Capítulo 42 - Transducción de Señal y Acción Hormonal

UCN
UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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Harper Bioquímica ilustrada, 31e
Capítulo 42: Transducción de señal y acción hormonal
P. Anthony Weil
OBJETIVOS
OBJETIVOS
Después de estudiar este capítulo, usted deberá ser capaz de:
Explicar los roles del estímulo, la liberación de hormonas, la generación de señales y la respuesta efectora en los procesos fisiológicos
regulados por hormonas.
Describir el papel de los receptores y las proteínas G que unen nucleótidos de guanosina en la transducción de señales hormonales,
particularmente con respecto a la generación de segundos mensajeros.
Apreciar los complejos patrones de la diafonía de la vía de transducción de señales en la mediación de productos fisiológicos complicados.
Comprender los roles clave que desempeñan las interacciones proteínaligando, proteínaproteína, modificación postranslacional de
proteínas y proteínaDNA en los procesos fisiológicos mediados por hormonas.
Detallar por qué los receptores modulados con hormonas, los segundos mensajeros y las moléculas de señalización asociadas representan
una rica fuente para un potencial desarrollo del medicamento blanco, debido a sus papeles clave en la regulación de la fisiología.
IMPORTANCIA BIOMÉDICA
Las adaptaciones homeostáticas que hace un organismo en un entorno en constante cambio se alcanzan, en gran parte, mediante alteraciones de la
actividad y de la cantidad de proteínas. Las hormonas proporcionan un medio importante para facilitar estos cambios. Una interacción hormona
receptor da como resultado la generación de una señal intracelular amplificada que puede regular la actividad de un conjunto selecto de genes que
altera las cantidades de ciertas proteínas en la célula blanco o afecta la actividad de proteínas específicas, incluidas enzimas, transportadores o
proteínas de canal. Las señales pueden influir en la ubicación de las proteínas en la célula y, a menudo, afectan procesos generales como la síntesis de
proteínas, el crecimiento celular y la replicación, a través de sus efectos sobre la expresión genética. Otras moléculas de señalización, que incluyen
citoquinas, interleuquinas, factores de crecimiento y metabolitos, utilizan algunos de los mismos mecanismos generales y vías de transducción de
señales. La producción y la liberación excesiva, deficiente o inapropiada de hormonas y otras moléculas reguladoras de señalización son las
principales causas de la enfermedad. Muchos agentes farmacoterapéuticos están destinados a corregir o influir en las vías que se analizan en este
capítulo.
LAS HORMONAS TRANSDUCEN SEÑALES PARA AFECTAR A LOS MECANISMOS
HOMEOSTÁTICOS
Los pasos generales involucrados en producir una respuesta coordinada a un estímulo particular se ilustran en la figura 42–1. El estímulo puede ser
un desafío o una amenaza para el organismo, para un órgano o para la integridad de una sola célula dentro de ese organismo. El reconocimiento del
estímulo es el primer paso en la respuesta adaptativa. En el nivel organísmico, esto generalmente involucra el sistema nervioso y los sentidos
especiales (vista, oído, dolor, olfato y tacto). A nivel de órgano, tejido o celular, el reconocimiento involucra factores fisicoquímicos como pH, tensión
de O2, temperatura, suministro de nutrientes, metabolitos nocivos y osmolaridad. El reconocimiento apropiado da como resultado la liberación de
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una o más hormonas que regirán la generación de la respuesta adaptativa necesaria. Para los fines de esta discusión, las hormonas se clasifican como
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se describe en el cuadro 41–4, es decir, en función de la ubicación de sus receptores celulares específicos y el tipo de señales generadas. Las
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hormonas del grupo I interaccionan con un receptor intracelular y las hormonas del grupo II con sitios de reconocimiento del receptor ubicados en la
superficie extracelular de la membrana plasmática de las células blanco. Las citoquinas, las interleucinas y los factores de crecimiento también deben
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Los pasos generales involucrados en producir una respuesta coordinada a un estímulo particular se ilustran en la figura 42–1. El estímulo puede ser
un desafío o una amenaza para el organismo, para un órgano o para la integridad de una sola célula dentro de ese organismo. El reconocimiento del
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estímulo es el primer paso en la respuesta adaptativa. En el nivel organísmico, esto generalmente involucra el sistema nervioso y los sentidos
especiales (vista, oído, dolor, olfato y tacto). A nivel de órgano, tejido o celular, el reconocimiento involucra factores fisicoquímicos como pH, tensión
de O2, temperatura, suministro de nutrientes, metabolitos nocivos y osmolaridad. El reconocimiento apropiado da como resultado la liberación de
una o más hormonas que regirán la generación de la respuesta adaptativa necesaria. Para los fines de esta discusión, las hormonas se clasifican como
se describe en el cuadro 41–4, es decir, en función de la ubicación de sus receptores celulares específicos y el tipo de señales generadas. Las
hormonas del grupo I interaccionan con un receptor intracelular y las hormonas del grupo II con sitios de reconocimiento del receptor ubicados en la
superficie extracelular de la membrana plasmática de las células blanco. Las citoquinas, las interleucinas y los factores de crecimiento también deben
considerarse en esta última categoría. Estas moléculas, de importancia crítica en la adaptación homeostática, son hormonas en el sentido de que se
producen en células específicas, tienen el equivalente de acciones autocrinas, paracrinas y endocrinas, se unen a los receptores de la superficie
celular y activan muchas de las mismas vías de transducción de señales empleada por las hormonas más tradicionales del grupo II.
FIGURA 42–1
Participación hormonal en las respuestas a un estímulo. Las necesidades fisiológicas, o desafíos a la integridad del organismo, provocan una
respuesta que incluye la liberación de una o más hormonas. Estas hormonas generan señales en o dentro de las células blanco y estas regulan una
variedad de procesos biológicos que proporcionan una respuesta coordinada al estímulo o al desafío. Véase figura 42–8 para un ejemplo específico.
GENERACIÓN DE SEÑALES
El complejo ligandoreceptor es la señal de las hormonas del grupo I
Las hormonas lipofílicas del grupo I se difunden a través de la membrana plasmática de todas las células, pero sólo encuentran sus receptores
intracelulares específicos de alta afinidad en las células blanco. Estos receptores pueden localizarse en el citoplasma o en el núcleo de las células
blanco. El complejo hormonareceptor primero se somete a una reacción de activación. Como se muestra en la figura 42–2, la activación del receptor
ocurre por al menos dos mecanismos. Por ejemplo, los glucocorticoides se difunden a través de la membrana plasmática y encuentran su receptor
análogo en el citoplasma de las células blanco. La unión ligandoreceptor da como resultado un cambio conformacional en el receptor que conduce a
la disociación de la proteína de choque térmico 90 (hsp90). Este paso es necesario para la posterior localización nuclear del receptor de
glucocorticoides (GR, glucocorticoid receptor). Este receptor también contiene una secuencia de localización nuclear que ahora es libre de ayudar en
la translocación del citoplasma al núcleo. El receptor activado se mueve hacia el núcleo (figura 42–2) y se une con gran afinidad a una secuencia de
DNA específica llamada elemento de respuesta hormonal (HRE, hormone response element). En el caso de GR, este es un elemento de respuesta
glucocorticoide (GRE, glucocorticoid response element). Las secuencias de consenso para HRE se muestran en el cuadro 42–1. El receptor ligando
unido a DNA sirve como un objetivo de unión de alta afinidad para una o más proteínas coactivadoras, y la transcripción genética acelerada
típicamente se produce cuando esto ocurre. Por el contrario, ciertas hormonas, como las hormonas tiroideas y los retinoides, se difunden desde el
líquido extracelular a través de la membrana plasmática y van directamente al núcleo. En este caso, el receptor afín ya está unido al HRE (el elemento
de respuesta de la hormona tiroidea [TRE, thyroid hormone response element], en este ejemplo). Sin embargo, este receptor unido a DNA no puede
activar la transcripción porque existe en complejo con un correpresor. De hecho, este complejo receptorcorrepresor sirve como un represor tónico
de la transcripción genética. La asociación del ligando con estos receptores da como resultado la disociación del (de los) correpresor(es). El receptor
ligante ahora es capaz de unirse a uno o más coactivadores con alta afinidad, lo que da como resultado el reclutamiento de la RNA polimerasa II y los
GTF y la activación de la transcripción genética como se indicó anteriormente para el complejo GRGRE. La relación de los receptores hormonales con
otros receptores nucleares y correguladores se analiza con más detalle a continuación.
FIGURA 42–2
Regulación de la expresión genética por dos hormonas diferentes del grupo I, la hormona tiroidea y los glucocorticoides. Las
líquido extracelular a través de la membrana plasmática y van directamente al núcleo. En este caso, el receptor afín ya está unido al HRE (el elemento
de respuesta de la hormona tiroidea [TRE, thyroid hormone response element], en este ejemplo). Sin embargo, este receptor unido a DNA no puede
activar la transcripción porque existe en complejo con un correpresor. De hecho, este complejo receptorcorrepresor sirve como un represor tónico
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de la transcripción genética. La asociación del ligando con estos receptores da como resultado la disociación del (de los) correpresor(es). El receptor
ligante ahora es capaz de unirse a uno o más coactivadores con alta afinidad, lo que da como resultado el reclutamiento de la RNA polimerasa II y los
GTF y la activación de la transcripción genética como se indicó anteriormente para el complejo GRGRE. La relación de los receptores hormonales con
otros receptores nucleares y correguladores se analiza con más detalle a continuación.
FIGURA 42–2
Regulación de la expresión genética por dos hormonas diferentes del grupo I, la hormona tiroidea y los glucocorticoides. Las
hormonas esteroides hidrofóbicas obtienen fácilmente acceso al compartimiento citoplásmico de las células blanco por difusión a través de la
membrana plasmática. Las hormonas glucocorticoides (triángulos rellenos) encuentran su receptor afín (GR) en el citoplasma donde existe GR en un
complejo con una proteína chaperona, la proteína de choque térmico 90 (hsp). La unión del ligando provoca la disociación de hsp90 y un cambio
conformacional del receptor. El complejo receptorligando atraviesa la membrana nuclear y se une al DNA con especificidad y alta afinidad en un
elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE). Este evento afecta la arquitectura de un número de correguladores de transcripción (triángulos
verdes) y se obtiene una transcripción mejorada. Por el contrario, las hormonas tiroideas y el ácido retinoico (círculo negro) ingresan directamente al
núcleo, donde sus receptores heterodiméricos (TRRXR, véase figura 42–12) ya están unidos a los elementos de respuesta apropiados con un
complejo correpresor de transcripción asociado (círculos rojos). Se produce la unión de hormonas, que de nuevo induce cambios conformacionales
en el receptor que conducen a la disociación del complejo correpresor del receptor, lo que permite que se ensamble un complejo activador, que
consiste en TRTRE y coactivador. El gen se transcribe activamente.
CUADRO 42–1
Secuencias de DNA de varios elementos de respuesta hormonal (HREs)a
Hormona o efector HRE Secuencia de DNA
Glucocorticoides GRE
Progestinas PRE
Mineralocorticoides MRE
Andrógenos ARE
Estrógenos ERE
Hormona tiroidea TRE
Ácido retinoico RARE
Vitamina D VDRE
cAMP CRE TGACGTCA

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CUADRO 42–1
Secuencias de DNA de varios elementos de respuesta hormonal (HREs)a
Hormona o efector HRE Secuencia de DNA
Glucocorticoides GRE
Progestinas PRE
Mineralocorticoides MRE
Andrógenos ARE
Estrógenos ERE
Hormona tiroidea TRE
Ácido retinoico RARE
Vitamina D VDRE
cAMP CRE TGACGTCA
aLas letras indican nucleótido; N significa que cualquiera de los cuatro puede usarse en esa posición. Las flechas que apuntan en direcciones opuestas ilustran los
palíndromos ligeramente imperfectos invertidos presentes en muchos HRE; en algunos casos, estos se denominan “sitios de unión intermedia” o medios sitios, ya
que cada uno se une a un monómero del receptor. El GRE, PRE, MRE y ARE constan de la misma secuencia de DNA. La especificidad puede ser conferida por la
concentración intracelular del ligando o del receptor de la hormona, al flanquear las secuencias de DNA no incluidas en el consenso, o por otros elementos de
acceso. Un segundo grupo de HRE incluyen los de hormonas tiroideas, estrógenos, ácido retinoico y vitamina D. Estos HRE son similares, excepto por la orientación
y el espacio entre los medio palíndromos. El espaciamiento determina la especificidad de la hormona. VDRE (n = 3), TRE (n = 4) y RARE (n = 5) se unen a las
repeticiones directas en lugar de las repeticiones invertidas. Otro miembro de la superfamilia de receptores de esteroides, el receptor retinoide X (RXR), forma
heterodímeros con VDR, TR y RARE, y estos constituyen las formas funcionales de estos factores transactivos vinculantes de DNA. cAMP afecta la transcripción de
genes a través de la CRE.
Al afectar selectivamente a la transcripción genética y la consecuente producción de mRNA blanco apropiados, se modifican las cantidades de
proteínas específicas y se influyen en los procesos metabólicos. La influencia de cada una de estas hormonas es muy específica; en general, una
hormona determinada afecta directamente <1% de los genes, mRNA o proteínas en una célula blanco; a veces sólo unos pocos se ven afectados. Las
acciones nucleares de hormonas esteroides, tiroideas y retinoides están bastante bien definidas. La mayoría de la evidencia sugiere que estas
hormonas ejercen su efecto dominante sobre la modulación de la transcripción genética, pero ellas y muchas de las hormonas de las otras clases que
se analizan a continuación pueden actuar en cualquier paso de la “vía de información”, como se ilustra en la figura 42–3, para controlar la expresión
genética específica y, en última instancia, una respuesta biológica. También se han descrito acciones directas de los esteroides en el citoplasma y en
diversos orgánulos y membranas. Recientemente, microRNA e lncRNA han sido implicados en la mediación de algunas de las diversas acciones de las
hormonas.
FIGURA 42–3
La “vía de información”. La información fluye desde el gen a la transcripción primaria de mRNA a proteína. Las hormonas pueden afectar a
cualquiera de los pasos involucrados así como las velocidades de procesamiento, degradación o modificación de los diversos productos.
FIGURA 42–3
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La “vía de información”. La información fluye desde el gen a la transcripción primaria de mRNA a proteína. Las hormonas pueden afectar a
cualquiera de los pasos involucrados así como las velocidades de procesamiento, degradación o modificación de los diversos productos.
GRUPO II (PÉPTIDO Y CATECOLAMINA) LAS HORMONAS TIENEN RECEPTORES DE MEMBRANA
Y UTILIZAN MENSAJEROS INTRACELULARES
Muchas hormonas son solubles en agua, no tienen proteínas de transporte (y por tanto tienen una vida media plasmática corta) e inician una
respuesta uniéndose a un receptor ubicado en la membrana plasmática (véanse cuadros 41–3 y 41–4). El mecanismo de acción de este grupo de
hormonas se puede discutir mejor en términos de las señales intracelulares que generan. Estas señales incluyen cAMP (AMP ácido cíclico, 3’, 5’
adenílico, véase figura 18–5), un nucleótido derivado de ATP a través de la acción de la adenilil ciclasa; cGMP, un nucleótido formado a partir de GTP
por guanilil ciclasa; Ca2+; y fosfatidilinosítidos; tales moléculas pequeñas se denominan segundos mensajeros ya que su síntesis se desencadena por
la presencia de la hormona primaria (molécula) que se une a su receptor. Muchos de estos segundos mensajeros afectan la transcripción de genes,
como se describe en el párrafo anterior; pero también influyen en una variedad de otros procesos biológicos, como se muestra en la figura 42–3, pero
también en las figuras 42–6 y 42–8.
Receptores acoplados a proteínas G
Muchas de las hormonas del grupo II se unen a los receptores que se acoplan a los efectores a través de un intermediario de proteína de unión a
guanina (proteínas G). Estos receptores tienen típicamente siete dominios de membrana hidrofóbica atravesada por una hélice α, ilustrados aquí por
los siete cilindros interconectados que se extienden a través de la bicapa lipídica en la figura 42–4. Los receptores de esta clase, que se denominan a
través de proteínas G, se conocen como receptores acoplados a proteína G (GPCRs, Gprotein–coupled receptors). Hasta la fecha, se han identificado
cientos de genes GPCR y representan la familia más grande de receptores de superficie celular en los humanos. No es sorprendente que una amplia
variedad de respuestas estén mediadas por los GPCR.
FIGURA 42–4
Componentes del sistema efector de la hormona receptorGproteína. Los receptores que se acoplan a los efectores a través de las proteínas
G, los receptores acoplados a la proteína G (GPCRs, Gprotein–coupled receptors), tienen típicamente siete dominios que abarcan la membrana α
helicoidal (aquí se muestran como cilindros largos). En ausencia de hormona (izquierda), el complejo heterotrimérico de proteína G (α, β, γ) se
encuentra en una forma inactiva guanosina difosfato (GDP, guanosine diphosphate) y probablemente no esté asociado con el receptor. Este complejo
está anclado a la membrana plasmática a través de grupos prenilados en las subunidades βγ (líneas onduladas) y quizá por grupos miristoilados en
subunidades α (no se muestra). Al unirse la hormona (H) al receptor, hay cambios conformacionales dentro del receptor (como lo indican los
dominios inclinados que abarcan la membrana) y la asociación del complejo de proteína G con el receptor reordenado, esto activa el complejo de
proteína G. Esta activación resulta del intercambio de GDP con trifosfato de guanosina (GTP, guanosine triphosphate) en la subunidad α, después de
lo cual se disocian α y βγ. La subunidad α se une a y activa el efector (E). E puede ser adenilil ciclasa, Ca2+, Na+ o canales de Cl– (αs), o podría ser un
canal de K+ (αi), fosfolipasa Cβ (αq) o cGMP fosfodiesterasa (αt); véase cuadro 42–3. La subunidad βγ también puede tener acciones directas sobre E.
Componentes del sistema efector de la hormona receptorGproteína. Los receptores que se acoplan a los efectores a través de las proteínas
G, los receptores acoplados a la proteína G (GPCRs, Gprotein–coupled receptors), tienen típicamente siete dominios que abarcan la membrana α
helicoidal (aquí se muestran como cilindros largos). En ausencia de hormona (izquierda), el complejo heterotrimérico de proteína G (α, β, γ) se
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encuentra en una forma inactiva guanosina difosfato (GDP, guanosine diphosphate) y probablemente no esté asociado con el receptor. Este complejo
está anclado a la membrana plasmática a través de grupos prenilados en las subunidades βγ (líneas onduladas) y quizá por grupos miristoilados en
subunidades α (no se muestra). Al unirse la hormona (H) al receptor, hay cambios conformacionales dentro del receptor (como lo indican los
dominios inclinados que abarcan la membrana) y la asociación del complejo de proteína G con el receptor reordenado, esto activa el complejo de
proteína G. Esta activación resulta del intercambio de GDP con trifosfato de guanosina (GTP, guanosine triphosphate) en la subunidad α, después de
lo cual se disocian α y βγ. La subunidad α se une a y activa el efector (E). E puede ser adenilil ciclasa, Ca2+, Na+ o canales de Cl– (αs), o podría ser un
canal de K+ (αi), fosfolipasa Cβ (αq) o cGMP fosfodiesterasa (αt); véase cuadro 42–3. La subunidad βγ también puede tener acciones directas sobre E.
(Modificada y reproducida, con permiso, de Granner DK. En: Principios y práctica de endocrinología y metabolismo, 2nd ed. Becker KL (editor).
Lippincott, 1995).
cAMP es la señal intracelular para muchas respuestas
El AMP cíclico (cAMP, cyclic AMP) fue la primera señal de segundo mensajero intracelular identificada en células de mamíferos. Varios componentes
comprenden un sistema para la generación, degradación y acción de cAMP (cuadro 42–2).
CUADRO 42–2
Subclasificación de hormonas del grupo II.A
Hormonas que estimulan la adenilil ciclasa (HS ) Hormonas que inhiben la adenilil ciclasa (HI )
ACTH Acetilcolina
ADH α2adrenérgicos
βadrenérgicos Angiotensina II
Calcitonina Somatostatina
CRH
FSH
Glucagón
hCG
LH
LPH
MSH
PTH
Capítulo 42: Transducción de señal y acción hormonal, P. Anthony Weil
TSH Page 6 / 25
Abreviaturas: ACTH, hormona adrenocorticotropa; ADH, hormona antidiurética; CRH, hormona liberadora de corticotropina; FSH, hormona folículo estimulante;
cAMP es la señal intracelular para muchas respuestas UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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El AMP cíclico (cAMP, cyclic AMP) fue la primera señal de segundo mensajero intracelular identificada en células de mamíferos. Varios componentes
comprenden un sistema para la generación, degradación y acción de cAMP (cuadro 42–2).
CUADRO 42–2
Subclasificación de hormonas del grupo II.A
Hormonas que estimulan la adenilil ciclasa (HS ) Hormonas que inhiben la adenilil ciclasa (HI )
ACTH Acetilcolina
ADH α2adrenérgicos
βadrenérgicos Angiotensina II
Calcitonina Somatostatina
CRH
FSH
Glucagón
hCG
LH
LPH
MSH
PTH
TSH
Abreviaturas: ACTH, hormona adrenocorticotropa; ADH, hormona antidiurética; CRH, hormona liberadora de corticotropina; FSH, hormona folículo estimulante;
hCG, gonadotropina coriónica humana; LH, hormona luteinizante; LPH, lipotropina; MSH, hormona estimulante de melanocitos; PTH, hormona paratiroidea; TSH,
hormona estimulante de la tiroides.
Adenilil ciclasa
Las diferentes hormonas peptídicas pueden estimular o inhibir (i) la producción de cAMP a partir de adenilil ciclasa a través de la acción de las
proteínas G. Las proteínas G están codificadas por al menos 10 genes diferentes (cuadro 42–3). Dos sistemas paralelos, un estimulador (s) uno y un
inhibitorio (i) uno, convergen en una molécula catalítica (C). Cada uno consiste en un receptor, Rs o Ri, y un complejo regulatorio de proteína G
denominado Gs y Gi. Tanto Gs como Gi son proteínas G heterotriméricas compuestas de subunidades α, β y γ. Dado que la subunidad α en Gs difiere de
la de Gi, las proteínas, que son productos genéticos distintos, se denominan αs y αi. Las subunidades α se unen a nucleótidos de guanina. Las
subunidades β y γ están probablemente asociadas (βγ) y parecen funcionar predominantemente como un heterodímero. La unión de una hormona a
Rs o Ri da como resultado una activación mediada por receptor de la proteína G, que implica el intercambio de GDP por GTP en α y la disociación
concomitante de βγ de α.
CUADRO 42–3
Clases y funciones de proteínas Ga seleccionadas
Capítulo 42: Transducción de señal y acción hormonal, P. Anthony Weil
Clase o tipo Estímulo Efector Efecto
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Gs
la de Gi, las proteínas, que son productos genéticos distintos, se denominan αs y αi. Las subunidades α se unen a nucleótidos de guanina. Las
subunidades β y γ están probablemente asociadas (βγ) y parecen funcionar predominantemente como un heterodímero. La unión de una hormona a
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Rs o Ri da como resultado una activación mediada por receptor de la proteína G, que implica el intercambio de GDP por GTP en α y la disociación
concomitante de βγ de α.
CUADRO 42–3
Clases y funciones de proteínas Ga seleccionadas
Clase o tipo Estímulo Efector Efecto
Gs
αs Glucagón, βadrenérgicos ↑Adenilil ciclasa Gluconeogénesis, lipólisis, glucogenólisis
↑Canales cardiacos de Ca2+, Cl− y Na+ Olfacción
αolf Odorante ↑Adenilil ciclasa
Gi
αi1,2,3 Acetilcolina, α2adrenérgicos ↓Adenilil ciclasa Frecuencia cardiaca más lenta
↑Canales de potasio
Colinérgicos M2 ↓Canales de calcio
αo Opioides, endorfinas ↑Canales de potasio Actividad eléctrica neuronal
αt Luz ↑cGMP Fosfodiesterasa Visión
Gq
αq Colinérgicos M1
α1adrenérgicos ↑Fosfolipasa Cβ1 ↓Contracción muscular
α11 α1adrenérgicos ↑Fosfolipasa Cβ2 ↓Presión arterial
G12
α12 Trombina Rho Cambios de forma de la célula
aLas cuatro principales clases o familias de proteínas G de los mamíferos (G , G , G y G ) se basan en la conservación de la secuencia de las proteínas. Se muestran

s i q 12
miembros representativos de cada uno, junto con estímulos conocidos, efectores y efectos biológicos bien definidos. Se han identificado nueve isoformas de
adenilil ciclasa (isoformas IIX). Todas las isoformas son estimuladas por αs; las isoformas αi inhiben los tipos V y VI, y α0 inhibe los tipos I y V. Se han identificado al
menos 16 subunidades α diferentes.
Fuente: Modificado y reproducido, con permiso, de Granner DK: En: Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism, 2nd ed. Becker KL (editor). Lippincott,
1995.
La proteína αs tiene actividad de GTPasa intrínseca. La forma activa, αsGTP, se inactiva en la hidrólisis de GTP a GDP; el complejo trimérico Gs (αβγ) se
reforma y está listo para otro ciclo de activación. Las toxinas del cólera y la tosferina catalizan la ribosilación de ADP de αs y αi2 (cuadro 42–3),
respectivamente. En el caso de αs, esta modificación interrumpe la actividad de GTPasa intrínseca; por tanto, αs no puede reasociarse con βγ y, por
tanto, se activa irreversiblemente. ADP ribosilación de αi2 evita la disociación de αi2 de βγ, y αi2 libre, por tanto, no se puede formar. La actividad de α
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en tales células, por tanto, no tiene oposición.
Hay una gran familia de proteínas G, y estas son parte de la superfamilia de GTPasas. La familia de proteína G se clasifica de acuerdo con la homología
Fuente: Modificado y reproducido, con permiso, de Granner DK: En: Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism, 2nd ed. Becker KL (editor). Lippincott,
1995. UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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La proteína αs tiene actividad de GTPasa intrínseca. La forma activa, αsGTP, se inactiva en la hidrólisis de GTP a GDP; el complejo trimérico Gs (αβγ) se
reforma y está listo para otro ciclo de activación. Las toxinas del cólera y la tosferina catalizan la ribosilación de ADP de αs y αi2 (cuadro 42–3),
respectivamente. En el caso de αs, esta modificación interrumpe la actividad de GTPasa intrínseca; por tanto, αs no puede reasociarse con βγ y, por
tanto, se activa irreversiblemente. ADP ribosilación de αi2 evita la disociación de αi2 de βγ, y αi2 libre, por tanto, no se puede formar. La actividad de αs
en tales células, por tanto, no tiene oposición.
Hay una gran familia de proteínas G, y estas son parte de la superfamilia de GTPasas. La familia de proteína G se clasifica de acuerdo con la homología
de secuencia en cuatro subfamilias, como se ilustra en el cuadro 42–3. Hay 21 genes de la subunidad α, 5 β y 8 γ. Diversas combinaciones de estas
subunidades proporcionan una gran cantidad de complejos αβγ posibles.
Las subunidades α y el complejo βγ tienen acciones independientes de las de adenilil ciclasa (véanse la figura 42–4 y el cuadro 42–3). Algunas formas
de αi estimulan los canales de K+ e inhiben los canales de Ca2+, y algunas moléculas de αs tienen los efectos opuestos. Los miembros de la familia Gq
activan el grupo de enzimas fosfolipasa C. Los complejos βγ se han asociado con la estimulación del canal de K+ y con la activación de la fosfolipasa C.
Las proteínas G están involucradas en muchos procesos biológicos importantes además de la acción hormonal. Los ejemplos notables incluyen
olfacción (αOLF) y visión (αt). Algunos ejemplos se enumeran en el cuadro 42–3. Los GPCR están implicados en una serie de enfermedades y son
objetivos principales para los agentes farmacéuticos.
Proteína quinasa
Como se discutió en el capítulo 38, en las células procariotas, cAMP se une con una proteína específica llamada proteína activadora de cAMP (CAP,
cAMP activator protein) que se une directamente al DNA e influye en la expresión genética. Por el contrario, en las células eucariotas, cAMP se une a
una proteína quinasa llamada proteína quinasa A (PKA, protein kinase A), una molécula heterotetramérica que consta de dos subunidades
reguladoras (R) que inhiben la actividad de las dos subunidades catalíticas (C) cuando se unen como un complejo tetramérico. La unión de cAMP al
tetrámero R2C2 da como resultado la siguiente reacción:
El complejo R2C2 no tiene actividad enzimática, pero la unión de cAMP a la subunidad R induce la disociación del complejo RC, activando así el último
(figura 42–5). La subunidad C activa cataliza la transferencia del fosfato γ de ATP a un residuo de serina o treonina en una variedad de proteínas. Los
sitios de fosforilación de PKA de consenso son ArgArg/LysXSer/Thr y ArgLysXXSer–, donde X puede ser cualquier aminoácido.
FIGURA 42–5
Regulación hormonal de los procesos celulares a través de la proteína quinasa dependiente de cAMP (PKA). La PKA existe en una forma
inactiva como un heterotetrámero R2C2 que consiste en dos subunidades reguladoras (R) y dos catalíticas (C). El cAMP generado por la acción de la
adenilil ciclasa (activado como se muestra en la figura 42–4) se une a la subunidad reguladora de la PKA. Esto da como resultado la disociación de las
subunidades reguladoras y catalíticas y la activación de esta última. Las subunidades catalíticas activas fosforilan varias proteínas blanco en los
residuos de serina y treonina. Las fosfatasas eliminan el fosfato de estos residuos y así terminan la respuesta fisiológica. Una fosfodiesterasa también
puede terminar la respuesta convirtiendo el cAMP en 5’AMP.
adenilil ciclasa (activado como se muestra en la figura 42–4) se une a la subunidad reguladora de la PKA. Esto da como resultado la disociación de las
subunidades reguladoras y catalíticas y la activación de esta última. Las subunidades catalíticas activas fosforilan varias proteínas blanco en los
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residuos de serina y treonina. Las fosfatasas eliminan el fosfato de estos residuos y así terminan la respuesta fisiológica. Una fosfodiesterasa también
puede terminar la respuesta convirtiendo el cAMP en 5’AMP.
Históricamente, las actividades de proteína quinasa se describieron como “dependientes de cAMP” o “independientes de cAMP”. Esta clasificación ha
cambiado, ya que ahora se reconoce que la fosforilación de proteínas es un mecanismo regulador importante y omnipresente. Se han descrito varios
cientos de proteínas quinasas. Estas quinasas están relacionadas en secuencia y estructura dentro del dominio catalítico, pero cada una es una
molécula única con considerable variabilidad con respecto de la composición de la subunidad, peso molecular, autofosforilación, Km para el ATP y
especificidad del sustrato. Las actividades tanto de la quinasa como de la proteína fosfatasa pueden ser dirigidas por interacción con proteínas
específicas de unión a quinasas. En el caso de la PKA, tales proteínas blanco se denominan proteínas de anclaje de la quinasa, o AKAP (A kinase
anchoring proteins). Las AKAP sirven como andamios, que localizan PKA cerca de los sustratos, enfocando así la actividad PKA hacia sustratos
fisiológicos y facilitando la regulación biológica espaciotemporal al tiempo que permiten que las proteínas compartidas comunes provoquen
respuestas fisiológicas específicas. Se han descrito múltiples AKAP y, lo que es más importante, pueden unirse a PKA y otras quinasas, así como a
fosfatasas, fosfodiesterasas (que hidrolizan cAMP) y sustratos de proteína quinasa. La multifuncionalidad de las AKAP facilita la localización de
señales, la velocidad (producción y destrucción de señales), la especificidad y la dinámica.
Fosfoproteínas
Se cree que los efectos del cAMP en las células eucariotas están mediados por la fosforilacióndesfosforilación de las proteínas, principalmente en los
residuos de serina y treonina. El control de cualquiera de los efectos de cAMP, incluidos procesos tan diversos como esteroidogénesis, secreción,
transporte de iones, metabolismo de carbohidratos y grasas, inducción enzimática, regulación genética, transmisión sináptica y crecimiento y
replicación celular, podría ser conferido por una proteína quinasa específica, por una fosfatasa específica, o por sustratos específicos para la
fosforilación. La matriz de sustratos específicos contribuye de forma crítica a definir un tejido blanco, y están involucrados en la definición del alcance
de una respuesta particular dentro de una célula determinada. Por ejemplo, los efectos de cAMP sobre la transcripción genética están mediados por la
proteína de unión al elemento de respuesta de AMP cíclico (CREB, cAMP response element binding). Cuando CREB se une a un elemento potenciador
de DNA que responde a cAMP (CRE, cAMP responsive DNA enhancer element) (véase cuadro 42–1) en su estado no fosforilado, es un activador débil de
la transcripción. Sin embargo, cuando se fosforila por PKA en los aminoácidos clave, CREB se une al coactivador de la proteína de unión a CREB
CBP/p300 (véase a continuación) y, como resultado, es un activador transcripcional mucho más potente. CBP y el p300 relacionado contienen
actividades de histona acetiltransferasa (HATs, histone acetyltransferase activities) y, por tanto, sirven como correguladores transcripcionales activos
de cromatina (véanse los capítulos 36 y 38). Curiosamente, CBP/p300 también puede acetilar ciertos factores de transcripción, estimulando así su
capacidad de unirse al DNA y modular la transcripción.
Fosfodiesterasas
Las acciones causadas por las hormonas que aumentan la concentración de cAMP pueden terminarse de varias maneras, incluida la hidrólisis de cAMP
a 5’AMP por fosfodiesterasas (véase figura 42–5). La presencia de estas enzimas hidrolíticas asegura un rápido cambio de la señal (cAMP) y, por tanto,
una terminación rápida del proceso biológico una vez que se elimina el estímulo hormonal. Hay al menos 11 miembros conocidos de la familia de
enzimas fosfodiesterasas. Estos se encuentran sujetos a la regulación por sus sustratos, cAMP y cGMP; por hormonas; y por mensajeros intracelulares
como el calcio, probablemente actuando a través de la calmodulina. Los inhibidores de la fosfodiesterasa, en particular los derivados de xantina
metilados como la cafeína, aumentan el cAMP intracelular e imitan o prolongan las acciones de las hormonas a través de esta señal.
Fosfoproteína fosfatasas
Fosfodiesterasas
Las acciones causadas por las hormonas que aumentan la concentración de cAMP pueden terminarse de varias maneras, incluida la hidrólisis de cAMP
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a 5’AMP por fosfodiesterasas (véase figura 42–5). La presencia de estas enzimas hidrolíticas asegura un rápido cambio de la señal (cAMP) y, por tanto,
una terminación rápida del proceso biológico una vez que se elimina el estímulo hormonal. Hay al menos 11 miembros conocidos de la familia de
enzimas fosfodiesterasas. Estos se encuentran sujetos a la regulación por sus sustratos, cAMP y cGMP; por hormonas; y por mensajeros intracelulares
como el calcio, probablemente actuando a través de la calmodulina. Los inhibidores de la fosfodiesterasa, en particular los derivados de xantina
metilados como la cafeína, aumentan el cAMP intracelular e imitan o prolongan las acciones de las hormonas a través de esta señal.
Fosfoproteína fosfatasas
Dada la importancia de la fosforilación de proteínas, no es sorprendente que la regulación de la reacción de defosforilación de proteínas sea otro
mecanismo de control importante (véase figura 42–5). Las fosfoproteínas fosfatasas están sujetas a regulación por reacciones de fosforilación
desfosforilación y por una variedad de otros mecanismos, tales como las interacciones proteínaproteína. De hecho, la especificidad de sustrato de la
fosfoserinafosfotreonina fosfatasas puede estar dictada por distintas subunidades reguladoras cuya unión está regulada hormonalmente. Uno de
los papeles mejor estudiados de la regulación mediante la defosforilación de las proteínas es el del metabolismo del glucógeno en el músculo (véanse
figuras 18–6 a 18–8). Se han descrito dos tipos principales de fosfoserinafosfotreonina fosfatasas. El tipo I defosforila preferentemente la subunidad
β de la fosforilasa quinasa, mientras que el tipo II defosforila la subunidad α. La fosfatasa tipo I está implicada en la regulación de la glucógeno sintasa,
la fosforilasa y la fosforilasa quinasa. Esta fosfatasa está regulada por la fosforilación de algunas de sus subunidades, y estas reacciones se revierten
por la acción de una de las fosfatasas tipo II. Además, dos inhibidores de proteína termoestables regulan la actividad de fosfatasa de tipo I. El
inhibidor1 está fosforilado y activado por las proteínas quinasas dependientes de cAMP, y el inhibidor2, que puede ser una subunidad de la fosfatasa
inactiva, y también está fosforilado, posiblemente por la glucógeno sintasa quinasa3. Las fosfatasas que se dirigen a la fosfotirosina también son
importantes en la transducción de señales (véase figura 42–8).
cGMP es también una señal intracelular
El GMP cíclico está hecho de GTP por la enzima guanilil ciclasa, que existe en formas solubles y unidas a la membrana. Cada una de estas formas de
enzimas tiene propiedades fisiológicas únicas. Las atriopeptinas, una familia de péptidos producidos en tejidos auriculares cardiacos, causan
natriuresis, diuresis, vasodilatación e inhibición de la secreción de aldosterona. Estos péptidos (p. ej., factor natriurético auricular) se unen y activan la
forma de guanilil ciclasa unida a la membrana. Esto da como resultado un aumento de cGMP hasta 50 veces en algunos casos, y se cree que esto media
los efectos mencionados anteriormente. Otra evidencia vincula a cGMP con la vasodilatación. Una serie de compuestos, incluyendo nitroprusiato,
nitroglicerina, óxido nítrico, nitrito de sodio y azida sódica, todos causan la relajación del músculo liso y son potentes vasodilatadores. Estos agentes
aumentan el cGMP al activar la forma soluble de la guanilil ciclasa, y los inhibidores de la cGMP fosfodiesterasa (por ejemplo, el fármaco sildenafil
[Viagra]) potencian y prolongan estas respuestas. El cGMP incrementado activa la proteína quinasa dependiente de cGMP (PKG), que a su vez fosforila
varias proteínas del músculo liso. Presumiblemente, esto está involucrado en la relajación del músculo liso y la vasodilatación.
Varias hormonas actúan a través del calcio o fosfatidilinositol
El calcio ionizado, Ca2+, es un importante regulador de una variedad de procesos celulares, que incluyen la contracción muscular, el acoplamiento
estímulosecreción, la cascada de coagulación de la sangre, la actividad enzimática y la excitabilidad de la membrana. El Ca2+ también es un mensajero
intracelular de la acción de la hormona.
Metabolismo del calcio
La concentración extracelular de Ca2+ es ∼5 mmol/L y está muy rígidamente controlada. Aunque se asocian cantidades sustanciales de calcio con los
organelos intracelulares como las mitocondrias y el retículo endoplasmático, la concentración intracelular de calcio libre o ionizado (Ca2+) es muy
baja: de 0,05 a 10 μmol/L. A pesar de este gran gradiente de concentración y un gradiente eléctrico transmembrana favorable, se impide que el Ca2+
ingrese a la célula. Se gasta una cantidad considerable de energía para asegurar que el Ca2+ intracelular esté controlado, ya que una elevación
prolongada de Ca2+ en la célula es muy tóxica. Un mecanismo de intercambio Na+/Ca2+ que tiene una alta capacidad, pero baja afinidad, bombea Ca2+
fuera de las células. También hay una bomba dependiente de Ca2+/protón ATPasa que extruye Ca2+ a cambio de H+. Esto tiene una gran afinidad por el
Ca2+, pero una baja capacidad y es probablemente responsable del ajuste fino del Ca2+ citosólico. Además, el Ca2+ATPasas bombean Ca2+ del citosol al
lumen del retículo endoplasmático. Hay tres formas de cambiar los niveles de Ca2+ citosólico: (1) Ciertas hormonas (clase II.C, cuadro 41–3) uniéndose
a receptores que son en sí mismos canales de Ca2+, mejorando la permeabilidad de la membrana al Ca2+ y, por tanto, aumentando la afluencia de Ca2+.
(2) Las hormonas también promueven indirectamente el influjo de Ca2+ al modular el potencial de membrana en la membrana plasmática. La
despolarización de la membrana abre los canales de Ca2+ dependientes de voltaje y permite la afluencia de Ca2+. (3) El Ca2+ puede movilizarse desde el
retículo endoplasmático y posiblemente desde grupos mitocondriales.
Una observación importante que relaciona el Ca2+ con la acción de la hormona involucró la definición de los objetivos intracelulares de la acción de
Ca2+. El descubrimiento de un regulador dependiente de Ca2+ de la actividad de la fosfodiesterasa proporcionó la base para una comprensión amplia
Ca2+, pero una baja capacidad y es probablemente responsable del ajuste fino del Ca2+ citosólico. Además, el Ca2+ATPasas bombean Ca2+ del citosol al
lumen del retículo endoplasmático. Hay tres formas de cambiar los niveles de Ca2+ citosólico: (1) Ciertas hormonas (clase II.C, cuadro 41–3) uniéndose
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a receptores que son en sí mismos canales de Ca2+, mejorando la permeabilidad de la membrana al Ca2+ y, por tanto, aumentando la afluencia de Ca2+.
(2) Las hormonas también promueven indirectamente el influjo de Ca2+ al modular el potencial de membrana en la membrana plasmática. La
despolarización de la membrana abre los canales de Ca2+ dependientes de voltaje y permite la afluencia de Ca2+. (3) El Ca2+ puede movilizarse desde el
retículo endoplasmático y posiblemente desde grupos mitocondriales.
Una observación importante que relaciona el Ca2+ con la acción de la hormona involucró la definición de los objetivos intracelulares de la acción de
Ca2+. El descubrimiento de un regulador dependiente de Ca2+ de la actividad de la fosfodiesterasa proporcionó la base para una comprensión amplia
de cómo el Ca2+ y el cAMP interactúan dentro de las células.
Calmodulina
La proteína reguladora dependiente de calcio es la calmodulina, una proteína de 17 kDa que es homóloga a la proteína troponina C muscular en
estructura y función. La calmodulina tiene cuatro sitios de unión a Ca2+, y la ocupación total de estos sitios conduce a un marcado cambio
conformacional, que permite a la calmodulina activar enzimas y canales iónicos. La interacción de Ca2+ con calmodulina (con el cambio de actividad
resultante de esta última) es conceptualmente similar a la unión de cAMP a PKA y la posterior activación de esta molécula. La calmodulina puede ser
una de las numerosas subunidades de proteínas complejas y participa particularmente en la regulación de diversas quinasas y enzimas de la
generación y degradación de nucleótidos cíclicos. En el cuadro 42–4 se presenta una lista parcial de las enzimas reguladas directa o indirectamente
por Ca2+, probablemente a través de la calmodulina.
CUADRO 42–4
Algunas enzimas y proteínas reguladas por calcio o calmodulina
Adenilil ciclasa
Proteína quinasa dependiente de Ca2+
Ca2+Mg2+ATPasa
Proteína quinasa dependiente de fosfolípidos de Ca2+
Fosfodiesterasa de nucleótido cíclico
Algunas proteínas del citoesqueleto
Algunos canales iónicos (p. ej., canales de calcio tipo l)
Óxido nítrico sintasa
Fosforilasa quinasa
Fosfoproteína fosfatasa 2B
Algunos receptores (p. ej., receptor de glutamato tipo NMDA)
Abreviaturas: Receptor NDMA, NmetilDaspartato (Nmethyldaspartate receptor).
Además de sus efectos sobre las enzimas y el transporte de iones, Ca2+/calmodulina regula la actividad de muchos elementos estructurales en las
células. Estos incluyen el complejo actinamiosina del músculo liso, que está bajo control βadrenérgico, y diversos procesos mediados por
microfilamentos en células no contráctiles, que incluyen la motilidad celular, cambios en la conformación celular, mitosis, liberación de gránulos y
endocitosis.
El calcio es un mediador de la acción hormonal
Un papel para el Ca2+ en la acción de la hormona es sugerido por las observaciones de que el efecto de muchas hormonas es (1) embotado por los
medios libres de Ca2+ o cuando se agota el calcio intracelular; (2) puede mimetizarse con agentes que aumentan el Ca2+ citosólico, como el ionóforo
Ca2+ A23187; y (3) influye en el flujo de calcio celular. De nuevo, la regulación del metabolismo del glucógeno en el hígado (por vasopresina y
catecolaminas βadrenérgicas; véanse las figuras 18–6 y 18–7).
Varias enzimas metabólicas críticas están reguladas por Ca2+, fosforilación o ambas. Estas incluyen glucógeno sintasa, piruvato quinasa, piruvato
carboxilasa, glicerol3fosfato deshidrogenasa y piruvato deshidrogenasa, entre otras (véase figura 19–1).
El metabolismo de la fosfatidilinosítida afecta la acción de la hormona dependiente de Ca2+
Alguna señal debe proporcionar comunicación entre el receptor de la hormona en la membrana plasmática y los reservorios intracelulares de Ca2+.
medios libres de Ca2+ o cuando se agota el calcio intracelular; (2) puede mimetizarse con agentes que aumentan el Ca2+ citosólico, como el ionóforo
Ca2+ A23187; y (3) influye en el flujo de calcio celular. De nuevo, la regulación del metabolismo del glucógeno en el hígado (por vasopresina y
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catecolaminas βadrenérgicas; véanse las figuras 18–6 y 18–7).
Varias enzimas metabólicas críticas están reguladas por Ca2+, fosforilación o ambas. Estas incluyen glucógeno sintasa, piruvato quinasa, piruvato
carboxilasa, glicerol3fosfato deshidrogenasa y piruvato deshidrogenasa, entre otras (véase figura 19–1).
El metabolismo de la fosfatidilinosítida afecta la acción de la hormona dependiente de Ca2+
Alguna señal debe proporcionar comunicación entre el receptor de la hormona en la membrana plasmática y los reservorios intracelulares de Ca2+.
Esto se logra por productos del metabolismo de fosfatidilinositol. Los receptores de superficie celular, como los de la acetilcolina, la hormona
antidiurética y las catecolaminas de tipo α1, cuando están ocupados por sus respectivos ligandos, son potentes activadores de la fosfolipasa C. La
unión del receptor y la activación de la fosfolipasa C están acopladas por las isoformas Gq (cuadro 42–3 y figura 42–6). La fosfolipasa C cataliza la
hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5bisfosfato a inositol trifosfato (IP3) y 1,2diacilglicerol (figura 42–7). El diacilglicerol (DAG) en sí mismo es capaz de
activar la proteína quinasa C (PKC), cuya actividad también depende del Ca2+ (véase capítulo 21 y figuras, 24–1, 24–2 y 55–1). El IP3, al interactuar con un
receptor intracelular específico, es un liberador eficaz de Ca2+ a partir de sitios de almacenamiento intracelular en el retículo endoplasmático. Por
tanto, la hidrólisis de fosfatidilinositol 4,5bisfosfato conduce a la activación de PKC y promueve un aumento de Ca2+ citoplásmico. Como se muestra
en la figura 42–4, la activación de las proteínas G también puede tener una acción directa sobre los canales de Ca2+. Las elevaciones resultantes de Ca2+
citosólico activan las quinasas dependientes de Ca2+calmodulina y muchas otras enzimas dependientes de Ca2+ calmodulina.
FIGURA 42–6
Ciertas interacciones hormonareceptor resultan en la activación de la fosfolipasa C (PLC, phospholipase C). La activación de PLC
parece implicar una proteína G específica, que también puede activar un canal de calcio. La fosfolipasa C genera inositol trifosfato (IP3, inositol
trisphosphate) de PIP2 (fosfoinositol 4,5bisfosfato, véase figura 42–7), que libera Ca2+ intracelular almacenado y diacilglicerol (DAG, diacylglycerol),
un potente activador de la proteína quinasa C (PKC). En este esquema, la PKC activada fosforila sustratos específicos, que luego alteran los procesos
fisiológicos. Del mismo modo, el complejo Ca2+calmodulina puede activar quinasas específicas, dos de las cuales se muestran aquí. Estas acciones
dan como resultado la fosforilación de los sustratos, y esto conduce a respuestas fisiológicas alteradas. Esta figura también muestra que Ca2+ puede
ingresar en las células a través de canales de Ca2+ regulados por voltaje o ligando. El Ca2+ intracelular también se regula mediante el almacenamiento y
la liberación por la mitocondria y el retículo endoplasmático. (Reproducido con permiso de JH Exton).
FIGURA 42–7
La fosfolipasa C escinde PIP2 en diacilglicerol e inositol trifosfato. R1 generalmente es estearato, y R2 es usualmente araquidonato. IP3 puede
desfosforilarse (a I1,4P2 inactivo) o fosforilarse (a I1,3,4,5P4 potencialmente activo).
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FIGURA 42–7
La fosfolipasa C escinde PIP2 en diacilglicerol e inositol trifosfato. R1 generalmente es estearato, y R2 es usualmente araquidonato. IP3 puede
desfosforilarse (a I1,4P2 inactivo) o fosforilarse (a I1,3,4,5P4 potencialmente activo).
Los agentes esteroidogénicos, que incluyen ACTH y cAMP en la corteza suprarrenal; angiotensina II, K+, serotonina, ACTH y cAMP en la zona glomerular
de la glándula suprarrenal; LH en el ovario; y LH y cAMP en las células de Leydig de los testículos, se han asociado con mayores cantidades de ácido
fosfatídico, fosfatidilinositol y polifosfoinosítidos (ver capítulo 21) en los respectivos tejidos blanco. Varios otros ejemplos podrían ser citados.
En la figura 42–6 se presentan los roles que los productos de ruptura de Ca2+ y polifosfoinosítidos podrían tener en la acción de las hormonas. En este
esquema, la proteína quinasa C activada puede fosforilar sustratos específicos, que luego alteran los procesos fisiológicos. Del mismo modo, el
complejo Ca2+calmodulina puede activar quinasas específicas. Estas después modifican los sustratos y, por tanto, alteran las respuestas fisiológicas.
Algunas hormonas actúan a través de una cascada de proteína quinasa
Las proteínas quinasas únicas, como PKA, PKC y Ca2+calmodulina (CaM, calmodulin) quinasas, que dan como resultado la fosforilación de residuos de
serina y treonina en proteínas blanco, juegan un papel muy importante en la acción de la hormona. El descubrimiento de que el receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor) contiene una actividad de tirosina quinasa intrínseca que se activa mediante la unión del
ligando EGF fue un avance importante. Los receptores de insulina y el factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF1, insulin like growth factor 1)
también contienen actividad de tirosina quinasa activada por ligando intrínseco. Varios receptores, generalmente los que participan en ligandos de
unión implicados en el control del crecimiento, la diferenciación y la respuesta inflamatoria, tienen actividad de tirosina quinasa intrínseca o están
estrechamente asociados con proteínas que son tirosina quinasas. Otra característica distintiva de esta clase de acción hormonal es que estas
quinasas preferentemente fosforilan residuos de tirosina, y la fosforilación de la tirosina es infrecuente (<0.03% de la fosforilación total de
aminoácidos) en las células de mamíferos. Una tercera característica distintiva es que la interacción ligandoreceptor que da como resultado un
evento de fosforilación de la tirosina inicia una cascada que puede implicar varias proteínas quinasas, fosfatasas y otras proteínas reguladoras.
La insulina transmite señales por varias cascadas de quinasa
Los receptores de insulina, EGF e IGF1 tienen actividades intrínsecas de proteína tirosina quinasa localizadas en sus dominios citoplásmicos. Estas
actividades se estimulan cuando sus ligandos se unen al receptor afín. Los receptores se autofosforilan en residuos de tirosina, y esta fosforilación
inicia una compleja serie de eventos (resumidos de manera simplificada en la figura 42–8). El receptor de insulina fosforilada luego fosforila los
sustratos receptores de insulina (hay al menos cuatro de estas moléculas, llamadas IRS 1–4) en los residuos de tirosina. El IRS fosforilado se une a los
dominios de homología Src 2 (SH2) de una variedad de proteínas que están directamente implicadas en la mediación de diferentes efectos de la
insulina. Una de estas proteínas, la PI3 quinasa, vincula la activación del receptor de insulina a la acción de la insulina a través de la activación de
varias moléculas, incluida la quinasa 1 dependiente de fosfoinosítido de quinasa (PDK1, kinase phosphoinositidedependent kinase 1). Esta enzima
propaga la señal a través de varias otras quinasas, incluidas PKB (también conocida como AKT), SKG y aPKC (consulte la leyenda de la figura 42–8 para
ver definiciones y abreviaturas ampliadas). Una vía alternativa corriente abajo de PDK1 implica p70S6K y quizás otras quinasas aún no identificadas.
Una segunda vía importante implica mTOR. Esta enzima está directamente regulada por los niveles de aminoácidos y la insulina, y es esencial para la
actividad de p70S6K. El sistema de señalización mTOR proporciona una distinción entre las ramas PKB y p70S6K corriente abajo de PKD1. Estas vías
están involucradas en la translocación de proteínas, la activación enzimática y la regulación, por insulina, de genes implicados en el metabolismo
inicia una compleja serie de eventos (resumidos de manera simplificada en la figura 42–8). El receptor de insulina fosforilada luego fosforila los
sustratos receptores de insulina (hay al menos cuatro de estas moléculas, llamadas IRS 1–4) en los residuos de tirosina. El IRS fosforilado se une a los
dominios de homología Src 2 (SH2) de una variedad de proteínas que están directamente implicadas en la mediación de diferentes efectos de la
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insulina. Una de estas proteínas, la PI3 quinasa, vincula la activación del receptor de insulina a la acción de la insulina a través de la activación de
varias moléculas, incluida la quinasa 1 dependiente de fosfoinosítido de quinasa (PDK1, kinase phosphoinositidedependent kinase 1). Esta enzima
propaga la señal a través de varias otras quinasas, incluidas PKB (también conocida como AKT), SKG y aPKC (consulte la leyenda de la figura 42–8 para
ver definiciones y abreviaturas ampliadas). Una vía alternativa corriente abajo de PDK1 implica p70S6K y quizás otras quinasas aún no identificadas.
Una segunda vía importante implica mTOR. Esta enzima está directamente regulada por los niveles de aminoácidos y la insulina, y es esencial para la
actividad de p70S6K. El sistema de señalización mTOR proporciona una distinción entre las ramas PKB y p70S6K corriente abajo de PKD1. Estas vías
están involucradas en la translocación de proteínas, la activación enzimática y la regulación, por insulina, de genes implicados en el metabolismo
(figura 42–8). Otra proteína que contiene el dominio SH2 es GRB2, que se une a IRS1 y liga la fosforilación de tirosina a varias proteínas, cuyo
resultado es la activación de una cascada de treonina y serina quinasas. En la figura 42–8 se ilustra una vía que muestra cómo esta interacción insulina
receptor activa la ruta de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y los efectos anabólicos de la insulina. Los papeles exactos de muchas de
estas proteínas de acoplamiento, quinasas y fosfatasas se están estudiando activamente.
FIGURA 42–8
Vías de señalización de la insulina. Las vías de señalización de la insulina proporcionan un excelente ejemplo del paradigma “reconocimiento →
liberación de hormona → generación de señal → efectos” descrito en la figura 42–1. La insulina se libera en el torrente sanguíneo a partir de las
células β pancreáticas en respuesta a la hiperglucemia. La unión de la insulina a un receptor de insulina heterotetramérica (IR, insulin receptor) de la
membrana plasmática específica de la célula blanco da como resultado una cascada de eventos intracelulares. En primer lugar, la actividad intrínseca
de la tirosina quinasa del receptor de la insulina se activa y marca el evento inicial. La activación del receptor da como resultado un aumento de la
fosforilación de la tirosina (conversión de residuos Y específicos → YP) dentro del receptor. Una o más de las moléculas del sustrato receptor de
insulina (IRS, insulin receptor substrate) (IRS 1–4) se unen al receptor tirosina fosforilado y ellas mismas son específicamente fosforiladas con tirosina.
Las proteínas IRS interactúan con el IR activado a través de los dominios Nterminal PH (homología de pleckstrin) y unión a fosfotirosina (PTB,
phosphotyrosine binding). Las proteínas IRS acopladas a IR son fosforiladas con tirosina y los residuos PY resultantes forman los sitios de
acoplamiento para varias proteínas de señalización adicionales (es decir, PI3 quinasa, GRB2 y mTOR). GRB2 y PI3K se unen a residuos de IRS PY a
través de sus dominios SH (homología de Src), la unión a residuos de IRSYP conduce a la activación de la actividad de muchas moléculas de
señalización intracelular como GTPasas, proteína quinasas y lípidos quinasas, todas las cuales desempeñan papeles clave en ciertas acciones
metabólicas de la insulina. Se muestran las dos vías mejor descritas. En detalle, la fosforilación de una molécula de IRS (probablemente IRS2) da
como resultado el acoplamiento y la activación de la quinasa lipídica, PI3 quinasa; PI3K genera nuevos lípidos de inositol que actúan como moléculas
de “segundo mensajero”. Estos, a su vez, activan PDK1 y luego una variedad de moléculas de señalización corriente abajo, incluyendo la proteína
quinasa B (PKB/AKT), SGK y aPKC. Una vía alternativa implica la activación de p70S6K y quizás otras quinasas aún no identificadas. A continuación, la
fosforilación de IRS (probablemente IRS1) da como resultado el acoplamiento de GRB2/mSOS y la activación de la pequeña GTPasa, p21Ras, que
inicia una cascada de proteína quinasa que activa Raf1, MEK y las isoformas de p72/p44 MAP quinasa. Estas proteínas quinasas son importantes en la
regulación de la proliferación y diferenciación de muchos tipos de células. La ruta de mTOR proporciona una forma alternativa de activar p70S6K y
está involucrada en la señalización de nutrientes y la acción de la insulina. Cada una de estas cascadas puede influir en diferentes procesos biológicos,
como se muestra (translocación de proteínas, actividad de proteínas/enzimas, transcripción de genes, crecimiento celular). Todos los eventos de
fosforilación son reversibles a través de la acción de fosfatasas específicas. Como ejemplo, la lípido fosfatasa PTEN desfosforila el producto de la
reacción de PI3 quinasa, antagonizando así la ruta y terminando la señal. Los efectos representativos de las principales acciones de la insulina se
muestran en cada una de las casillas (abajo). El asterisco después de la fosfodiesterasa indica que la insulina afecta indirectamente la actividad de
muchas enzimas activando las fosfodiesterasas y reduciendo los niveles intracelulares de cAMP. aPKC, proteína quinasa atípica C; GRB2, proteína de
unión al receptor del factor de crecimiento 2; IGFBP, proteína de unión al factor de crecimiento insulínico; IRS 1–4, isoformas del sustrato receptor de
insulina; MAP quinasa, proteína quinasa activada por mitógeno; MEK, MAP quinasa y ERK quinasa; mSOS, el set de genes son of sevenless de
mamíferos; mTOR, mamífero objetivo de la rapamicina; p70S6K, p70 ribosomal proteína S6 quinasa; PDK1, quinasa dependiente de fosfoinosítido; PI
3 quinasa, fosfatidilinositol 3quinasa; PKB, proteína quinasa B; PTEN, homólogo de fosfatasa y tensina eliminado en el cromosoma 10; SGK, quinasa
regulada por suero y glucocorticoides.
insulina; MAP quinasa, proteína quinasa activada por mitógeno; MEK, MAP quinasa y ERK quinasa; mSOS, el set de genes son of sevenless de
mamíferos; mTOR, mamífero objetivo de la rapamicina; p70S6K, p70 ribosomal proteína S6 quinasa; PDK1, quinasa dependiente de fosfoinosítido; PI
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3 quinasa, fosfatidilinositol 3quinasa; PKB, proteína quinasa B; PTEN, homólogo de fosfatasa y tensina eliminado en el cromosoma 10; SGK, quinasa
regulada por suero y glucocorticoides.
La vía JakStat es utilizada por las hormonas y las citocinas
La activación de la tirosina quinasa también puede iniciar una cascada de fosforilación y desfosforilación que involucra la acción de varias otras
proteínas quinasas y las acciones de equilibrio de las fosfatasas. Se utilizan dos mecanismos para iniciar esta cascada. Algunas hormonas, como la
hormona del crecimiento, la prolactina, la eritropoyetina y las citocinas, inician su acción activando una tirosina quinasa, pero esta actividad no es una
parte integral del receptor de la hormona. La interacción hormonareceptor promueve la unión y la activación de proteínas citoplásmicas tirosina
quinasas, tales como JAK1, o JAK2 o TYK.
Estas quinasas fosforilan una o más proteínas citoplásmicas, que luego se asocian con otras proteínas de acoplamiento a través de la unión a los
dominios SH2. Una de estas interacciones resulta en la activación de una familia de proteínas citosólicas llamadas STAT, o transductores de señales y
activadores de la transcripción. La proteína STAT fosforilada se dimeriza y se transloca en el núcleo, se une a un elemento de DNA específico como el
elemento de respuesta al interferón (IRE, interferon response element) y activa la transcripción. Esto se ilustra en la figura 42–9. Otros eventos de
acoplamiento a SH2 pueden dar como resultado la activación de la PI3 quinasa, la ruta MAP quinasa (a través de SHC o GRB2) o la activación de la
fosfolipasa C (PLCγ), mediada por proteína G con la producción concomitante de diacilglicerol y activación de proteína quinasa C. Es evidente que
existe un potencial de “interferencia” cuando diferentes hormonas activan estas diversas vías de transducción de señales.
FIGURA 42–9
Inicio de la transducción de señal por los receptores unidos a Jak quinasas. Los receptores (R) que se unen a la prolactina, la hormona del
crecimiento, los interferones y las citoquinas carecen de tirosina quinasa endógena. Tras la unión del ligando, estos receptores se dimerizan y una
proteína quinasa asociada, aunque inactiva (JAK1, JAK2 o TYK) se fosforila. FosfoJAK ahora está activada, y procede a fosforilar el receptor en
residuos de tirosina. Las proteínas STAT se asocian con el receptor fosforilado y luego son ellas mismas fosforiladas por JAKP. La proteína STAT
fosforilada, STAT se dimeriza, se transloca al núcleo, se une a elementos específicos del DNA y regula la transcripción. Los residuos de fosfotirosina
del receptor también se unen a varias proteínas que contienen el dominio SH2 (XSH2), que dan como resultado la activación de la vía MAP quinasa (a
través de SHC o GRB2), PLCγ o PI3 quinasa.
residuos de tirosina. Las proteínas STAT se asocian con el receptor fosforilado y luego son ellas mismas fosforiladas por JAKP. La proteína STAT
fosforilada, STAT se dimeriza, se transloca al núcleo, se une a elementos específicos del DNA y regula la transcripción. Los residuos de fosfotirosina
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del receptor también se unen a varias proteínas que contienen el dominio SH2 (XSH2), que dan como resultado la activación de la vía MAP quinasa (a
través de SHC o GRB2), PLCγ o PI3 quinasa.
El camino NFκ B está regulado por glucocorticoides
El factor de transcripción de unión a DNA NFκB es un complejo heterodimérico compuesto típicamente de dos subunidades denominadas p50 y p65
(figura 42–10). Normalmente, el NFκβ es secuestrado en el citoplasma en una forma transcripcionalmente inactiva por miembros de la familia de
proteínas IκB (inhibidor de NFκβ). Los estímulos extracelulares, como las citocinas proinflamatorias, las especies reactivas de oxígeno y los
mitógenos, conducen a la activación del complejo IKK (IκB quinasa), que es una estructura heterohexámerica que consiste en las subunidades α, β y γ.
IKK fosforila IκB en dos residuos de serina. Esta fosforilación se dirige a IκB para la poliubiquitilación y posterior degradación por el proteasoma.
Después de la degradación de IκB, el NFκB libre se transloca al núcleo, donde se une a una serie de potenciadores genéticos y activa la transcripción,
particularmente de los genes implicados en la respuesta inflamatoria. La regulación transcripcional por NFκB está mediada por una variedad de
coactivadores tales como la proteína de unión a CREB (CBP, CREBbinding protein), como se describe a continuación (figura 42–13).
FIGURA 42–10
Regulación de la ruta NFκ β. NFκβ consta de dos subunidades, p50 y p65, que cuando están presentes en el núcleo regulan la transcripción de la
multitud de genes importantes para la respuesta inflamatoria. NFκB tiene restricción para ingresar al núcleo por IκB, un inhibidor de NFκB. IκB se une
a, y enmascara, la señal de localización nuclear de NFκB. Esta proteína citoplasmática se fosforila mediante un complejo IKK que se activa mediante
citoquinas, especies de oxígeno reactivas y mitógenos. El IκB fosforilado se puede ubiquitarizar y degradar, liberando así su retención sobre NFκB y
permitiendo la translocación nuclear. Se cree que los glucocorticoides, potentes agentes antiinflamatorios, afectan al menos tres pasos en este
proceso (1, 2, 3), como se describe en el texto.
Las hormonas glucocorticoides son agentes terapéuticamente útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades inflamatorias e
inmunes. Sus acciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras se explican en parte por la inhibición de NFκB y sus acciones posteriores. Se ha
descrito la evidencia de tres mecanismos para la inhibición de NFκB por los glucocorticoides: (1) Los glucocorticoides aumentan el mRNA de IκB, lo
que conduce a un aumento de la proteína IκB y a un secuestro más eficiente de NFκB en el citoplasma. (2) El receptor de glucocorticoides compite con
a, y enmascara, la señal de localización nuclear de NFκB. Esta proteína citoplasmática se fosforila mediante un complejo IKK que se activa mediante
citoquinas, especies de oxígeno reactivas y mitógenos. El IκB fosforilado se puede ubiquitarizar y degradar, liberando así su retención sobre NFκB y
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permitiendo la translocación nuclear. Se cree que los glucocorticoides, potentes agentes antiinflamatorios, afectan al menos tres pasos en este
proceso (1, 2, 3), como se describe en el texto.
Las hormonas glucocorticoides son agentes terapéuticamente útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades inflamatorias e
inmunes. Sus acciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras se explican en parte por la inhibición de NFκB y sus acciones posteriores. Se ha
descrito la evidencia de tres mecanismos para la inhibición de NFκB por los glucocorticoides: (1) Los glucocorticoides aumentan el mRNA de IκB, lo
que conduce a un aumento de la proteína IκB y a un secuestro más eficiente de NFκB en el citoplasma. (2) El receptor de glucocorticoides compite con
NFκB por la unión a coactivadores. (3) El receptor de glucocorticoides se une directamente a la subunidad p65 de NFκB e inhibe su activación (figura
42–10).
LAS HORMONAS PUEDEN INFLUIR EN EFECTOS BIOLÓGICOS ESPECÍFICOS MEDIANTE LA
TRANSCRIPCIÓN MODULADORA
Las señales generadas como se describió anteriormente deben traducirse en una acción que permita a la célula adaptarse efectivamente a un desafío
(figura 42–1). Gran parte de esta adaptación se logra a través de alteraciones en las tasas de transcripción de genes específicos. Muchas observaciones
diferentes han llevado a la visión actual de cómo las hormonas afectan la transcripción. Algunos de estos son los siguientes: (1) los genes activamente
transcritos se encuentran en regiones de cromatina “abierta” (definida experimentalmente como susceptibilidad relativa a la enzima DNasa I, y que
contiene ciertas histonas PTM o “marcas”), lo que permite el acceso de factores de transcripción para el DNA. (2) Los genes tienen regiones
reguladoras, y los factores de transcripción se unen a estos para modular la frecuencia de iniciación de la transcripción. (3) El complejo hormona
receptor puede ser uno de estos factores de transcripción. La secuencia de DNA a la que se unen los receptores se denomina HRE (consulte el cuadro
42–1 para ver ejemplos). (4) Alternativamente, otras señales generadas por hormonas pueden modificar la ubicación, cantidad o actividad de los
factores de transcripción y, por tanto, influir en la unión al elemento regulador o de respuesta. (5) Los miembros de una gran superfamilia de
receptores nucleares actúan con, o de manera análoga a, los receptores de hormonas descritos anteriormente. (6) Estos receptores nucleares
interactúan con otro gran grupo de moléculas correguladoras para efectuar cambios en la transcripción de genes específicos.
Varios HRE se han definido
Los HRE se parecen a los elementos potenciadores en el sentido de que no dependen estrictamente de la posición, ubicación u orientación.
Generalmente se encuentran dentro de unos cientos de nucleótidos corriente arriba (5’) del sitio de inicio de la transcripción, pero pueden estar
localizados dentro de la región codificante del gen, en intrones. Los HRE fueron definidos por la estrategia ilustrada en la figura 38–11. Las secuencias
de consenso ilustradas en el cuadro 42–1 se obtuvieron mediante el análisis de muchos genes regulados por una hormona dada, utilizando sistemas
reporteros heterólogos simples (véase la figura 38–10). Aunque estos HRE simples se unen al complejo hormonareceptor más ávidamente que el DNA
circundante —o DNA de una fuente no relacionada— y confieren capacidad de respuesta hormonal a un gen informador, pronto se hizo evidente que
el circuito regulador de los genes naturales debe ser mucho más complicado. Los glucocorticoides, las progestinas, los mineralocorticoides y los
andrógenos tienen acciones fisiológicas muy diferentes. ¿Cómo podría lograrse la especificidad requerida para estos efectos a través de la regulación
de la expresión genética por los mismos HRE (cuadro 42–1)? Preguntas como esta han llevado a experimentos que han permitido la elaboración de un
modelo más complejo de regulación de la transcripción por la familia de proteínas receptoras de hormonas esteroides. Por ejemplo, en la gran
mayoría de los genes celulares, los HRE se encuentran asociados con otros elementos de DNA reguladores específicos (y proteínas de unión
asociadas); estas asociaciones son obligatorias para una función óptima. La extensa similitud de secuencia observada entre los receptores de
hormonas esteroideas, particularmente en sus dominios de unión al DNA (DBD, DNAbinding domains), condujo al descubrimiento de la superfamilia
de consenso ilustradas en el cuadro 42–1 se obtuvieron mediante el análisis de muchos genes regulados por una hormona dada, utilizando sistemas
reporteros heterólogos simples (véase la figura 38–10). Aunque estos HRE simples se unen al complejo hormonareceptor más ávidamente que el DNA
circundante —o DNA de una fuente no relacionada— y confieren capacidad de respuesta hormonal a un gen informador, pronto se hizo evidente que
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el circuito regulador de los genes naturales debe ser mucho más complicado. Los glucocorticoides, las progestinas, los mineralocorticoides y los
andrógenos tienen acciones fisiológicas muy diferentes. ¿Cómo podría lograrse la especificidad requerida para estos efectos a través de la regulación
de la expresión genética por los mismos HRE (cuadro 42–1)? Preguntas como esta han llevado a experimentos que han permitido la elaboración de un
modelo más complejo de regulación de la transcripción por la familia de proteínas receptoras de hormonas esteroides. Por ejemplo, en la gran
mayoría de los genes celulares, los HRE se encuentran asociados con otros elementos de DNA reguladores específicos (y proteínas de unión
asociadas); estas asociaciones son obligatorias para una función óptima. La extensa similitud de secuencia observada entre los receptores de
hormonas esteroideas, particularmente en sus dominios de unión al DNA (DBD, DNAbinding domains), condujo al descubrimiento de la superfamilia
de proteínas del receptor nuclear. Estos —y un gran número de proteínas correguladoras— permiten una amplia variedad de interacciones DNA
proteína y proteínaproteína y la especificidad necesaria para un control fisiológico altamente regulado. Un esquema de tal ensamblaje se ilustra en la
figura 42–11.
FIGURA 42–11
La unidad de activación transcripcional de la respuesta hormonal. La unidad de transcripción de la respuesta hormonal es un conjunto de
elementos de DNA y proteínas complementarias, unidas al DNA, que interactúan, a través de interacciones proteínaproteína, con varias moléculas
coactivadoras o correpresoras. Un componente esencial es el elemento de respuesta hormonal que está unido por el receptor ( ) ligado al ligando (R).
También son importantes los elementos de factores accesorios (AFEs, accessory factor elements) con factores de transcripción vinculados. Más de dos
docenas de estos factores accesorios (AF), que a menudo son miembros de la superfamilia de receptores nucleares, se han relacionado con los
efectos hormonales en la transcripción. Los AF pueden interactuar entre sí, con los receptores nucleares ligados, o con correguladores. Estos
componentes se comunican con la maquinaria de transcripción basal, formando el PIC de polimerasa II (es decir, RNAP II y GTF, figura 36–10) a través
de un complejo corregulador que puede consistir en uno o más miembros del p160, correpresor, relacionado con el mediador o familias CBP/p300
(véase cuadro 42–6). Recuerde (véanse capítulos 36 y 38) que muchos de los correguladores de la transcripción llevan a cabo actividades enzimáticas
intrínsecas que modifican covalentemente el DNA, las proteínas de transcripción y las histonas presentes en los nucleosomas (no se muestran aquí) en
el potenciador (HRE, AFE) y promotor. En conjunto, la hormona, el receptor de hormonas, la cromatina, el DNA y la maquinaria de transcripción
integran y procesan señales hormonales para regular la transcripción de forma fisiológica.
Hay una gran familia de proteínas del receptor nuclear
La superfamilia del receptor nuclear consiste en un conjunto diverso de factores de transcripción que se descubrieron debido a una similitud de
secuencia en sus DBD. Esta familia, ahora con >50 miembros, incluye los receptores de hormonas nucleares discutidos anteriormente, otros
receptores cuyos ligandos se descubrieron después de que se identificaron los receptores, y muchos receptores putativos o huérfanos para los cuales
todavía no se ha descubierto un ligando.
Estos receptores nucleares tienen varias características estructurales comunes (figura 42–12). Todos tienen un DBD ubicado en el centro que
permite al receptor unirse con alta afinidad a su HRE afín. El DBD contiene dos motivos de unión con dedos de zinc (véase la figura 38–14) que se unen
directamente como homodímeros, como heterodímeros (generalmente con un receptor de retinoide X [RXR, retinoid X receptor]) o como monómeros.
El elemento de respuesta de destino consiste en una o dos secuencias de consenso de medio sitio de DNA dispuestas como una repetición invertida o
directa. El espaciado entre estos últimos ayuda a determinar la especificidad de unión. Por tanto, en general, una repetición directa con tres, cuatro o
cinco regiones espaciadoras de nucleótidos especifica la unión de los receptores de vitamina D, tiroides y ácido retinoico, respectivamente, al mismo
elemento de respuesta de consenso (cuadro 42–1). Un dominio de unión a ligando multifuncional (LBD, ligandbinding domain) se localiza en la mitad
carboxilo terminal del receptor. El LBD une hormonas o metabolitos con selectividad y, por tanto, especifica una respuesta biológica particular. El LBD
todavía no se ha descubierto un ligando.
Estos receptores nucleares tienen varias características estructurales comunes (figura 42–12). Todos tienen un DBD ubicado en el centro que
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permite al receptor unirse con alta afinidad a su HRE afín. El DBD contiene dos motivos de unión con dedos de zinc (véase la figura 38–14) que se unen
directamente como homodímeros, como heterodímeros (generalmente con un receptor de retinoide X [RXR, retinoid X receptor]) o como monómeros.
El elemento de respuesta de destino consiste en una o dos secuencias de consenso de medio sitio de DNA dispuestas como una repetición invertida o
directa. El espaciado entre estos últimos ayuda a determinar la especificidad de unión. Por tanto, en general, una repetición directa con tres, cuatro o
cinco regiones espaciadoras de nucleótidos especifica la unión de los receptores de vitamina D, tiroides y ácido retinoico, respectivamente, al mismo
elemento de respuesta de consenso (cuadro 42–1). Un dominio de unión a ligando multifuncional (LBD, ligandbinding domain) se localiza en la mitad
carboxilo terminal del receptor. El LBD une hormonas o metabolitos con selectividad y, por tanto, especifica una respuesta biológica particular. El LBD
también contiene dominios que median la unión de proteínas de choque térmico, dimerización, localización nuclear y transactivación. Esta última
función se ve facilitada por la función de activación de la transcripción carboxilo terminal, o dominio de activación/AD (dominio AF2), que forma una
superficie requerida para la interacción con coactivadores. Una región bisagra altamente variable separa el DBD del LBD. Esta región proporciona
flexibilidad al receptor, por lo que puede asumir diferentes conformaciones de unión al DNA. Finalmente, hay una región amino terminal muy variable
que contiene otra AD denominada AF1. El AF1 AD probablemente proporciona distintas funciones fisiológicas a través de la unión de diferentes
proteínas correguladoras. Esta región del receptor, mediante el uso de diferentes promotores, sitios de corte y empalme alternativos y múltiples sitios
de iniciación de la traducción, proporciona isoformas del receptor que comparten identidad DBD y LBD, pero que ejercen diferentes respuestas
fisiológicas debido a la asociación de varios correguladores con esta variable amino terminal AF1 AD.
FIGURA 42–12
La superfamilia del receptor nuclear. Los miembros de esta familia se dividen en seis dominios estructurales (AF). El dominio A/B también se
llama AF1, o la región del modulador, porque contiene un AD y está involucrado en la activación de la transcripción. El dominio C consiste en el
dominio de unión al DNA (DBD). La región D contiene la bisagra, que proporciona flexibilidad entre el DBD y el dominio de unión al ligando (LBD,
región E). La parte Cterminal de la región E contiene AF2, otra AD que también contribuye de manera importante a la activación de la transcripción. La
región F está menos definida. Las funciones de estos dominios se discuten con más detalle en el texto. Los receptores con ligandos conocidos, como
las hormonas esteroides, se unen como homodímeros en los semisitios de repetición invertida. Otros receptores forman heterodímeros con el
compañero RXR en elementos de repetición directa. Puede haber separadores de nucleótidos de una a cinco bases entre estas repeticiones directas
(DR15, véase cuadro 42–1 para más detalles). Otra clase de receptores para los que los ligandos no se han determinado definitivamente (receptores
huérfanos) se unen como homodímeros a las repeticiones directas y ocasionalmente como monómeros a un único sitio medio.
Es posible ordenar esta gran cantidad de receptores en grupos de diversas maneras. Aquí se discuten de acuerdo con la forma en que se unen a sus
respectivos elementos de DNA (figura 42–12). Los receptores hormonales clásicos para glucocorticoides (GR), mineralocorticoides (MR), estrógenos
(ER), andrógenos (AR) y progestinas (PR) se unen como homodímeros a secuencias de repetición invertidas. Otros receptores de hormonas como
tiroides (TR), ácido retinoico (RAR) y vitamina D (VDR) y receptores que se unen a varios ligandos de metabolitos como PPAR α, β y γ, FXR, LXR, PXR y
CAR se unen como heterodímeros, con RXR como pareja, para dirigir secuencias repetidas (consulte la figura 42–12 y el cuadro 42–5). Otro grupo de
receptores huérfanos que aún no tienen un ligando conocido se unen como homodímeros o monómeros para dirigir secuencias repetidas.
CUADRO 42–5
Receptores nucleares con ligandosa especiales
Receptor Compañero Ligando Proceso afectado
Peroxisoma PPARα RXR (DR1) Ácidos grasos

Downloaded 2022930 10:59 P Your IP is 186.77.204.78 Proliferación de peroxisomas
Proliferador PPARβ Ácidos grasos
activado
(ER), andrógenos (AR) y progestinas (PR) se unen como homodímeros a secuencias de repetición invertidas. Otros receptores de hormonas como
tiroides (TR), ácido retinoico (RAR) y vitamina D (VDR) y receptores que se unen a varios ligandos de metabolitos como PPAR α, β y γ, FXR, LXR, PXR y
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CAR se unen como heterodímeros, con RXR como pareja, para dirigir secuencias repetidas (consulte la figura 42–12 y el cuadro 42–5). Otro grupo de
receptores huérfanos que aún no tienen un ligando conocido se unen como homodímeros o monómeros para dirigir secuencias repetidas.
CUADRO 42–5
Receptores nucleares con ligandosa especiales
Receptor Compañero Ligando Proceso afectado
Peroxisoma PPARα RXR (DR1) Ácidos grasos Proliferación de peroxisomas
Proliferador PPARβ Ácidos grasos

activado
PPARγ Ácidos grasos Metabolismo de lípidos y carbohidratos
Eicosanoides, tiazolidinedionas
Farnesoid X FXR RXR (DR4) Farnesol, ácidos biliares Metabolismo del ácido biliar
Hígado X LXR RXR (DR4) Oxisterols Metabolismo del colesterol
Xenobiótico X CAR RXR (DR5) Androstanos fenobarbital Protección contra ciertos medicamentos, tóxicos, metabolitos y

xenobióticos xenobióticos
PXR RXR (DR3) Pregnanos
Xenobióticos
aMuchos miembros de la superfamilia del receptor nuclear se descubrieron mediante clonación de “homología”, y los ligandos correspondientes se identificaron
posteriormente. Estos ligandos no son hormonas en el sentido clásico, pero tienen una función similar ya que activan miembros específicos de la superfamilia del
receptor nuclear. Los receptores descritos aquí forman heterodímeros con RXR y tienen secuencias de nucleótidos variables que separan los elementos de unión de
repetición directa (DR15). Estos receptores regulan una variedad de genes que codifican citocromo p450 (CYP), proteínas de unión citosólica y transportadores de
casete de unión a ATP (ABC, ATPbinding cassette) para influir en el metabolismo y proteger las células contra fármacos y agentes nocivos.
Como se ilustra en el cuadro 42–5, el descubrimiento de la superfamilia de receptores nucleares ha llevado a una comprensión importante de cómo
una variedad de metabolitos y xenobióticos regula la expresión genética y, por tanto, el metabolismo, la desintoxicación y la eliminación de productos
corporales normales y agentes exógenos como productos farmacéuticos. No es sorprendente que esta área sea un campo fértil para la investigación
de nuevas intervenciones terapéuticas.
Un gran número de correguladores de receptores nucleares también participan en la regulación de la
transcripción
La remodelación de cromatina (modificación de histonas, metilación de DNA, reposicionamiento/remodelación/desplazamiento de nucleosomas)
modifica el factor de transcripción por diversas actividades enzimáticas y la comunicación entre los receptores nucleares y el aparato de transcripción
basal mediante interacciones proteínaproteína con una o más de una clase de moléculas correguladoras. El número de estas moléculas
correguladoras ahora excede 100, sin contar las variaciones de especie y las variantes de empalme. La primera de ellas que se describió fue la proteína
de unión a CREB, CBP. La CBP, a través de un dominio amino terminal, se une a la serina 137 fosforilada de CREB y media la transactivación en
respuesta a cAMP. Por tanto, se describe como un coactivador. La CBP y su pariente cercano, p300, interactúan directa o indirectamente con varios
factores de transcripción que se unen al DNA, como la proteína activadora 1 (AP1), los STAT, los receptores nucleares y el CREB (figura 42–13).
CBP/p300 también se une a la familia de coactivadores p160 descritos a continuación y a varias otras proteínas, incluidas la proteína quinasa p90rsk y la
RNA helicasa A. Es importante observar, como se mencionó anteriormente, que CBP/p300 también tiene actividad intrínseca de histona
acetiltransferasa (HAT). Algunas de las muchas acciones de CBP/p300, que parecen depender de las actividades enzimáticas intrínsecas y su capacidad
para servir de andamio para la unión de otras proteínas, se ilustran en la figura 42–11. Otros correguladores cumplen funciones similares.
FIGURA 42–13
Varias vías de transducción de señal convergen en CBP/p300. Muchos ligandos que se asocian con receptores nucleares o de membrana
respuesta a cAMP. Por tanto, se describe como un coactivador. La CBP y su pariente cercano, p300, interactúan directa o indirectamente con varios
factores de transcripción que se unen al DNA, como la proteína activadora 1 (AP1), los STAT, los receptores nucleares y el CREB (figura 42–13).
CBP/p300 también se une a la familia de coactivadores p160 descritos a continuación y a varias otras proteínas, incluidas la proteína quinasa p90
Access Provided by: rsk y la
RNA helicasa A. Es importante observar, como se mencionó anteriormente, que CBP/p300 también tiene actividad intrínseca de histona
acetiltransferasa (HAT). Algunas de las muchas acciones de CBP/p300, que parecen depender de las actividades enzimáticas intrínsecas y su capacidad
para servir de andamio para la unión de otras proteínas, se ilustran en la figura 42–11. Otros correguladores cumplen funciones similares.
FIGURA 42–13
Varias vías de transducción de señal convergen en CBP/p300. Muchos ligandos que se asocian con receptores nucleares o de membrana
finalmente convergen en CBP/p300. Se ilustran varias rutas de transducción de señales diferentes. (EGF, factor de crecimiento epidérmico, GH,
hormona de crecimiento, Prl, prolactina, TNF, factor de necrosis tumoral, otras abreviaturas se amplían en el texto).
Se han descrito otras familias de moléculas coactivadoras. Los miembros de la familia de coactivadores p160, todos de aproximadamente 160 kDa,
incluyen (1) SRC1 y NCoA1; (2) GRIP 1, TIF2 y NCoA2; y (3) p/CIP, ACTR, AIB1, RAC3 y TRAM1 (cuadro 42–6). Los diferentes nombres para miembros
dentro de una subfamilia a menudo representan variaciones de especies o variantes menores de empalme. Hay aproximadamente 35% de identidad
de aminoácidos entre los miembros de las diferentes subfamilias. Los coactivadores p160 comparten varias propiedades. Ellos (1) se unen a
receptores nucleares de manera agonista y dependiente de AF2, (2) tienen un motivo básico conservado de héliceasahélice (bHLH) amino terminal
(véase capítulo 38), (3) tienen un débil dominio de transactivación carboxiloterminal y un dominio de transactivación aminoterminal más fuerte en
una región que se requiere para la interacción CBPp160, (4) contiene al menos tres de los motivos LXXLL necesarios para la interacción proteína
proteína con otros coactivadores, y (5) a menudo tienen actividad HAT. El papel de HAT es particularmente interesante, ya que las mutaciones del
dominio HAT desactivan muchos de estos factores de transcripción. El pensamiento actual sostiene que estas actividades HAT acetilan histonas,
facilitan la remodelación de la cromatina en un entorno de transcripción eficiente. La acetilación/desacetilación de histonas juega así un papel crítico
en la expresión genética. Finalmente, es importante observar que se han informado otros sustratos proteicos para la acetilación mediada por HAT,
como los activadores de la transcripción que se unen al DNA y otros correguladores. Esos eventos de PTM no histónicos probablemente también
tengan un importante factor en la respuesta regulatoria general.
CUADRO 42–6
Algunas proteínas correguladoras de mamíferos
I. Familia de coactivadores de 300 kDa
A. CBP Proteína de unión CREB
B. p300 Proteína de 300 kDa
II. Familia de coactivadores de 160 kDa
A. SRC1,2,3 Coactivador del receptor de esteroides 1, 2 y 3
NCoA1 Coactivador del receptor nuclear 1
B. TIF2 Factor intermediario transcripcional 2
GRIP1 Proteína que interactúa con el receptor de glucocorticoides
facilitan la remodelación de la cromatina en un entorno de transcripción eficiente. La acetilación/desacetilación de histonas juega así un papel crítico
en la expresión genética. Finalmente, es importante observar que se han informado otros sustratos proteicos para la acetilación mediada por HAT,
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como los activadores de la transcripción que se unen al DNA y otros correguladores. Esos eventos de PTM no histónicos probablemente también
tengan un importante factor en la respuesta regulatoria general.
CUADRO 42–6
Algunas proteínas correguladoras de mamíferos
I. Familia de coactivadores de 300 kDa
A. CBP Proteína de unión CREB
B. p300 Proteína de 300 kDa
II. Familia de coactivadores de 160 kDa
A. SRC1,2,3 Coactivador del receptor de esteroides 1, 2 y 3
B. TIF2 Factor intermediario transcripcional 2
GRIP1 Proteína que interactúa con el receptor de glucocorticoides
C. p/CIP Proteína asociada a cointegrador p300/CBP 1
ACTR Activador de los receptores tiroideos y del ácido retinoico
AIB Amplificado en cáncer de mama
RAC3 Coactivador asociado a receptor 3
TRAM1 TR molécula activadora 1
III. Correpresores
A. NCoR Correpresor del receptor nuclear
B. SMRT Silenciador mediador para RXR y TR
IV. Subunidades de mediadores
A. TRAP Proteínas asociadas al receptor de la hormona tiroidea
B. DRIP Proteínas que interactúan con el receptor de vitamina D
C. ARC Cofactor reclutado por el activador
Un pequeño número de proteínas, incluyendo NCoR y SMRT, comprende la familia correpresor. Funcionan, al menos en parte, como se describe en
la figura 42–2. Otra familia incluye TRAP, DRIP y ARC (cuadro 42–6). Estas proteínas representan subunidades del mediador (véase el capítulo 36) y
varían en tamaño de 80 a 240 kDa y se cree que unen el complejo receptorcoactivador nuclear con la RNA polimerasa II y los otros componentes del
aparato de transcripción basal.
El papel exacto de estos coactivadores se encuentra actualmente bajo una intensa investigación. Muchas de estas proteínas tienen actividades
enzimáticas intrínsecas. Esto es particularmente interesante en vista del hecho de que la acetilación, la fosforilación, la metilación, la sumoilación y la
ubiquitinación, así como la proteólisis y la translocación celular, se han propuesto para alterar la actividad de algunos de estos correguladores y sus
objetivos.
Parece que ciertas combinaciones de correguladores, y por tanto diferentes combinaciones de activadores e inhibidores, son responsables de
Un pequeño número de proteínas, incluyendo NCoR y SMRT, comprende la familia correpresor. Funcionan, al menos en parte, como se describe en
la figura 42–2. Otra familia incluye TRAP, DRIP y ARC (cuadro 42–6). Estas proteínas representan subunidades del mediador (véase el capítulo 36) y
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varían en tamaño de 80 a 240 kDa y se cree que unen el complejo receptorcoactivador nuclear con la RNA polimerasa II y los otros componentes del
El papel exacto de estos coactivadores se encuentra actualmente bajo una intensa investigación. Muchas de estas proteínas tienen actividades
enzimáticas intrínsecas. Esto es particularmente interesante en vista del hecho de que la acetilación, la fosforilación, la metilación, la sumoilación y la
ubiquitinación, así como la proteólisis y la translocación celular, se han propuesto para alterar la actividad de algunos de estos correguladores y sus
objetivos.
Parece que ciertas combinaciones de correguladores, y por tanto diferentes combinaciones de activadores e inhibidores, son responsables de
acciones específicas inducidas por ligandos a través de varios receptores. Además, estas interacciones en un promotor dado son dinámicas. En
algunos casos, se han observado complejos que constan de más de 45 factores de transcripción en un solo gen.
RESUMEN
Las hormonas, las citocinas, las interleucinas y los factores de crecimiento utilizan una variedad de mecanismos de señalización para facilitar las
respuestas adaptativa celular.
El complejo ligandoreceptor sirve como la señal inicial para los miembros de la familia de receptores nucleares.
Las hormonas péptido/proteína y catecolamina de clase II, que se unen con los receptores de la superficie celular, generan una variedad de
señales intracelulares. Estas incluyen cAMP, cGMP, Ca2+, fosfatidilinosítidos y cascadas de proteína quinasa.
Muchas respuestas hormonales se logran a través de alteraciones en la velocidad de transcripción de genes específicos.
La superfamilia de proteínas del receptor nuclear desempeña un papel central en la regulación de la transcripción genética.
Los receptores nucleares que se unen al DNA, que pueden tener hormonas, metabolitos o fármacos como ligandos, se unen a HRE específicas
como homodímeros o como heterodímeros con RXR.
Otra gran familia de proteínas correguladoras remodela la cromatina, modifica otros factores de transcripción y une los receptores nucleares al
REFERENCIAS
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Capítulo 42 - Transducción de Señal y Acción Hormonal

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UCN

Hormona o efector HRE Secuencia de DNA

cAMP CRE TGACGTCA

Hormona o efector HRE Secuencia de DNA

cAMP CRE TGACGTCA

Clase o tipo Estímulo Efector Efecto

αs Glucagón, β­adrenérgicos ↑Adenilil ciclasa Gluconeogénesis, lipólisis, glucogenólisis

αolf Odorante ↑Adenilil ciclasa

αi­1,2,3 Acetilcolina, α2­adrenérgicos ↓Adenilil ciclasa Frecuencia cardiaca más lenta

αo Opioides, endorfinas ↑Canales de potasio Actividad eléctrica neuronal

αt Luz ↑cGMP Fosfodiesterasa Visión

α1­adrenérgicos ↑Fosfolipasa C­β1 ↓Contracción muscular

α11 α1­adrenérgicos ↑Fosfolipasa C­β2 ↓Presión arterial

α12 Trombina Rho Cambios de forma de la célula

aLas cuatro principales clases o familias de proteínas G de los mamíferos (G , G , G y G ) se basan en la conservación de la secuencia de las proteínas. Se muestran

Receptor Compañero Ligando Proceso afectado

Peroxisoma PPARα RXR (DR1) Ácidos grasos

Receptor Compañero Ligando Proceso afectado

Peroxisoma PPARα RXR (DR1) Ácidos grasos Proliferación de peroxisomas

Proliferador PPARβ Ácidos grasos

PPARγ Ácidos grasos Metabolismo de lípidos y carbohidratos

Farnesoid X FXR RXR (DR4) Farnesol, ácidos biliares Metabolismo del ácido biliar

Hígado X LXR RXR (DR4) Oxisterols Metabolismo del colesterol

Xenobiótico X CAR RXR (DR5) Androstanos fenobarbital Protección contra ciertos medicamentos, tóxicos, metabolitos y

PXR RXR (DR3) Pregnanos

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αs Glucagón, βadrenérgicos ↑Adenilil ciclasa Gluconeogénesis, lipólisis, glucogenólisis

αi1,2,3 Acetilcolina, α2adrenérgicos ↓Adenilil ciclasa Frecuencia cardiaca más lenta

α1adrenérgicos ↑Fosfolipasa Cβ1 ↓Contracción muscular

α11 α1adrenérgicos ↑Fosfolipasa Cβ2 ↓Presión arterial