Ciclio de Krebs Enfermedades

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Ciclio de krebs enfermedades
Bioquímica (Instituto Politécnico Nacional)
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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA
ACADEMIA DE BIOQUÍMICA MÉDICA
I
ENFERMEDADES DEL CICLO

DE KREBS
Lopez Alvarez Tostado Anna Deborah

10 de Diciembre de 2020


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INSTRUCCIONES: TAREA NO. 10 ENFERMEDADES DEL

CICLO DE KREBS
1. La siguiente investigación deberán realizarla por equipo

de laboratorio, este trabajo
Deberá incluir por cada enfermedad lo siguiente:
a. Defectos genéticos de cada una de las enzimas
b. Inhibición por agentes externos
c. Relación con enfermedades como el cáncer


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1. Aconitasa
la Aconitasa 2 humana, tiene el gen correspondiente que

se encuentra en el cromosoma 22 y se extiende
aproximadamente sobre 59.860 pares de bases y 18
exones y la región codificante es de 59.467 pares de
bases, un total de 18 exones, La proteína resultante está
formada por 753 aminoácidos
La enzima hidratasa del ácido aconítico (aconitasa) tiene

la función de catalizar la reacción de isomerización de
citrato en su isómero constitucional (isocitrato) durante
el Ciclo de Krebs.
Esta reacción es unidireccional a causa de la ley de

acción de masa, ya que las concentraciones son 91% de
citrato, 3% de cis-aconitato y 6% de isocitrato, en
condiciones estándar
a. Defectos genéticos de la aconitasa

El déficit de aconitasa en el organismo, junto con una
disminución de los niveles de succinato deshidrogenasa,
en los músculos esqueléticos provoca una miopatía.
Las alteraciones en la cantidad de aconitasa de los

individuos pueden tener varios efectos según la actividad
física realizada, como acidosis láctica, debilidad


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muscular o disnea, en casos moderados, o parálisis

muscular, debido al aumento de piruvato y lactato,
cuando el ejercicio es intenso. La miopatía provoca una
baja tolerancia al ejercicio físico, lo que conduce a una
disminución de la capacidad oxidativa, una extracción de
oxígeno baja a nivel muscular y una circulación
sanguínea hipercinética.
Actualmente, se realizan análisis moleculares para

detallar la relación entre una disminución de aconitasa y
el gen ISCU y biopsias de músculo esquelético para
identificar un déficit de dicha proteína. De esta manera,
se ha demostrado que el gen es importante en la actividad
de las proteínas mitocondriales, como la aconitasa, por el
ensamblaje del grupo 4Fe-4S.
Existen otros genes relacionados con este grupo que

afectan a la cadena respiratoria mitocondrial, por
ejemplo, el gen IBA57 o el gen LYRM4, las mutaciones de
los cuales provocan un defecto en la biogénesis de los
clústeres hierro-azufre

El fluoroacetato se metaboliza en fluoroacetil-‐CoA,
que se parece muchísimo al acetil-‐CoA, un
intermediario del ciclo de Krebs normal. El
fluoroacetil-‐CoA se convierte en fluorocitrato, que
actúa como un poderoso inhibidor de la aconitasa, la
enzima responsable de convertir citrato en isocitrato.
El cáncer de próstata se relaciona también con la
enzima aconitasa. Una disminución en la
concentración de esta proteína causa disuria,
dificultad para iniciar o detener el flujo de orina y
goteo, dolor al eyacular y hematuria.


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Este tipo de cáncer y la hiperplasia benigna de próstata

(HBP) también se han vinculado con la acumulación
de zinc (Zn), ya que regula los niveles de citrato en este
órgano. La alteración se produce cuando se eleva la
cantidad de este elemento en las mitocondrias, lo que
inhibe la actividad de la aconitasa mitocondrial. Este
hecho detiene la oxidación de los citratos, anulando el
ciclo de Krebs y reduciendo la producción de ATP.
2. Isocitrato deshidrogenasa
a. Defectos genéticos de la Isocitrato deshidrogenasa

• La neovasculogénesis y las alteraciones metabólicas de
las células cancerosas conducen al crecimiento y
autorrenovación de los gliomas y, por tanto, a la
progresión tumoral por falta de control de las mismas.
En los últimos años la aparición de nuevos
marcadores moleculares que puedan aportar
información diagnóstica y pronóstica. Entre ellos se
encuentra la mutación en el codón (R132H) del gen de
la enzima isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) y el
polimorfismo +936 C/T del factor de crecimiento
vascular endotelial (VEGF). Hasta el momento, los
estudios demuestran la presencia de la mutación del
IDH1 en un 70-80% de gbms secundarios y un 10% de
los gbms primarios, asociándose en ambos casos a
pacientes jóvenes y a una mayor supervivencia global.


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Este aumento en la supervivencia también se ha

demostrado para astrocitomas de grado III, con tasas
de mutación del 64% y astrocitomas grado II, con tasas
del -78%. Los astrocitomas pinocíticos o grado I
exhiben la mutación en un 0-2% de los casos, sin
resultados concluyentes respecto a supervivencia
• El análisis de los patrones de metilación del genoma

de la enfermedad leucemia mieloide aguda reveló que
las muestras con mutaciones en IDH1 y IDH2
mostraron una amplia gana de metilación en relación
con las células obtenidas de donantes sanos
b. Inhibición por agentes externos de la Isocitrato

deshidrogenasa
El cambio de energía libre para la reacción catalizada por
la IDH es de -8,4 kJ/gmol, por tanto, se puede considerar
una reacción irreversible con lo que debe ser regulada
cuidadosamente para evitar un consumo excesivo de
isocitrato y una acumulación de 2-oxoglutarato. La
reacción es estimulada por el mecanismo simple de
disponibilidad de sustrato (isocitrato, NAD (P)+, Mg+2 /
Mn+2), inhibida por producto (2-oxoglutarato y NAD (P)
H) e inhibida por ATP por inhibición competitiva feedback
Dos medicamentos están aprobados para leucemias

mieloides agudas con IDH-mutante: el inhibidor de IDH1
ivosidenib (Tibsovo; Agios) y el inhibidor de IDH2
enasidenib (Idhifa; Celgene/Agios). Ambas formas
inhiben el isocitrato deshidrogenasa, una enzima
metabólica que normalmente cataliza un paso clave en el
ciclo Krebs, pero cuando esta mutada produce el
metabolito causante del cáncer: 2-hidroxiglutarato (2-
HG).


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➢ Los gliomas cerebrales representan el 50% de los

tumores del Sistema Nervioso Central.
La World Health Organization clasifica los gliomas en
tres tipos:
1. Astrocitomas,
2. Oligodendrogliomas y
3. Ependimomas.
A los astrocitomas se les asigna cuatro grados (del I al
IV, siendo el I benigno y el resto ordenados de menor a
mayor malignidad) en base a celularidad, actividad
mitótica, atipia nuclear, vascularización y necrosis; los
oligodendrogliomas y ependimomas se clasifican en
dos grados: bajo grado o II y anaplásicos o III
1.Dos características propias de los gliomas son la

progresión a variantes de mayor malignidad con el
paso del tiempo y la invasión progresiva de estructuras
centro mediales encefálicas.
Los glioblastomas multiformes (GBMs) o astrocitomas

grado IV son los más agresivos y frecuentes de todos
los gliomas, representando el 50%. Se clasifican en
primarios, cuando no existe tumor de bajo grado
previo, y secundarios, cuando evolucionan
desde un astrocitoma de grado histológico menor. La
supervivencia media de los GBMs es de 15 a 18 meses,
aunque existe un 2-5% de supervivientes de larga
duración, que viven más de 3 años 2.


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3. α-cetoglutarato deshidrogenasa
a. Defectos genéticos de la α-cetoglutarato

deshidrogenasa
• Dismorfias faciales asociadas a aciduria

cetoglutárica
El complejo de la 2-α-cetoglutarato
deshidrogenasa pertenece al grupo de los
complejos de α-cetoácidos deshidrogenasas y se
ubica en el metabolismo del ciclo de Krebs; está
constituido por tres subunidades polipeptídicas:
1) oxoglutarato deshidrogenasa (E1k),

2) dihidrolipoil succiniltransferasa (E2k
3) dihidrolipoil deshidrogenasa (E3).
La deficiencia de alguno de sus componentes

bloquea la actividad enzimática del complejo en el
ciclo de Krebs con disminución en la producción de
energía y acumulación de componentes tóxicos y en
consecuencia desarrollo de enfermedad


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neurológica. Las manifestaciones neurológicas

asociadas son ampliamente variables: retardo
mental y convulsiones, opistótonos, hipertonía
troncal, hiperexcitabilidad, hipotonía axial,
comportamiento sicótico y síntomas piramidales.
el complejo de la α-cetoácidos de cadena ramificada

deshidrogenasa o la deficiencia combinada de los
complejos de α-cetoácidos deshidrogenasas, ya que
la dihidrolipoamida deshidrogenasa (E3) es común
a los tres complejos.
En conclusión, hasta la fecha no se reportan

dismorfias faciales asociadas a la aciduria α-
cetoglutárica por déficit del complejo de la α-
cetoglutárica deshidrogenada, las cuales
contribuirán a la delineación fenotípica del
síndrome.
b. Inhibición por agentes externos del α-cetoglutarato

deshidrogenasa
c. Relación del α-cetoglutarato deshidrogenasa con
enfermedades como el cáncer


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4. Succinil CoA sintetasa
a. Defectos genéticos de la Succinil CoA sintetasa
Síndrome de Leigh
En el caso de los carbohidratos, tanto la glucólisis
aeróbica como anaeróbica son vías importantes para el
aprovechamiento de estas moléculas, tras la serie de
reacciones que implica la glucólisis anaeróbica en el
citosol celular, llegamos a la obtención de Piruvato, el
cual será sustrato para el complejo piruvato
deshidrogenasa quien oxidará la molécula de piruvato en
Acetil CoA en la mitocondria.
La molécula de Acetil CoA se forma a partir de Coenzima

A, cuya molécula contiene adenina, ribosa, ácido
pantoténico y un grupo tiol, este último reacciona con los
grupos carboxilo para que finalmente se obtenga la
molécula de Acetil CoA, es un compuesto de alta energía
por lo que puede donar su grupo acetilo en el ciclo de los
ácidos tricarboxílicos.
En el ciclo de los ácidos tricarboxílicos la molécula de

Acetil CoA será metabolizada hasta CO2 y H2O, así
mismo en la serie de reacciones que forman parte de este


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ciclo se obtienen; 3 NADH + H, 1 FADH2 y una molécula

de GTP. Los cofactores reducidos (NADH + H y FADH2)
que se producen en este ciclo son importantes debido a
que fungen como transportadores de los electrones que
se obtienen tras el catabolismo de los combustibles
biológicos, por tanto, estos cofactores resultantes del
ciclo de Krebs o de los ácidos tricarboxílicos, donarán
posteriormente dichos electrones al primer complejo de
la cadena respiratoria en el caso del cofactor NADH + H
o al Complejo II en el caso del cofactor FADH2, tras una
serie de reacciones en el que estos cofactores se oxidan y
los complejos se reducen
Fisiopatología
En el organismo hay tejidos que destacan por el
requerimiento de un metabolismo oxidativo intacto que
asegure la obtención de la energía necesaria para llevar a
cabo de manera eficaz su función, dentro de estos tejidos
es preponderante el sistema nervioso central, dentro del
cual los ganglios basales destacan por presentar una
elevada actividad metabólica, situación que los hace
vulnerables a los daños celulares, por lo que fallas en el
metabolismo celular de estas estructuras se verá
reflejado de manera significativa en las funciones de
control que llevan a cabo en el organismo.
Los ganglios basales (globo pálido, putamen, núcleo

caudado, núcleo subtalámico y sustancia negra) son
acumulaciones de cuerpos neuronales que tienen como
función primordial el control del inicio, amplitud y
rapidez de los movimientos4, en un niño con síndrome
Leigh la falla en el metabolismo oxidativo y la necrosis de
estas estructuras se traduce en defectos del movimiento,
por tanto se caracterizan por déficit motor o activación
anormal del sistema motor, lo que da lugar a rigidez,
temblor y movimientos involuntarios


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❖ Los fármacos antibacterianos que previenen la
fosforilación de la histidina, como la molécula
Y26650, son inhibidores potentes de las SCS
bacteriana
Un estudio en el Centro de Cáncer MD Anderson de la
Universidad de Texas, en Estados Unidos, reveló nuevos
detalles acerca de cómo una enzima llamada acetil-CoA
sintetasa 2 (ACSS2) permite que los tumores cerebrales
crezcan a pesar de su duro entorno.
Los hallazgos, publicados en la edición digital de Molecular

Cell, presagian que ACSS2 es un potencial elemento en
nuevos enfoques para tratar esta enfermedad a menudo
mortal.
ACSS2 proporciona a los tumores una ventaja competitiva

mejorando su capacidad de usar una sal celular llamada
acetato como una fuente de alimento basada en carbono
en lugar de la glucosa más deseable que con frecuencia es
escasa en las células cancerosas. Esta línea de vida
permite que las células cancerosas en el núcleo del tumor
sobrevivan y crezcan a medida que luchan con la
deficiencia de nutrientes.
Las terapias actuales y el propio sistema inmunológico del

cuerpo no son eficientes para detener esta vía nutritiva
vital en las células cancerosas y se sabe poco acerca de
cómo estas proteínas que dan vida son transportadas
desde el citosol, un componente líquido de la célula, al
núcleo a través de un proceso llamado nuclear
translocación. La capacidad de detener la translocación
nuclear de ACSS2 cortaría la capacidad de auto
mantenerse de la célula cancerosa en su nivel más básico.


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El análisis, dirigido por Zhimin Lu, profesor de

neuroncología, proporciona nueva información sobre la
translocación nuclear y cómo ACSS2 puede ofrecer un
nuevo enfoque terapéutico. La coenzima A (CoA) generada
a través de la absorción de glucosa y acetato es una fuente
clave de carbono para importantes procesos celulares
como la acetilación de las histonas y la expresión génica.
Sin embargo, no está clara la forma en que el acetil-CoA se
produce bajo estrés nutricional. El estudio explica la
mecánica subyacente de cómo ocurre esto, con ACSS2
como un método nuevo e importante para la expresión
génica en estas circunstancias, detalla Lu.
Utilizando el proceso de edición de genes CRISPR, el

equipo de Lu reveló qué funciones desempeña ACSS2 en la
acetilación de las histonas mediante la generación de
acetil-CoA nuclear a partir del acetato dentro del núcleo de
la célula. También demostró la importancia de la
modificación de histonas por medio de una enzima
metabólica en el mantenimiento de la estabilidad celular y
el desarrollo del tumor.


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5. Succinato deshidrogenasa
a. Defectos genéticos del Succinato deshidrogenasa

❖ Mutación en los genes (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD) que
causa Feocromocitoma: El complejo SDH-mitocondrial
está implicado tanto como enzima en el ciclo de Krebs,
como en la transferencia de electrones y metabolismo
oxidativo de la cadena respiratoria. Las distintas
subunidades de la SDH (A, B, C, D) son codificadas por
4 genes (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), y un quinto gen
(SDHAF2 o SDH5) que codifica la proteína necesaria para
la flavinación de la subunidad A, son conocidos como
SDHx y relacionados con la supresión tumoral. La
presentación familiar de mutaciones en SDH incluye 5
síndromes de paraganglioma familiar (PGL1-5) de
transmisión autosómica dominante y penetrancia
variable. La clínica depende de la localización, si son
secretores y el grado de malignidad que, a su vez,


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depende de la presencia o no de metástasis, dado que la

anatomía patológica de los feocromocitomas benignas y
malignos es similar. Es fundamental conocer la
existencia de antecedentes familiares, la localización
y la presentación clínica.
❖ GIST (Tumor del Estroma Gastrointestinal)

Es una deficiencia de la enzima succinato
deshidrogenasa en el ciclo de Krebs que causa
alteraciones en ciertos genes que se clasifican de la
siguiente manera
✓ Succinato deshidrogenasa deficiente: La
mayoría de los GIST pediátricos les falta de
expresión SDHB. Algunos GIST pediátricos (15%)
tienen mutaciones en KIT o PDGFRA.
✓ Grupo no deficiente: incluye la
neurofibromatosis (NF1) tipo 1 y los GIST con
mutaciones de BRAF, KRAS, y PIK3CA y con el
gen de fusión ETV6-NTRK3.
El malonato es un inhibidor competitivo de la reacción
del succinato deshidrogenasa y bloquea la
transformación del succinato a fumarato. El malonato
bloquea el flujo de metabolitos a través del ciclo,
deteniendo completamente la oxidación del piruvato.
❖ Feocromocitomas/paragangliomas: (PG/FC) son
tumores neuroendocrinos de localización adrenal,
ganglios simpáticos y parasimpáticos. Pueden ser
esporádicos o asociarse a síndromes hereditarios
familiares. La presentación familiar asociada a
mutación en las subunidades del succinato
deshidrogenasa (SDH)
❖ El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es un
tumor mesenquimal del tracto gastrointestinal. Las


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mutaciones en los genes de KIT y PDGFRA están

implicadas en la tumorigénesis.
Se clasifican en dos grupos:
A. Succinato deshidrogenasa (SDH)-deficiente,

representan entre el 5-7,5% de los GIST.
B. Succinato deshidrogenasa (SDH)- NO deficiente,

representan entre el 2,5-5 de los GIST
• Grupo Deficiente:
Succinato deshidrogenasa (SDH)-deficiente incluye la
Tríada de Carney y Síndrome de Carney Stratakis.
Los pacientes son mujeres jóvenes, los tumores se
producen en el antro del estómago, y las células
tumorales son epitelioide, pueden producir
metástasis en ganglios linfáticos con frecuencia.
Aproximadamente el 2% de todos los GIST se
presentan en niños y adultos jóvenes.
• Grupo no deficiente:
Los GIST con mutación BRAF surge en el intestino

delgado, la atención a la edad, sexo, antecedentes
familiares y otras neoplasias puede elevar la
predicción de la enfermedad sindrómica, la
localización del tumor, la morfología y pleomorfismo
de las células tumorales son muy informativos, la
invasión linfovascular debe ser cuidadosamente
evaluada, la determinación de la expresión de KIT es
esencial para el diagnóstico.


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6. Fumarasa
a. Defectos genéticos de la Fumarasa

Las mutaciones en la producción y desarrollo de la
Fumarasa han proporcionado el descubrimiento en los
humanos de diversas enfermedades relacionadas con
la fumarasa. Estas incluyen tumores benignos en las
células madre mesenquimatosas del útero, mioma,
carcinoma de células renales y deficiencia en
fumarasa.
❖ La aciduria fumárica (FA) es un trastorno

autosómico recesivo del metabolismo que se
caracteriza habitualmente por una aparición
temprana, pero sin signos clínicos específicos:
hipotonía, deterioro psicomotor grave, convulsiones,
dificultades respiratorias, en la alimentación y
frecuentes malformaciones cerebrales, junto con
facies peculiar. Algunos pacientes presentan sólo un
déficit intelectual moderado


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La deficiencia de fumarasa es debida a mutaciones en

el gen FH (fumarate hydratase), situado en el brazo
largo del cromosoma 1 (1q42.1), este gen codifica la
enzima fumarasa
Se han identificado mas de 20 mutaciones en el gen
FH en las personas con deficiencia de fumarasa estas
mutaciones reemplazan aminoácidos en la enzima
fumarasa que alteran la capacidad de la enzima para
convertir el fumarato a malato interfiriendo en el ciclo
de Krebs
❖ leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células
renales (hereditary leiomyomatosis and renal cell
Cáncer, HLRCC) es una condición caracterizada por
tumores benignos de tejido del músculo liso en la
piel (leiomiomas cutáneos) y en el útero en las
mujeres (leiomiomas uterinos, o fibromas) y por
riesgo mayor de tener cáncer de riñón. Las señales
y síntomas por lo general comienzan en la edad
adulta e incluyen tumores de la piel que aparecen
en el torso, los brazos, las piernas, y a veces, en la
cara y que crecen y aumentan en número con el
tiempo. Más o menos 10% al 16% de las personas
con la enfermedad tienen también un tipo de cáncer
de riñón que se llama cáncer de células renales, que
es un cáncer agresivo donde se forman células
malignas en los túbulos del riñón. Los síntomas de
este cáncer pueden incluir dolor de espalda baja,
sangre en la orina, y / o una masa en el riñón que
se puede sentir por un médico. Algunas personas no
tienen síntomas hasta que el cáncer está avanzado.
La HLRCC es causada por cambios (mutaciones) en
el gen FH y se hereda de forma autosómica
dominante. El tratamiento puede ser hecho con
cirugía para remover los tumores de la piel y con


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varios remedios para el dolor. Los tumores en el

riñón son muy agresivos y deben ser retirados
temprano.
7. Malato deshidrogenasa
a. Defectos genéticos de la Malato deshidrogenasa
❖ Paraganglioma Hereditario: Entre los genes silenciados

en los tumores con mutación en MDH2 se encontraba
RBP1, un gen cuya ausencia de expresión ha sido
relacionada con la presencia del perfil CIMP causado
por mutaciones en los genes IDH1 e IDH2 en gliomas.
el silenciamiento del gen RBP1 en feocromocitomas se
debe efectivamente a la hipermetilación de su
promotor, sino que la ausencia de expresión de RBP1
en estos tumores constituye un marcador molecular
que permite la selección de casos candidatos a
albergar alteraciones en el ciclo de Krebs. Esto último
puede ser fundamental para la identificación de
nuevos genes de susceptibilidad hereditaria en una


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enfermedad tan compleja, genética y clínicamente,

como el feocromocitoma/paraganglioma.
c. Inhibición por agentes externos


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8. Citrato sintasa
a. Defectos genéticos de la Citrato sintasa

La enzima es inhibida por ATP/ADP, acetil-CoA/CoA y
NADH/NAD, ya que las altas concentraciones de ATP,
acetil-CoA y NADH muestran que el suministro
energético es alto para la célula. El citrato sintasa
también es inhibida por el Succinil-CoA y el citrato
(inhibición por producto).
La inhibición del citrato sintasa por análogos del acetil-
CoA ha sido bien documentada y ha sido usada para
probar la existencia de un único sitio activo. Estos
experimentos han revelado que este único sitio alterna
entre dos formas con actividad ligasa e hidrolasa.


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1. La siguiente investigación deberán realizarla por equipo

Deberá incluir por cada enfermedad lo siguiente:

a. Defectos genéticos de cada una de las enzimas

b. Inhibición por agentes externos

c. Relación con enfermedades como el cáncer

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la Aconitasa 2 humana, tiene el gen correspondiente que

La enzima hidratasa del ácido aconítico (aconitasa) tiene

Esta reacción es unidireccional a causa de la ley de

a. Defectos genéticos de la aconitasa

Las alteraciones en la cantidad de aconitasa de los

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muscular o disnea, en casos moderados, o parálisis

Actualmente, se realizan análisis moleculares para

Existen otros genes relacionados con este grupo que

b. Inhibición por agentes externos

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Este tipo de cáncer y la hiperplasia benigna de próstata

a. Defectos genéticos de la Isocitrato deshidrogenasa

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Este aumento en la supervivencia también se ha

• El análisis de los patrones de metilación del genoma

b. Inhibición por agentes externos de la Isocitrato

Dos medicamentos están aprobados para leucemias

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➢ Los gliomas cerebrales representan el 50% de los

1.Dos características propias de los gliomas son la

Los glioblastomas multiformes (GBMs) o astrocitomas

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a. Defectos genéticos de la α-cetoglutarato

• Dismorfias faciales asociadas a aciduria

1) oxoglutarato deshidrogenasa (E1k),

La deficiencia de alguno de sus componentes

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neurológica. Las manifestaciones neurológicas

el complejo de la α-cetoácidos de cadena ramificada

En conclusión, hasta la fecha no se reportan

b. Inhibición por agentes externos del α-cetoglutarato

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4. Succinil CoA sintetasa

a. Defectos genéticos de la Succinil CoA sintetasa

La molécula de Acetil CoA se forma a partir de Coenzima

En el ciclo de los ácidos tricarboxílicos la molécula de

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