INFLUJO HORMONA EN LA MUJER

La interacción hormonal entre el hipotálamo, la glándula hipófisis anterior y los ovarios regula el aparato reproductor
femenino. El hipotálamo secreta un pequeño péptido, la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), también
conocida como hormona liberadora de hormona luteinizante.

La GnRH regula la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH)  en células
especializadas (gonadotropas) en la adenohipófisis

El eje sistema nervioso central-hipotálamo-hipofisario-gonadal y órganos diana:

Estas hormonas son liberadas en cortos pulsos cada 1 a 4 horas. La LH y la

FSH promueven la ovulación y estimulan la secreción de las hormonas
sexuales estradiol (un estrógeno) y progesterona desde los ovarios.

Los estrógenos y la progesterona circulan por el torrente circulatorio casi

totalmente unidos a las proteínas plasmáticas. Solo los estrógenos y
la  progesterona libres parecen ser biológicamente activas. Estimulan los
órganos blanco del aparato reproductor (p. ej., útero, vagina) y las mamas. En
general inhiben (llamado retroalimentación negativa), pero en ciertas
situaciones (p. ej., en el momento de la ovulación) pueden estimular la
secreción de gonadotropina.

Las hormonas ováricas tienen efectos directos e indirectos sobre los tejidos (p. ej., huesos, piel, músculo).
FSH = hormona foliculoestimulante; GnRH = hormona liberadora de gonadotrofinas; LH = hormona luteinizante.
Pubertad
La pubertad es la secuencia de eventos en los que una niña adquiere las características físicas de adulta y capacidad
para la reproducción. Los niveles de LH y FSH circulantes están elevados en el momento del nacimiento y caen al nivel
basal a los pocos meses, y siguen bajos hasta la pubertad. Hasta ese momento, pocos cambios ocurren en los órganos
diana reproductores.

Pubertad—cuando se desarrollan los caracteres sexuales femeninos

Edad de inicio de la pubertad

La edad de inicio de la pubertad y el ritmo al cual se produce el desarrollo a través de las diferentes etapas están bajo
la influencia de diversos factores. En los últimos 150 años, la edad de comienzo de la pubertad ha ido bajando,
principalmente debido a las mejoras en la salud y la nutrición, pero esta tendencia se ha estabilizado. En los Estados
Unidos, la edad promedio para el inicio de la pubertad es de 12,5 años, pero el inicio varía según la etnia.
A menudo, la pubertad aparece antes que el promedio en las niñas moderadamente obesas y más tarde que en el
promedio en las niñas de muy bajo peso y mal nutridas. Tales observaciones sugieren que un peso corporal crítico o
una cierta cantidad de grasa son necesarios para la pubertad.
Muchos otros factores pueden influir en el comienzo de la pubertad y la rapidez con que avanza. Por ejemplo, hay
alguna evidencia de que la restricción del crecimiento intrauterino, especialmente cuando está seguido por
sobrealimentación posnatal, puede contribuir a una aparición más temprana y un desarrollo más rápido de la
pubertad . Por ejemplo, cierta evidencia sugiere que los niños nacidos pequeños para su edad gestacional avanzan
más rápido hacia la pubertad .

Cambios físicos de la pubertad

Los cambios físicos de la pubertad ocurren secuencialmente durante la adolescencia:

- Los brotes mamarios y la aceleración del crecimiento en general son los primeros cambios reconocidos.
- Luego, aparecen el vello púbico y el axilar y los brotes de crecimiento.
- La menarca (el primer período menstrual) aparece unos 2 a 3 años después de que las mamas comienzan a
crecer.
- Los ciclos menstruales suelen ser irregulares en la menarca y pueden tomar hasta 5 años para llegar a ser
regulares.
- El crecimiento físico acelerado se ve limitado después de la menarca.
- El hábito corporal cambia y la pelvis y las caderas se ensanchan.
- La grasa corporal aumenta y se acumula en las caderas y los muslos.

Las barras indican los

rangos normales.

Representación de los estadios I a V de Tanner de la maduración mamaria humana

 Representación de los estadios I a V de Tanner del desarrollo del vello
púbico en niñas

Mecanismos que inician la pubertad

Los mecanismos que inician la pubertad no son claros.

Influencias centrales que regulan la liberación de GnRH incluyen neurotransmisores y péptidos (p. ej., ácido gamma-
aminobutírico [GABA], kisspeptina). Estos factores pueden inhibir la liberación de GnRH durante la niñez, luego se
inicia su liberación, que induce la pubertad en la adolescencia temprana. Al principio de la pubertad, la liberación
hipotalámica de GnRH se vuelve menos sensible a la inhibición por estrógenos y progesterona. El incremento
resultante de GnRH liberada promueve la secreción de LH y FSH, que estimulan la producción de hormonas sexuales,
principalmente estrógenos. Los estrógenos estimulan el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios.
El crecimiento del vello pubiano y axilar se ve estimulado por los andrógenos suprarrenales dehidroepiandrosterona
(DHEA) y DHEA sulfato; la producción de estos andrógenos aumenta varios años antes de la pubertad en un proceso
llamado adrenarca.

Desarrollo folicular ovárico

Un feto femenino tiene un número finito de precursores de óvulos (células germinales). Las células germinales
comienzan como una ovogonia primordial, que migra desde el endodermo extraembrionario del saco vitelino hacia la
cresta genital indiferenciada y se convierte en ovogonia. Las ovogonias se diferencian en ovocitos primarios y
proliferan de manera significativa por mitosis (división única en dos células diploides idénticas), lo que produce
alrededor de 7 millones de ovocitos en el quinto mes de edad gestacional. Durante el tercer mes de edad gestacional,
algunas ovogonias ingresan en meiosis y se detienen en la profase de la meiosis I hasta la pubertad. La meiosis ocurre
en dos fases; determina la división en cuatro células haploides. Para el séptimo mes de edad gestacional se desarrolla
una capa de células de la granulosa alrededor de todas las células germinales viables y se forma un folículo primordial.
Después del cuarto mes de edad gestacional, las ovogonias (y más tarde los ovocitos) comienzan a perderse en forma
espontánea en un proceso llamado atresia; finalmente, se pierde el 99,9%.

Gametogénesis femenina y masculina

La gametogénesis es el proceso de desarrollo de células germinales primordiales que se transforman en gametos maduros: ovo
las mujeres y espermatogénesis en los varones. Tanto en mujeres como en varones, comienza con células germinales diploides
experimentan mitosis, meiosis y citodiferenciación en gametos haploides.

En la pubertad, el ovocito completa la meiosis I para producir un ovocito secundario y un cuerpo polar; estas células
se detienen en la metafase de la meiosis II.

La FSH induce el crecimiento folicular en los ovarios. En cada ciclo menstrual, 3 a 30 folículos son reclutados para un
crecimiento acelerado. En general, en cada ciclo solo un folículo logra llegar a la ovulación. Este folículo dominante
libera su ovocito en el momento de la ovulación y promueve la atresia de los otros folículos reclutados. Como
resultado de las dos divisiones meióticas se forma un solo óvulo, una ocurre justo antes de la ovulación y la segunda
cuando los espermatozoides penetran. Los cuerpos polares que contienen material genético en exceso se extruyen en
cada división meiótica. Con el aumento de la edad materna, el período prolongado que transcurren los ovocitos
supervivientes detenidos en la profase meiótica puede explicar la mayor incidencia de embarazos genéticamente
anormales .

BIOSINTESIS Y MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS

Las hormonas pueden clasificarse, en términos amplios, como esteroides o péptidos, cada uno con su
propio mecanismo de biosíntesis y mecanismo de acción. Los receptores para estas hormonas pueden
dividirse en dos grupos:

1) aquellos que se encuentran en la superficie celular, que en términos generales interactúan con
hormonas y que son hidrosolubles, los cuales reciben el nombre de péptidos

2) aquellos que son principalmente intracelulares y que interactúan con hormonas lipofílicas como
esteroides.

Las hormonas se encuentran presentes en condiciones normales en el suero y tejidos en concentraciones

muy bajas. Por tanto, los receptores deben tener gran afinidad y especificidad para sus ligandos y para
producir la respuesta biológica correcta.

Hormonas peptídicas: LH, FSH, hCG

Las gonadotropinas LH y FSH se biosintetizan y secretan por la subpoblación de células gonadotrofas en la
adenohipófisis. Estas hormonas tienen una función crítica en la estimulación de la esteroidogénesis ovárica,
en el desarrollo folicular y la ovulación. La gonadotropina coriónica humana (hCG) un péptido
estrechamente relacionado, es producido por el trofoblasto placentario y es importante para el
mantenimiento del embarazo.
La LH, FSH y hCG son heterodímeros que consisten de una subunidad α glucoproteínica común, unida a una
subunidad β singular, que proporciona especificidad funcional. Aunque las glucoproteínas α y β pueden
encontrarse en forma no asociada en la circulación, estas subunidades “libres” no tienen actividad
biológica conocida. No obstante, su medición puede ser una prueba de detección útil en enfermedades
como adenomas hipofisarios y embarazo.

Las subunidades β de LH y hCG son codificadas por dos genes separados con una agrupación génica
conocida como grupo LH/CG. La secuencia de aminoácidos de las subunidades β de la LH humana y CG
demuestra una similitud de casi 80%. Sin embargo, la subunidad β de hCG contiene una extensión adicional
de 24 aminoácidos en el extremo carboxilo terminal. La presencia de estos aminoácidos adicionales ha
permitido el desarrollo de análisis con gran especificidad que diferencian LH de hCG.

En las células tirotrofas hipofisarias, las glucoproteínas de las subunidades α compartidas también
interactúan con la subunidad β de la hormona estimulante de la tiroides para formar hormona estimulante
de la tiroides (TSH). Esta similitud entre TSH y hCG puede tener consecuencias clínicas. Por ejemplo, un
embarazo molar a menudo produce grandes cantidades de hCG, las cuales se unen a los receptores de TSH,
ocasionando hipertiroidismo (Walkington, 2011).

Gonadotropina coriónica humana

Esta hormona peptídica glucosilada es producida por el sincitiotrofoblasto placentario. Con esta molécula,
el grado y tipo de radicales glucosilados unidos a un marco peptídico es variable y puede indicar un estado
de embarazo, de función o de enfermedad placentarias (Fournier, 2015). Un ejemplo es la hCG
hiperglucosilada que se encuentra más a menudo en la neoplasia trofoblástica gestacional.

La hCG puede detectarse en suero desde los días siete a nueve después del pico de LH. En el embarazo
temprano, las concentraciones de hCG se incrementan con rapidez, duplicándose aproximadamente cada
dos días. Las concentraciones de esta hormona peptídica alcanzan su máximo en casi 100 000 mUI/mL
durante el primer trimestre del embarazo. Esto se continúa con una reducción relativamente intensa en las
concentraciones en el segundo trimestre y después se mantienen en concentraciones bajas durante el resto
del embarazo.

La hCG se une a receptores de LH/CG en las células del cuerpo lúteo y estimula la esteroidogénesis en el
ovario. Para conservar la integridad endometrial y la inactividad uterina, son críticas las concentraciones de
hCG. En concreto, la hCG apoya la producción de esteroides en el cuerpo lúteo durante etapas iniciales del
embarazo antes de que la placenta adquiera la capacidad de esteroidogénesis adecuada. La transición en la
producción de estrógenos y progesterona del ovario a la placenta a menudo se conoce como
“desplazamiento lúteo-placentario”. Además de los efectos sobre la función ovárica, la hCG ejerce efectos
autocrino/paracrinos en la placenta, favoreciendo la formación de sincitiotrofoblasto, la invasión
trofoblástica y la angiogénesis.

Como la placenta es la fuente primaria de producción de hCG, la medición de las concentraciones

plasmáticas de hCG ha demostrado ser una herramienta de detección eficaz para embarazos con alteración
de la masa placentaria o de su función. Las concentraciones relativamente elevadas de hCG se observan en
embarazos múltiples y fetos con síndrome de Down. Se observan concentraciones bajas de hCG en casos de
placentación inadecuada, lo que incluye embarazo ectópico o aborto espontáneo. La medición seriada de
hCG puede ser de gran utilidad para vigilar estas alteraciones, ya que el tiempo de duplicación es
relativamente fiable. Las elevaciones notablemente anormales en las concentraciones de hCG más a
menudo se observan en presencia de enfermedad trofoblástica gestacional, que se revisa en el capítulo
37 (pág. 779).

La CG humana también se secreta en neoplasias no trofoblásticas y puede utilizarse como marcador

tumoral. La producción ectópica (no placentaria) de hCG, ya sea en forma de dímero intacto o de subunidad
β, a menudo se asocia con tumores de las células germinativas y se ha reportado en varios tumores que se
originan del epitelio mucoso del cuello uterino, vejiga, pulmón, tubo digestivo y nasofaringe. Se ha
postulado que hCG inhibe la apoptosis en estos tumores, con lo que permite el crecimiento rápido.

Además de la secreción por el sincitiotrofoblasto placentario, se produce hCG en tipos celulares no

anaplásicos y presumiblemente posee otras funciones (Cole, 2010). Por ejemplo, el citotrofoblasto secreta
una variante hiperglucosilada de hCG que puede ser un marcador sensible de embarazo temprano (Chuan,
2014). Las células gonadotrofas hipofisarias también producen pequeñas cantidades de hCG. Estas
concentraciones se incrementan en mujeres posmenopáusicas y pueden ser una causa poco común de
pruebas falsas positivas de hCG en este grupo de edad (Cole, 2008).

Hormonas esteroides
Clasificación
Los esteroides sexuales se dividen en tres grupos con base en el número de átomos de carbono que
contienen. Cada carbono en esta estructura se asigna por un número identificador y a cada anillo se le
asigna una letra (fig. 15-4). La serie de 21 carbonos incluye progestágenos, glucocorticoides y
mineralocorticoides. Los andrógenos contienen 19 carbonos, mientras que los estrógenos poseen 18. Los
esteroides reciben nombres científicos con base en la nomenclatura generalmente aceptada, en la cual los
grupos funcionales por debajo del plano de la molécula son precedidos por el símbolo α y aquellos por
arriba del plano de la molécula se señalan con el símbolo β. Un símbolo Δ indica un doble enlace. Aquellos
esteroides con dobles enlaces entre los carbonos 5 y 6 se conocen como esteroides Δ 5 e incluyen
pregnenolona, 17-hidroxipregnenolona y dehidroepiandrosterona. Aquellos con un doble enlace entre los
carbonos 4 y 5 se conocen como esteroides Δ4 e incluyen progesterona, 17-hidroxiprogesterona,
androstenediona, testosterona, mineralocorticoides y glucocorticoides.

FIGURA 15-4
Estructura química del colesterol, que es el precursor común en la biosíntesis de esteroides sexuales. Todos
los esteroides sexuales contienen la molécula básica de ciclo pentanoperhidrofenantreno, que consiste de
tres anillos de seis carbonos y un anillo de cinco carbonos.

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Esteroidogénesis
Las hormonas esteroides sexuales se sintetizan en las gónadas, glándula suprarrenal y placenta. El
colesterol es el bloque primario de construcción. Todos los tejidos productores de esteroides, con
excepción de la placenta, tienen la capacidad de sintetizar colesterol a partir del acetato, un precursor con
dos carbonos. La producción de hormonas esteroides, que involucra al menos 17 enzimas, ocurre sobre
todo en las mitocondrias y el abundante retículo endoplásmico liso que se encuentra en las células
esteroidogénicas (Mason, 2002). Estas enzimas pertenecen a la superfamilia del citocromo P450. Como tal,
los genes que codifican estas enzimas inician con CYP.

Las enzimas esteroidógenas catalizan cuatro modificaciones básicas de la estructura de los esteroides: 1)
desdoblamiento de la cadena lateral (reacción de desmolasa), 2) conversión de grupos hidroxilo acetonas
(reacciones de deshidrogenasa), 3) adición de grupos hidroxilo (reacciones de hidroxilación) y 4)
eliminación o adición de hidrógenos para crear o reducir un doble enlace (cuadro 15-1). La vía de
biosíntesis de esteroides se muestra en forma simplificada en la figura 15-5. Esta vía es idéntica en todos
los tejidos esteroidógenos, pero la distribución de los productos sintetizados por cada tejido depende de la
presencia de enzimas específicas. Por ejemplo, el ovario tiene deficiencia de 21-hidroxilasa y 11β-
hidroxilasa y, por tanto, es incapaz de producir corticoesteroides. Muchas enzimas esteroidógenas existen
en varias isoformas, cada una con diferentes preferencias de precursores y actividades direccionales. Como
consecuencia, pueden producirse esteroides específicos a través de múltiples vías, además de la vía clásica
que se muestra en la figura 15-5 (Auchus, 2009).

CUADRO 15-1.

Enzimas esteroidógenas

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FIGURA 15-5
Pasos en la vía de la esteroidogénesis. Las enzimas se señalan con óvalos azules. La designación C-18, C-19
o C-21 anotada debajo de los esteroides sexuales refleja el número de átomos de carbono que contiene la
molécula. Los grupos en recuadros coloreados señalan los productos de esas vías. 3β-HSD = 3β-
hidroxiesteroide deshidrogenasa; 11β-OHasa = 11β-hidroxilasa; 17αOHasa = 17α-hidroxilasa; 17β-HSD =
17β-hidroxiesteroide de deshidrogenasa; 21OHasa = 21-hidroxilasa; DHEA = dehidroepiandrosterona; SCC =
enzima de desdoblamiento de la cadena lateral.

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Los estrógenos se sintetizan por aromatización de los andrógenos de 19 carbonos por acción de la
aromatasa. La enzima aromatasa es una enzima del citocromo P450 codificada por el gen CYP19. Además
del ovario, la aromatasa se expresa en concentraciones significativas en tejido adiposo, piel y cerebro
(Boon, 2010). Pueden producirse suficientes estrógenos por aromatización periférica para ocasionar
hemorragia endometrial en mujeres posmenopáusicas, en especial en aquellas con sobrepeso u obesidad.
Los estrógenos circulantes en las mujeres en edad fértil incluyen estrona (E1), estradiol (E2) y estriol (E3).
El estradiol es el principal estrógeno producido por el ovario durante la edad reproductiva. Las
concentraciones se derivan de la síntesis directa en las células de la granulosa de los folículos en desarrollo
y a través de la conversión a estrona, un compuesto menos potente. La estrona, el principal estrógeno
durante la menopausia, es secretada principalmente por el ovario. El estriol, el estrógeno predominante
durante el embarazo, se secreta principalmente de la placenta. Sin embargo, la estrona y el estriol pueden
convertirse a partir de la androstenediona en los tejidos periféricos.

El ovario también produce andrógenos en respuesta a la estimulación de la función de las células de la teca
por LH. Los principales productos son los andrógenos relativamente débiles como androstenediona y
dehidroepiandrosterona (DHEA), aunque también se secreta en pequeñas cantidades de testosterona.
Aunque la corteza suprarrenal produce principalmente mineralocorticoides y glucocorticoides, también
contribuye a casi la mitad de la producción diaria de androstenediona y DHEA y en esencia a todas las
formas sulfatadas de DHEA (DHEAS). En mujeres, 25% de la testosterona circulante es secretada por el
ovario, 25% por la glándula suprarrenal y 50% es producida por la conversión periférica de androstenediona
a testosterona (fig. 15-6) (Silva, 1987).

FIGURA 15-6
Contribución de las glándulas suprarrenales y ovarios a las concentraciones de andrógenos,
dehidroepiandrosterona (DHEA y sulfato de DHEA (DHEAS).

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La glándula suprarrenal del adulto está compuesta de tres zonas. Cada una de estas zonas expresa un
complemento diferente de enzimas esteroidógenas y como consecuencia, sintetizan productos diferentes.
La zona glomerular carece de actividad de 17 α-hidroxilasa, pero contiene grandes cantidades de
aldosterona sintasa (P450aldo) y, por tanto, produce mineralocorticoides. La zona fascicular y la zona
reticular expresa en el gen de 17 α-hidroxilasa y sintetizan glucocorticoides y andrógenos, respectivamente.

En la síntesis de andrógenos, la enzima 5α-reductasa convierte testosterona a dihidrotestosterona (DHT),

un andrógeno más potente. La DHT favorece la transformación del vello al pelo terminal. Así, los fármacos
que antagonizan la 5α-reductasa a menudo son eficaces en el tratamiento del hirsutismo (Stout, 2010). Esta
enzima existe en dos formas, cada una codificada por genes separados. La enzima de tipo 1 se encuentra en
piel, cerebro, hígado y riñones. En cambio, la enzima tipo 2 se expresa de forma predominante en genitales
masculinos (Russell, 1994).

Transporte de hormonas esteroides en la circulación

La mayor parte de los esteroides en la circulación periférica se encuentran unidos a proteínas
transportadoras. Estas proteínas pueden ser proteínas específicas, como la globulina transportadora de
hormonas sexuales (SHBG), globulina transportadora de hormona tiroidea o globulina transportadora de
corticoesteroides, o bien, proteínas inespecíficas como la albúmina. Sólo 1 a 2% de los andrógenos y
estrógenos se encuentran libres (no unidos a proteínas).
Sólo la fracción de esteroides libres parece tener actividad biológica, aunque la baja afinidad de los
esteroides sexuales por la albúmina probablemente permite que los esteroides unidos a esta proteína
ejerzan ciertos efectos. La cantidad de hormona libre se encuentra en equilibrio con la cantidad de
hormona unida a proteínas. En otras palabras, la cantidad de hormona con actividad biológica tiene
relación inversamente proporcional con la cantidad de hormona unida a proteínas y la cantidad de
hormona unida a proteínas refleja directamente las concentraciones de proteína transportadora. Como
consecuencia, pequeños cambios en la expresión de proteínas transportadoras puede producir alteraciones
sustanciales en el efecto de los esteroides.

SHBG circula en forma de homodímeros que se une a una molécula de esteroides sexuales. Esta proteína
transportadora se sintetiza principalmente en el hígado, aunque también se le ha detectado en cerebro,
placenta, endometrio y testículos. Las concentraciones de SHBG se incrementan en casos de
hipertiroidismo, embarazo y administración de estrógenos. Por el contrario, los andrógenos,
progestágenos, hormona de crecimiento (GH), insulina y corticoides disminuyen las concentraciones de
SHBG. Un incremento en el peso, en particular en la grasa corporal central, puede disminuir de manera
significativa la expresión de SHBG. A su vez, esto disminuye las concentraciones de hormona unida a
proteínas e incrementa las concentraciones de hormona activa (Hammond, 2012).

Desde el punto de vista clínico, la hormona libre puede ser difícil de medir y los resultados deben ser
interpretados con precaución. Las concentraciones de testosterona libre son las solicitadas más a menudo,
pruebas de hormonas esteroides libres, aunque las mediciones más precisas las realizan algunos
laboratorios comerciales (Rosner, 2007). Las mediciones disponibles de concentraciones de hormona libre
calculada son relativamente imprecisas. Además, la medición de testosterona libre rara vez es necesaria
para el diagnóstico clínico en mujeres y existe poca probabilidad de que proporcionen más información que
las concentraciones totales de testosterona. Por ejemplo, la medición de concentraciones
de testosterona en pacientes con presunto síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) es importante para
descartar tumor productor de andrógenos, los cuales producen elevación notable en las concentraciones
totales de testosterona. Por el contrario, las concentraciones normales o normales-elevadas
de testosterona son compatibles con el diagnóstico de PCOS. Como la testosterona reduce las
concentraciones de SHBG, los pacientes con concentraciones normales de testosterona total pero con
evidencia clínica de hiperandrogenismo (hirsutismo, acné o ambos) invariablemente tienen incremento de
las concentraciones de testosterona libre o aumento de la sensibilidad del folículo piloso y glándulas
sebáceas a las concentraciones de testosterona.

Por último, los esteroides se metabolizan principalmente en el hígado y en menor grado en el riñón y la
mucosa intestinal. La hidroxilación del estradiol causa producción de estrona o de catecol estrógenos.
Estos estrógenos se conjugan a glucurónido o sulfatos para formar compuestos hidrosolubles para su
excreción en la orina. En consecuencia, puede estar contraindicada la administración de ciertas hormonas
esteroides con fines farmacológicos en individuos con hepatopatía o nefropatía