficios derivados del ejercicio superan a estos posibles riesgos.
Fármacos
El tratamiento farmacológico se debe utilizar como apoyo de la
dieta y el ejercicio y nunca como único tratamiento. Indicados
en pacientes con obesidad (IMC >30), o con sobrepeso grado II
(IMC 27-29,9) si asocian comorbilidades cardiovasculares, que
no hayan conseguido los objetivos de pérdida de peso tras 3-6
meses de dieta y ejercicio. La pérdida de peso con fármacos es
moderada, 5-10% del peso corporal como máximo, y la tasa
de éxito no es muy elevada.
Los fármacos aprobados actualmente en España para la obe-
sidad son:
• Orlistat: inhibidor de la lipasa intestinal que dificulta la
absorción de las grasas (MIR 13, 65). La esteatorrea es su
principal efecto secundario. Pérdida de peso promedio (tras
descontar placebo) de 3% (3 Kg) tras un año.
• Liraglutide: los péptidos análogos del GLP-1 provocan
saciedad precoz y náuseas, y se han visto asociados a pérdi-
das de entre 4 y 8 kg.
• Naltrexona-bupropion: ambos fármacos actúan como
hiporexígenos. Provocan pérdida promedio del 5% de peso
(5 Kg).
En los últimos años se han retirado del mercado diversos
fármacos debido al desarrollo de importantes efectos secun-
darios: rimonabant (ideación suicida y trastorno depresivo) y
sibutramina (infarto de miocardio e ictus).
Los fármacos aprobados en Estados Unidos (pero no en
España) para la obesidad son: lorcaserina (agonista selecti-
vo del receptor 5HT2C), semaglutide (análogo de GLP-1) y
topiramato-fentermina (provocando sinérgicamente saciedad
precoz). Por otra parte, existen fármacos sin indicación espe-
cífica en obesidad que se han utilizado como la fluoxetina, la
metformina, topiramato, pramlintida.
(Ver figura 1 en la página siguiente)
Cirugía bariátrica
Indicada en pacientes obesos con IMC >40, o
IMC >35 con factores de riesgo cardiovascular
asociados, en los que ha fracasado el tratamien-
to durante 2 años con dieta, ejercicio y fármacos
(MIR 14, 230). Los pacientes no deben tener
otras comorbilidades que disminuyan su supervivencia (cáncer
no tratado) o hagan que el riesgo quirúrgico o anestésico sea
inasumible (hepatopatía grave…), y además se debe determi-
nar la ausencia de trastornos psiquiátricos.
 Tema 7 · Nutrición y obesidad
IMC >30
IMC >27 con comorbilidades
Dieta hipocalórica equilibrada
+
ejercicio físico adaptado
Tratamiento farmacológico:
liraglutida
Si contraindicado /
Falta de efecto /
Intolerancia
Orlistat Naltrexona-bupropion
Figura 1. Algoritmo terapéutico para el tratamiento no quirúrgico de la obesi-
dad. Adaptado de: Posicionamiento de las Sociedades Española y Portuguesa
para el Estudio de la Obesidad. Ibero-Americana (2018) 8.2.4: 2325-2343.
La cirugía es la única medida terapéutica que ha demostra-
do una pérdida de peso significativa a largo plazo en estos
pacientes, que se asocia además a una mayor supervivencia.
Sin embargo, las intervenciones son muy agresivas y conllevan
una importante morbimortalidad (mortalidad 0,5-1%, morbi-
lidad 20-40%) y un índice elevado de secuelas a largo plazo.
Una vez se ha comprobado que el paciente es candidato a
cirugía bariátrica, se debe hacer un estudio pormenorizado
para decidir qué cirugía se debe realizar. Dicho estudio incluye
la realización de una gastroscopia que compruebe que no exis-
te patología a nivel gástrico antes de realizar la intervención
(MIR 14, 230), si bien en algunos centros sólo se realiza a
pacientes seleccionados.
Recuerda...
La indicación de cirugía bariátrica se establece con
IMC >40, o bien >35 si existen comorbilidades asociadas.
Técnicas quirúrgicas
• Técnicas restrictivas: se basan en conseguir un estómago
más pequeño de lo habitual para provocar saciedad pre-
cozmente. El principal efecto adverso son los vómitos (si el
paciente ingiere más alimento del que su restricción le per-
mite). Además, se debe informar al paciente que no ingiera
líquidos con calorías (pasan rápidamente por el estómago sin
verse influidos por la restricción y el paciente gana peso).
Las técnicas restrictivas más frecuentes son la banda gástrica
ajustable y la gastrectomía vertical (tubular). La banda gás-
trica se coloca alrededor del estómago y se infla gracias a
un puerto subcutáneo, permitiendo aumentar la restricción
de forma gradual. La gastrectomía vertical es una técnica
cada vez más utilizada que consiste en convertir el estómago
en un tubo con una capacidad muy disminuida. Ha demos-
trado resultados similares al bypass gastroyeyunal con menos
complicaciones a largo plazo.
• Técnicas malabsortivas: se basan en disminuir la cantidad
de intestino por la que pasa la comida. La técnica malabsor-
tiva clásica es el bypass yeyunoileal. Estas cirugías son muy
81
efectivas pero tienen muchas secuelas metabólicas, por lo
que actualmente están en desuso.
• Técnicas mixtas: asocian un componente restrictivo y otro
malabsortivo. La técnica principal es el bypass gastroyeyu-
nal; se basa en la creación de un reservorio gástrico de unos
30-50 cc, que aporta el componente restrictivo, y una Y de
Roux que añade poder malabsortivo. La otra técnica mixta
más usada es la derivación biliopancreática, que tiene un com-
ponente malabsortivo mayor que el bypass gastroyeyunal.
Recuerda...
El gold standard de la cirugía bariátrica
actual es la gastrectomía vertical.
Complicaciones precoces
A corto plazo las complicaciones son las mismas que las de
cualquier otra intervención digestiva mayor. Sin embargo,
estos pacientes suelen tener comorbilidades (DM, HTA…) que
complican su manejo. Las complicaciones más frecuentes son:
• Hemorragia.
• Dehiscencia de anastomosis: complicación más temida, con
alta mortalidad. El tratamiento debe ser lo más precoz posible.
• Tromboembolismo pulmonar: el paciente obeso mórbido
tiene un riesgo trombótico muy elevado, por lo que es fun-
damental realizar una profilaxis antitrombótica, que se debe
prolongar incluso tras el alta del paciente.
Complicaciones a largo plazo
• Malnutrición: aparece en todos los pacientes en menor
o mayor grado. Por lo tanto, todo paciente intervenido de
cirugía bariátrica debe considerarse un enfermo crónico y
realizar un seguimiento por su endocrinólogo de por vida.
La malnutrición se puede manifestar como déficit de oligoe-
lementos como el hierro, calcio, zinc, anemia, hipoproteine-
mia, etc. El tipo de malnutrición depende del tipo de cirugía:
el bypass gastroyeyunal y la derivación biliopancreática afec-
tan fundamentalmente a la absorción de intestino delgado
proximal (déficit de hierro, calcio, vitaminas liposolubles)
mientras que las cirugías malabsortivas, al ser más extensas,
provocan además hipoproteinemia y déficit de B12 por
malabsorción distal (MIR 17, 93).
• Colelitiasis: por cambios en la circulación enterohepática.
Aparece en el 50% de los pacientes, por lo que frecuen-
temente se realiza colecistectomía profiláctica durante la
intervención (MIR 10, 76).
• Diarrea: el componente malabsortivo de la cirugía bariátrica
hace que los alimentos no ingeridos, sobre todo los ricos
en grasa, sean expulsados por las heces. De esta forma, los
pacientes con técnicas malabsortivas que ingieren mucha
grasa no reganan peso, pero tienen diarreas frecuentes y
malolientes que pueden llegar a ser incapacitantes.
• Vómitos: es más frecuente en las técnicas restrictivas.
• Síndrome de dumping: ocurre en las técnicas malabsorti-
vas (excepto en el cruce duodenal, al mantener el píloro en
el trayecto alimentario). La llegada directa de alimentos
hiperosmolares no digeridos al intestino delgado produce
 Manual AMIR · Endocrinología

entrada de líquido en la luz intestinal, hipovolemia relativa,
reacción vagal e hiperinsulinismo, y ocasiona un cortejo sin-
tomático caracterizado por inestabilidad, rubefacción facial,
hipersudoración, debilidad intensa, taquicardia, dolor abdo-
minal, náuseas, vómitos y, ocasionalmente, diarrea, que
aparece entre 30 y 90 minutos después de la ingesta. El
tratamiento consiste en modificaciones dietéticas: restringir
azúcares simples, disminuir el volumen de las tomas y evitar
tomar líquidos durante las comidas. Puede ser útil la adición
de fibra soluble para retrasar el vaciamiento gástrico y enlen-
tecer el tránsito intestinal, la acarbosa y, en ocasiones, la
somatostatina.
Las técnicas quirúrgicas que se utilizan son adaptaciones de
la cirugía bariátrica. La cirugía metabólica está en sus inicios y
todavía se desconoce la técnica más apropiada o los pacientes
que más se pueden beneficiar.
Este campo es uno de los más dinámicos y punteros en la
cirugía actual, y pretende provocar un cambio de mentalidad
para convertir una enfermedad clásicamente médica como la
diabetes en una enfermedad quirúrgica.
7.2. Nutrición

Recuerda...
Un paciente intervenido de obesidad mórbida con dolor en
hipocondrio derecho puede sufrir colelitiasis (MIR 10, 76).
Cirugía metabólica
La cirugía metabólica consiste en operar a enfermos diabéti-
cos no obesos para corregir la DM y no para que pierdan
peso. Sólo se utiliza en pacientes con DM-2, ya que lo que se
persigue es mejorar la resistencia a la insulina (no tiene sentido
en DM-1).
Requerimientos nutricionales
Energéticos
Las necesidades energéticas diarias o gasto energético total es
la suma de:
• Gasto energético basal (GEB): medida de la cantidad de
energía que se consume en reposo (mantenimiento de las
funciones vitales); se calcula mediante la fórmula de Harris-
Benedict.
• Actividad física.
• Energía debida a la termogénesis inducida por la dieta.

CLÍNICA FACTORES FAVORECEDORES

Ceguera nocturna, xeroftalmia, Alcoholismo, malabsorción,

A (RETINOL) esterilidad masculina malnutrición, infecciones

Envejecimiento, malabsorción grasa, déficit

D (CALCIFEROL) Raquitismo/osteomalacia
soleación, hiperpigmentación cutánea

Neuropatía periférica, retinopatía,

E (TOCOFEROL) anemia hemolítica
Malabsorción grasa

K Hipocoagulabilidad y hemorragias Malabsorción grasa, cirrosis, antibióticos

B1 (TIAMINA) Beri-beri, encefalopatía de Wernicke (MIR) Alcoholismo, hiperemesis, diuréticos

B2 (RIBOFLAVINA) Ocular, lengua magenta, queilitis angular

Pelagra (síndrome 4D): diarrea, Alcoholismo, déficit de B2-B6-triptófano

B3 (NIACINA, ÁCIDO NICOTÍNICO) dermatitis, demencia y defunción Puede aparecer en el síndrome carcinoide

Glositis, afectación SN (neuropatia,

B6 (PIRIDOXINA) depresion, convulsiones)
Alcoholismo, isoniacida

Anemia megaloblástica (causa más frecuente),

B9 (ÁCIDO FÓLICO) trombocitopenia y leucopenia Alcoholismo, sulfamidas
Defectos del tubo neural en recién nacidos

Anemia megaloblástica (MIR)

B12 (CIANOCOBALAMINA) Neurológica (degeneración
subaguda medular) (MIR)

Escorbuto (gingivorragias, petequias,

C (ÁCIDO ASCÓRBICO) infecciones, hiperqueratosis folicular)
Alcoholismo, fumadores

Tabla 1. Déficits vitamínicos.

82
 Tema 7 · Nutrición y obesidad
Proteínas
Deben aportar el 10-15% del valor calórico total. Las nece-
sidades mínimas diarias son de 0,8-1 g/kg/día y aumentan al
aumentar el grado de estrés del paciente (enfermedades, que-
madura, cirugía), en el crecimiento, en el embarazo…(MIR).
El valor biológico de las proteínas depende, sobre todo, del
contenido de aminoácidos esenciales, siendo mayor en las
proteínas animales y menor en proteínas vegetales (ovoal-
búmina-100%- >lactoalbúmina >proteínas de la carne >soja
>cereales >legumbres >verduras) (MIR).
Hidratos de carbono
Deben aportar el 50-60% del valor calórico total. La glucosa es
la fuente energética fundamental para el SNC y las células san-
guíneas. Se prefiere el consumo de hidratos de carbono com-
plejos o de absorción lenta (polisacáridos como el almidón).
Lípidos
Deben aportar el 30-35% del valor calórico total. La distribu-
ción de las grasas debe ser <10% saturadas (grasa animal,
nata), 10% poliinsaturadas (ácidos grasos omega3 y omega6:
pescado azul), y el resto monoinsaturadas (aceite de oliva). Se
recomienda un consumo máximo de 300 mg/día de colesterol.
Vitaminas
Se clasifican en liposolubles (A, D, E, K) e hidrosolubles (el
resto, que no se acumulan y por tanto su sobredosificación no
produce enfermedad) (MIR).
HIPERVITAMINOSIS CLÍNICA
Cefalea (pseudotumor cerebrii),
A
astenia, hipercalcemia
D Hipercalcemia
En embarazadas:
K
ictericia neonatal
B6 Neuropatía sensitiva y ataxia
Tabla 2. Hipervitaminosis.
Minerales y oligoelementos
En su mayoría, su aporte está garantizado con el consumo de
una dieta equilibrada. Aunque hay que tener en cuenta que su
déficit o exceso también puede producir patologías. Por ejem-
plo, el exceso de flúor produce fluorosis (tinción irreversible de
los dientes) y el exceso de magnesio produce diarrea, mientras
que el déficit de flúor provoca el desarrollo de caries y el de
magnesio, parestesias e incluso tetania.
83
VALOR ENERGÉTICO DE LOS MACRONUTRIENTES
Carbohidratos 4 kcal por gramo
Proteínas 4 kcal por gramo
Grasas 9 kcal por gramo
Tabla 3. Valor energético de los macronutrientes (MIR 19, 47).
Valoración nutricional
Durante milenios, la causa fundamental de malnutrición ha
sido la infranutrición, pero en las últimas décadas han apareci-
do nuevas formas de malnutrición ligadas a enfermedad aguda
o crónica. Históricamente, se ha dividido la malnutrición en
proteica, calórica y mixta, centrando la valoración nutricional
en esos dos aspectos.
• Para la valoración calórica, se utilizan el peso actual, el
IMC, la pérdida de peso reciente (lo más importante) (MIR)
y los pliegues cutáneos.
• Para la valoración proteica, se utiliza la masa muscular y
proteínas plasmáticas de vida media corta, como la albúmina
(20 días, mal marcador en enfermedad aguda) (MIR), trans-
ferrina (8-10 días), prealbúmina (2 días) (MIR) y proteína
ligadora de retinol (RBP, 10-12 horas). Ninguna de ellas es
válida en hepatopatías (MIR); la prealbúmina y RBP se elevan
falsamente en insuficiencia renal.
En la actualidad, la valoración nutricional es más compleja y
debe ser multifactorial mediante el uso de escalas validadas,
como la MNA o MNA-SF, especialmente en el paciente anciano
u hospitalizado (MIR 14, 166), donde se ven otras formas de
malnutrición como la malnutrición ligada a enfermedad aguda
o el síndrome de obesidad sarcopénica. El consenso GLIM
(Global Leadership Initiative in Malnutrition) ha modificado la
definición y diagnóstico de la malnutrición para adaptarse a
esta nueva realidad. El screening de malnutrición debería reali-
zarse a todo paciente hospitalizado, anciano o pluripatológico,
y debe basarse en escalas validadas como el MNA o el índice
CONUT (incorpora edad, albúmina y linfocitos, y por tanto per-
mite alarmas automáticas analíticas). Si el screening es positivo
se debe hacer valoración nutricional completa. El diagnostico
de malnutrición se basa en la presencia de ≥1 criterio fenotípi-
co + ≥1 criterio etiológico:
• Criterios fenotípicos: pérdida de peso no intencionada
(>5% en menos de 6 meses o >10% en más de 6 meses),
bajo IMC (<20 en menores de 70 años o <22 en mayores de
70 años), y baja masa muscular.
• Criterios etiológicos: descenso de la ingesta (<50% de
requerimientos durante >1 semana, o cualquier reducción
durante >2 semanas), enfermedad malabsortiva crónica, y
enfermedad grave aguda o crónica.
La malnutrición, por tanto, es posible en presencia de IMC
elevado y sin alteraciones proteicas en sangre. Se considera
malnutrición grave con criterios fenotípicos más graves (como
IMC <18,5 o pérdidas de peso no intencionadas >10% en 6
meses o >20% en más de 6 meses).
 Manual AMIR · Endocrinología
Tipos de malnutrición
Clásicamente la malnutrición se clasificaba según el tipo de
déficit. Esta clasificación sigue siendo válida para la malnutri-
ción por bajo aporte.
• Malnutrición calórica o marasmo. Debida a déficit energético
sostenido. Existe disminución de grasa corporal, peso, y pro-
teínas somáticas.
• Malnutrición proteica o kwashiorkor. Debida a déficit protei-
co (basta con semanas). Existe déficit de proteínas viscerales,
y peso corporal conservado por edema; tiene peor pronósti-
co y mayor tendencia a infecciones.
• Malnutrición mixta proteico-calórica. Típica del marasmo
crónico con un factor estresor que provoca pérdida proteica
asociada.
Actualmente, la desnutrición se clasifica en función del meca-
nismo etiológico.
• Malnutrición por bajo aporte o inanición. Es la debida
a ingesta insuficiente o procesos malabsortivos. Es la más
frecuente en entornos socioeconómicos deprimidos, y la
causa fundamental de malnutrición en el mundo. Tiene ries-
go aumentado de síndrome de realimentación. Su fenotipo
habitual es de marasmo.
• Malnutrición ligada a enfermedad aguda. Debida a
hipercatabolismo inducido por enfermedad aguda, unido
habitualmente a descenso de ingesta. Tiene un estado hiper-
catabólico por la inflamación (bajo riesgo de síndrome de
realimentación). Habitualmente el fenotipo es de déficit pro-
teico o proteico-calórico. Es la más frecuente en el paciente
ingresado, especialmente en ancianos y pacientes frágiles.
• Malnutrición ligada a enfermedad crónica. Debida al
hipercatabolismo de la enfermedad crónica, y en muchos
casos hiporexia asociada. Se recomienda la división entre
enfermedades inflamatorias (como tuberculosis, VIH, lupus,
artritis reumatoide…) y enfermedades sin inflamación per-
cibida (como cáncer, insuficiencia cardiaca, cirrosis o insu-
ficiencia renal crónica), donde se denomina clásicamente
caquexia.
Las malnutriciones asociadas a estados hipercatabólicos no
conllevan un riesgo aumentado de síndrome de realimenta-
ción; al revés, se benefician de terapia nutricional intensiva con
regímenes hiperproteicos (dietas enriquecidas o suplementa-
ción nutricional). Los pacientes oncológicos, las intervenciones
quirúrgicas, la insuficiencia renal o la cirrosis, y el paciente
crítico en general, se benefician especialmente de la terapia
nutricional.
Un fenotipo especial es la obesidad sarcopénica: pacientes con
un IMC elevado por exceso de grasa corporal, que pierden masa
muscular de forma crónica por inactividad, o de forma aguda
por enfermedad intercurrente. Es un fenotipo con alta fragilidad
y riesgo de evolución hacia dependencia y complicaciones.
Síndrome de realimentación
(MIR 20, 83; MIR 19, 92; MIR 13, 64)
Puede ocurrir al reintroducir la alimentación en pacientes pre-
viamente malnutridos por déficit: anorexia nerviosa, ancianos,
pacientes oncológicos con hiporexia, alcohólicos, situación de
84
indigencia... El riesgo es más bajo en situaciones hipercatabó-
licas. Cursa con sobrecarga de volumen y alteraciones iónicas
como hipofosfatemia, hipopotasemia, hipomagnesemia e
hipocalcemia. Puede presentar complicaciones potencialmente
fatales como arritmias, insuficiencia cardiaca, infarto de mio-
cardio, debilidad muscular, confusión o crisis comiciales. El
tratamiento consiste en la disminución del aporte nutricional
y la corrección de las alteraciones iónicas. Para prevenirlo, es
importante iniciar la alimentación progresivamente, habiendo
corregido antes las alteraciones iónicas presentes.
Nutrición artificial
Indicaciones
Se debe prescribir nutrición artificial a un paciente que cumpla
alguno de los siguientes criterios:
• Si lleva más de 7 días sin alimentarse.
• Si se prevé que no vaya a poder alimentarse en los próximos
10 días.
• Si presenta una pérdida de peso aguda mayor del 10% del
habitual.
Nutrición enteral
Siempre que sea posible (esto es, que el aparato digestivo sea
funcionante), se intentará utilizar la vía enteral por ser más
fisiológica, presentar menos complicaciones y ser más barata.
La nutrición enteral puede administrarse por vía oral, o, si
esto no es posible (disfagia, coma, anorexia), por vía enteral
mediante sondas (nasogástricas, nasoduodenales, nasoyeyuna-
les) u ostomías cuando se prevé que la nutrición enteral se va
a prolongar más allá de 4-6 semanas (gastrostomía, yeyunos-
tomía) (MIR 18, 94).
Administración: en sondas gástricas se realiza de forma inter-
mitente (cada 4-6 horas, o continua en casos de alto riesgo de
aspiración), mientras que en sondas intestinales se realiza de
forma continua durante un periodo de tiempo variable (de 8 a
24 horas). La nutrición debe administrarse más allá del píloro si
existen problemas en el vaciado gástrico (MIR).
Contraindicaciones: obstrucción intestinal, íleo intestinal, fís-
tulas intestinales de alto débito (>500 ml/día) e intolerancia a
las sondas.
Complicaciones (menores que en la nutrición parenteral): dia-
rrea, vómitos, aspiración pulmonar, obstrucción de la sonda.
Nutrición parenteral
Administración de soluciones de elementos nutritivos en el
torrente sanguíneo. Puede ser parcial –cuando el aporte i.v.
suplementa al aporte enteral– o total –cuando la totalidad de
las necesidades nutritivas se aportan por esta vía–. Según la
vía de acceso puede ser periférica (vena cefálica o basílica) o
central (vena subclavia o yugular interna). Las vías periféricas
se utilizan en periodos cortos porque en tiempos prolongados
se producen flebitis.
Indicaciones
Cuando existe imposibilidad más allá de 7 días (MIR 16, 87;
MIR) para satisfacer por vía digestiva las necesidades nutricio-
nales de pacientes con procesos médicos o quirúrgicos:
 Tema 7 · Nutrición y obesidad

• Fístulas intestinales de alto débito. Complicaciones

• Pancreatitis agudas graves: también puede utilizarse la nutri-
• Mecánicas: neumotórax, trombosis, embolia gaseosa.
ción enteral administrada pospíloro (sonda nasoyeyunal).
• Metabólicas: hiperglucemia, sobrecarga de líquidos, hipofos-
• Peritonitis con íleo intestinal.
fatemia.
• Síndrome del intestino corto: resección intestinal masiva.
• Infecciosas: sepsis por contaminación del catéter.
• Obstrucción intestinal.
• Hepáticas: aumento de transaminasas, colestasis hepática,
• Íleo paralítico. hipertrigliceridemia.
• Intolerancia a nutrición enteral.
• Enteritis por radio o quimioterapia.

85
 Tema 8
Metabolismo y errores congénitos del metabolismo
Autores: Juan Miguel Antón Santos, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid). Martín Cuesta Hernández, H. U. Clínico San Carlos (Madrid). Cristian Marco
Alacid, H. Virgen de los Lirios (Alcoy, Alicante).
Enfoque MIR
Tema novedoso, con importante presencia en las últimas convo-
catorias. Agrupa preguntas básicas de bioquímica y fisiología, y
preguntas clínicas sobre enfermedades congénitas del metabolis-
mo. El temario potencial es amplísimo, así que prima rentabilizar
el esfuerzo: es fundamental el metabolismo de la glucosa y glu-
cógeno, y el metabolismo energético. Esquematiza los tipos de
alteraciones congénitas para reconocer los grandes casos clínicos.
8.1. Metabolismo
Introducción al metabolismo energético
Las fuentes fundamentales de energía para el organismo son el
glucógeno tisular, la glucosa circulante y los ácidos grasos cir-
culantes. Es importante recordar el uso que hacen los distintos
órganos de estas fuentes de energía:
Hígado
El hígado tiene un gran reservorio de glucógeno (5-10% de la
masa hepática), que no usa para consumo propio sino como
reserva energética (riesgo de hipoglucemias en insuficiencia
hepática), ya que utiliza como fuentes energéticas glucosa y
ácidos grasos.
Libera a la sangre glucosa, ácidos grasos y cuerpos cetónicos
para su consumo periférico.
Cerebro
El cerebro carece de reservas significativas de glucógeno (salvo
pequeñas cantidades en células gliales), por lo que necesita
usar moléculas circulantes. No puede aprovechar los ácidos
grasos de cadena larga circulantes, por lo que aprovecha tan
solo glucosa (en periodo postprandial y ayuno precoz) y cuer-
pos cetónicos (en ayuno, principal fuente energética).
Músculo
El músculo tiene reservas energéticas en forma de glucógeno
(1-3% de la masa muscular) y creatina-fosfato. Puede obtener
energía por diversas vías. Su fuente energética depende del
grado de actividad:
• En reposo, utiliza ácidos grasos.
• En ejercicio submáximo leve, ácidos grasos y glucosa circu-
lante. Inicialmente predomina el metabolismo de glucosa por
fosforilación oxidativa; con ejercicio prolongado (>4 horas)
predomina la oxidación lipídica.
86
• En ejercicio submáximo moderado e intenso, glucosa cir-
culante y glucógeno tisular mediante glucolisis aeróbica.
Aparecerá agotamiento al acabarse el glucógeno (“pájara”).
• En ejercicio isométrico intenso se usan las reservas tisulares
de creatina-fosfato y de glucógeno tisular mediante glucoli-
sis anaeróbica.
Las rutas del metabolismo energético muscular son:
• Ruta de la creatina-fosfo-kinasa (CPK): la CPK permite
liberar la energía acumulada en forma de creatina-fosfato,
trasformando ADP en ATP al traspasar un grupo fosfato de
alta energía. La fosfocreatina muscular supone una reserva
mínima, útil en los primeros segundos del metabolismo
anaeróbico de muy alta intensidad; se repleciona en cuanto
haya oxigenación adecuada del musculo.
• Ciclo de las purinas: en ejercicio de muy alta intensidad,
se puede generar ATP mediante la adenilato-kinasa, usando
dos moléculas de ADP para generar 1 ATP + 1 AMP. El AMP
acumulado conduce a fatiga muscular; se puede eliminar
mediante la mioadenilato deaminasa, que transforma AMP
en IMP (inosina monofosfato) y libera amonio. Esta reacción
es más intensa en las fibras tipo 2 (“fibras rápidas”).
• Glucolisis (se estudia más adelante): el glucógeno mus-
cular libera glucosa-1-fosfato (glucogenolisis), que se trans-
forma en glucosa-6-fosfato y se introduce en la glucolisis
para producir 2 moléculas de piruvato.
- Glucolisis aeróbica: en ejercicio isotónico, con suficiente
aporte de oxígeno, el piruvato generado en la glucolisis se
introduce en el ciclo de Krebs, con un mejor aprovecha-
miento energético.
- Glucolisis anaeróbica: en ejercicio de alta intensidad, espe-
cialmente isométrico (menor aflujo sanguíneo), el piruvato
se degrada a ácido láctico, cuya acumulación en músculo
y sangre produce fatiga muscular.
• Beta-oxidación lipídica (se estudia más adelante): los áci-
dos grasos son el principal sustrato energético muscular en
reposo y ejercicio leve prolongado. Pueden provenir de las
VLDL circulantes o de la degradación de triglicéridos acu-
mulados en adipocitos. La beta-oxidación de ácidos grasos
ocurre en las mitocondrias.
• Omega-oxidación lipídica (se estudia más adelante): se
produce en ayuno prolongado.
Metabolismo de los hidratos de carbono
Papel central de la glucosa
en el metabolismo hidrocarbonado
Los productos finales de la digestión de los alimentos con
hidratos de carbono en el tubo digestivo son la glucosa (80%),
 Tema 8 · Metabolismo y errores congénitos del metabolismo
fructosa y galactosa. La mayoría de galactosa y fructosa es
rápidamente convertida en glucosa en el hígado, lo que implica
que las concentraciones plasmáticas de galactosa y fructosa
sean muy bajas. Por tanto, la glucosa (>95% de los monosacá-
ridos plasmáticos) es la molécula final a través de la cual los
hidratos de carbono se transportan a las células para la produc-
ción de energía.
Membrana celular del hepatocito
Galactosa Galactosa-1-fosfato
Glucógeno
Glucosa Glucosa-6-fosfato
Fructosa Fructosa-6-fosfato
Glucólisis
Figura 1. Vías metabólicas de la conversión de glucosa, fructosa y galactosa
en los hepatocitos.
La glucosa difunde de la circulación a las células a través de
difusión facilitada (canales GLUT) siguiendo un gradiente de
concentración. El transporte en la membrana gastrointestinal y
en el riñón se realiza mediante unos co-transportadores espe-
cíficos de sodio-glucosa (SGLT), en el que el transporte activo
de sodio provee la energía para absorber la glucosa contra una
diferencia de concentración.
La acción de la insulina pancreática aumenta en más de 10
veces la capacidad de las células en los distintos tejidos de
captar glucosa y otros monosacáridos, al aumentar de manera
muy significativa la densidad de canales GLUT en la membrana
celular. En ausencia de insulina, la captación de glucosa es insu-
ficiente para abastecer la cantidad habitual de glucosa nece-
saria para el metabolismo energético a excepción del cerebro,
donde la captación es independiente de insulina.
Una vez entra en la célula, la glucosa es transformada a gluco-
sa-6-fosfato siguiendo la reacción:
Glucoquinasa (hígado)
Hexoquinasa (resto de células)
Glucosa Glucosa-6-fosfato
ATP ADP
Una vez la glucosa es fosforilada a glucosa-6-fosfato, perma-
nece en el interior celular. Sólo las células hepáticas, el epitelio
tubular renal y las células epiteliales intestinales disponen de
87
glucosa-6-fosfatasa, que revierte la reacción previa para poder
devolver glucosa a la circulación.
La glucosa-6-fosfato es utilizada por las células para produ-
cir energía (glucólisis) o almacenarse como glucógeno (gran
polímero de glucosa). El glucógeno está formada por grandes
cadenas lineales de glucosa unida por enlaces α(1-4), y rami-
ficaciones periódicas mediadas por enlaces α(1-6). Todas las
células del organismo pueden almacenar algo de glucógeno,
pero lo hacen especialmente el hígado (5% de su peso) y el
músculo (3%). Se dispone de cantidad suficiente para mante-
ner las necesidades energéticas del organismo durante 12-24
horas. Cuando las células se saturan de glucógeno, la glucosa
adicional se convierte en triglicéridos en los hepatocitos y adi-
pocitos, acción conducida igualmente por la insulina.
Glucogenogénesis o glucogénesis
El glucógeno es la forma de acumulación intracelular de la gluco-
sa. Tiene grandes cadenas lineales de glucosa unida por enlaces
α(1-4), y ramificadas periódicamente mediante enlaces α(1-6).
La incorporación de moléculas de glucosa al glucógeno en el
hepatocito o miocito sigue una vía metabólica muy precisa. La
glucosa-6-fosfato se convierte en glucosa-1-fosfato para poste-
riormente convertirse en uridina difosfato-glucosa que final-
mente se incorpora en glucógeno mediante la enzima glucóge-
no sintasa.
Membrana celular del hepatocito
Glucógeno
Glucógeno
sintasa
Glucógeno
Uridina difosfato glucosa fosforilasa
Glucosa-1-fosfato
Glucoquinasa
Glucosa Glucosa-6-fosfato
Glucosa-6-fosfatasa
Glucólisis
Figura 2. Reacciones de la glucogenogénesis y glucogenolisis. La glucosa-
6-fosfatasa del hepatocito (ausente en la mayoría de tejidos) permite liberar
glucosa a la circulación sanguínea.
La neoglucogénesis o gluconeogénesis hepática es la forma-
ción de nueva glucosa a partir de otras moléculas más peque-
ñas, tales como ácido láctico, glicerol, ácido pirúvico o alanina.
La nueva glucosa formada también puede ser almacenada
como glucógeno, ser utilizada mediante glucólisis o liberarse a
la circulación general para abastecer de energía a otros tejidos.
La neoglucogénesis hepática se facilita en el periodo de ayuno
gracias al glucagón plasmático, que libera precursores a dis-
tancia y facilita la acción enzimática para la nueva formación
de glucosa.
 Manual AMIR · Endocrinología
Glucogenolisis
Implica la descomposición del glucógeno en glucosa para
ser utilizada localmente (p. ej., en el músculo) o ser liberada
a la circulación (glucógeno hepático). Para que el glucógeno
se pueda descomponer en glucosa, primero debe “desra-
mificarse” en los lisosomas (enzima desramificante) y con-
vertirse en una molécula totalmente líneal (enlaces α(1-4)).
Posteriormente, la enzima glucógeno fosforilasa escinde las
moléculas de glucosa gracias a su fosforilación (ver figura 2
en la página anterior). La enzima glucógeno fosforilasa tiene
dos isoformas, α y β, siendo la isoforma β inactiva. La adrena-
lina y el glucagón (hormonas hiperglucemiantes) estimulan la
trasformación de la isoforma β hacia α (regulación alostérica),
activando de este modo la enzima y estimulando con ello la
producción de glucosa.
Liberación de energía de la molécula de glucosa: glucolisis
Todas las células disponen de enzimas necesarias para des-
componer la glucosa en piruvato con el fin de obtener ATP,
concretamente 2 ATP por cada molécula de glucosa.
Reacción neta por molécula de glucosa:
Glucosa + 2 PO43- 2 Piruvato + 2 H+ + 2 H2O
2 ADP 2 ATP
2 NAD+ 2 NADH
El piruvato generado por la glucolisis puede terminar de meta-
bolizarse por las rutas de glucolisis aeróbica o anaeróbica,
generando mayor energía por la ruta aeróbica. Además, las 2
moléculas de NADH generadas pueden enviarse a las mitocon-
drias para incorporarse a la cadena respiratoria mitocondrial y
producir 6 ATP. Para ello es preciso el uso de sistemas de “lan-
zaderas” que permitan atravesar la membrana mitocondrial;
las dos lanzaderas mitocondriales son la lanzadera del glicerol-
trifosfato (transforma NADH citoplasmatico en FADH2 intrami-
tocondrial, es unidireccional) y la lanzadera malato-aspartato
(transloca NADH, es bidireccional). Ambas lanzaderas consu-
men 2 ATP (producción neta de 4 ATP vía NADH).
(Ver figura 3)
Glucolisis aerobia: ciclo de Krebs y fosforilación
oxidativa
El piruvato producido en la glucolisis entra en las mitocon-
drias y es transformado en acetil-coenzima A (acetil-CoA)
mediante decarboxilación oxidativa, que es el sustrato del ciclo
de Krebs (también llamado ciclo de ácidos tricarboxílicos o ciclo
del ácido cítrico). El ciclo de Krebs tiene lugar en la matriz mito-
condrial y consiste en una serie de reacciones donde la porción
acetilo de la acetil-CoA se degrada a dióxido de carbono y
átomos de hidrógeno (ver figura 4 en la página siguiente).
En el proceso se forman, por cada acetil-CoA introducido, 3
NADH y 1 FADH2.
Los NADH y el FADH2 son utilizados por la cadena respiratoria
mitocontrial para producir ATP mediante fosforilación oxidativa.
88
Glucosa-6-fosfato
Fructosa-6-fosfato
Fosfofructoquinasa
Fructosa-1,6-difosfato
Dihidroxiactenona 2 Gliceraldehído-3-fosfato
2 Difosfoglicerato
2 Fosfoglicerato
2 Piruvato
Figura 3. Glucolisis. La enzima limitante de esta reacción es la fosfofructoquinasa.
Fosforilación oxidativa
El resultado neto de la glucolisis aerobia (glucolisis + ciclo de
Krebs + fosforilación oxidativa) es una producción de 38 ATP
por cada molécula de glucosa. La mayoría de dicha energía se
consigue gracias a la fosforilación oxidativa, que tiene un
rendimiento energético hasta 18 veces superior a la glucolisis
anaeróbica; es la fuente fundamental de energía del metabo-
lismo aeróbico de la glucosa, ácidos grasos y cuerpos cetónicos
(ver figura 5 en la página siguiente).
La fosforilación oxidativa consiste en la oxidación de átomos de
hidrógeno de las moléculas de NADH y FADH2 producidas, así
como en menor medida de los H+ libres generados (cada uno
puede producir 1 ATP) en la cadena respiratoria mitocon-
drial (cadena de transporte de electrones). Dicha cadena se
compone de cuatro subunidades que se transportan electrones
entre ellas, y precisa dos cofactores (coenzima Q10 y citocromo
C). Básicamente, las subunidades bombean protones al espa-
cio intramembranoso de la mitocondria; su retorno a la matriz
mitocondrial proporciona energía a la enzima ATP-sintetasa,
que forma ATP a partir de ADP.
Las concentraciones intracelulares de ATP producen un feed-
back negativo sobre la enzima inicial de la glucolisis (fosfofruc-
toquinasa), inhibiendo la glucolisis cuando la célula dispone de
suficiente ATP. Por el contrario, el aumento de ADP intracelular
aumenta la actividad de esta enzima.
Liberación anaerobia de energía: glucolisis anaerobia
En situaciones de hipoxemia no es posible incorporar piruvato
a las mitocondrias para realizar el ciclo de Krebs, de modo que
la mayoría del piruvato producido en la glucolisis sufre una vía
alternativa de metabolismo que lo transforma en ácido láctico:
Lactato deshidrogenasa (LDH)
Piruvato + H+ Ácido láctico
NADH NAD+
 Tema 8 · Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

NAD+

Isocitrato NADH + H+

Citrato
α-cetoglutarato
CoA
NAD+

Piruvato deshidrogenasa Ciclo

Piruvato Acetil-CoA
de NADH + H+
CoA-SH CO2
Oxalacetato Krebs
NAD+ NADH + H+ Succinil-CoA

NADH + H+

GTP
NAD+ Malato Succinato

Fumarato
FAD

FADH2

Figura 4. Metabolismo aeróbico del piruvato. Conversión de piruvato en acetil-CoA, e incorporación de dicho sustrato en el ciclo de Krebs. En total se producen 4 NADH
y 1 FADH2, que se incorporan a la cadena respiratoria mitocondrial. Cada molécula de piruvato tiene un rendimiento energético de 15 ATP (cada NADH + H+ produce
3 ATP y cada FADH2 produce 2 ATP, y además se produce 1 GTP).

Glucosa Ácidos grasos Citoplasma

Glucólisis

Piruvato Acil-CoA

Decarboxilación Matriz mitocondrial

oxidativa β-oxidación
Piruvato Acetil-CoA Acil-CoA

Ciclo de
Krebs
H+

Poder reductor NADH + H+, FADH2 ADP + Pi ATP

Membrana interna
ATP
I II III IV sintetasa
Q C
Espacio intermembrana
H+ H+ H+ H+ H+
Membrana externa

Q: coenzima Q10; C: citocromo C.

Figura 5. Fosforilación oxidativa.

89
 Manual AMIR · Endocrinología
El ácido láctico puede ser rápidamente reconvertido a piruvato
en el hígado, una vez se normaliza la concentración de oxíge-
no, para continuar la vía aeróbica de degradación de glucosa
con el ciclo de Krebs. Dentro de los tejidos que pueden utilizar
ácido láctico de manera eficiente para la producción de energía
destaca el músculo cardiaco, siendo durante el ejercicio intenso
una fuente adicional de energía.
Ruta de las pentosas-fosfato
La ruta o lanzadera de las pentosas-fosfato es una ruta meta-
bólica que entrelaza el metabolismo glucídico con el metabolis-
mo lipídico y nucleotídico. Está regulada por la insulina y por la
proporción de NADPH/NADP+ intracelular. Consta de dos fases:
fase oxidativa y fase no oxidativa.
• Fase oxidativa: consta de 4 reacciones enzimáticas, sien-
do la más importante la primera, mediada por la enzima
glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PDH). En esta fase la
glucosa-6-fosfato se transforma en ribosa-5-fosfato, gene-
rando 2 moléculas de NADPH. La ribosa-5-fosfato es nece-
saria para la síntesis de nucleótidos; así, esta fase enlaza el
catabolismo glucídico con el anabolismo nucleico.
• Fase no oxidativa: es una ruta bidireccional que permite,
en función de las necesidades de la célula, trasformar las
pentosas-fosfato en gliceraldehído-3-fosfato y fructosa-
6-fosfato (que proseguirán con la ruta glucolítica para gene-
rar energía, o acetil-CoA para anabolismo lipídico) o vicever-
sa (generando sustrato para anabolismo de nucleótidos).
Glucosa-6-fosfato
NADP+
G6PDH
NADPH
6-Fosfogluconolactona
6-Fosfogluconato
NADP+
NADPH
Ribulosa-5-fosfato
Ribosa-5-fosfato
G6PDH: glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Figura 6. Fase oxidativa de la ruta de las pentosas-fosfato.
Utilidades de la ruta de las pentosas-fosfato:
• En el hematíe: generar poder reductor. La fase oxidativa de
la ruta de las pentosas-fosfato es primordial para proteger al
hematíe del estrés oxidativo (MIR 20, 29), dado que la ruta
de las pentosas-fosfato es la única ruta de génesis de NADPH
en eritrocitos. El NADPH es imprescindible para reducir la
90
hemoglobina oxidada y regenerar el glutation. Por ello, el
déficit de G6PDH es una causa de anemia hemolítica intra-
corpuscular, especialmente ante estrés oxidativo, a la vez
que protege contra la malaria (Plasmodium es más sensible
al estrés oxidativo que el hematíe).
• En el tejido adiposo: síntesis de ácidos grasos. La fase
oxidativa produce NADPH. La fase no oxidativa produce
gliceraldehído-3-P y fructosa-6-fosfato, que entran a la ruta
glucolítica y generan acetil-CoA (a la par que ATP y NADH).
El acetil-CoA se usará como sustrato para la síntesis de ácidos
grasos, gastando ATP y poder reductor.
• En el músculo: producción de energía. En el músculo hay
baja necesidad de NADPH, por lo que se inhibe la fase oxi-
dativa; se usa la fase no oxidativa para generar sustratos de
la glucolisis (de forma análoga al adipocito) y generar o bien
energía para la actividad muscular o bien sustratos para la
gluconeogénesis.
• En las células proliferativas (epitelios, etc.): síntesis de
ácidos nucleicos. Se utilizan la fase oxidativa, y la fase no
oxidativa invertida, para producir ribosa-5-fosfato.
Regulación de la glucemia
El páncreas secreta dos hormonas fundamentales para la
homeostasis de la glucemia, la insulina y el glucagón, que
intervienen igualmente en el metabolismo de lípidos y proteí-
nas. El páncreas humano dispone de 1-2 millones de islotes
de Langerhans. Los islotes disponen de 3 tipos de células: alfa
(glucagón), beta (insulina y amilina, célula mayoritaria que
constituye el 60% del islote) y delta (somatostatina). Las princi-
pales funciones de la insulina son:
• Introducir la glucosa dentro de las células a través de la
generación de canales GLUT en la superficie de las mismas
para utilizarla (para formar energía o almacenarla en forma
de glucógeno).
• Almacenar el exceso de carbohidratos de la dieta como glu-
cógeno en hígado o músculo.
• Almacenar el exceso de carbohidratos y grasas en la dieta en
el tejido adiposo (lipogénesis)
• Transformación de aminoácidos en proteínas, así como la
inhibición de la descomposición de proteínas.
La insulina se forma en los ribosomas de la célula beta en forma
de preproinsulina. Posteriormente se transforma en el retículo
endoplásmico a proinsulina, de menor peso molecular, para
finalmente en el aparato de Golgi escindirse en insulina y pépti-
do C (sin actividad biológica conocida), que son empaquetados
en gránulos y secretados en proporciones equimolares.
La mayoría de los hidratos de carbono de la dieta provienen
del almidón, la sacarosa y la lactosa, y son hidrolizados hasta
monosacáridos como la glucosa, la fructosa y la galactosa en
las células de la mucosa intestinal. La galactosa y la fructosa son
rápidamente convertidas en el hígado a glucosa. El sensor de
la célula beta es la glucoquinasa, que detecta la elevación de
la concentración de glucosa plasmática y aumenta la síntesis y
secreción de la insulina plasmática. En condiciones de ayuno la
glucemia plasmática permanece entre 80-90 mg/dl, aumentan-
do hasta 120-140 mg/dl a la hora después de la comida con
vuelta a valores preprandiales a las 2 horas de la comida. Al
aumentar rápidamente la glucemia tras las comidas, la secre-
ción de insulina es bifásica:
 Tema 8 · Metabolismo y errores congénitos del metabolismo
Primera fase
Secreción de insulina
Segunda fase
Basal
0 10 20
Tiempo (minutos)
Figura 7. Fases de secreción de la insulina tras un estímulo hiperglucémico.
1. 1.ª fase con elevación casi 10 veces de la insulinemia previa,
durante los 3-5 minutos siguientes a la elevación de la glu-
cemia plasmática. Esto es debido a liberación de hormona
preformada de las células beta, disminuyendo a valores
intermedios a los 10 minutos.
2. 2.ª fase con aumento progresivo de la secreción de insulina,
tanto de insulina preformada como de nueva síntesis.
Inicia a los 15 minutos, con aumento progresivo alcanzan-
do una meseta en las 2-3 horas siguientes. Puede alcanzar-
se una concentración plasmática de insulina 10-25 veces los
niveles de insulina previos a la comida.
Por tanto, la capacidad de secreción es espectacular tanto por
su velocidad como intensidad tras un estímulo de glucosa, y
por su altísima velocidad en desaparecer del plasma a los 3-5
minutos del regreso de la glucemia a valores de ayuno, previ-
niendo de esta manera la hipoglucemia.
La secreción de insulina por la célula beta está representada en
la figura 8. Cuando se secreta a la sangre circula en su forma
libre, con una semivida plasmática de 6 minutos. Es degradada
por la enzima insulinasa en el hígado.
Los receptores de insulina se encuentran en la superficie celular
(dos subunidades alfa fuera de la membrana celular y dos beta
transmembrana, unidas por puentes disulfuro). La unión de la
insulina a su receptor en las células desencadena una cascada
de fosforilación intracelular mediante la activación de una
tirosina-kinasa que tras una serie de reacciones enzimáticas
conduce a un aumento de canales de glucosa transmembrana
(GLUT), así como a un aumento de la permeabilidad de las
membranas a aminoácidos para la síntesis proteica.
La insulina facilita la captación y depósito de glucosa en el
hígado mediante:
• Inactivación de la glucógeno fosforilasa hepática (enzima
encargada de descomponer el glucógeno hepático).
• Aumento de la actividad de la enzima glucoquinasa: la fosfori-
lación intracelular impide la salida de la glucosa del hepatocito.
• Aumento de la actividad de la enzima glucógeno sintasa.
Durante el periodo interprandial, al ir disminuyendo la con-
centración de insulina e ir aumentando progresivamente la
de glucagón, disminuye la captación de glucosa en el hígado
Insulina
GLUT-2
Glucosa (difusión)
Glucoquinasa
Glucosa-6-fosfato
80
Oxidación
ATP
Ca++
K+ Despolarización
de la membrana
Cierre de canales de potasio Apertura de canales de calcio
(ATP sensible) (efecto tras despolarización)
Figura 8. Control de la secreción de insulina por la célula beta pancreática.
Cuando entra glucosa en la célula mediante el transportador GLUT-2, produce
ATP por vía glucolítica. Dicho ATP produce el cierre de canales de K+, lo que
conduce a la despolarización de la membrana celular. Esta despolarización
abre canales de calcio voltaje-dependientes, y la entrada de calcio a la célula
aumenta la liberación de gránulos de insulina preformada así como la síntesis
de mayor insulina en los ribosomas.
mientras que se produce liberación de glucosa. Esto es así
por activación tanto de la enzima glucógeno fosforilasa (que
escinde el glucógeno en glucosa-1-fosfato) como de la enzima
glucosa-6-fosfatasa, que escinde el fosfato de la glucosa para
que pueda salir a la sangre.
Es fundamental mantener unos niveles de glucosa estables
dado que el cerebro (mayor consumidor de glucosa) y la retina
utilizan la glucosa como único nutriente de manera habitual
para disponer energía. De hecho, casi toda la glucosa formada
por gluconeogénesis durante el periodo interprandial se desti-
na al metabolismo encefálico. La difusión al cerebro a través de
los canales GLUT no depende de insulina, a diferencia del resto
de tejidos. Por ello, durante este periodo interprandial o de
ayuno, las concentraciones de insulina son mínimas, facilitando
la captación de glucosa en cerebro y disminuyendo la captación
en otros tejidos como en grasa o músculo.
Durante las primeras horas de ayuno (8-24 h), el mantenimien-
to de la glucemia depende fundamentalmente de la glucoge-
nólisis hepática. Si el ayuno se prolonga una vez finalizadas
las reservas de glucógeno hepático, el hígado continuará
manteniendo su aporte de glucosa a la sangre a través de la
gluconeogénesis (MIR 19, 226).
Por otro lado, la insulina facilita la conversión del exceso de
carbohidratos de la dieta en ácidos grasos y posteriormente
triglicéridos que viajan con las VLDL para ser almacenadas en
los adipocitos.
91
 Manual AMIR · Endocrinología
Metabolismo de los lípidos
Varios compuestos de los alimentos y del organismo se cla-
sifican como lípidos. Entre ellos destacan los triglicéridos, los
fosfolípidos y el colesterol. El componente básico de todos ellos
son los ácidos grasos; ácidos orgánicos hidrocarbonados de
cadena larga. Además de proporcionar energía (triglicéridos),
también poseen una función estructural en las membranas
celulares (colesterol, fosfolípidos y triglicéridos).
La estructura de los triglicéridos involucra a tres moléculas de
ácidos grasos de cadena larga unidas a una molécula de glice-
rol. Se diferencian principalmente en el número de carbonos en
sus ácidos grasos.
CH3 (CH2)16 COO CH2
CH3 (CH2)16 COO CH
CH3 (CH2)16 COO CH2
Figura 9. Ejemplo de triglicérido: triestearina (presente en las carnes rojas).
Tanto el tejido adiposo como el hígado es capaz de almacenar
gran cantidad de grasa en forma de triglicéridos en estado
líquido, para poder suministrar energía a cualquier otro tejido
en caso de necesidad. Las lipasas tisulares rompen los ácidos
grasos de los triglicéridos para formar ácidos grasos libres y ser
transportados junto a la albúmina en el plasma para su pos-
terior oxidación para obtención de energía. Las grasas deben
aportar en la dieta el 30-40% de las calorías totales. Todos los
Citoplasma
Membrana mitocondrial externa
Difusión
Espacio intermembrana
Membrana mitocondrial interna
Transportador
Matriz mitocondrial
CAT I; carnitina aciltransferasa I (o carnitina palmitoiltransferasa I); CAT II: carnitina aciltransferasa II (o carnitina palmitoiltransferasa I).
Figura 10. Ciclo de la carnitina: traslocación de ácidos grasos de >10 carbonos a la matriz mitocontrial.
tejidos, a excepción del cerebro, utilizan los ácidos grasos para
obtener energía casi de forma intercambiable con la glucosa.
De igual forma, la liberación de adrenalina y noradrenalina
desde la médula suprarrenal durante el ejercicio aumentan la
actividad de la lipasa hormonosensible presente en los adipoci-
tos (acción lipolítica), con un marcado aumento de la utilización
de los ácidos grasos en el músculo (8 veces más durante el
ejercicio).
Producción de energía a partir de ácidos grasos
La degradación mediante oxidación de los ácidos grasos genera
gran cantidad de energía. La mayor parte tiene lugar en las
mitocondrias mediante la β-oxidación, que libera de forma
sucesiva fragmentos de dos carbonos en forma de acetil-CoA,
además de NADH y FADH2 que pasan a la fosforilación oxidati-
va. Para entrar en las mitocondrias, los ácidos grasos de cadena
corta y media (hasta 10 átomos de carbono) se traslocan direc-
tamente, pero los de >10 átomos de carbono precisan de la
carnitina (ciclo de la carnitina) para penetrar a la mitocondria
(ver figura 10). La beta-oxidación de los ácidos grasos está
facilitada por el glucagón, que inhibe la síntesis de malonil-
CoA a partir del acetil-Coa (etapa limitante de la biosíntesis
de ácidos grasos), derivando así el acetil-CoA al ciclo de Krebs
para generar grandes cantidades de energía (ver figura 5 en
la página 89).
En situaciones de ayuno prolongado y alta demanda meta-
bólica se activa la omega-oxidación, que acontece en los
lisosomas. Dicho proceso degrada ácidos grasos hacia ácidos
dicarboxílicos (DCA), que penetran directos a la mitocondria,
inhibiendo el ciclo de la carnitina y acelerando la producción
energética. Los defectos de la β-oxidación mitocondrial condu-
cen por tanto a elevación de DCA durante el ayuno, al activarse
la omega-oxidación y no ser posible beta-oxidación.
Ácido graso
Acil-CoA sintetasa
Acil-CoA
Carnitina Acil-carnitina
CAT I
Difusión
Acil-carnitina
Carnitina
CAT II
Transportador
Carnitina Acil-carnitina
Acil-CoA
92
 Tema 8 · Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

Anabolismo lipídico: incorporan al interior de las células siguiendo un mecanismo

síntesis de ácidos grasos y de triglicéridos de transporte activo. El exceso de aminoácidos en plasma es
excretado en la orina.
Los hidratos de carbono de la dieta se usan prioritariamente
para la génesis de energía (glucolisis) o de reserva energética Una vez los aminoácidos entran al interior de la célula se incor-
(glucogenogénesis), y las proteínas para la síntesis proteica. poran a las proteínas en los ribosomas celulares bajo la direc-
Pero cuando la ingesta supera la capacidad de utilización, el ción del ARN mensajero. Por tanto, el interior celular posee
exceso de glúcidos o proteínas se transforma en ácidos grasos una gran capacidad de almacén de aminoácidos en forma
a partir del acetil-CoA. El alcohol de la dieta se transforma casi de proteínas, especialmente en los hepatocitos, que pueden
íntegramente en ácidos grasos. degradar en los lisosomas la estructura de las proteínas y liberar
a la sangre aminoácidos encaminados a otras funciones meta-
La lipogénesis comienza con acetil-CoA, que se transforma en
bólicas. De esta forma, la concentración plasmática de cada
malonil-CoA (etapa limitante del proceso) y de ahí en ácidos
aminoácido permanece constante. El flujo de aminoácidos intra
grasos de mayor tamaño. La lipogénesis está facilitada por
y extracelular está marcado por la acción de determinadas hor-
insulina e inhibida por glucagón. Los ácidos grasos, a su vez, se
monas. Así, la insulina o la GH aumentan la captación celular
acumulan en forma de triglicéridos, fundamentalmente en el
de aminoácidos, mientras que los glucocorticoides aumentan la
tejido adiposo y el hígado; los del hígado se pueden acumular
liberación a la sangre de aminoácidos.
localmente o transportar en sangre mediante las VLDL para ser
almacenados en el tejido adiposo. Esta función es importantísi-
ma como ahorro energético, ya que solo pueden almacenarse Funciones de las proteínas plasmáticas
unos centenares de gramos de glucógeno, mientras que de
Los principales tipos son la albúmina (mayoritaria), las globuli-
grasas pueden almacenarse kilogramos. Además, presentan
nas y el fibrinógeno. La albúmina es responsable de mantener
mayor densidad calórica para un mismo peso (9 kilocalorías/
la presión oncótica intravascular y permite transportar nume-
gramo en las grasas vs. 4 kilocalorías/gramo de glucógeno),
rosos metabolitos (entre ellos algunas hormonas) en la sangre.
por lo que son altamente eficientes como sustrato energético
Las globulinas realizan funciones enzimáticas en el plasma,
de “ahorro”. Es importante recordar que ambos procesos son
además de ser responsables de parte de la inmunidad natural
dependientes de insulina (glucogenogénesis y lipogénesis), y
y adquirida. La síntesis de toda la albúmina, fibrinógeno, y la
que en la diabetes mal controlada con insulinopenia existe un
mayoría de globulinas se produce en el hígado. Una porción de
aumento de la lipólisis. Aunque el exceso de carbohidratos
las globulinas, las gammaglobulinas, se produce en los ganglios
puede ser almacenado en triglicéridos, lo contrario no es viable,
linfáticos. El hígado tiene una gran capacidad de responder
no pudiéndose convertir ácidos grasos en glucosa (MIR 18, 46):
aumentando la síntesis diaria de proteínas ante situaciones de
el piruvato (de la glucolisis) se puede convertir en acetil-CoA y
aumento de pérdidas, tales como ante grandes quemados con
generar ácidos grasos, pero el acetil-CoA (de la β-oxidación
pérdida de litros de plasma o ante macroproteinuria en algunas
lipídica) no se puede convertir en piruvato y regenerar glucosa.
enfermedades renales.
Las proteínas plasmáticas sirven como reserva, actuando como
Colesterol fuente de rápida reposición de aminoácidos para los tejidos
que las necesitan. Entre las proteínas plasmáticas, los ami-
El colesterol presente en la alimentación se absorbe lentamen-
noácidos del plasma, y las proteínas tisulares existe un estado
te en la linfa formando parte de quilomicrones. Junto a este
constante de equilibrio.
colesterol exógeno, las células del organismo sintetizan una
concentración mayor de colesterol endógeno, siendo su enzi-
ma limitante la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Está Síntesis de aminoácidos: esenciales y no esenciales
enzima se inhibe cuando existe un aumento de la absorción
Existen más de 100 aminoácidos no proteicos, que no partici-
del colesterol dietético, regulando la concentración plasmática
pan de la síntesis proteica sino que actúan como neurotrans-
de colesterol. Prácticamente todo el colesterol endógeno que
misores, hormonas, etc. Hay 20 aminoácidos proteicos, que
circula en las lipoproteínas se sintetiza en el hígado, aunque
forman parte de las cadenas peptídicas que están codificadas
las células pueden sintetizar su propio colesterol, que forma
por el código genético. De ellos, algunos no pueden ser sinte-
parte de la estructura de la membrana celular. Las funciones
tizados por las células propias del organismo, precisando ser
principales del colesterol son ser componente estructural de las
ingeridos con la alimentación (aminoácidos esenciales). En el
membranas celulares, formar ácido cólico que es la base de las
ser humano son 10: leucina, isoleucina, lisina, metionina, feni-
sales biliares (casi el 80% del colesterol total se destina para
lalanina, treonina, triptófano, valina, histidina y (sólo en niños,
esta función), y ser el precursor de múltiples hormonas esteroi-
debido a que su demanda excede la capacidad de síntesis)
deas de la corteza suprarrenal, ovarios, testículos y vitamina D.
arginina.
Los aminoácidos se generan mediante aminación de esqueletos
Metabolismo de las proteínas hidrocarbonados, mediante alguna de las siguientes moléculas
precursoras:

Los principales constituyentes de las proteínas son los aminoá-
cidos, formado por un grupo ácido (-COOH) y un átomo de
nitrógeno unido a la molécula, habitualmente representado
por el grupo amino (-NH2).
Para formar proteínas, los aminoácidos se disponen en cadenas
unidos por enlaces peptídicos. Se absorben en pequeñas can-
tidades en el tubo digestivo durante las 2-3 horas siguientes a
la ingesta. El recambio de aminoácidos es tan rápido que cada
hora se trasladan muchos gramos de proteínas de una parte a
otra del cuerpo en forma de aminoácidos. Los aminoácidos se
• α-Cetoglutarato. Permite sintetizar glutamato, glutamina y
prolina en células humanas; y arginina e histidina en otros
organismos (aminoácidos esenciales).
• Oxalacetato. Sintetiza aspartato y asparagina en células
humanas; y metionina, lisina y treonina en otros organismos
(aminoácidos esenciales).
• 3-Fosfoglicerato. Permite sintetizar serina, glicina y cisteína.
La cisteína no es esencial pero requiere treonina (esencial)
para su síntesis.

93
 Manual AMIR · Endocrinología
• Piruvato. Permite sintetizar alanina en células humanas; y
valina, leucina e isoleucina en otros organismos (aminoácidos
esenciales).
• Fosfoenolpiruvato. Inicia la síntesis de los aminoácidos aro-
máticos: tirosina en humanos (no esencial), y triptófano y
fenilalanina en otros organismos (esenciales).
• Ribosa-5-fosfato. Vía no presente en humanos, permite la
síntesis de la histidina en otros organismos (aminoácido
esencial).
Catabolismo de los aminoácidos
La degradación de los aminoácidos se realiza en el hígado
y consta de 3 etapas, que interaccionan con otras rutas del
metabolismo básico:
• Transaminación y desaminación oxidativa.
• Ciclo de la urea.
• Degradación del esqueleto hidrocarbonado α-cetoácido en el
ciclo de Krebs.
Transaminación y desaminación oxidativa
En la transaminación, se transfiere un grupo amino del aminoá-
cido al α-cetoglutarato (sustrato del ciclo de Krens), que se
convierte en glutamato (el aminoácido que ha perdido el
grupo amino se llama α-cetoácido). Hay distintas transaminasas
para cada aminoácido. El glutamato pasa a la mitocondria para
la desaminación oxidativa, mediada por la glutamato deshidro-
genasa (GDH). Esta enzima es de las pocas que puede usar
como cofactor tanto NADP+ como NAD+, reduciéndose a sus
formas hidrogenadas (NADPH, NADH). La GDH está estimula-
da por ADP e inhibida por GTP; el déficit energético por tanto
activa el catabolismo de aminoácidos para derivar
α-cetoglutarato al ciclo de Krebs. La desaminación genera amo-
nio libre, tóxico, que debe ser eliminado en forma de urea.
Citoplasma
Transaminasa
Aminoácido α-cetoácido
α-cetoglutarato Glutamato
GDH
α-cetoglutarato Glutamato
NH4 NADH NAD+
ó ó
NADPH NADP+
Ciclo Ciclo de
de Krebs la urea
Matriz mitocondrial
GDH glutamato deshidrogenasa.
Figura 11. Transaminación y desaminación oxidativa.
Ciclo de la urea
El ciclo de la urea comprende 6 reacciones enzimáticas, tanto
en la mitocondria como en el citoplasma del hepatocito, enca-
94
minadas a transformar el amonio libre en urea. El paso inicia-
dor y regulador del ciclo tiene lugar en la mitocondria:
Carbamoil-fosfato sintetasa
Amonio + CO2 Carbamoil-fosfato
El ciclo de la urea (descrito por Krebs) interacciona con el ciclo
de ácido cítrico (doble ciclo de Krebs) ya que produce fuma-
rato en el citosol; el fumarato puede degradarse a malato y
oxaloacetato en el citosol, y éste pasar a la mitocondria para
introducirse al ciclo de Krebs.
El ciclo de la urea se hiperactiva tanto en la ingesta rica en
proteínas (excesivo aporte de aminoácidos) como en el ayuno
prolongado (al agotar reservas de glucógeno y lípidos se pro-
cede al catabolismo proteico). Las personas con enfermedades
del ciclo de la urea no toleran ni la dieta rica en proteínas ni
situaciones de ayuno o hipercatabolismo, pues generan exceso
de amonio tóxico que sobrepasa la capacidad de eliminación.
Degradación del esqueleto α-cetoácido
Lo más habitual es la oxidación en el ciclo de Krebs para
generar energía, pero en determinados contextos metabólicos
puede usarse para iniciar vías glucogénicas (a partir de piruva-
to) o lipogénicas (a partir de acetil-CoA).
Metabolismo de ácidos nucleicos
Estructura de los ácidos nucleicos
Los ácidos nucleicos son moléculas formadas por la unión de
bases nitrogenadas con pentosas (nucleósidos), que a su vez
pueden unirse a grupos fosfatos (nucleótidos). Los nucleótidos
pueden polimerizar formando oligonucleótidos, o bien largas
cadenas de ácido desoxirribonucleico (DNA, doble hélice) o
ribonucleico (RNA, monohélice).
Las bases nitrogenadas no son esenciales, se pueden generar
a partir de compuestos más básicos en todas las células del
organismo, por lo que no hay requerimientos nutricionales. Los
ácidos nucleicos de la dieta se digieren por distintas enzimas
hacia elementos menos complejos.
En cuanto a su estructura bioquímica, las bases nitrogenadas
pueden ser purinas (doble ciclo) o pimirimidinas (ciclo único). El
ser humano utiliza dos purinas (adenina y guanina) y tres piri-
midinas (citosina, timina y uracilo). Su unión a pentosas (ribosa
o desoxirribosa) genera los nucleósidos, y su fosforilación los
nucleótidos, que pueden llevar uno, dos o tres enlaces fosfato.
Por ejemplo, la adenina unida a ribosa genera el nucleósido
adenosina, que puede fosforilarse a los nucleótidos adenosina
monofosfato (AMP), adenosina difosfato (ADP) o adenosina
trifosfato (ATP).
(Ver tabla 1 en la página siguiente)
Funciones de los ácidos nucleicos
• Metabolismo energético. El ATP es la principal forma de
energía química.
• Mediadores fisiológicos en distintas funciones corporales o
celulares: adenosina para regulación del flujo sanguíneo;
ADP para la agregación plaquetaria; cAMP y cGMP como
 Tema 8 · Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

NUCLEÓSIDO NUCLEÓTIDO
(BASE + PENTOSA) (NUCLEÓSIDO + FOSFATO)
BASE
RIBOSA DESOXIRRIBOSA RIBOSA DESOXIRRIBOSA

PURINAS

Adenosina Desoxiadenosina
Adenina (A) Adenosina Desoxiadenosina
monofosfato (AMP) monofosfato (dAMP)

Guanosina Desoxiguanosina
Guanina (G) Guanosina Desoxiguanosina
monofosfato (GMP) monofosfato (dGMP)

PIRIMIDINAS

Citidina monofosfato Desoxitimidina

Citosina (C) Citidina Desoxicitidina
(CMP) monofosfato (dTMP)

Desoxitimidina
Timina (T) Desoxitimidina
monofosfato (dTMP)

Uridina monofosfato
Uracilo (U) Uridina
(UMP)

Tabla 1. Nucleósidos y nucleótidos monofosfato del ser humano.

segundos mensajeros intracelulares; GTP para transducción
de señales.
• Precursor metabólico. El GTP es precursor del cofactor tetra-
hidrobiopterina, necesario para reacciones de hidroxilación
y para la síntesis de óxido nítrico. También actúan como
componentes de coenzimas: el AMP forma parte del NAD+,
NADP+, FAD y coenzima A.
• Intermediarios activados. Los nucleótidos forman parte de
intermediarios activados del metabolismo, como la UDP-
glucosa (glucogenogénesis) o el CTP (síntesis de fosfolípidos).
El ATP sirve como donador de fosfatos en numerosas reac-
ciones de síntesis de otros nucleótidos.
• Regulación alostérica. Las concentraciones intracelulares de
nucleótidos o derivados sirven para regulación alostérica de
rutas enzimáticas, entre otras del propio metabolismo de
nucleótidos.
• Monómeros de la síntesis de ácidos nucleicos DNA y RNA.
Anabolismo de ácidos nucleicos
Las vías de síntesis de ácidos nucleicos son:
• La síntesis de las purinas parte de aminoácidos (aportan
nitrógeno y el esqueleto de carbono) y ribosa-1-fosfato
(proveniente de la vía de las pentosas-fosfato). No se sin-
tetizan purinas libres sino directamente nucleótidos. La vía
se inicia por la enzima fosforribosilpirofosfato sintetasa,
que transforma ribosa-1-fosfato en fosforribosilpirofosfato
(PRPP); la enzima reguladora de la reacción es la glutamina
PRPP amidotransferasa. El primer nucleótido formado es
inosina-monofosfato (IMP), que se transforma en AMP o
GMP. El AMP/GMP pueden fosforilarse a nucleótidos difos-
fato o trifosfato, captando fosfatos del otro nucleótido. Así,
un exceso de ATP favorece la formación de GTP, y viceversa,
mediante regulación alostérica.
bamoil-fosfato sintetasa II fusiona glutamina con CO2 para
formar carbamoil-fosfato, que inicia la síntesis de pirimidinas.
El primer nucleótido formado es el UMP, a partir del cual se
forman UTP → CTP, o dUDP → dTMP.
• Las bases nitrogenadas libres (del catabolismo de otros ácidos
nucleicos) se unen a ribosa-1-fosfato formando nucleósidos y
fósforo inorgánico por la acción invertida de las fosforilasas.
Los nucleósidos se transforman en nucleótidos captando
fosfato proveniente de ATP mediante las nucleósido-kinasas.
• Los nucleótidos se transforman en cadenas de ácidos nuclei-
cos mediante el enlace fosfodiéster generado por las polime-
rasas.
Catabolismo de ácidos nucleicos
Las cadenas de ácidos nucleicos se descomponen en oligo-
nucleótidos y finalmente nucleótidos por acción de las endo-
nucleasas (seccionan cadenas largas en oligonucleótidos) y
fosfodiesterasas (deshacen los enlaces fosfodiéster terminales
de la cadena).
Los nucleótidos se degradan a nucleósido + fosfato inorgánico
mediante nucleotidasas inespecíficas, comunes a purinas y
pirimidinas.
Los nucleósidos se degradan a bases nitrogenadas mediante
fosforilasas específicas, que incorporan un fosfato inorgánico y
liberan ribosa-1-fosfato y una base nitrogenada. Los nucleósi-
dos tienen por tanto rutas catabólicas finales distintas:
• Los nucleósidos pirimidínicos se degradan a productos fácil-
mente solubles:
Uridina
fosforilasa
Citidina Uridina Uracilo CO2 + NH3 + β-alanina

• La síntesis de pirimidinas parte igualmente de aminoá- Timina CO2 + NH3 + β-aminoisobutirato

cidos, pero no precisa de ribosa-1-fosfato. La enzima car-

95
 Manual AMIR · Endocrinología
El β-aminoisobutirato es un metabolito exclusivo del cata-
bolismo de pirimidinas, y por tanto marcador de destrucción
o recambio celular.
• Las purinas se degradan a ácido úrico. El ácido úrico se eli-
mina por vía urinaria, y en escasa proporción se degrada a
CO2 y NH3.
Xantina
Guanosina Guanina oxidasa
Xantina Ácido úrico
Adenosina Inosina Hipoxantina
Metabolismo lisosomal
Los lisosomas son unos orgánulos encargados de la digestión
celular de moléculas complejas. Se forman en el aparato de
Golgi y constan de una membrana lipídica simple que engloba
a distintos tipos de hidrolasas (enzimas que hidrolizan molécu-
las complejas). Las enzimas lisosomales más importantes son
lipasas, glucosidasas, proteasas y endonucleasas. El lisosoma
contiene un medio interno muy ácido (pH 4,8) debido a la
actividad de la bomba de protones.
Los lisosomas se clasifican en:
• Primarios o secundarios. El lisosoma primario es el lisosoma
recién formado en el aparato de Golgi, inactivo. Las enzimas
hidrolasas se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso,
y viajan hacia el Golgi por transporte vesicular; una vez en el
Golgi se glicosilan con manosa-6-fosfato, lo que permite el
reconocimiento de la enzima como lisosómica y su acumula-
ción lisosomal. El lisosoma secundario surge de la fusión de
un lisosoma primario con una vesícula de endocitosis.
• Fagolisosomas o autofagolisosomas. Los fagolisosomas son
lisosomas secundarios provenientes de una vesícula de
fagocitosis (p.e., bacterias opsonizadas en vacuolas macro-
fágicas). Los autofagolisosomas provienen de vesículas de
endocitosis (autofagia), en las que se reciclan orgánulos
citoplasmáticos envejecidos o innecesarios.
En el lisosoma secundario las enzimas hidrolasas degradan
macromoléculas hacia componentes más básicos, permitiendo
su degradación y aprovechamiento. Tras la absorción de las
moléculas útiles desde el interior lisosomal, quedan los llamados
cuerpos residuales, que contienen desechos no digeribles. Estos
desechos en ocasiones se liberan hacia el torrente sanguíneo para
su eliminación, y en otras se acumulan crónicamente sin generar
patología (p.e., los gránulos de lipofuscina de las neuronas).
Enfermedades relacionadas con los lisosomas
• Enfermedades de almacenamiento lisosómico: si existe
déficit de una o varias enzimas lisosomales, hay moléculas que
no pueden digerirse y se acumulan formando cuerpos residua-
les de gran tamaño, interfiriendo con el metabolismo celular
normal. Son un tipo de tesaurismosis (enfermedades por depó-
sito). Aunque suelen dar afectación multisistémica, según el
metabolito no digerido se afectarán prioritariamente distintos
sistemas: cerebro (en las esfingolipidosis), músculo (glucoge-
nosis tipo II o enfermedad de Pompe), hígado (enfermedad
de Wolman, por déficit de lipasa acida, con acumulación de
96
ésteres de colesterol y triglicéridos) o tejido conjuntivo (muco-
polisacaridosis como enfermedad de Hurler o de Hunter).
• Daño por liberación de enzimas lisosómicas: en algunas
situaciones se liberan enzimas lisosómicas al medio intracelu-
lar, provocando daño citotóxico. Por ejemplo, en la gota los
cristales de ácido úrico se endocitan, y al acumularse pueden
destruir los fagolisosomas, liberando enzimas hidrolíticas que
aumentan el daño tisular.
Metabolismo peroxisomal
Los peroxisomas (antiguos “microcuerpos”) son orgánulos
metabólicos que contienen enzimas oxidasas, que generan
como subproducto peróxido de hidrógeno (H2O2), altamente
oxidativo. Para descomponerlo tienen la enzima catalasa, que
degrada el H2O2 a O2 y agua.
Los peroxisomas se forman a partir del retículo endoplásmico.
Constan de una membrana única, y una matriz interna, formada
por proteínas denominadas peroxinas. Las peroxinas se sintetizan
en ribosomas y se dirigen hacia los peroxisomas al unirse a cade-
nas peptídicas denominadas PTS (peroxisoma-targetting-signal).
Las enzimas peroxisómicas se encargan de la oxidación de
moléculas complejas. En la mayoría de los casos son enzimas
duplicadas en el peroxisoma y citoplasma, pero existen cuatro
rutas enzimáticas que son exclusivamente peroxisomales:
• β-oxidación de ácidos grasos de cadena muy larga, y de áci-
dos grasos poliinsaturados.
• α-oxidación del ácido fitánico.
• Síntesis de plasmalógeno (es el fosfolípido más abundante en
la mielina).
• Conjugación del ácido cólico.
Las enfermedades peroxisomales pueden deberse a déficit de
una enzima oxidasa concreta, con lo que afectará a una única
ruta metabólica, o bien a la biogénesis de peroxisomas, lo que
puede afectar a varias o todas las rutas peroxisomales.
8.2. Errores congénitos del metabolismo
Generalidades
Los errores congénitos del metabolismo (ECM) son enfermeda-
des genéticas en las que se produce disfunción de una enzima
del metabolismo. Son enfermedades raras, con incidencia
cada una inferior a 1/10.000 recién nacidos vivos, pero como
grupo suponen 1/800 a 1/2000 recién nacidos vivos según las
series. Generalmente, cada enfermedad se debe a una única
mutación (salvo raros casos de enzimas formadas por varias
subunidades) y en su mayoría son de transmisión autosómica
recesiva (una sola copia del gen normal es suficiente para
permitir adecuada función).
Fisiopatológicamente, los ECM pueden provocar enfermedad
por alguna de estos tres problemas:
• Acumulación de un metabolito que no puede ser degradado.
• Déficit de un metabolito que no puede ser sintetizado.
• Déficit energético que obliga a hiperactivar otras rutas ener-
géticas.
 Tema 8 · Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

A nivel bioquímico, los ECM se clasifican según la ruta metabó- motoras, vómitos con acidemia...), mientras que en adultos
lica afectada: suelen predominar enfermedades de depósito con afectación
hepática o muscular (incluyendo miocárdica). La mayoría de
manifestaciones son inespecificas, pero algunas son altamente
• Metabolismo y transporte de sugestivas.
aminoácidos.
• Oxidación de ácidos grasos Manifestaciones neurológicas
y cetogénesis.
ALTERACIONES • Metabolismo y transporte de los • Retraso del crecimiento/desarrollo psicomotor. Inespecífico
DEL hidratos de carbono. (común a muchas ECM).
METABOLISMO • Metabolismo de las vitaminas
INTERMEDIARIO (cobalamina, folato).
• Neuropatía. Inespecífico.
• Metabolismo peptídico. • Hipotonía. Inespecífico.
• Metabolismo mineral.
• Metabolismo energético mitocondrial. • Miopatía. Algo más específica, pero aún con amplio diag-
nóstico diferencial. Sugiere glucogenosis, alteración de oxi-
• Metabolismo de purinas y pirimidinas. dación de ácidos grasos, o enfermedad mitocondrial.
• Enfermedades lisosomales. • Ataxia. Algo más específica, sugiere enfermedad peroxiso-
ALTERACIONES • Enfermedades peroxisomales.
DE LA mal, enfermedad mitocondrial, alteración del metabolismo
• Metabolismo de los isoprenoides de metales, o enfermedad lisosomal.
BIOSÍNTESIS y esteroles.
Y ROTURA DE • Metabolismo de ácidos biliares • Alteración neuropsiquiátrica. Bastante específica dentro de
MOLÉCULAS y del grupo heme. los ECM. Por ejemplo, automutilación en síndrome Lesch-
COMPLEJAS • Glucosilación. Nyhan; hiperactividad y agresividad en síndrome San Filippo
• Metabolismo de las lipoproteínas. (y otras mucopolisacaridosis); cambios de personalidad y
rendimiento escolar en enfermedad de Wilson; brotes psicó-
ALTERACIONES • Metabolismo de glicina y serina. ticos en enfermedad Tay-Sachs, homocistinuria, porfirias o
DEL • Metabolismo de las pterinas y aminas enfermedades de las purinas.
METABOLISMO biogénicas.
DE LOS NEURO- • Metabolismo del γ-aminobutirato. Manifestaciones gastrointestinales
TRANSMISORES • Otros.
• Vómitos con deshidratación recurrente. Lo más frecuente y
tremendamente inespecífico, se da en la inmensa mayoría de
Tabla 2. Errores congénitos del metabolismo.
los ECM.
• Hepatomegalia. Puede deberse a glucogenosis, enfermedad
Manifestaciones clínicas lisosomal de depósito, galactosemia, enfermedad peroxiso-
mal, trastornos de ácidos biliares, trastornos de glicosilación,
A nivel clínico, los ECM se manifiestan generalmente con una
o déficit de lipasa ácida lisosomal. La esplenomegalia aislada
de estas cuatro presentaciones clínicas:
y la hepatoesplenomegalia sugieren enfermedad lisosomal,
• Fenotipo característico (p.e., morfotipo, lesiones cutáneas, mientras que hepatomegalia aislada sugiere glucogenosis o
hepatomegalia, pancitopenia...) y clínica progresiva e irrever- enfermedad mitocondrial. Puede acompañarse de hipogluce-
sible, independiente de dieta y situaciones intercurrentes. mia (sospechar glucogenosis o alteraciones de gluconeogé-
nesis) o insuficiencia hepática (galactosemia, enfermedad de
• Clínica metabólica (hipoglucemia, acidosis metabólica, etc.) Wilson, enfermedad mitocondrial, hemocromatosis neona-
por intoxicación progresiva, tras un intervalo libre de sínto- tal, tirosinemia tipo 1). Con hepatoesplenomegalia, anemia y
mas, agravada con la ingesta de sustratos. Habitualmente trombopenia, especialmente en judíos Askhenazi, sospechar
debut en infancia o incluso neonatal (algunos en horas). enfermedad de Gaucher.
Requieren dietas específicas obligadas y administrar metabo-
litos alternativos y/o antagonistas. • Ictericia colestásica. Sobre todo en errores de síntesis de
ácidos biliares, pero también en galactosemia, enfermedad
• Intoxicación orgánica con daño tisular progresivo (encefalo- peroxisomal, enfermedad Niemann-Pick, enfermedades de la
patía, daño hepático, etc.) tras un intervalo libre de sinto- glicosilación.
mas, en ocasiones de décadas. Suelen tener empeoramiento
con la ingesta de sustratos de la ruta afectada, y suelen
requieren dietas específicas y/o administrar metabolitos alter- Manifestaciones cardiológicas
nativos o antagonistas.
• Miocardiopatia hipertrófica: mucopolisacaridosis, enferme-
• Síntomas asociados con la demanda energética. Aparece dad de Pompe.
clínica a nivel hepático, cardiaco, muscular o cerebral, según
• Miocardiopatía dilatada: acidemias orgánicas, alteración de
la patología. Por ejemplo, las citopatías mitocondriales o
oxidación de ácidos grasos, enfermedad mitocondrial.
algunas glucogenosis.

Las manifestaciones clínicas varían enormemente según la
ruta metabólica, y por tanto los órganos o sistemas afectados.
Como norma general en niños predominan afectación neuro-
lógica y digestiva (retraso del crecimiento, alteraciones psico-
Manifestaciones oftalmológicas
• Cataratas: congénitas (síndrome Lowe, síndrome Cockayne
y peroxisomales), neonatales (galactosemia, enfermedad
mitocondrial) o infantiles (enfermedad de Wilson).

97
 Manual AMIR · Endocrinología
• Opacidades corneales: enfermedad de Fabry, mucopolisaca-
ridosis, Wilson.
• Mancha rojo-cereza: esfingolipidosis, Niemann-Pick, Tay-
Sachs, Sandhoff.
• Retinosis pigmentaria: peroxisomales y mitocondriales, abe-
talipoproteinemia.
• Subluxación del cristalino: homocistinuria.
Manifestaciones dermatológicas
Recuerda sobre todo la fotosensibildiad de las porfirias y el
angioqueratoma de la enfermedad de Fabry.
Olores anormales
Aparecen en trastornos de metabolismo de aminoácidos,
oxidación de ácidos orgánicos, ciclo de la urea, y acidemias
orgánicas. Algunos olores son altamente sugestivos:
• Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce: azúcar
quemada o curry o jarabe de arce.
• Acidemia isovalérica: queso o calcetines sudados.
• Fenilcetonuria: orina de ratón.
• Aciduria metilglutárica y acidemia metilcrotónica: orina de
gato.
• Tirosinemia: col o huevos podridos.
Cambios en color de la orina
Generalmente no son directos sino tras oxidación (alcaptonu-
ria) o exposición a luz solar (porfirias), por lo que no suelen
encontrarse salvo que se busquen activamente.
Diagnóstico
El diagnóstico de un ECM es difícil; requiere una alta sos-
pecha clínica y pruebas bioquímicas o genéticas específicas.
Disponemos de screening neonatal para algunas enfermedades
(como la fenilcetonuria), pero no para la mayoría. Sospechar
ECM en un adulto es más difícil (por la edad no se suele pensar
en origen congénito del problema) pero la clínica suele ser más
específica. En los niños se debe sospechar ECM ante:
• Neonato “sano” con síntomas inespecíficos (letargia, succión
débil, hipotonía, respiración anormal o vómitos) rápidamente
progresivos.
• Todo lactante-niño con signos o síntomas de acidosis y/o
hipoglucemia.
• Todo lactante-niño con deterioro neurológico rápidamente
progresivo, sin focalidad neurológica, con antecedente de
vómitos, fiebre, ayuno prolongado o ingesta de un nuevo
alimento. El deterioro neurológico sin focalidad puede ser
encefalopatía hepática o metabólica.
Alteraciones del metabolismo intermediario
Alteraciones del metabolismo de hidratos de carbono
Galactosemia
Debida al déficit de GALT (galactosa-1-fosfato uridil trans-
ferasa), con acumulación de galactosa-1-fosfato, galactosa y
98
galactitol. Cuadro de intoxicación metabólica, con debut neo-
natal con clínica progresiva desde primeros meses, en relación
con la ingesta de leche. Provoca vómitos, letargia, retraso en
el crecimiento, y disfunción hepática y renal. Se acompaña de
cataratas bilaterales congénitas. Hay otra enfermedad por ECM
de galactosa, el déficit de galactoquinasa, que solo provoca
cataratas congénitas sin el resto de clínica de galactosemia.
Su tratamiento consiste en suprimir la ingesta de galactosa y
lactosa (sustituir los lácteos por leche de soja) y administrar
suplementos de calcio.
Enfermedad de Lafora
(epilepsia mioclónica progresiva tipo 2)
Es debida al déficit de laforina, fosfatasa encargada de la rup-
tura de enlaces glucosídicos α(1,6) que se forman demasiado
próximos entre sí durante la síntesis del glucógeno. El glucóge-
no tiene enlaces α(1,6) cada 12-18 moléculas de glucosa, que
se hidrolizan mediante la enzima desramificante para generar
cadenas lineales de poliglucosa; si los enlaces están demasiado
cercanos entre sí la enzima desramificante no puede actuar y
el “pseudoglucógeno” no se degrada, acumulándose en forma
de cuerpos de inclusión (cuerpos de Lafora), sobre todo en
células gliales pero también en hígado y músculo esquelético
o cardiaco, provocando su degeneración progresiva. No es
propiamente una glucogenosis dado que no se acumula exac-
tamente glucógeno.
Cursa con deterioro neurológico progresivo e irrever-
sible con debut en adolescencia, con epilepsia mioclónica y
posteriormente ataxia, deterioro cognitivo, ceguera y atrofia
muscular. No tiene tratamiento en la actualidad.
Glucogenosis
Son un grupo de enfermedades debidas a alteración en la
degradación del glucógeno. Conducen a acumulación intrace-
lular de glucógeno, afectando según el déficit enzimático prio-
ritariamente a hígado y/o músculo (ver tabla 3 en la página
siguiente). Las glucogenosis hepáticas cursan con hipogluce-
mia (al no poder liberarse las reservas hepáticas de glucógeno),
hepatomegalia y retraso del crecimiento (MIR 18, 47). Las
glucogenosis musculares conducen a debilidad, fatigabilidad
y propensión a la rabdomiolisis. Las más prevalentes son las
hepáticas o generalizadas: los tipos I (Von Gierke), II (Pompe),
III (Cori) y VI (Hers); de las musculares la más prevalente es el
tipo V (McArdle).
La clínica de las variantes más frecuentes es:
• Tipo I. Afectación hepática neonatal, con hepatomegalia +
hipoglucemias sintomáticas + acidosis metabólica. No evolu-
ción habitual a cirrosis. El tipo Ib además tiene neutropenia,
infecciones de repetición y cuadro similar a enfermedad
inflamatoria intestinal.
• Tipo III. Afectación hepática más leve (hipoglucemias más
leves que mejoran con la edad, menor hepatomegalia, no
cirrosis) pero además asocia daño muscular y cardiaco a par-
tir de la tercera década.
• Tipo IV. Afectación hepática con menor hipoglucemia pero
evolución rápida a cirrosis, atrofia muscular y miocardiopatía
severa. Precisan trasplante hepático en infancia.
• Tipo VI. Afectación hepática leve que mejora con la edad.
• Tipo II (Pompe). Afectación generalizada, predomina la
clínica muscular. Herencia autosómica recesiva (gen GAA,
α-glucosidada ácida, que es una enzima lisosomal: se trata
 Tema 8 · Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

TIPO ENZIMA AFECTADA TEJIDO AFECTADO

0 Glucógeno-sintetasa Hígado

Ia – VonGierke Glucosa-6-fosfatasa Hígado, riñón

Ib Glucosa-6-fosfatasa translocasa Hígado, riñón, leucocitos

II – Pompe α-glucosidasa ácida (maltasa ácida) Generalizada: hígado, músculo, miocardio, cerebro.

III – Cori Enzima desramificante Hígado, músculo

IV – Anderson Enzima ramificante Hígado

V – McArdle Miofosforilasa Músculo

VI – Hers Fosforilasa hepática Hígado

VII – Tauri Fosfofructoquinasa muscular Músculo, hematíes

IX Fosforilasa-b-quinasa Hígado y/o músculo

X Fosfoglicerato mutasa Músculo

XI Lactato-deshidrogenasa Músculo

XII Aldolasa A Músculo

XIII β-enolasa Músculo

Tabla 3. Principales glucogenosis.

de una enfermedad de depósito lisosomal). Tiene dispo-
nible tratamiento específico mediante la suplementación de
la enzima α-glucosidada. Hay dos tipos según el porcentaje
de actividad de la enzima:
- Precoz o infantil. Más grave, con hipotonía neonatal y
miocardiopatía severa. Sin tratamiento produce la muerte
por insuficiencia respiratoria en el primer año de vida.
- Tardía. Más leve, con fatigabilidad infantil.
• Tipo V. Afectación muscular aislada, generalmente con
fatigabilidad y tendencia a rabdomiolisis.
El tratamiento de las glucogenosis hepáticas requiere la
prevención de la hipoglucemia mediante ingesta frecuente de
hidratos de absorción lenta (almidones), con tomas diarias cada
2-3 horas y nutrición nocturna a débito continuo. Es frecuente
la aparición de hipoglucemias con infecciones. En el caso del
tipo IV se precisa trasplante hepático.
En las glucogenosis musculares, al no haber clínica metabólica
el tratamiento se basa en la prevención de rabdomiolisis.
Clínicamente se caracteriza por síntomas metabólicos (vómitos
y letargia, provocados por la acidosis metabólica + hipoglu-
cemia) tras la ingesta de fructosa o precursores (sacarosa,
sorbitol). Puede evolucionar hacia clínica neurológica si no se
reconoce. La sacarosa es el azúcar de cocina, y por tanto la
fruta y alimentos azucarados no se toleran; no hay problema
con la leche (lactosa = glucosa + galactosa).
El tratamiento es simple, basta con evitar escrupulosamente la
fructosa (y precursores) de la dieta, reemplazándola por otros
azúcares y corrigiendo los déficit vitamínicos asociados a no
ingerir fruta (sobre todo, vitamina C y ácido fólico). Durante la
crisis aguda hay que aportar glucosa endovenosa, o bien leche
o dextrinomaltosas orales.
El déficit de fosfofructoquinasa hepática provoca la fructosuria,
que es benigna y asintomática, ya que al no poder fosforilarse
la fructosa no puede incluirse al metabolismo glucídico.
Alteraciones del metabolismo de aminoácidos
Como norma general provocan intoxicación metabólica, no
enfermedades por acumulación intracelular.

Frutosemia o intolerancia hereditaria a la fructosa

Fenilcetonuria e hiperfenilalaninemias
Debida al déficit de aldolasa-B, encargada de transformar
Son un grupo de enfermedades que afectan a la transfor-
fructosa-1-fosfato en gliceraldehído + dihidroxiacetona-fosfa-
mación de fenilalanina (aminoácido esencial) en tirosina. La
to, que pueden dirigirse hacia glucolisis o glucogenogénesis.
fenilcetonuria clásica está incluida en el screening neonatal.
Provoca por una parte la acumulación de fructosa-1-fosfato en
Su gravedad depende de la alteración enzimática y niveles de
hígado, riñón y mucosa intestinal, conduciendo a daño tóxico
fenilalaninemia alcanzados, pero en general provoca retra-
local, y por otra parte depleción del fosfato corporal y por tanto
so psicomotor con alteraciones conductuales (agresividad,
del ATP.
alteración del sueño, automutilaciones) y del desarrollo físico

99
 Manual AMIR · Endocrinología
(microcefalia) en los casos más graves. Los déficits enzimáticos
más frecuentes son en la fenilalanina hidroxilasa y tirosina
hidroxilasa (autosómicos recesivos).
Requiere una dieta baja (no exenta, al ser esencial) en fenila-
lanina, para lo que se requieren fórmulas nutricionales espe-
ciales (mezclas de aminoácidos) durante el periodo neonatal, y
una dieta cuidadosa durante la infancia, pues las necesidades
proteicas globales son las mismas. En situaciones estresantes
(infección, cirugía) suele aumentar la fenilalaninemia, por lo
que debe aumentarse la hidratación y disminuir la ingesta de
proteínas.
Tirosinemias
Son un grupo de enfermedades que afectan al catabolismo de
la tirosina. La más frecuente es la tirosinemia tipo I por déficit
de fumarilacetato hidroxilasa. Los metabolitos intermedios
tienen efectos hepáticos y sistémicos. La clínica incluye retraso
de crecimiento, letargia, hepatomegalia, coagulopatía, y en
ocasiones disfunción tubular renal (síndrome de Fanconi) y
neuropatía periférica.
Hay formas crónicas, sin clínica de intoxicación metabólica, que
conducen a insuficiencia hepática (con alto riesgo de hepato-
carcinoma) e insuficiencia renal.
El tratamiento requiere ajustar la dieta para mantener niveles
estables de tirosina y su precursor, fenilalanina, junto con la
administración de nitisona (NTBC), molécula que previene la
degradación de tirosina y por tanto la génesis de metabolitos
tóxicos.
Homocistinosis (homocistinurias)
Son un grupo de enfermedades que afectan al catabolismo de
homocisteína, con acumulación de homocisteína y metionina,
y déficit de cisteína.
Provocan clínica degenerativa progresiva, con hábito mar-
fanoide, subluxación de cristalino o ectopia lentis, miopía
rápidamente progresiva, retraso psicomotor, osteoporosis, y
fenómenos tromboembólicos.
Para su tratamiento se debe probar la administración de piri-
doxina (junto con ácido fólico), pues numerosos pacientes
mejoran o incluso corrigen. En los no respondedores, limitación
de homocisteína y metionina en dieta, con suplementos de
aminoácidos enriquecidos en cisteína.
Acidemias orgánicas
Son un grupo de enfermedades que afectan a la metaboliza-
ción de aminoácidos de cadenas ramificadas. Las más impor-
tantes son la enfermedad de la orina de jarabe de arce
(déficit del complejo de deshidrogenasa de cetoácidos de cade-
na ramificada), la aciduria isovalérica (déficit de isovaleril-CoA
deshidrogenasa), aciduria propiónica (déficit de propionil-CoA
carboxilasa) y aciduria metilmalónica (déficit de metilmalonil-
CoA mutasa).
Provocan clínica de intoxicación metabólica, con deterioro
general y neurológico progresivo; la forma más grave y precoz
es la enfermedad de orina de jarabe de arce, con debut neo-
natal a los 7-15 días. Presentan acidemia por acidosis meta-
bólica, aciduria con olores típicos, cetonemia y cetonuria,
hiperamoniemia, y típicamente glucemias normales (lo que las
distingue de las glucogenosis hepáticas).
El tratamiento consiste en una dieta ajustada con restricción
de proteínas y suplementos de aminoácidos y vitaminas. En la
aciduria propiónica, metilmalónica e isovalérica se requieren
100
suplementos de carnitina, y en la isovalérica suplementación de
carnitina + glicina. En la enfermedad de orina de jarabe de arce
se requiere suplementación de valina e isoleucina.
Aciduria glutárica
Se debe a déficit de glutamil-CoA deshidrogenasa. Provoca
acumulación de glutamato, con clínica de intoxicación aguda
tras un desencadenante infeccioso leve que provoca una crisis
de encefalopatía aguda grave con necrosis de ganglios de la
base y posibilidad de hematoma subdural espontáneo. Su pro-
nóstico neurológico es variable, puede llevar a secuelas graves
o requerir gastrostomía por problemas deglutorios.
Para el tratamiento se requiere dieta baja en proteínas con
restricción de lisina y triptófano, y suplementación de carnitina.
En deficiencias parciales es beneficioso el aporte de riboflavina
(cofactor de la glutaril-CoA deshidrogenasa). En las infecciones
agudas, se debe suspender la ingesta de proteínas y aumentar
la hidratación, y si hay clínica de descompensación metabólica:
fluidoterapia + carnitina + riboflavina.
Enfermedades del ciclo de la urea
Son un grupo de enfermedades que afectan a la conversión
de amonio en urea, provocando acumulación de amonio, que
tiene un alto potencial tóxico. Su incidencia global estimada es
de 1/10.000 (se desconoce su incidencia real pues es causa de
muerte súbita del recién nacido). El ciclo de la urea lo confor-
man seis reacciones enzimáticas, pero hay siete enfermedades,
una por cada enzima y además la alteración del antiportador
ornitina/citrulina mitocondrial (que produce el síndrome HHH:
hiperornitinemia-hiperamoniemia-homocitrulinuria). La más
frecuente es el déficit de ornitina-transcarbamilasa (OTC)
que es además la única de transmisión ligada al X (el resto
son autosómicas recesivas) y potencialmente la más grave (en
varones).
La clínica admite dos fenotipos:
• Formas neonatales, en casos de déficit completo: homo-
cigotos de expresividad completa, y varones con déficit de
OTC. Cursa con intoxicación grave en las primeras horas de
vida, provocada y agravada por la ingesta, conduciendo a
letargia, hipotonía, convulsiones y coma; el déficit de OTC
es letal si no se trata. Otros déficits enzimáticos son menos
graves.
• Formas tardías, en casos de déficit parcial: homocigotos
con déficit parcial, heterocigotos y mujeres con déficit de
OTC. Cursa con manifestaciones de daño orgánico crónico
a nivel digestivo (hepatomegalia, retraso del crecimiento),
neurológico (encefalopatía crónica, retraso psicomotor, crisis
epilépticas) y psiquiátrico (trastornos de conducta y alucina-
ciones), junto con crisis hiperamoniémicas provocadas por
sobreingesta proteica, hipercatabolismo (infección, trauma-
tismo, vacunación) (MIR 20, 162) o por fármacos como el
valproato. Típicamente hay aversión a la ingesta de proteínas
de alto valor biológico. Puede confundirse con la enferme-
dad de Wilson (en el adulto) o síndrome de Reye (en las crisis
hiperamoniémicas).
Además, el déficit de arginasa tiene un cuadro específico pro-
pio, consistente en retraso psicomotor con aparición progresiva
de diplejia espástica.
El diagnóstico se sospecha por la clínica, junto con la detección
de acidemia con hiperamoniemia, alcalosis respiratoria, gluce-
mia normal, lactato normal y cetonuria negativa.
 Tema 8 · Metabolismo y errores congénitos del metabolismo
Para el tratamiento de crisis agudas se debe suprimir la ingesta
proteica e hidratar abundantemente, y administrar quelan-
tes: benzoato sódico o fenilacetato sódico; en casos graves
se requiere diálisis. Tanto en la crisis aguda como en formas
crónicas se requiere suplementación de arginina (excepto en el
déficit de arginasa que debe excluirse) y citrulina, así como lac-
tulosa (para reducir la microbiota amoniogénica). El trasplante
hepático es curativo.
Alteraciones del metabolismo de ácidos grasos
Defectos de la β-oxidación mitocondrial
Son un grupo de enfermedades que afectan a distintos pasos
de la beta-oxidación mitocondrial. Provocan clínica de intoxi-
cación por acumulación, y por déficit energético. Aparecen
depósitos en hígado, corazón y músculo de ácidos grasos y/o
derivados de acetil-CoA. Al no poder formar cuerpos cetónicos,
se recurre como fuente de energía primero a glúcidos hasta
agotar el glucógeno, y después a aminoácidos, provocando
crisis de hipoglucemia hipocetósica junto con acidosis láctica e
hiperamoniemia. Presentan aumento de ácidos dicarboxílicos,
derivados de la omega-oxidación microsomal. La clínica varía
dependiendo de la alteración enzimática:
• β-oxidación de ácidos grasos de cadena larga y muy larga:
debut metabólico en el lactante con hipoglucemia hipocetó-
sica, afectación muscular (hipotonía, rabdomiolisis), cardiaca
(miocardiopatía dilatada, arritmias) y encefalopatía Reye-like.
• β-oxidación de ácidos grasos de cadena media: debut en
1-2 años, con hipoglucemia hipocetósica, y daño tisular con
hepatopatía y síntomas neurológicos.
• β-oxidación de ácidos grasos de cadena corta: debut en
infancia con edad y presentación variable, sin clínica de
intoxicación metabólica pero con afectación orgánica y crisis
agudas durante ayuno; no presenta hipocetosis, pueden
presentar cetonuria.
Para el tratamiento, debe evitarse el ayuno prolongado, restrin-
gir el consumo de grasas y aumentar los hidratos de carbono
de absorción lenta con ingestas frecuentes. En situaciones
de estrés metabólico, aumentar hidratos de absorción rápida
y la frecuencia de aporte, incluso recurrir a sueroterapia con
glucosado.
En errores de cadena media hay que evitar los triglicéridos de
cadena media (aceite de coco) y suplementarse carnitina. En los
errores de cadena larga, en cambio, hay que aumentar el apor-
te de triglicéridos de cadena media y no se debe suplementar
carnitina (se secuestra en forma de acilcarnitina, que es tóxica).
Alteraciones de la cadena respiratoria mitocondrial
(OXPHOS)
Son un conjunto de enfermedades que impiden la fosforilación
oxidativa, reduciendo a veces drásticamente la producción de
energía. Tienen una gran variabilidad clínica, debido que la
cadena está conformada por 5 complejos (4 subunidades y la
ATP-sintetasa) con 80 proteínas distintas, de posible origen en
ADN nuclear o mitocondrial, con heteroplasmia mitocondrial.
Por ello, es poco probable que la terapia génica sea útil en
estas enfermedades, y prácticamente imposible el diagnóstico
familiar.
Pueden presentarse en cualquier edad de la vida, afectar a cual-
quier órgano, hacerlo de un modo aislado o en combinación
y tener una evolución diferente en cada caso. Los tejidos más
101
afectados son los que tienen una mayor dependencia ener-
gética: sistema nervioso central y músculo estriado, seguidos
de hígado, riñón, médula ósea, glándulas endocrinas, etc. Lo
habitual es que no exista una buena correlación genotipo/feno-
tipo de tal modo que una misma mutación puede dar lugar a
manifestaciones clínicas muy diversas. Se podría simplificar en
tres grandes presentaciones:
• Síndromes de presentación neonatal. Habitualmente de
transmisión nuclear AR o AD, con gran afectación de morfo-
génesis cerebral y neuromuscular.
• Síndromes de presentación tardía. Habitualmente de trans-
misión mitocondrial y aparición en infancia o adolescencia,
predomina la afectación neuromuscular.
• Cuadros clínicos monosintomáticos. Afectación limitada a
algún órgano (ojo, hígado, médula, riñón, glándulas endo-
crinas), de aparición en adolescencia.
A nivel bioquímico se caracterizan por acidosis láctica con
cociente láctico/pirúvico elevado, y cetosis paradójica tras
sobrecarga de hidratos de carbono. A nivel anatomopatológico
es posible encontrar fibras rojo-rasgadas y/o depósitos lipídicos.
No existen tratamientos específicos. Requieren medidas de
soporte, evitar tóxicos mitocondriales (tetraciclinas, aminoglu-
cósidos, quinolonas, valproato), administrar cofactores (vitami-
na C, coenzima Q10, citocromo C, riboflavina) y sustancias que
eliminan metabolitos tóxicos (carnitina). Se ha ensayado el uso
de antioxidantes (vitamina E) para reducir el estrés oxidativo,
sin evidencia de beneficio.
Otras alteraciones
Alteraciones del metabolismo de vitaminas
La alteraciones del metabolismo de la vitamina B12 y ácido
fólico conducen a anemia megaloblástica (ver manual de
Hematología) y alteraciones neurológicas (deficit cordonal
posterior y neuropatía) (ver manual de Neurología).
Alteraciones del metabolismo mineral
Las alteraciones del metabolismo férrico conducen a anemias
sideroblásticas (ver manual de Hematología) y a hemocro-
matosis (ver manual de Digestivo y Cirugía General).
Las alteraciones del metabolismo del cobre conducen a la
enfermedad de Wilson, con una clínica de afectación orgánica
progresiva a nivel hepático y neuropsiquiátrico (ver manual de
Digestivo y Cirugía General).
Alteraciones del metabolismo de moléculas complejas
Alteraciones del metabolismo de las purinas
Son un conjunto heterogéneo de enfermedades, que pueden
afectar clínicamente a sistema nervioso o muscular, o bien
sólo provocar problemas por la hiperuricemia (ver manual de
Reumatología).
• Déficit de hipoxantina fosforribosiltransferasa. De herencia
ligada a X. Con hiperuricemia grave. Dos formas clínicas:
- Déficit completo: síndrome de Lesch-Nyhan, con hipe-
ruricemia, y afectación neuropsiquiátrica grave que no
responde a tratamiento hipouricemiante: coreoatetosis,
espasticidad, retraso mental y automutilaciones
 Manual AMIR · Endocrinología
- Déficit parcial: síndrome Kelley-Seegmiller, con hiperurice-
mia sin afectación SNC.
• Aumento de actividad de PRPP sintetasa: herencia ligada a
X, conduce a hiperuricemia con gota y litiasis de ácido úrico.
Hay una variante de aparición infantil con sordera neurosen-
sorial y rasgos dismórficos.
• Déficit de adenosina-fosforribosil transferasa: herencia AR.
No produce hiperuricemia, forma cálculos de dihidroxiade-
nosina. Sin afectación neurológica.
• Xantinuria hereditaria: por déficit de xantina-oxidasa, sin
hiperuricemia, con cálculos de hipoxantina y xantina.
• Déficit de mioadenilato desaminasa. Con miopatía (calam-
bres, tendencia a rabdomiolisis), uricemia normal o alta.
• Déficit de adenilsuccinato liasa. Con retraso psicomotor,
alteraciones del movimiento, y con frecuencia trastorno del
espectro autista.
Alteraciones del metabolismo de las pirimidinas
Son tres enfermedades muy distintas entre sí:
• Aciduria orótica. Por alteracion de la UMP-sintasa, provoca
anemia megaloblástica hipocroma, alteración neurológica y
retraso del crecimiento, con cristaluria de ácido orótico; se
corrige con sustitución de uridina.
• Déficit de pirimidina nucleotidasa. Produce anemia hemolíti-
ca con punteado basófilo; no tiene tratamiento específico.
• Déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa. Con hiperexcre-
ción urinaria de uracilo y timina, cursa con afectación neu-
rológica grave (retraso psicomotor, convulsiones); no tiene
tratamiento específico.
Alteraciones del metabolismo de lipoproteínas
(Ver tema 9. Trastornos del metabolismo lipídico)
Alteraciones del metabolismo del grupo heme
Conducen a las porfirias (ver manual de Dermatología)
Alteraciones del metabolismo de ácidos biliares
(Ver manual de Digestivo y Cirugía General)
Alteraciones del metabolismo lisosomal
Son un conjunto de enfermedades derivadas o bien del déficit
de una hidrolasa específica o bien de problemas en la biofor-
mación del lisosoma, por lo que pueden afectar a una única
ruta metabólica, o a toda la actividad lisosomal. Se conocen
unas 50 enfermedades, cada una de ellas muy infrecuente pero
globalmente incidencia de 1/8000 recién nacidos vivos.
La mayoría tienen herencia AR, excepto la mucopolisacaridosis
tipo II (recesiva ligada al cromosoma X), y las enfermedades de
Fabry y Danon (dominante ligada al cromosoma X). Algunas
son más prevalentes en determinadas etnias (Gaucher o Tay-
Sachs entre judíos Ashkenazi) o áreas geográficas (enfermedad
de Salla en Finlandia).
Las enfermedades lisosomales son tesaurismosis (enfermeda-
des por acumulación intracelular) y comparten características
clínicas con enfermedades similares de origen no lisosomal. Las
102
enfermedades lisosomales más importantes se clasifican, en
función de su material acumulado, en:
• Lipidosis:
- Glicoesfingolipidosis, por acumulación de glucocerebrósi-
dos: enfermedad de Fabry (MIR 17, 92), enfermedad de
Gaucher, gangliosidosis GM1 o enfermedad de Landing,
gangliosidosis GM2 o enfermedad de Tay-Sachs.
- Glicoesfingolipidosis por acumulación de galactocerebró-
sidos: leucodistrofias (leucodistrofia metacromática, enfer-
medad de Krabbe).
- Otras esfingolipidosis: enfermedad de Niemann-Pick (A, B
y C), enfermedad de Farber, deficiencia SAP.
- Enfermedades por depósito de otros lípidos: enfermedad
de Wolman (ácidos grasos), enfermedad por almacena-
miento de ésteres de colesterol.
• Mucopolisacaridosis: formas I a IX.
• Glucogenosis: enfermedad de Pompe (tipo II) y de Danon.
• Glucoproteinosis: galactosialidosis, manosidosis, sialidosis,
aspartilglucosaminuria, enfermedad de Schindler.
• Lipofuscinosis neuroceroideas.
• Mucolipidosis: tipos II, III-A (pseudoHurler), III-C y IV.
• Mucosulfatidosis (déficit múltiple de sulfatasas).
• Otras moléculas: cistinosis, enfermedad de Salla (depósito de
ácido siálico libre).
La mayoría de las enfermedades lisosomales (esfingolipido-
sis, mucopolisacaridosis, glucoproteinosis, lipofuscinosis...) son
neurodegenerativas y cursan con fenotipos característicos.
Algunos datos exploratorios son muy sugestivos (por ejemplo,
angioqueratoma en el Fabry, o mancha rojo-cereza en las esfin-
golipidosis) pero no son exclusivas de las variantes lisosomales.
El tratamiento de las enfermedades lisosomales se basa en la
terapia nutricional habitual para su grupo de enfermedades, y
en algunos de casos terapias específicas:
• Evitar el sustrato de la enzima mediante inhibición de su
síntesis enzimática. Por ejemplo, los iminoazúcares reducen
la síntesis de glicoesfingolípidos.
• Tratamiento enzimático sustitutivo. Se trata de enzimas
marcadas mediante manosa-6-fosfato para conseguir su
transporte al lisosoma, de administración intravenosa.
Disponemos de:
- β-Glucocerebrosidasa: para la enfermedad de Gaucher.
- α-Galactosidasa-A: para la enfermedad de Fabry.
- α-Glucosidasa: para la enfermedad de Pompe.
- Laronidasa: para la mucopolisacaridosis tipo I (enfermedad
de Hurler).
- Idursulfasa: para la mucopolisacaridosis tipo II (enfermedad
de Hunter), si bien no ha demostrado beneficio clínico.
Los cuadros clínicos más importantes son:
Enfermedad de Gaucher
Por déficit de la enzima β-glucocerebrosidasa (gen GBA)
(MIR 15, 215); se acumulan glucocerebrósidos en los macró-
 Tema 8 · Metabolismo y errores congénitos del metabolismo
fagos (células de Gaucher), lo que conduce a disfunción de los
órganos afectos. Produce fundamentalmente hepatoespleno-
megalia y afectación hematológica (anemia y trombopenia),
con tres fenotipos:
• Tipo 1: la más común, sin afectación cerebral, con hepa-
toesplenomegalia + depósitos óseos medulares dolorosos +
depósitos viscerales en riñón y corazón.
• Tipo 2: aparición infantil precoz con afectación cerebral seve-
ra y muerte en torno a los 2 años de vida.
• Tipo 3: afectación infantil tardía con hepatoesplenomegalia y
daño cerebral progresivo).
El tratamiento consiste en la sustitución enzimática (además del
tratamiento sintomático). Algunos pacientes necesitarán esple-
nectomía, cirugía ortopédica para deformidades, trasplante de
médula ósea, etc.
Enfermedad de Niemann-Pick
Más del 50% presentan la mancha rojo-cereza en fondo de
ojo. Existen 3 fenotipos posibles:
• A: afectación neurológica grave incompatible con la vida.
• B: afectación pulmonar sin daño neurológico.
• C: de aparición infantil o juvenil, con daño cerebral progresi-
vo y hepatoesplenomegalia.
Enfermedad de Tay-Sachs
Produce deterioro neurológico progresivo grave a partir de los
6 meses, con sordera, ceguera, involución psicomotora y muer-
te en primera (excepcionalmente segunda) década. Hay raros
casos de aparición tardía en tercera década, con involución
mucho más lenta.
103
Enfermedad de Fabry (MIR 18, 93)
Herencia dominante ligada a X, por déficit o ausencia de activi-
dad de la enzima lisosomal α-galactosidasa A (gen GLA). Suele
ser más grave en varones, ya que las mujeres pueden tener
uno de los cromosomas X normal y otro afecto, por lo que los
síntomas serían más leves; por dicho motivo, previamente se
consideraba una enfermedad recesiva ligada a X (e incluso a
día de hoy hay debate respecto a su clasificación).
Signos y síntomas:
• En infancia y adolescencia:
- Neurológicos: dolor y parestesias (sobre todo en manos y
pies), intolerancia al calor, hipohidrosis o anhidrosis.
- Cutáneos: la lesión cutánea típica son los angioquerato-
mas no dolorosos, principalmente en región entre ombligo
y rodillas.
- Oculares: opacidad corneal (córnea verticillata).
• Entre segunda y cuarta década de la vida:
- Renales: deterioro de la función renal por tubulopatía.
- Cardiovasculares: miocardiopatía con fenotipo análogo a
la hipertrófica.
- Cerebrovasculares: AIT, ictus.
Las causas de muerte suelen ser: insuficiencia renal, insuficien-
cia cardiaca o enfermedad cerebrovascular.
El tratamiento consiste en sustitución enzimática (además del
tratamiento sintomático).
Enfermedad de Pompe
Es una glucogenosis generalizada de predominio muscular (ver
apartado sobre alteraciones del metabolismo de hidratos
de carbono).
 Tema 9
Trastornos del metabolismo lipídico
Autores: Javier Villanueva Martínez, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid). Íñigo Gredilla-Zubiría, H. Quironsalud A Coruña (La Coruña). Ilduara Pintos
Pascual, H. U. Fundación Jiménez Díaz (Madrid).
Enfoque MIR
Tema importante, con una o dos preguntas por año, pero difícil
y controvertido. Suelen centrarse en la estratificación de riesgo
cardiovascular y los objetivos de control lipídico (que varían casi
año a año). Es importante conocer los fármacos, sobre todo las
estatinas. Otro bloque temático es el metabolismo de lipoproteí-
nas, y las dislipemias familiares, sobre todo la hipercolesterolemia
familiar monogénica.
9.1. Lipoproteínas
Estructura
Núcleo constituido por triglicéridos (TG) y ésteres de colesterol,
y envoltura que contiene fosfolípidos, colesterol no esterificado
y apoproteínas.
Metabolismo de las lipoproteínas (MIR 14, 48; MIR)
Vía exógena
La vía exógena transporta los TG de la dieta hacia el tejido
adiposo, y el colesterol de la dieta hacia el hígado. Los TG y
colesterol de la dieta se incorporan a los quilomicrones (QM),
que pasan vía linfática a la circulación general e intercambian
apoproteínas con las VLDL y las HDL obteniéndose QM modifi-
cados. Los QM modificados sufren la acción de la lipoprotein-
lipasa (LPL) del tejido adiposo y muscular, desprendiéndose los
TG (que quedan almacenados en estos tejidos) y obteniéndose
partículas residuales (núcleo: rico en colesterol esterificado,
que es insoluble; envoltura: Apo B-48 y Apo E), que son degra-
dadas por los hepatocitos.
Vía endógena
La vía endógena transporta los TG del hígado al tejido adiposo
y muscular, el colesterol del hígado a los tejidos periféricos, y
devuelve parte del colesterol sobrante al hígado. Los TG y el
colesterol hepáticos (procedentes de la dieta y de la conversión
del exceso de hidratos de carbono de la dieta) son liberados
a la circulación vehiculizados por las VLDL (que contienen
fundamentalmente TG); las VLDL sufren la acción de la LPL del
tejido adiposo y muscular descargándose de la mayoría de sus
TG y transformándose en IDL (núcleo: colesterol y pocos TG;
envoltura: Apo B-100 y Apo E). Las IDL son descargadas total-
mente de TG transformándose en las LDL (núcleo: colesterol;
envoltura: Apo B-100; no Apo E), que suministran colesterol
a los tejidos. Una parte de las LDL son captadas por el hígado
(captación mediada por el receptor Apo E/B) depositando el
exceso de colesterol, y otra parte son oxidadas al paso por los
104
tejidos y captadas por el sistema mononuclear fagocítico cons-
tituyendo la base de la placa de ateroma.
Vía inversa
La vía inversa transporta el colesterol sobrante de los tejidos
hasta el hígado para ser eliminado por vía biliar. Las HDL (A1 y
A2) son sintetizadas en el hígado. A su paso por los tejidos la
LCAT (lecitina colesterol aciltransferasa) transporta el coleste-
rol de los tejidos al núcleo de las HDL, y la CETP (proteína de
transferencia de los ésteres de colesterol) media el intercambio
de los ésteres de colesterol de las HDL con los triglicéridos de
las VLDL. A través de las HDL, el colesterol llega hasta el hígado
donde es eliminado con la bilis.
Funciones de las principales lipoproteínas (MIR)
• La Apo B-100 lleva colesterol desde el hígado a los tejidos.
Es de origen hepático y está presente en lipoproteínas de
origen hepático (VLDL, IDL, LDL). La captación de LDL por
macrófagos promueve la aterogénesis.
• La Apo B-48 lleva triglicéridos del intestino a los tejidos.
Los triglicéridos se transportan unidos a Apo B-48 (quilomi-
crones) y Apo B-100 (VLDL).
• Las Apo A retiran colesterol del plasma (antiaterogénica),
llevándolo desde los tejidos hacia el hígado.
El cociente ApoB/ApoA elevado es factor de riesgo aterogé-
nico independiente.
• La Apo E permite la captación hepática de lipoproteínas y
está en aquellas que van al hígado (quilomicrones residuales
del intestino, IDL y VLDL de la sangre, y HDL de los tejidos).
Las LDL carecen de Apo-E, y son retiradas del plasma por
el hígado a través de la unión de Apo B-100 y el receptor
Apo E/B.
9.2. Hiperlipoproteinemias
Concepto
Las hiperlipoproteinemias (HLP) son el exceso de las concen-
traciones plasmáticas de colesterol total (CT mayor o igual
a 200 mg/dl), triglicéridos (TG mayor o igual a 200 mg/dl) o
de ambas. Para la determinación analítica de los triglicéridos
plasmáticos, es importante respetar un periodo de ayunas de al
menos 12 horas, aunque el colesterol se afecta poco en gene-
ral por la ingesta. No obstante, si en una muestra sin ayunas
hay TG >200 mg/dl debe repetirse en ayunas pues los niveles
de TG influyen en el cálculo del colesterol LDL.
 Tema 9 · Trastornos del metabolismo lipídico

Clasificación etiológica - Defecto en el receptor de la LDL, con aumento de los nive-

Hiperlipoproteinemias primarias (ver tabla 1)
- Clínica. En heterocigotos, aparición hacia los 30-40 años
• Hiperlipemia familiar combinada (HFC) (MIR 19, 89).
- Herencia autosómica dominante.
- Aumento de las VLDL y/o de las LDL con tres fenotipos
posibles: hipercolesterolemia pura, hipertrigliceridemia
pura, o mixto con hipercolesterolemia + hipertrigliceride-
mia. El fenotipo de un mismo individuo suele variar a lo
largo del tiempo.
les de LDL (260-600 mg/dl en heterocigotos y 600-1000
mg/dl en homocigotos).
de aterosclerosis coronaria e IAM precoz (probabilidad de
un 50% de eventos coronarios antes de los 60 años en
varones no tratados). Xantomas tendinosos (muy típicos),
xantelasmas y arco corneal. En los individuos homocigotos
(muy poco frecuentes), se manifiesta más precozmente,
con aterosclerosis coronaria antes de los 10 años y xan-
tomas cutáneos planos desde el nacimiento en lugares
expuestos.

- Clínica. Inicio en la 2.ª década de aterosclerosis prema- - Diagnóstico. Combinación de hipercolesterolemia + xan-
tura, xantelasmas y arco corneal. Asociación frecuente a tomas + demostración de herencia AD. Estudio genético
obesidad, resistencia a la insulina y diabetes mellitus (sín- en casos sospechosos sin árbol genealógico compatible o
drome metabólico). disponible.

- Diagnóstico. Hiperlipoproteinemia (con cualquier fenoti-
po) y detección de anomalías lipídicas múltiples en el 50%
de los familiares de primer grado. Para el diagnóstico, se
precisan al menos tres generaciones afectas.
- Tratamiento. Se dirige al lípido predominante en el
momento del estudio.
- Tratamiento. En heterocigotos, dieta y estatinas +/− eze-
timibe o resinas. En homocigotos, se puede intentar el
tratamiento con aféresis de LDL, la anastomosis portocava
y el trasplante hepático. Grandes reducciones de LDL con
los nuevos anticuerpos monoclonales anti-PCSK9.
• Hipercolesterolemia poligénica.

• Hipercolesterolemia familiar (HF) (MIR 12, 89; MIR). - Herencia poligénica, con defecto desconocido.

- Herencia monogénica autosómica dominante (se conoce - Es la hiperlipemia primaria más frecuente.
el gen, más de 900 mutaciones) con una alta penetrancia. - Clínica. Riesgo elevado de aterosclerosis coronaria y cere-
Es la enfermedad genética monogénica más frecuente. bral, manifestándose a partir de la sexta década.

DISBETALIPO-
HLP FAMILIAR
HCL FAMILIAR HCL POLIGÉNICA PROTEINEMIA
COMBINADA
FAMILIAR

PREVALENCIA 0,2% 1-2% 3-4% Muy rara

HERENCIA AD monogénica AD Poligénica AR

PATOLOGÍA Defecto del receptor LDL Desconocida Desconocida Alteración de la Apo E

EDAD DE Nacimiento
>20 años,
Generalmente >20 años 4.º-5.º decenio de la vida
COMIENZO pero también en la niñez

COLESTEROLEMIA Heterocigoto 300-550

260-350 280-320
300-1.000 y
(MG/DL) Homocigoto >600 TG de 200 a 1.000

Aumento de LDL y/o VLDL IDL y VLDL residuales

LIPOPROTEÍNAS Aumento de LDL
Descenso de HDL
Aumento de LDL
HDL y LDL bajas

XANTOMAS Frecuentes Poco frecuentes Ausentes Palmares

CARDIOPATÍA 30-55 años

45-55 años 60 años >40 años
ISQUÉMICA En homocigotos <20 años

PREVALENCIA EN
FAMILIARES DE 50% 50% 10-20%
1.ER GRADO

ASOCIACIÓN
CON DM, HTA No Sí Sí
Y OBESIDAD

Tabla 1. Hiperlipidemias primarias más frecuentes.

105
 Manual AMIR · Endocrinología
- Diagnóstico. Hipercolesterolemia pura (LDL entre 260-
350 mg/dl).
- Diagnóstico diferencial con las otras formas de hiperco-
lesterolemia. Afectación del 10% de familiares de primer
grado (50% en las otras dos), ausencia de xantomas tendi-
nosos (presentes en la hipercolesterolemia familiar) (MIR).
- Tratamiento. Dieta y estatinas.
Hiperlipoproteinemias secundarias
• Hipercolesterolemias: hipotiroidismo, anorexia nerviosa,
síndrome nefrótico.
• Hipertrigliceridemias: DM (tipo 1 mal controlada, o tipo 2
incluso con buen control), obesidad y síndrome metabólico,
alcoholismo, antirretrovirales (lipodistrofia), anticonceptivos
orales, insuficiencia renal crónica.
• Hiperlipemias mixtas: anticonceptivos orales, alcoholismo,
hipotiroidismo, síndrome nefrótico, síndrome de Cushing.
Figura 1. Xantelasmas.
La más frecuente es la asociada a DM-2 (hipertrigliceridemia
con aumento de VLDL, disminución de HDL y LDL pequeñas y
densas). Si están aumentados TG y LDL en el paciente diabéti-
co, la prioridad en el tratamiento debe centrarse en el control
de la fracción LDL, salvo en TG >500, en cuyo caso el riesgo de
pancreatitis es alto y sería prioritario su tratamiento.
Estratificación de riesgo cardiovascular
En el estudio y tratamiento del riesgo cardiovascular hay que
diferenciar tres situaciones:
• Factor de riesgo: circunstancia que eleva el riesgo de un
evento cardiovascular. Se dividen en no modificables (sexo,
edad, historia familiar) y modificables (tabaquismo, HTA,
DM, dislipemias…) (ver manual de Cardiología y Cirugía
Cardiovascular).
• Lesión de órgano diana (LOD) (MIR 12, 88): no consti-
tuyen patología en sí mismas pero revelan un daño visceral
provocado por la exposición a factores de riesgo. Su pre-
sencia aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares. Se
evidencian en cuatro localizaciones:
- Retinopatía, con el fondo de ojo.
- Nefropatía, con la microalbuminuria.
- Hipertrofia miocárdica, con el ecocardiograma.
- Daño endotelial, con el grosor íntima-media (GIM) en
la carótida. El índice tobillo-brazo (ITB) revela enfermedad
106
subclínica (arteriopatía periférica en paciente asintomáti-
co), por lo que técnicamente no es una LOD, aunque en la
práctica clínica se suele utilizar como tal.
• Equivalente de riesgo cardiovascular: patologías que
por sí mismas suponen un riesgo cardiovascular similar al de
haber tenido un IAM previo:
- IAM previo, o revascularización coronaria previa, o muerte
súbita recuperada.
- Ictus o AIT aterotrombóticos, o leucoaraiosis, o estenosis
carotídea asintomática >50%.
- Aneurisma de aorta abdominal. Arteriopatía periférica. ITB
<90%.
Objetivos de control (MIR 17, 89; MIR 16, 84; MIR 11, 79)
El control del riesgo vascular debe ser multifactorial; de nada
sirve optimizar un único factor de riesgo cardiovascular (FRCV)
si los demás siguen descontrolados. Es fundamental dejar de
fumar, alcanzar el peso ideal y reducir el perímetro de la cin-
tura, mantener el ejercicio físico, y el control de la TA, la DM
y las dislipemias.
Dentro de las dislipemias, el principal FRCV es el colesterol LDL,
y en ello se centra el tratamiento. Para el control del LDL, hay
dos “filosofías” o estrategias actualmente:
• La filosofía clásica es el establecimiento de objetivos de con-
trol numérico de lípidos, y usar terapia hipolipemiante para
conseguir reducir el LDL por debajo de dichos niveles. Esta
estrategia de manejo, clásica, está recogida en las guías de
la Sociedad Europea de Cardiología, y recoge una terapia
escalonada, iniciada siempre con estatinas (ver tabla 2 en
la página siguiente). Son guías “LDL-céntricas”, con obje-
tivos de control de LDL distintos en función del riesgo vascu-
lar del paciente. Los objetivos secundarios de TG, colesterol
no-HDL y ApoB son:
- TG <150 mg/dl.
- Colesterol no-HDL = objetivo de LDL + 30 mg/dl.
- Apo-B: <65 mg/dl muy alto riesgo / <80 mg/dl alto riesgo
/ <100 mg/dl riesgo moderado.
• La filosofía más novedosa es la que recogen las guías ACC/
AHA, modificadas en 2018. Se basan en la evidencia cien-
tífica sobre eventos clínicos cardiovasculares: tan solo las
medidas higiénico-dietéticas y tres fármacos en prevención
secundaria (estatinas, ezetimibe, anti-PCSK9), y tan solo las
estatinas en prevención primaria han demostrado reducción
de riesgo cardiovascular. Así, solo deben usarse estos fárma-
cos en cada tipo de prevención. Esta filosofía está también
auspiciada por las guías ADA (de manejo de DM) y las guías
K-DIGO (de insuficiencia renal crónica). Son guías “paciente-
céntricas”, identifican grupos de pacientes que se benefician
de tratamiento farmacológico (ver tabla 3 en la página
siguiente). No hay objetivos de control en prevención pri-
maria, pues solo las estatinas reducen riesgo.
Tratamiento
• Modificaciones higienicodietéticas: siempre son las pri-
meras medidas a tomar (MIR) y se debe mantener, aunque
posteriormente se utilicen fármacos.
 Tema 9 · Trastornos del metabolismo lipídico

CAMBIOS INDICACIÓN
DEFINICIÓN OBJETIVO LDL
ESTILO VIDA2 FÁRMACOS

BAJO RIESGO SCORE <1% <115 mg/dl >100 mg/dl >190 mg/dl3

RIESGO MODERADO SCORE 1-5% <100 mg/dl Siempre >115 mg/dl3

• SCORE 5-10%; ó
• Único FR muy pa-
tológico (CT>310,
<70 mg/dl o
ALTO RIESGO TA>180/110); ó Siempre >100 mg/dl4
reducir >50% del inicial
• DM sin LOD; ó
• IRC moderada
(FG 30-59 ml/min)

• SCORE >10%; ó
• ECV1; ó
• DM con LOD; ó
<55 mg/dl o
• DM con FRCV mayor
MUY ALTO RIESGO reducir >50% del inicial Siempre >70 mg/dl4
(dislipemia, HTA,
(<40 mg/dl5)
fumador); ó
• IRC grave
(FG <30 ml/min)

El SCORE cuantifica el riesgo de evento vascular fatal en 5 años en función de los siguientes FRCV: edad, sexo, tabaquismo, TA, colesterol total (CT) y HDL (MIR 15, 89).
Hay tablas para países de alto y bajo riesgo.
1 ECV: enfermedad CV establecida, o equivalente de riesgo CV (difieren de los explicados en texto, no incluyen IRC ni DM ni ITB).
2 Si tras 3-6 meses de cambios en el estilo de vida no hay control de LDL, valorar iniciar fármacos.
3 Iniciar tratamiento si no control tras 3-6 meses con cambios en el estilo vida.
4 Iniciar tratamiento a la vez que cambios en el estilo de vida.
5 Valorar objetivo si el paciente de muy alto riesgo presenta un segundo evento cardiovascular en menos de 2 años del primero.

Tabla 2. Objetivos de control de LDL de la Sociedad Europea de Cardiología (2019).

CATEGORÍA DE RIESGO TRATAMIENTO

PREVENCIÓN SECUNDARIA

• ERCV. 1. Estatina de alta potencia.

2. Añadir ezetimibe si LDL >70 mg/dl con estatina a dosis plena.
3. Añadir anti-PCSK9 si LDL >70 mg/dl con estatina a dosis plena +
ezetimibe.

PREVENCIÓN PRIMARIA

• LDL >190 mg/dl.

• DM con edad 40-75 y potenciadores de riesgo*.
Estatina de alta potencia
• No DM con edad 40-75 y riesgo cardiovascular estimado >20%.
• Hipercolesterolemia familiar.

• Edad >75 años (discutido).

• DM con edad 40-75 sin potenciadores de riesgo*. Estatina de media potencia
• No DM con edad 40-75 y riesgo cardiovascular estimado 7,5-20%.

• No DM con edad 40-75 y riesgo cardiovascular estimado 5-7,5%. Considerar estatina de media potencia
• No DM con edad 20-39 y antecedentes familiares de ERCV prematuros. si hay factores potenciadores de riesgo**

*Factores potenciadores de riesgo en DM: larga evolución de DM (>10 años en DM-2 y 20 años en DM-1), nefropatía (albuminuria >30 mg/gCr o FG <60 ml/min),
retinopatía, neuropatía periférica, índice tobillo-brazo <0,9.
**Factores potenciadores de riesgo en no-DM: historia familiar de ERCV prematuros; LDL persistentemente >160 mg/dl; IRC con FG <60 ml/min; síndrome metabólico; enfer-
medades inflamatorias (VIH, artritis reumatoide, LES, psoriasis); factores femeninos (preeclampsia previa, menopausia precoz); ITB <0,9; hipertrigliceridemia >175 mg/dl.

Tabla 3. Indicaciones de tratamiento hipolipemiante según las guías del American College of Cardiology / American Heart Association (ACC/AHA) de 2018.

107
 Manual AMIR · Endocrinología
- Calorías necesarias para mantener o conseguir el normopeso.
- Grasa <35% de la dieta (saturada <10%, poliinsaturada
<10%, resto monoinsaturada).
- Colesterol <300 mg/día en prevención y <200 mg/día en
tratamiento.
- Ejercicio físico (reduce la glucemia y la TA) (MIR 10, 78).
- Control de los factores de riesgo cardiovascular: tabaco,
HTA...
• Eliminar causas secundarias (mal control de diabetes melli-
tus, obesidad, hipotiroidismo, alcohol) (MIR).
• Fármacos: discrepan las guías en cuanto a selección e
indicación de fármacos. Las guías ESC inician tratamiento
farmacológico directo en pacientes de alto y muy alto riesgo,
y en los de bajo riesgo si persiste la alteración lipídica tras
3-6 meses de medidas higiénico-dietéticas (MIR), y hacen
tratamiento secuencial con varios grupos farmacológicos. Las
guías ACC/AHA sólo recomiendan en prevención primaria
estatinas, en los pacientes que pertenezcan a uno de los
grupos de riesgo. Ambas coinciden en que el colesterol HDL
no es objetivo de tratamiento farmacológico para prevención
cardiovascular.
- Estatinas (simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, pita-
vastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina).
• Mecanismo de acción: inhibición de la HMG-CoA reduc-
tasa, aumentando el número de receptores LDL.
• Efectos: disminución de LDL, con ligero aumento de HDL
y disminución leve de TG (la atorvastatina es la que más
desciende los TG). Se ha demostrado que disminuyen la
mortalidad total, mortalidad coronaria y cerebrovascular
tanto en prevención primaria como en secundaria. La
estatinas de alta potencia son atorvastatina y rosuvasta-
tina. Pitavastatina es la que tiene menos interacciones.
• Indicaciones (MIR) (ver tabla 3 en la página ante-
rior): hipercolesterolemias y dislipemias mixtas en las
que predomine la hipercolesterolemia. Indicada su aso-
ciación con resinas o ezetimibe en hipercolesterolemias
graves, ya que sus mecanismos de actuación son sinér-
gicos y se potencian sus efectos. En dislipemias mixtas
severas puede asociarse a fibratos (siendo el fibrato de
elección para la asociación el fenofibrato), elevándose
el riesgo de rabdomiólisis (MIR) (se retiró del mercado
la cerivastatina por mayor riesgo de rabdomiólisis). Para
evitarlo, debe hacerse un seguimiento estrecho de los
niveles de CPK.
• Efectos adversos (MIR): molestias gastrointestinales,
mialgias, artralgias, aumento de transaminasas y CPK,
rabdomiólisis (riesgo aumentado si asociación con fibra-
tos, insuficiencia renal, hipotiroidismo).
• Contraindicaciones (MIR 20, 38): en niños, embarazo e
insuficiencia hepática. En niños sólo aprobadas en hiper-
colesterolemia familiar (HF).
- Ezetimibe: inhibe la absorción intestinal del colesterol
actuando sobre el transportador Niemann-Pick-like tipo 1
(NPC1L1). Combinado con estatinas proporciona mayores
reducciones de colesterol. Ha demostrado reducción de
riesgo cardiovascular en prevención secundaria añadida a
las estatinas, no en prevención primaria. Su efecto sobre
TG y HDL es despreciable.
108
- Anticuerpos anti-PCSK9 (evolocumab, alirocumab).
• Mecanismo de acción: al inhibir la enzima hepática
PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin 9), que
degrada el receptor LDL, aumentan los niveles de recep-
tor LDL hepático y se reducen los de LDL circulante.
Administración subcutánea.
• Efectos: reducción de LDL dosis-dependiente,
del 50-70%, incluso en pretratados con estatinas.
Especialmente efectiva en HF (principal indicación). Ha
demostrado reducción de riesgo cardiovascular en pre-
vención secundaria, y en primaria en hipercolesterolemia
familiar.
• Indicaciones: en España solo están aprobadas con dos
indicaciones, que no coinciden con las guías AHA/ACC:
en prevención secundaria tras IAM, y en prevención
primaria en HF. Los pacientes además deben estar ya
tratados con estatinas a dosis máximas y ezetimibe, y a
pesar de ello tener LDL >100 mg/dl.
• Efectos adversos: infecciones respiratorias, lumbalgias,
mialgias, cefalea. Se han notificado efectos neurocogni-
tivos anecdóticamente.
• Contraindicaciones: no se conocen aún; experiencia
escasa de uso.
- Fibratos (gemfibrozilo, fenofibrato, bezafibrato).
• Mecanismo de acción: aumento de la actividad de la
lipoproteinlipasa.
• Efectos: disminución de VLDL y TG, aumento de HDL.
Efecto variable sobre LDL. No han demostrado reducción
de riesgo cardiovascular.
• Indicaciones: en hipertrigliceridemias y en dislipemias
mixtas en las que predomine la hipertrigliceridemia.
• Efectos adversos: intolerancia digestiva, erupciones cutá-
neas, colelitiasis, rabdomiólisis (en insuficiencia renal
crónica y, sobre todo, si se asocian a estatinas).
• Contraindicaciones: insuficiencia renal crónica, insufi-
ciencia hepática, niños, embarazo.
- Resinas (colestiramina, colestipol).
• Mecanismo de acción: disminuyen la absorción del
colesterol, por bloqueo de la circulación enterohepática
del colesterol y los ácidos biliares.
• Efectos: disminución de LDL. Pueden aumentar los TG.
No modifican las HDL. No han demostrado reducción de
riesgo cardiovascular.
• Indicaciones: en hipercolesterolemias puras. Pueden
administrarse solas (poco potentes) o asociadas a esta-
tinas. Puesto que no se absorben son el fármaco de
elección en el tratamiento de la hipercolesterolemia en
los niños (MIR), salvo en HF.
• Efectos adversos: dispepsia. La administración de otros
medicamentos debe separarse en varias horas de las
resinas.
- Ácido nicotínico (MIR): su efecto más importante es la
elevación de los niveles de HDL; a dosis altas disminuye
el LDL y la producción hepática de VLDL. Se ha retirado
del mercado en España puesto que no ha demostrado
aumentar la supervivencia cardiovascular (objetivo final del
 Tema 9 · Trastornos del metabolismo lipídico

tratamiento) a pesar de la elevación moderada del HDL

TG
plasmático que produce.
• Selección de fármacos hipolipemiantes: depende del Control DM y peso, ejercicio y dieta, abandono alcohol
enfoque adoptado.
- Siguiendo las guías AHA/ACC 2018, en prevención secun- TG 200-500, TG 200-500,
sin enf. coronaria con enf. coronaria TG >500
daria se usa un manejo escalonado (estatina ± ezetimibe
± anti-PCSK9). En cambio, en prevención primaria solo se
usan estatinas en función del riesgo cardiovascular (ver Fibrato
<2 FR ≥2 FR (evitar pancreatitis)
tabla 3); no se recomiendan tratamientos alternativos en
caso de intolerancia, ni hay segundo fármaco que añadir a
Medidas dietéticas, Estatinas Añadir estatinas
la estatina, pues no han demostrado beneficio clínico. seguimiento, (control col. No-HDL) (control col. No-HDL)
valorar fibrato
- Siguiendo las guías ESC 2019, hay que perseguir un obje-
tivo de control lipídico, y de no alcanzarse se debe añadir
estatina o
un segundo fármaco (ver tabla 4). añadir fibrato
(control TG)
En las guías AHA/ACC no se recomienda el tratamiento de
hipertrigliceridemia pues no ha demostrado beneficio cardio- Figura 2. Manejo de la hipertrigliceridemia. El objetivo fundamental es el con-
vascular. En las guías ESC 2019 se recomienda el tratamiento trol de hipercolesterolemia (colesterol No-HDL), salvo con triglicéridos >500,
para hipertrigliceridemia o dislipemias mixtas (ver figura 2). por el riesgo de pancreatitis aguda.

ALTERNATIVA SI ALTERNATIVA SI
1.ª ELECCIÓN
CONTRAINDICADO FRACASO

Estatina + evolocumab
Resina o ezetimibe
Estatina (si muy alto riesgo)
HIPERCOLESTEROLEMIA (MIR 13, 230)
Evolocumab
Estatina + ezetimibe
(si muy alto riesgo o HF)
Estatina + resina

Ácidos grasos omega-3

HIPERTRIGLICERIDEMIA Fibrato
o atorvastatina
Fenofibrato + estatina

HIPERLIPEMIA MIXTA Estatina o fibrato Fibrato o estatina Fenofibrato + estatina

HF: hipercolesterolemia familiar.

Tabla 4. Selección del tratamiento hipolipemiante según las guías ESC 2019.

109
 Tema 10
Trastornos endocrinos múltiples

Autores: Juan Miguel Antón Santos, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid). Antonio Lalueza Blanco, H. U. 12 de Octubre (Madrid). Mikel Maeztu, H.
U. Basurto (Bilbao).

MEN 1 o síndrome de Wermer

Enfoque MIR
Las neoplasias endocrinas múltiples (MEN) son un tema muy
pequeño pero desproporcionadamente preguntado y por tanto
muy rentable. Es importante conocer los componentes principales
de cada síndrome y su frecuencia; también se ha preguntado la
genética del MEN2 y el estudio familiar. Los SPA no se han pre-
guntado aún en el MIR, pero es fácil aprender las características
principales de cada síndrome.
10.1. Neoplasias endocrinas múltiples
Trastornos familiares en los que aparecen neoplasias de múl-
tiples órganos endocrinos, ocasionando síndromes de hiperse-
creción hormonal.
• MEN 1 o síndrome de Wermer: tumores de paratiroides, islo-
tes pancreáticos e hipófisis. Otros tumores: carcinoides (5%),
lipomas (30%), angiofibromas faciales (85%), colagenomas
(70%), tumores foliculares de tiroides (5%) o adenomas
suprarrenales (5%).
• MEN 2: carcinoma medular de tiroides (CMT) (MIR), feocro-
mocitoma y tumores de paratiroides.
- MEN 2A: con fenotipo normal.
- MEN 2B: con ganglioneuromas y hábito marfanoide.
Regla mnemotécnica
MEN 1
Las 3 “P”: Parathyroid, Pancreas, Pituitary
PAN PARA el HIPO
PÁNcreas,
PARAtiroides e
HIPÓfisis
(MIR 17, 91; MIR 14, 99; MIR 11, 75)
• Hiperparatiroidismo (80-100%): es la manifestación más
común de los MEN 1 (MIR) y, habitualmente, la más precoz.
A diferencia de los esporádicos, se suelen deber a hiperplasia
más que a adenomas (recurrencias tras la cirugía frecuentes).
Pueden presentar nefrolitiasis de repetición. Penetrancia del
99% a los 50 años.
• Tumores pancreáticos (80%): los más frecuentes son los
gastrinomas, seguidos de los insulinomas. Sin embargo, la
secreción más frecuente es la del polipéptido pancreático
(PP), pues en la mayoría de casos producen varias hormo-
nas. Suelen presentarse a la vez que la afectación paratiroi-
dea. Condicionan el pronóstico de la enfermedad, especial-
mente en los casos de tumores pancreáticos metastáticos
no funcionantes.
• Tumores hipofisarios (50-60%): el prolactinoma es el
tumor hipofisario más frecuente en el MEN 1, seguido del
productor de GH, y suelen ser multicéntricos.
• Genética del MEN-1: el defecto se halla en el cromosoma
11 (herencia AD), donde se encuentra un gen supresor
tumoral productor de una proteína llamada menina, que
controla el crecimiento, diferenciación y muerte celular. El
90% son mutaciones germinales, siendo el 10% mutaciones
de novo.
• Screening.
- Análisis genético en sangre en familiares para detectar a
los portadores del gen.
- Portadores del gen: anualmente se realizará control de
PRL, IGF-1, cromogranina A, glucosa basal, insulina, proin-
sulina, glucagón, gastrina, calcio sérico y PTH. Cada 3 años
se realizará CT abdomen/octreoscan/RNM abdominal y
cada 3-5 años RMN hipófisis.

MEN 2 MEN 2-A o síndrome de Sipple (MIR 16, 231)

CAFÉ PARA dos
CA medular de tiroides, • Carcinoma medular de tiroides (CMT) (90-100%): siem-
FEocromocitoma, pre es la primera manifestación. Suele ser multicéntrico y
PARAtiroides bilateral. La localización más frecuente suele ser la unión del
tercio superior con los dos tercios inferiores. Suele aparecer
en la infancia. Existe una progresión histológica de hiperpla-
Características sia a CMT. Es menos agresivo que el esporádico. Antes de la
cirugía, debe excluirse siempre un feocromocitoma.
• Las células involucradas pertenecen al sistema APUD: derivan
de la cresta neural y producen péptidos y aminas biógenas. • Feocromocitoma (50%): casi siempre intraadrenal, con
aumento desproporcionado de la secreción de adrenalina
• Progresión histológica: hiperplasia → adenoma o carcinoma. con respecto a la de noradrenalina (ausencia de HTA), a
• Multicéntricos: recurren tras la cirugía. diferencia del esporádico. Otra diferencia es su aparición en
edades más precoces y menor probabilidad de malignidad
• Herencia autosómica dominante. respecto al esporádico. La técnica quirúrgica es controverti-

110
 Tema 10 · Trastornos endocrinos múltiples

da: adrenalectomía unilateral o bilateral (el 50% se desarro-
llará en la contralateral a los 10 años).
• Hiperparatiroidismo (30%): suele ser por hiperplasia.
Figura 1. Feocromocitoma en un paciente con MEN 2-A.
Otras variantes de MEN 2A:
1. Carcinoma medular de tiroides familiar (aislado).
2. MEN 2A asociado a enfermedad de Hirschsprung.
3. MEN 2A asociado a liquen cutáneo amiloidótico crónico.
MEN 2-B (MIR)
• Ganglioneuromas mucosos (casi 100%): lo más precoz,
en cara, lengua, tubo digestivo.
• Hábito marfanoide: pectus excavatum, cifosis dorsal,
miembros largos y delgados.
• Carcinoma medular tiroideo (100%): más agresivo que
en MEN 2-A y esporádicos (pueden existir metástasis incluso
antes del año de edad).
• Feocromocitoma (50%).
• Hiperparatiroidismo (muy raro).
La actitud a tomar ante los portadores de protooncogén RET es:
• Prevención de CMT: no se debe esperar al desarrollo del
mismo, sino que se suele realizar una tiroidectomía total pro-
filáctica a los 5 años (antes del primer año de vida en MEN
2B dada la alta mortalidad asociada) (MIR 11, 159), descar-
tando antes feocromocitoma y CMT activo. La tiroidectomía
profiláctica tras descartarse CMT activo tiene tasas de cura-
ción del CMT del 95-100%. No todas las mutaciones del
RET son indicaciones de cirugía profiláctica inmediata. Las
mutaciones del exón 10 y 11 (las más frecuentes, sobre todo
la c634 del exón 10, responsables del 95% de los síndromes
MEN 2) y del 13 y 16 tienen penetrancia completa para el
CMT (pero solo del 25-50% para el feocromocitoma), todos
los pacientes lo acaban desarrollando y de forma precoz, y
por eso se operan precozmente tras el screening. En cambio,
las mutaciones del exón 14 y 15 se asocian a CMTF (no a
MEN2) y tienen penetrancia incompleta, por lo que se reco-
mienda screening biológico del CMT con test de calcitonina/
pentagastrina y operación más tardía, pasados los 20 años.
• Realización de screening de feocromocitoma: catecolaminas
y metanefrinas en orina o en plasma con frecuencia anual.
• Realización de screening de hiperparatiroidismo: calcio
bianual de por vida si MEN 2-A.
10.2. Síndromes pluriglandulares autoinmunes
(SPA) (MIR)
En las familias con probada herencia de CMT en los que no se
ha hallado mutación del protooncogén RET se debe reali-
zar screening de CMT mediante test de pentagastrina anual
con determinación de calcitonina.
SPA-I SPA-II (S. SCHMIDT)
HERENCIA AR (gen AIRE-crom 21) Rasgo AD
HLA No DR3/DR4

SEXO Hombre = Mujer Mujer > Hombre

Genética en el MEN 2
El protooncogén RET (cromosoma 10) es el responsable de los INICIO Infancia Edad adulta
carcinomas medulares de tiroides (CMT) familiares (MIR 13, 63;
MIR), en sus tres variantes: MEN 2-A, MEN 2-B y carcinoma • Candidiasis muco- • DM-1
medular de tiroides familiar (CMTF). También se detecta en el cutánea crónica. (lo más frecuente).
8-25% de leucocitos de pacientes con CMT aparentemente • HipoPTH. • Enfermedad tiroidea
PATO- • Adrenalitis autoinmune (Graves
esporádicos. LOGÍAS autoinmune. o hipotiroidismo).
Sus implicaciones clínicas hoy día son básicamente dos:
• Adrenalitis
• La presencia de oncogén RET en leucocitos de un CMT autoinmune.
teóricamente esporádico lo convierte en un CMT familiar, y
obliga al screening individual de feocromocitoma y screening
Tabla 1. SPG tipo I y II (comparativa).
familiar de MEN 2 y CMTF.
• Screening familiar: estudio genético para la identificación del
protooncogén RET en sangre periférica (MIR). Está indicado Dada la frecuente asociación de la DM tipo 1 con otras pato-
en familiares de primer grado de MEN 2-A, 2-B o CMTF. En logías autoinmunes (SPA-II), se recomienda el screening en
hijos de MEN 2-B debe realizarse aunque no presenten el pacientes con DM-1 con TSH anual (screening de enfermedad
fenotipo. La ausencia de oncogén RET en descendientes de tiroidea autoinmune) y con anticuerpos antitransglutaminasa
un caso de MEN 2 descarta la transmisión de la enfermedad, (screening de enfermedad celíaca).
mientras que su presencia obliga al screening de CMT y de
feocromocitoma.

111
 Manual AMIR · Endocrinología

Recuerda... Regla mnemotécnica

Ante un paciente con DM tipo 1 e hipertiroidismo autoinmune, SPGA tipo 1
hay que sospechar síndrome poliglandular tipo 2 que, a su vez, HIPO PARA el pADRE CÁNDIDO
asocia adrenalitis autoinmune y mayor riesgo de hipoglucemias.
HIPOPARAtiroidismo,
ADREnalitis y
CANDIDiasis

SPGA tipo 2
TÍRale AZÚCAR al pADRE
TIRoides,
DIABETES (azúcar),
ADREnalitis

Lo De Mi TIA
DM (diabetes mellitus),
TIroides,
Adrenalitis

112
 Tema 11
Tumores neuroendocrinos
Autores: Javier Villanueva Martínez, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid). Íñigo Gredilla-Zubiría, H. Quironsalud A Coruña (La Coruña). Juan Miguel
Antón Santos, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid).
Enfoque MIR
Ha sido preguntado de forma ocasional; las últimas preguntas han
sido un insulinoma, un carcinoide y un glucagonoma. Aprende
el cuadro típico de cada uno y el test diagnóstico específico,
ya que los estudios de localización y tratamiento son similares.
Importante la asociación de glucagonoma a las 4D (ojo, no lo
confundas con las 3D de la pelagra, que aparece en el carcinoide),
sobre todo al eritema necrolítico migratorio.
Constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que se
originan de células neuroendocrinas derivadas de la cresta
neural, glándulas endocrinas… Estas células se dividen duran-
te el desarrollo embrionario por todo el organismo, y por lo
tanto estas neoplasias pueden hallarse en diversos órganos.
Tienen una incidencia <1/100.000 individuos por año. Aunque
pueden manifestarse a cualquier edad, ocurren con mayor fre-
cuencia en torno a la cuarta y sexta década de la vida.
Algunos marcadores tumorales plasmáticos comunes de estos
tumores son: cromogranina A, enolasa neuronal específica. En
el estudio anatomopatológico la tinción para cromogranina o
sinaptofisina indica estirpe neuroendocrina.
Son tumores neuroendocrinos: cáncer de pulmón de células
pequeñas, feocromocitoma, neuroblastoma, tumores endo-
crinos de islotes pancreáticos (insulinoma, glucagonoma…),
carcinoides, cáncer medular de tiroides. La mayoría son espo-
rádicos, aunque pueden asociarse con neoplasias endocrinas
hereditarias: MEN1, síndrome de von Hippel Lindau, neurofi-
bromatosis y esclerosis tuberosa.
En este capítulo estudiaremos los tumores neuroendocrinos
pancreáticos y el tumor carcinoide.
11.1. Gastrinoma
(Ver manual de Digestivo y Cirugía General)
11.2. Insulinoma (MIR 13, 49)
Es un tumor derivado de las células ß pancreáticas y que secre-
ta insulina. En niños debe diferenciarse de la nesidioblastosis
(hiperplasia de las células ß). En general es pequeño, único (en
el MEN 1 tienden a ser múltiples), localizado en el páncreas y
de comportamiento benigno (crecimiento lento y sin metásta-
sis al diagnóstico). Un dato de malignidad es la invasión de la
v. mesentérica inferior (MIR).
Clínica
• Hipoglucemia de ayuno de larga evolución, con predominio
de síntomas neuroglucopénicos.
113
• Aumento de peso debido al hiperinsulinismo crónico y al
aumento de la ingesta para evitar hipoglucemias.
Diagnóstico
• Test de ayuno de 72 horas (MIR): durante la prueba se
determinan cada 6 horas los niveles de glucosa, insulina y
péptido C. El diagnóstico se comprueba si hay niveles eleva-
dos de insulina plasmática en relación con glucemia <45 mg/
dl, insulina/glucemia >0,3.
• Localización (MIR).
- No invasivas: TAC, RMN, Ecografía transabdominal,
OctreoScan y PET con fluor-18-L-dihidroxifenilalanina (PET
18F-DOPA).
- Invasivas: Ecografía endoscópica y prueba de estimulación
arterial selectiva de calcio.
Tratamiento
• Quirúrgico: enucleación del tumor (de elección) (MIR); si no
se encuentra el tumor, pancreatectomía escalonada (desde
la cola hacia la cabeza, midiendo los niveles de insulina).
Ablación química con alcohol, en caso de fracaso.
• Médico: comidas frecuentes para evitar hipoglucemias,
diazóxido (tóxico de las células), octreótido (análogo de
somatostatina, tiene efecto agudo). En enfermedad metas-
tásica quimioterapia con estreptozotocina y doxorrubicina;
everolimus.
11.3. Glucagonoma
Deriva de las células α del páncreas y produce glucagón. Suele
ser grande (>3 cm), único, de localización pancreática (cola) y
de comportamiento maligno, con metástasis hepáticas al diag-
nóstico (>50% de los casos).
Clínica (MIR 15, 86)
Deriva del exceso de glucagón, y produce el denominado sín-
drome de las 4D: diabetes (pero no cetoacidosis), dermatitis
(eritema necrolítico migratorio) (MIR), depresión, trombosis
venosa profunda (deep vein trombosis). También es frecuente
la anemia y la pérdida de peso.
Diagnóstico
• Aumento de los niveles de glucagón basal (habitualmente
>500 pg/ml, si es superior a 1000 pg/mL es diagnóstico).
 Manual AMIR · Endocrinología
• Localización. TC o RM abdominal, gammagrafía con octreó-
tido (octresocan), ecoendoscopia, PET, arteriografía…
Tratamiento
La cirugía raramente es curativa. En enfermedad metastásica
el octreótido mejora los síntomas (especialmente la dermatitis),
siendo preciso usar quimioterapia y/o quimioembolización de
las metástasis hepáticas. La dermatitis también mejora con zinc
y aminoácidos.
11.4. Somatostatinoma
Deriva de las células δ pancreáticas y produce somatostatina.
Suele ser solitario, grande y maligno, con metástasis hepáticas
al diagnóstico. Suele ser pancreático (50%), aunque con fre-
cuencia se localiza en intestino delgado (duodeno o yeyuno) y
menos frecuentemente, hígado e intestino grueso.
Clínica
La somatostatina es un potente inhibidor de la secreción
hormonal a múltiples niveles. La diabetes suele preceder en
muchos meses al diagnóstico. También produce colelitiasis,
hipoclorhidria, diarrea acuosa, esteatorrea, y pérdida de peso.
Diagnóstico
• Niveles de somatostatina >30 pg/mL.
• Localización: TAC, RM, ecografía endoscópica, OctreoScan,
PET.
Tratamiento
El octreótido ayuda a controlar los síntomas. En formas loca-
lizadas cirugía con colecistectomía. En enfermedad avanzada
la cirugía paliativa mejora la sintomatología. Si hay metástasis
quimioterapia o quimioembolización de las metástasis hepáticas.
11.5. Vipoma (MIR)
Tumor productor de péptido intestinal vasoactivo (VIP). Procede
de las células δ del páncreas, es grande, único, y con frecuencia
maligno.
Clínica
Síndrome de Werner-Morrison
También llamado cólera pancreático o síndrome WDHA
(watery diarrhea with hipokalemia and achlorhydria). Diarrea
secretora (>3 l/día, no cede con el ayuno) con deshidratación
y alteraciones hidroelectrolíticas secundarias (hipopotasemia,
hipocloremia, acidosis metabólica con anión GAP normal,
insuficiencia renal).
Pueden presentar hiperglucemia, hipercalcemia, hipofosfate-
mia, hipomagnesemia o flushing facial.
114
Tratamiento
Importante corregir la deshidratación y alteraciones electrolí-
ticas. El síndrome responde a octreótido +/-glucocorticoides.
La cirugía es curativa en la enfermedad localizada (raro). En
enfermedad metastásica puede emplearse quimioterapia o
quimioembolización.
(Ver tabla 1 en la página siguiente)
11.6. Tumor carcinoide
Es el tumor neuroendocrino más frecuente del aparato diges-
tivo (se origina en su mayoría en las células enterocromafines
del aparato digestivo). Segrega principalmente serotonina (con
menos frecuencia ACTH, ADH...).
Localización
• La localización más frecuente de los carcinoides gastrointes-
tinales es el intestino delgado (íleon), aunque también son
frecuentes en colon-recto y en el apéndice. Los apendicula-
res suelen ser pequeños (<1 cm) y benignos, los de íleon y
colon son frecuentemente grandes (>2 cm) y de comporta-
miento maligno (diseminación local linfática o hematógena
a hígado) (MIR).
• Los carcinoides extraintestinales (15%) son menos frecuen-
tes y se localizan fundamentalmente en bronquios (carcioni-
de bronquial, no relacionado con tabaco), timo u ovario.
Clínica
• Local: en intestino delgado pueden dar dolor abdominal
(50%), obstrucción intestinal (30%) o hemorragia digesti-
va (10%). En apéndice suelen ser asintomáticos, hallazgos
casuales durante una apendicectomía.
• Síndrome carcinoide (por hipersecreción de serotonina)
(MIR): rubefacción facial (flush facial, 95%) (ver figura 1
en las página siguientes), diarrea secretora (80%), cardio-
patía vavlular derecha (por fibrosis endocárdica, insuficiencia
tricuspídea lo más frecuente) y broncoespasmo. Se necesitan
grandes cantidades circulantes de serotonina para desen-
cadenar el cuadro, por lo que sólo ocurre en los tumores
extrainstestinales o intestinales con metástasis hepáticas
(sin metástasis no hay síndrome, pues la serotonina liberada
es degradada en hígado y no llega a circulación general;
excepto en el caso de tumores bronquiales u ováricos, que
cuentan con un acceso directo a la circulación sistémica).
• Pelagra (para la síntesis de serotonina se necesita triptófano,
como consecuencia no se puede sintetizar niacina) (MIR):
síndrome 3D “demencia, dermatitis en áreas fotoexpuestas
y diarrea”.
Diagnóstico
• Aumento de serotonina y derivados (MIR): de elección
el ácido 5-hidroxiindolacético (5HIIA) en orina de 24 h.
Niveles elevados de 5HIIA se correlacionan bien con la sin-
tomatología del síndrome carcinoide, y son muy útiles en la
 Tema 11 · Tumores neuroendocrinos

INSULINOMA GLUCAGONOMA SOMATOSTATINOMA VIPOMA

Células δ
Células ß Células α Células δ
ORIGEN Y Cuerpo y cola páncreas Cuerpo y cola páncreas
40% extrapancreáticos
10-15% intestinal
LOCALIZACIÓN 10% múltiples Solitario
(2.ª loc. intestino delgado)
Solitario
Solitario

Grande y maligno
Pequeño y benigno Grande y maligno
COMPORTAMIENTO (clínica precoz)
75% metástasis, Grande y maligno
(clínica tardía)
al dx (clínica tardía)

HORMONA Insulina Glucagón Somatostatina VIP

MEN I Frecuente Ocasional No Raro

Cólera pancreático o
Síndrome de las 4 D:
Por efecto inhibidor de SS: síndrome
Diabetes (no cetacidosis)
Diabetes Werner-Morrison:
Hipoglucemia de ayuno Depresión
CLINICA Aumento de peso Dermatitis (eritema
Colelitiasis Diarrea secretora
Esteatorrea Hipopotasemia
necrolítico migratorio)
Diarrea Hipoclorhidria
Deep vein thrombosis
Acidosis metabólica

Test ayuno 72 h:
DX ↓glucemia ↑insulina Glucagón basal >1000
Niveles elevados
Niveles elevados de VIP
BIOQUÍMICO ↑péptido C
de somatostatina

DX TC o RM abdominal, arteriografía selectiva, ecoendoscopia (de elección), ecografía intraoperatoria,

LOCALIZACIÓN muestreo venoso portal transhepático, octreoscan

Corrección
Comidas frecuentes Dermatosis:
TTO. Diazóxido zinc y aminoácidos Octreótido
hidroelectrolítica
SINTOMÁTICO Octreótido Octreótido
Octreótido +/-
glucocorticoides

Enucleación
TTO. Pancreatectomía Cirugía radical
Cirugía radical +
Cirugía radical
ENF. LOCALIZADA escalonada
colecistectomía

Terapias biológicas (sunitinib, everolimus)

TTO. Quimioterapia (régimen basado en estreptozocina o temozolamida)
ENF. DISEMINADA Quimiembolización arterial hepática (metástasis hepáticas)

Tabla 1. Tumores neuroendocrinos pancreáticos.

monitorización de la respuesta al tratamiento. También la Tratamiento

serotonina y el 5-hidroxitriptófano (5HT y 5HTP). El marcador
bioquímico más sensible para tumores neuroendocrinos es
las cromogranina A plasmática (también utilizado para moni-
torizar la respuesta al tratamiento), pero presenta múltiples
falsos positivos (insuficiencia renal y hepática, IBPs, gastritis).
Recientemente se está empezando a emplear el uso de la
concentración de 5-HIAA plasmático. Los niveles de 5-HIAA
plasmáticos se correlacionan muy bien con la concentración
en orina de 24 horas.
• Localización: TC, tránsito gastrointestinal, enema opaco,
radiografía de tórax, octreoscan (más del 75% de estos
tumores presentan receptores de somatostatina). El octreos-
can aporta información muy útil en relación a la extensión
y localización de las metástasis, siendo un método óptimo
para demostrar metástasis extrahepáticas (MIR 17, 212).
• Cirugía en tumores de pequeño tamaño de apéndice y recto
y en los gastrointestinales. Incluso en enfermedad metastási-
ca la reducción de la carga tumoral mejora la sintomatología
y la respuesta a otras terapias no quirúrgicas.
• En enfermedad metastásica es de elección el octreótido,
controlando la sintomatología en el 70% de los casos.
Pueden emplearse IFN-α y/o quimioembolización arterial. El
uso de análogos de somatostatina marcados con radionúcli-
dos (Lutecio-177) aumenta la supervivencia en pacientes con
tumores neuroendocrinos metastásicos de intestino medio.
• Control sintomático con antidiarreicos (loperamida), antihis-
tamínicos (rubefacción) o broncodilatadores.

115
 Manual AMIR · Endocrinología

Recuerda...
De los tumores neuroendocrinos del páncreas, el
insulinoma suele ser de muy pequeño tamaño y benigno
(“el insulinoma es insulso”); mientras que el resto suelen
ser malignos y de gran tamaño (y además únicos).
Estos tumores pueden secretar varios péptidos
simultáneamente, aunque alguno de ellos no sea activo.
Los tumores neuroendocrinos pancreáticos se asocian al MEN
1 con los adenomas hipofisarios y el hiperparatiroidismo.
El tumor carcinoide no se localiza en páncreas y
raramente se asocia a MEN 1. No confundas el síndrome
carcinoide (rubefacción, diarrea, sibilancias y valvulopatía
derecha, derivados serotoninérgicos en orina) con el
feocromocitoma (sudoración, palpitaciones, cefalea e
hipertensión, derivados catecolaminérgicos en orina).

Figura 1. Flushing facial y del cuello en una paciente con síndrome carcinoide.

116
 Tema 12
Hipoglucemias
Autores: Francisco Javier Teigell Muñoz, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid). Borja de Miguel-Campo, H. U. 12 de Octubre (Madrid). José Loureiro
Amigo, H. Moisès Broggi (Sant Joan Despí, Barcelona).
Enfoque MIR
Tema extremadamente esporádico, y por tanto poco rentable.
Es preciso saber orientar el diagnóstico diferencial entre las
distintas causas.
Concepto
La hipoglucemia viene definida por la tríada de Whipple:
• Síntomas compatibles con hipoglucemia.
• Demostración bioquímica de dicha hipoglucemia (glucemia
en sangre venosa <50 mg/d).
• Desaparición de los síntomas tras la corrección de la glucemia.
Los síntomas se clasifican en:
• Síntomas adrenérgicos (primera fase): palpitaciones, sudora-
ción, temblor, nerviosismo, hambre. Pueden estar ausentes
en diabéticos con neuropatía autonómica.
• Síntomas neuroglucopénicos (segunda fase): somnolencia,
cefalea, trastornos visuales, confusión, alteraciones del com-
portamiento, focalidad neurológica, convulsiones y coma.
En función de su relación con la ingesta, pueden ser:
• Hipoglucemias postabsortivas o de ayuno (MIR 20, 102):
aparecen varias horas después de la ingesta. Deben ser estu-
diadas para descartar patología subyacente.
• Hipoglucemias postprandiales o reactivas: aparecen poco
después de la ingesta. Son más frecuentes en pacientes post-
gastrectomizados, y suelen producirse por una producción
exagerada de insulina tras la ingesta.
Etiología (MIR)
La mayoría de los casos de hipoglucemia ocurren en pacientes
diabéticos, y son de origen yatrógeno (MIR 12, 85) por insulina
o hipoglucemiantes secretagogos (sulfonilureas, meglitinidas).
Generalmente no precisan estudio etiológico, sino ajustes de
tratamiento.
En pacientes no diabéticos, la hipoglucemia es poco frecuente
y requiere estudio etiológico. Son causas:
117
• Pacientes enfermos o con tratamientos.
- Fármacos: insulina, secretagogos, alcohol, otros.
- Enfermedades muy graves: insuficiencia hepática, renal o
cardiaca; sepsis; inanición.
- Deficiencias hormonales: cortisol, glucagón y adrenalina
(en DM insulinodeficiente).
- Neoplasias distintas a insulinoma.
• Pacientes aparentemente sanos.
- Hiperinsulinismo endógeno: insulinoma, trastornos funcio-
nales de las células beta (nesidioblastosis), hipoglucemia
autoinmunitaria insulínica, secretagogo de insulina...
- Hipoglucemia accidental, subrepticia o dolosa.
Diagnóstico
Sólo las hipoglucemias sintomáticas bien documentadas
requieren más estudios. La anamnesis y examen físico son
herramientas fundamentales. Otras pruebas útiles son:
• Laboratorio: glucosa, insulina, péptido C, cortisol, fárma-
cos (sulfonilureas, meglitinidas). Idealmente deben medirse
durante el episodio de hipoglucemia.
• Test del ayuno de 72 horas (test de provocación): útil en la
hipoglucemia de ayuno, se miden niveles de glucosa, insuli-
na y péptido C.
• Prueba de sobrecarga con glucosa midiendo glucemia e
insulina cada hora, durante 5 horas.
Poco sensible y específica. Útil en el estudio de la hipogluce-
mia postprandial.
(Ver tabla 1 en la página siguiente)
Tratamiento
• Paciente consciente: administración oral de hidratos de car-
bono de absorción rápida.
• Paciente inconsciente: administración intravenosa de solu-
ciones glucosadas hasta que el paciente sea capaz de comer,
o glucagón 1 mg intramuscular.
• Tratamiento etiológico.
 Manual AMIR · Endocrinología

SECRETAGOGOS EN
GLUCOSA INSULINA PÉPTIDO C
PLASMA/ORINA

NORMAL (SANO) Baja Baja Bajo Negativos

INSULINA EXÓGENA Baja Elevada Bajo Negativos

HIPERINSULINISMO
ENDÓGENO Baja Elevada Elevado Negativos
(INSULINOMA)

HIPOGLUCEMIANTES Baja Elevada Elevado Positivos

ORALES

Tabla 1. Diagnóstico diferencial de la hipoglucemia sintomática.

118
 Tema 13
Síndrome metabólico

Autores: Juan Miguel Antón Santos, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid). Antonio Lalueza Blanco, H. U. 12 de Octubre (Madrid). Mikel Maeztu, H.
U. Basurto (Bilbao).

Se denomina síndrome metabólico (síndrome de resistencia

a la insulina, o síndrome X) a la coexistencia de varios facto-
res que predisponen a padecer enfermedad cardiovascular y
diabetes mellitus. La resistencia a la insulina es el factor pato-
génico más importante; y se relaciona con otras patologías
como el síndrome de ovario poliquístico, la esteatohepatitis no
alcohólica, la hiperuricemia y el síndrome de apnea del sueño.
Existen diferentes criterios para la definición de síndrome
metabólico. Los más utilizados son los de la ATP-III (ver tabla
1) y la IDF. Los criterios de la IDF son prácticamente los mismos
que ATP-III, salvo que la obesidad central es un criterio obliga-
torio y varía según razas, siendo más estricto que en la ATP-III
(en varones >90-94 cm y en mujeres 80-90 cm).
No requiere un tratamiento específico, tan sólo el control de
cada uno de los factores por separado.
Recuerda...
El LDL alto no es un criterio de síndrome metabólico
(MIR 13, 60).
CRITERIOS DE SÍNDROME METABÓLICO SEGÚN ATPIII
(PRESENCIA DE TRES DE LOS SIGUIENTES) (MIR)
• Glucosa basal >100 mg/dl (o tratamiento antidiabético).
• Obesidad abdominal (>102 cm en varones, >88 en mujeres).
• HDL bajas (<40 en varones, <50 en mujeres).
• TGA >150 mg/dl (o hipolipemiante).
• TA >130/85 (o tratamiento hipotensor).

Tabla 1. Criterios de síndrome metabólico según ATPIII.

119
 Valores normales en
Endocrinología

En Endocrinología es más importante conocer los valores de No es necesario conocer las unidades de medida, salvo las
corte diagnósticos de las hormonas que los valores normales. especificadas.

CONCEPTO VALORES NORMALES

Microadenoma/macroadenoma hipofisario (cm) <1 / >1

Dx acromegalia: niveles de GH tras SOG >1(RIA) / >0,4(IRMA)

Prolactina normal <25

HiperPRL “probablemente funcional” 25-100

HiperPRL “probablemente por prolactinoma” >100

TSH normal 0,5-5

Cushing ACTH dependiente/independiente >10 / <10

Cortisol libre urinario positivo screening/confirmación >100 / >300 ó 3x límite normal

Nugent positivo (DXM 1mg) >1,8

Liddle débil positivo (DXM 2 mg) >1,8

Liddle fuerte (DXM 8 mg) Suprime >50%

Cortisol salival 23 h positivo >0,33

Cortisol plasmático basal 23 h positivo >7

Cateterismo senos petrosos positivo (hipofisario) Ratio >2 (>3 con CRH)

Cortisol plasmático basal 9 h (Addison) positivo <3 (>18 excluye)

Cortisol plasmático tras + CRH (Addison) positivo <18

Glucemia basal normal/alterada en ayunas/DM (mg/dL) <100 / 100-125/ ≥126

SOG normal/intolerancia a HC/DM (mg/dL) <140 / 140-199 / ≥200

HbA1c normal/prediabetes/DM (%) <5,7 / 5,7-6,4 / ≥6,5

Calcio sérico total (mg/dL) ¡ajustar por albúmina! 8,1-10,4

IMC
Bajo <18,5
Normal 18,5-24,9
Sobrepeso I/II 25-26,9 / 27-29,9
Obesidad I/II 30-34,9 / 35-39,9
Obesidad III/IV 40-49,9 / >50

Perímetro abdominal normal (cm) <94 hombre / <80 mujer

Obesidad abdominal (cm) ≥102 hombre/ ≥ 89 mujer

Colesterol total normal (mg/dL) <200

LDL normal (mg/dL) Según objetivo

HDL normal (mg/dL) >40 hombre / >50 mujer

Triglicéridos normales (mg/dL) <150 (elevados si >200)

Tabla 1. Valores normales en Endocrinología.

120
 Reglas mnemotécnicas
Endocrinología

Regla mnemotécnica Regla mnemotécnica

Orden en que aparecen las alteraciones hormonales MEN 1
del HIPOpituitarismo en lesiones progresivas: Las 3 “P”: Parathyroid, Pancreas, Pituitary
GiLiTA tiene HIPO progresivo PAN PARA el HIPO
GH → LH/FSH → TSH → ACTH PÁNcreas,
PARAtiroides e
HIPÓfisis

MEN 2
Regla mnemotécnica
CAFÉ PARA dos
alCA²LOWsis: las alcalosis cursan con hipocalcemia CA medular de tiroides,
(cambio de polaridad de la albúmina). FEocromocitoma,
PARAtiroides

Regla mnemotécnica Regla mnemotécnica

Acciones de la PTH, calcitonina y vitamina D sobre el fósforo SPGA tipo 1
• PTH (PARATIrodes): el fósforo PARA TI → hipofosforemia. HIPO PARA el pADRE CÁNDIDO
• Calcitonina: Con CALCITines me DES-CAL-FO (descalzo) → HIPOPARAtiroidismo,
hipocalcemia + hipofosforemia ADREnalitis y
• VitAMIna D: el fosforo A MI → hiperfosforemia CANDIDiasis

SPGA tipo 2
TÍRale AZÚCAR al pADRE
Regla mnemotécnica TIRoides,
DIABETES (azúcar),
Clínica de la hipocalcemia
ADREnalitis
CaCaHueTe
Chvostek Lo De Mi TIA
Convulsiones DM (diabetes mellitus),
Hiperreflexia TIroides,
Trousseau Adrenalitis

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