CAPÍTULO 4 - Hipotálamo y Glándula Hipófisis

UCN
UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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Greenspan. Endocrinología básica y clínica, 10e
CAPÍTULO 4: Hipotálamo y glándula hipófisis
Bradley R. Javorsky; David C. Aron; James W. Findling; J. Blake Tyrrell
INTRODUCCIÓN
ACTH (Adrenocorticotropic hormone [corticotropin]), Hormona adrenocorticotrópica (corticotropina)
ADH (Antidiuretic hormone [vasopressin]), Hormona antidiurética (vasopresina)
CLIP (Corticotropinlike intermediate lobe peptide), Péptido de lóbulo intermedio tipo corticotropina
CRH (Corticotropinreleasing hormone), Hormona liberadora de corticotropina
CRHBP (Corticotropinreleasing hormonebinding protein), Proteína ligada a la hormona liberadora de corticotropina
FGF8 (Fibroblast growth factor 8), Factor de crecimiento del fibroblasto 8
FGFR1 (Fibroblast growth factor receptor 1), Receptor 1 del factor de crecimiento del fibroblasto
FSH (Folliclestimulating hormone), Hormona folículoestimulante
GABA (Gammaaminobutyric acid), Ácido gammaaminobutírico
GH (Growth hormone [somatotropin]), Hormona del crecimiento (somatotropina)
GHBP (Growth hormonebinding protein), Proteína enlazada a la hormona del crecimiento
GHIH (Growth hormoneinhibiting hormone [somatostatin]), Hormona de inhibición de la hormona del crecimiento (somatostatina)
GHRH (Growth hormonereleasing hormone), Hormona liberadora de la hormona del crecimiento
GHSR (Growth hormone secretagogue receptor), Receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento
GnRH (Gonadotropinreleasing hormone), Hormona liberadora de gonadotropina
hCG (Human chorionic gonadotropin), Gonadotropina coriónica humana
hMG (Human menopausal gonadotropin), Gonadotropina menopáusica humana
hPL (Human placental lactogen), Lactógeno placentario humano
ICMA (Immunochemiluminescent assay), Ensayo de inmunoquimioluminiscencia
IGF (Insulinlike growth factor), Factor de crecimiento insulínico
IRMA (Immunoradiometric assay), Ensayo inmunorradiométrico
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CAPÍTULO 4: Hipotálamo y glándula hipófisis, Bradley R. Javorsky; David C. Aron; James W. Findling; J. Blake Tyrrell Page 1 / 84
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KAL1 (Kallmann syndrome 1), Síndrome de Kallmann 1
LH (Luteinizing hormone), Hormona luteinizante
hPL (Human placental lactogen), Lactógeno placentario humano
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ICMA (Immunochemiluminescent assay), Ensayo de inmunoquimioluminiscencia
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IGF (Insulinlike growth factor), Factor de crecimiento insulínico
IRMA (Immunoradiometric assay), Ensayo inmunorradiométrico
KAL1 (Kallmann syndrome 1), Síndrome de Kallmann 1
LH (Luteinizing hormone), Hormona luteinizante
βLPH (βLipotropin), βLipotropina
MEN (Multiple endocrine neoplasia), Neoplasia múltiple endocrina
MetEnk (Methionineenkephalin), Metioninaencefalina
MSH (Melanocytestimulating hormone), Hormona estimulante de melanocitos
PIH (Prolactininhibiting hormone [dopamine]), Hormona inhibidora de la prolactina (dopamina)
Pit1 (Pituitaryspecific positive transcription factor 1), Factor 1 de transcripción positiva específica de la hipófisis
POMC (Proopiomelanocortin), Proopiomelanocortina
PROK2 (Prokineticin 2), Prokineticina 2
PROKR2 (Prokineticin receptor 2), Prokineticina receptor 2
Prop1 (Prophet of Pit1), Profeta de pit1
PRL (Prolactin), Prolactina
PTTG (Pituitary tumor transforming gene), Gen transformador del tumor de glándula hipófisis
SHBG (Sex hormonebinding globulin), Globulina fijadora de las hormonas sexuales
SIADH (Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone), Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética
TRH (Thyrotropinreleasing hormone), Hormona liberadora de tirotropina
TSH (Thyroidstimulating hormone [thyrotropin]), Hormona estimuladora de la tiroides (tirotropina)
VIP (Vasoactive intestinal peptide), Péptido intestinal vasoactivo
El hipotálamo y la glándula hipófisis forman una unidad que ejerce control sobre la función de varias glándulas endocrinas (tiroides, adrenales y
gónadas), así como una amplia gama de actividades fisiológicas. Esta unidad es altamente conservada a través de especies vertebradas y constituye un
paradigma de las interacciones neuroendocrinocerebroendocrinas. Las acciones e interacciones de los sistemas endocrino y nervioso, por las que el
sistema nervioso regula el sistema endocrino y la actividad endocrina modula la actividad del sistema nervioso central, constituyen los principales
mecanismos reguladores de prácticamente todas las actividades fisiológicas. Estas interacciones neuroendocrinas también son importantes en la
patogénesis. Este capítulo revisa las funciones normales de la glándula hipófisis, los mecanismos de control neuroendocrinos del hipotálamo y los
trastornos de esos mecanismos.
Las células nerviosas y las células endocrinas, que se encuentran implicadas en la comunicación de célula a célula, comparten ciertos rasgos
característicos: la secreción de mensajeros químicos (neurotransmisores u hormonas) y la actividad eléctrica. Un solo mensajeropéptido químico o
amina puede ser secretado por las neuronas como neurotransmisor u hormona neural y por las células endocrinas como una hormona clásica. En la
tabla 4–1 se muestran ejemplos de estos mensajeros químicos multifuncionales. La comunicación de célula a célula puede ocurrir por cuatro
mecanismos: 1) comunicación autocrina a través de mensajeros que se difunden en el líquido intersticial y actúan sobre las células que los segregan,
2) comunicación neural a través de uniones sinápticas, 3) comunicación paracrina a través de mensajeros que se difunden en el líquido intersticial y
van a las célulasobjetivo adyacentes (sin entrar en el torrente sanguíneo) y 4) comunicación endocrina a través de las hormonas circulantes (figura 4–
1). Los dos mecanismos principales de regulación neuronal de la función endocrina son la inervación directa y la neurosecreción (secreción neuronal
trastornos de esos mecanismos.
Las células nerviosas y las células endocrinas, que se encuentran implicadas en la comunicación de célula a célula, comparten ciertos rasgos
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característicos: la secreción de mensajeros químicos (neurotransmisores u hormonas) y la actividad eléctrica. Un solo mensajeropéptido químico o
amina puede ser secretado por las neuronas como neurotransmisor u hormona neural y por las células endocrinas como una hormona clásica. En la
tabla 4–1 se muestran ejemplos de estos mensajeros químicos multifuncionales. La comunicación de célula a célula puede ocurrir por cuatro
mecanismos: 1) comunicación autocrina a través de mensajeros que se difunden en el líquido intersticial y actúan sobre las células que los segregan,
2) comunicación neural a través de uniones sinápticas, 3) comunicación paracrina a través de mensajeros que se difunden en el líquido intersticial y
van a las célulasobjetivo adyacentes (sin entrar en el torrente sanguíneo) y 4) comunicación endocrina a través de las hormonas circulantes (figura 4–
1). Los dos mecanismos principales de regulación neuronal de la función endocrina son la inervación directa y la neurosecreción (secreción neuronal
de las hormonas). La médula suprarrenal, riñón, glándula paratiroides e islotes pancreáticos son tejidos endocrinos que reciben inervación autónoma
directa (véanse los capítulos 9, 10 y 11). Un ejemplo de regulación de la neurosecreción es la secreción hormonal de ciertos núcleos hipotalámicos en
los vasos hipofisarios portales, que regulan las células secretoras de hormonas del lóbulo anterior de la hipófisis. Otro ejemplo de regulación
neurosecretoria es el lóbulo posterior de la glándula hipófisis, que está formado por las terminaciones de neuronas cuyos cuerpos celulares residen
en núcleos hipotalámicos. Estas neuronas secretan vasopresina y oxitocina en la circulación general.
TABLA 4–1
Mensajeros neuroendocrinos: sustancias que funcionan como neurotransmisores, hormonas neurales y hormonas clásicas
Neurotransmisor (presente en Hormona secretada por Hormona secretada por

terminaciones nerviosas) neuronas células endocrinas
Dopamina + + +
Norepinefrina + + +
Epinefrina + +
Somatostatina + + +
Hormona liberadora de + + +
gonadotropina (GnRH)
Hormona liberadora de + +
tirotropina (TRH)
Oxitocina + + +
Vasopresina + + +
Péptido intestinal vasoactivo + +
Colecistoquinina (CCK) + +
Glucagón + +
Encefalinas + +
Derivados de + +
proopiomelanocortinas
Otras hormonas de la hipófisis + +
anterior
FIGURA 4–1
Comunicación intercelular por mediadores químicos.
Otras hormonas de la hipófisis + +
anterior
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FIGURA 4–1
Comunicación intercelular por mediadores químicos.
Anatomía y embriogénesis
Las relaciones anatómicas entre la hipófisis y los núcleos principales del hipotálamo se muestran en la figura 4–2. El lóbulo posterior de la hipófisis
(neurohipófisis) es de origen neural, surgiendo embriológicamente como una evaginación del hipotálamo ventral y el tercer ventrículo. La
neurohipófisis consiste en los axones y terminaciones nerviosas de las neuronas cuyos cuerpos celulares residen en los núcleos supraópticos y
paraventriculares del hipotálamo y tejidos de soporte. Este sistema nervioso hipotalámiconeurohipofisario contiene aproximadamente 100 000 fibras
nerviosas. Las inflamaciones repetidas a lo largo de las fibras nerviosas que van desde 1 a 50 μm de grosor constituyen las terminales nerviosas.
FIGURA 4–2
Hipotálamo humano con una representación esquemática sobrepuesta de los vasos portales hipofisiales (reproducido con permiso de Ganong WF.
Review of Medical Physiology. 15th ed. New York: McGrawHill Education; 1993).
El primordio de la parte anterior de la hipófisis del feto humano se reconoce inicialmente entre las cuatro y cinco semanas de gestación, y la rápida
diferenciación citológica lleva a una unidad hipotalámicohipófisis madura a las 20 semanas.
La hipófisis anterior (adenohipófisis) se origina en la bolsa de Rathke, una evaginación ectodérmica de la orofaringe, y migra para unirse a la
neurohipófisis. La porción de la bolsa de Rathke en contacto con la neurohipófisis se desarrolla menos extensivamente y forma el lóbulo intermedio.
Este lóbulo permanece intacto en algunas especies, pero en los seres humanos sus células se entremezclan con las del lóbulo anterior y desarrollan la
capacidad de sintetizar y secretar a la proopiomelanocortina (POMC) y a la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Los restos de la bolsa de Rathke
pueden persistir en el límite de la neurohipófisis, resultando en pequeños quistes coloidales. Además, las células pueden persistir en la porción
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El primordio de la parte anterior de la hipófisis del feto humano se reconoce inicialmente entre las cuatro y cinco semanas de gestación, y la rápida
diferenciación citológica lleva a una unidad hipotalámicohipófisis madura a las 20 semanas.
La hipófisis anterior (adenohipófisis) se origina en la bolsa de Rathke, una evaginación ectodérmica de la orofaringe, y migra para unirse a la
neurohipófisis. La porción de la bolsa de Rathke en contacto con la neurohipófisis se desarrolla menos extensivamente y forma el lóbulo intermedio.
Este lóbulo permanece intacto en algunas especies, pero en los seres humanos sus células se entremezclan con las del lóbulo anterior y desarrollan la
capacidad de sintetizar y secretar a la proopiomelanocortina (POMC) y a la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Los restos de la bolsa de Rathke
pueden persistir en el límite de la neurohipófisis, resultando en pequeños quistes coloidales. Además, las células pueden persistir en la porción
inferior de la bolsa de Rathke por debajo del hueso esfenoides, la hipófisis faríngea. Estas células tienen el potencial de segregar hormonas y se ha
reportado que sufren un cambio adenomatoso.
La glándula hipófisis se encuentra en la base del cráneo en una porción del hueso esfenoides llamado silla turca. La parte anterior, el tuberculum
sellae, está flanqueada por proyecciones posteriores de las alas esfenoides, los procesos clinoides anteriores. El dorsum sellae forma la pared
posterior y sus esquinas superiores se proyectan en los procesos clinoides posteriores. La glándula está rodeada de duramadre, y el techo está
formado por una reflexión de la duramadre unido a los procesos clinoides, el diafragma selar. La membrana aracnoidea y, por tanto, el líquido
cefalorraquídeo, no pueden entrar en la silla turca por el diafragma selar. El tallo hipofisario y sus vasos sanguíneos pasan a través de una abertura en
este diafragma. Las paredes laterales de la glándula se encuentran en aposición directa a los senos cavernosos y separadas de ellos por membranas
durales. El quiasma óptico se encuentra entre 5 y 10 mm por encima del diafragma selar y anterior al tallo (figura 4–3).
FIGURA 4–3
Relaciones anatómicas y suministro de sangre de la glándula hipófisis (reproducida con permiso de Felig P, Baxter JD, Frohman LA. Endocrinology and
Metabolism. 3rd ed. New York: McGrawHill Education; 1995).
El tamaño de la glándula hipófisis, de la cual el lóbulo anterior constituye dos tercios, varía considerablemente. Mide aproximadamente 15 × 10 × 6 mm
y pesa entre 500 y 900 mg; puede duplicar su tamaño durante el embarazo. La silla turca tiende a ajustarse a la forma y tamaño de la glándula, por lo
que su contorno es muy variable.
Suministro de sangre
La hipófisis anterior posee el más vascularizado de todos los tejidos mamíferos, recibiendo 0.8 mL/g/min de una circulación portal que conecta la
eminencia mediana del hipotálamo y la hipófisis anterior. La sangre arterial se suministra desde las arterias carótidas internas a través de las arterias
hipofisarias superior, media e inferior. Las arterias hipofisarias superiores forman una red capilar en la mediana de la eminencia del hipotálamo que
se recombina en las venas de portal largo que drenan a través del tallo hipofisario hasta el lóbulo anterior, donde se descomponen en otra red capilar
y se reforman en canales venosos (véanse figuras 4–2 y 4–3). El tallo hipofisario y la hipófisis posterior se suministran, directamente, desde las
ramificaciones de las arterias hipofisarias media e inferior.
El drenaje venoso de la hipófisis, la vía a través de la cual las hormonas hipófisis anteriores llegan a la circulación sistémica, es variable, pero los
canales venosos, de manera eventual, drenan a través del seno cavernoso y, posteriormente, hacia los senos petrosales superiores e inferiores hasta
el bulbo y la vena yugular (figura 4–4). Los axones de la neurohipófisis terminan en los capilares que drenan a la circulación general a través de las
venas del lóbulo posterior y los senos cavernosos. El sistema portal hipofisiológico de los capilares permite el control de la función hipófisis anterior
mediante las hormonas hipofisiotrópicas hipotalámicas secretadas en los vasos portales hipofisarios. Esto proporciona una conexión corta y directa
con la hipófisis anterior desde el hipotálamo ventral y la mediana de la eminencia (figura 4–5). También puede haber un flujo sanguíneo retrógrado
se recombina en las venas de portal largo que drenan a través del tallo hipofisario hasta el lóbulo anterior, donde se descomponen en otra red capilar
y se reforman en canales venosos (véanse figuras 4–2 y 4–3). El tallo hipofisario y la hipófisis posterior se suministran, directamente, desde las
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ramificaciones de las arterias hipofisarias media e inferior.
El drenaje venoso de la hipófisis, la vía a través de la cual las hormonas hipófisis anteriores llegan a la circulación sistémica, es variable, pero los
canales venosos, de manera eventual, drenan a través del seno cavernoso y, posteriormente, hacia los senos petrosales superiores e inferiores hasta
el bulbo y la vena yugular (figura 4–4). Los axones de la neurohipófisis terminan en los capilares que drenan a la circulación general a través de las
venas del lóbulo posterior y los senos cavernosos. El sistema portal hipofisiológico de los capilares permite el control de la función hipófisis anterior
mediante las hormonas hipofisiotrópicas hipotalámicas secretadas en los vasos portales hipofisarios. Esto proporciona una conexión corta y directa
con la hipófisis anterior desde el hipotálamo ventral y la mediana de la eminencia (figura 4–5). También puede haber un flujo sanguíneo retrógrado
entre la hipófisis y el hipotálamo, proporcionando un posible medio de retroalimentación directa entre las hormonas hipófisis y sus centros de
control neuroendocrinos.
FIGURA 4–4
Drenaje venoso de la glándula hipófisis, la ruta por la cual las hormonas adenohipofisiales alcanzan la circulación sistémica.
FIGURA 4–5
Secreción de hormonas hipotalámicas. Las hormonas del lóbulo posterior (PL) son liberadas en la circulación general desde las terminaciones de las
neuronas supraóptica y paraventricular, mientras que las hormonas hipofisiotrópicas son secretadas en el portal de circulación hipofisial desde las
terminales de las neuronas arqueadas y otras neuronas hipotalámicas. (AL, lóbulo anterior; ARC, núcleos arqueados y otros; MB, cuerpos mamilares;
OC, quiasma óptico; PV, núcleo paraventricular; SO, núcleo supraóptico).
Secreción de hormonas hipotalámicas. Las hormonas del lóbulo posterior (PL) son liberadas en la circulación general desde las terminaciones de las
neuronas supraóptica y paraventricular, mientras que las hormonas hipofisiotrópicas son secretadas en el portal de circulación hipofisial desde las
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terminales de las neuronas arqueadas y otras neuronas hipotalámicas. (AL, lóbulo anterior; ARC, núcleos arqueados y otros; MB, cuerpos mamilares;
OC, quiasma óptico; PV, núcleo paraventricular; SO, núcleo supraóptico).
Desarrollo y características histológicas de la hipófisis
Las células hipófisis anteriores se clasificaron originalmente como células acidófilas, basófilas y cromófobas, basadas en el tinte con hematoxilina y
eosina. Las técnicas inmunocitoquímicas y microscópicas electrónicas permiten ahora la clasificación de las células por sus productos secretores
específicos: somatotrópicas (hormona de crecimiento [GH]células secretoras), lactotropas (prolactina [PRL]células secretoras), tirotropas (células
secretoras de hormona estimulante de la tiroides [tirotropina; TSH]), corticotrópicas (células secretoras de ACTH [corticotropina] y péptidos
relacionados), y gonadotropas (hormona luteinizante [LH] —y hormona folículoestimulante [FSH]— células secretoras). El desarrollo de la glándula
hipófisis y el surgimiento de los distintos tipos celulares de células primarias comunes son controlados por un conjunto limitado de factores de
transcripción, más notablemente Prop1 y Pit1 (figura 4–6). Las células individuales secretoras de hormonas emergen en un orden específico y de
diferentes ascendencias. Las anomalías de los factores de transcripción hipofisarios y de ascendencia específica se han asociado con el desarrollo del
hipopituitarismo. Aunque, tradicionalmente, la hipófisis ha sido conceptualizada como una glándula con células diferenciadas y altamente
especializadas, que responden a hormonas hipotalámicas y periféricas específicas, ha quedado claro que los factores locales (es decir, paracrina)
también juegan un papel en la fisiología de la hipófisis normal.
FIGURA 4–6
Activación temporal y espacial de factores de transcripción hipofisaria. En respuesta al declive ventraldorsal BMP2FGF8, los linajes de célula
hipofisaria son determinados por la activación o la represión de cada factor de transcripción. Las flechas sólidas indican la activación de expresión, las
flechas punteadas muestran un papel desconocido en la activación de expresión, las flechas de trazos indican un papel indeterminado y las flechas
trazopunto señalan la acción de un factor importante en el mantenimiento de la función de célula a largo plazo (Bmp2, proteína ósea morfogénica 2;
Egr1, respuesta de crecimiento temprana 1; ER, receptor de estrógeno; FGF8, factor de crecimiento fibroblasto 8; Gata 2, proteína de enlace Gata 2;
Hesx 1, HESX homeobox 1; Isl1, ISL LIM homeobox 1; Lhx3, LIM homeobox 3; Lhx4, LIM homeobox 4; Lif, factor inhibidor de leucemia; Msx1, msh
homeobox 1; NeuroD1, diferenciación neurogénica 1; PIT1, la clase 1 de POU homeobox 1; Pitx1, homeodominio tipo pareado1; Pitx2, homeodominio
tipo pareado 2 ; POMC, proopiomelanocortina; Prop1, profeta de pit1; RAR, receptor de ácido retinoico; SF1, factor esteroidogénico 1; T3r, receptor
nuclear de hormona tiroides; TEF, factor embrionario tirotropo; Tpit, Tbox 19; Zn15, proteína de dedo de zinc Zn15).
Hesx 1, HESX homeobox 1; Isl1, ISL LIM homeobox 1; Lhx3, LIM homeobox 3; Lhx4, LIM homeobox 4; Lif, factor inhibidor de leucemia; Msx1, msh
homeobox 1; NeuroD1, diferenciación neurogénica 1; PIT1, la clase 1 de POU homeobox 1; Pitx1, homeodominio tipo pareado1; Pitx2, homeodominio
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tipo pareado 2 ; POMC, proopiomelanocortina; Prop1, profeta de pit1; RAR, receptor de ácido retinoico; SF1, factor esteroidogénico 1; T3r, receptor
nuclear de hormona tiroides; TEF, factor embrionario tirotropo; Tpit, Tbox 19; Zn15, proteína de dedo de zinc Zn15).
A. Somatotropas
Las células secretoras de GH son acidófilas y, generalmente, se localizan en las porciones laterales del lóbulo anterior. El tamaño del gránulo por
microscopia electrónica es de 150 a 600 nm de diámetro. Estas células representan, aproximadamente, el 50% de las células adenohipofisiales.
B. Lactotropas
La célula secretora de PRL es una segunda y distinta célula que tiñe con acidófilos, distribuida aleatoriamente en la hipófisis anterior. Estas células
representan entre el 10% y el 25% de las células hipófisis anteriores. El tamaño medio de los gránulos es de, aproximadamente, 550 nm en
microscopia electrónica. Existen dos tipos de lactotropas: poco granuladas y densamente granuladas. Estas células proliferan durante el embarazo
como resultado de los elevados niveles de estrógeno y representan el aumento doble en el tamaño de la glándula.
C. Tirotropas
Estas células secretoras de TSH, debido a su producto glucoproteínico, son basofílicas y también muestran una reacción positiva con el tinte de ácido
Schiff periódico. Las tirotropas son el tipo menos común de células hipofisarias, representando menos del 10% de las células adenohipofisiales. Los
gránulos tirotrópicos son pequeños (50 a 100 nm), y estas células, generalmente, se encuentran en las porciones anteromedial y anterolateral de la
glándula. Durante los estados de insuficiencia tiroidea primaria, las células demuestran hipertrofia marcada, aumentando el tamaño general de la
glándula.
D. Corticotropos
La ACTH y sus péptidos relacionados (véase más adelante) son secretados por células basofílicas que son embriológicamente de origen lobular
intermedio y, que por lo regular, se localizan en la porción anteromedial de la glándula. Las corticotrópicas representan del 15 al 20% de las células
adenohipofíticas. La microscopia electrónica muestra que los gránulos secretorios tienen un diámetro de, aproximadamente, 360 nm. En estados de
exceso de glucocorticoides, los corticotropos sufren degranulación y una hialinización microtubular conocida como degeneración de la hialina de
Crooke (figura 4–7).
FIGURA 4–7
Cambio de Crooke hialino en corticotropa no neoplástico de un paciente con el síndrome de Cushing (teñido H&E aumento 40×). Las flechas denotan
agregados perinucleares de citoqueratina (material hialino brillante que rodea núcleos y vacuolas) (usada con permiso de Beatriz Lopes, MD, PhD).
FIGURA 4–7
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Cambio de Crooke hialino en corticotropa no neoplástico de un paciente con el síndrome de Cushing (teñido H&E aumento 40×). Las flechas denotan
agregados perinucleares de citoqueratina (material hialino brillante que rodea núcleos y vacuolas) (usada con permiso de Beatriz Lopes, MD, PhD).
E. Gonadotropos
La LH y FSH provienen de células basófilas, cuyos gránulos secretorios tienen un diámetro de unos 200 nm. Estas células constituyen entre 10 y 15% de
las células hipófisis anteriores, y están localizadas a lo largo de todo el lóbulo anterior. Se vuelven hipertrofiadas y hacen que la glándula se agrande
durante estados de insuficiencia gonadal primaria como la menopausia, el síndrome de Klinefelter y el síndrome de Turner.
F. Otros tipos de células
Algunas células, por lo general cromofóbicas, contienen gránulos secretorios pero no presentan tintura inmunocitoquímica para las principales
hormonas hipófisis anteriores conocidas. Estas células han sido llamadas células nulas; pueden dar lugar a adenomas que, aparentemente, no
funcionan. Algunos pueden representar células secretoras primitivas indiferenciadas, y otros (p. ej., células similares a glía [neuroglía] o
foliculoestelares) pueden producir uno o más de los muchos factores paracrinos que se han descrito en la hipófisis. Las mamosomatotropas
contienen tanto GH como PRL; estas células bihormonales se observan con mayor frecuencia en los tumores hipofisarios. La gonadotropina coriónica
humana (hCG) también es secretada por la glándula hipófisis anterior, pero su célula de origen y significado fisiológico son inciertos. Las seis
principales hormonas hipófisis anteriores conocidas se enumeran en la tabla 4–2.
TABLA 4–2
Principales hormonas adenohipofisiales y sus fuentes celulares
Fuente celular y tinte Productos hormonales
Estructura de la hormona Funciones principales
histológico principales
Somatotropa (acidófila) GH; también conocida como STH 191 aminoácidos, proteína 22 Estimula la producción de IGF1 (el mediador

o somatotropina kDa, principalmente no de las acciones indirectas de GH); también
glucosilada ejerce acciones directas en el crecimiento y
metabolismo
Lactotropa o mamotropa PRL 198 aminoácidos, proteína 23 Estímulo de producción de leche (proteína y

(acidófilas) kDa, principalmente no síntesis de lactosa, secreción acuosa, y
glucosilada (Nota: la mayor parte retención de sodio); inhibe la gonadotropina;
de la PRL decidual producida es inmunomodulador
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Corticotropa (pequeñas Derivados de POMC, POMC: polipéptido glucosilado ACTH: estímulo de glucocorticoides y
células con gránulos de principalmente ACTH y βLPH de 134 residuos de aminoácido esteroides sexuales en la zona fasciculada y
basófilo con fuerte PAS ACTH: péptido simple de 39 zona reticular de la corteza suprarrenal,
foliculoestelares) pueden producir uno o más de los muchos factores paracrinos que se han descrito en la hipófisis. Las mamosomatotropas
contienen tanto GH como PRL; estas células bihormonales se observan con mayor frecuencia en los tumores hipofisarios. La gonadotropina coriónica
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humana (hCG) también es secretada por la glándula hipófisis anterior, pero su célula de origen y significado fisiológico son inciertos. Las seis
principales hormonas hipófisis anteriores conocidas se enumeran en la tabla 4–2.
TABLA 4–2
Principales hormonas adenohipofisiales y sus fuentes celulares
Fuente celular y tinte Productos hormonales
Estructura de la hormona Funciones principales
histológico principales
Somatotropa (acidófila) GH; también conocida como STH 191 aminoácidos, proteína 22 Estimula la producción de IGF1 (el mediador

o somatotropina kDa, principalmente no de las acciones indirectas de GH); también
glucosilada ejerce acciones directas en el crecimiento y
metabolismo
Lactotropa o mamotropa PRL 198 aminoácidos, proteína 23 Estímulo de producción de leche (proteína y

(acidófilas) kDa, principalmente no síntesis de lactosa, secreción acuosa, y
glucosilada (Nota: la mayor parte retención de sodio); inhibe la gonadotropina;
de la PRL decidual producida es inmunomodulador
glucosilada)
Corticotropa (pequeñas Derivados de POMC, POMC: polipéptido glucosilado ACTH: estímulo de glucocorticoides y

células con gránulos de principalmente ACTH y βLPH de 134 residuos de aminoácido esteroides sexuales en la zona fasciculada y
basófilo con fuerte PAS ACTH: péptido simple de 39 zona reticular de la corteza suprarrenal,
positiva, indicando la residuos aminoácidos, 4.5 kDa induciendo hiperplasia e hipertrofia de la
presencia de glucoproteínas) βLPH: péptido simple de 91 corteza adrenal
residuos aminoácidos, 11.2 kDa βLPH: acciones lipolíticas débiles y opioides
Tirotropa (células grandes con TSH Hormona de glucoproteína que Estímulo de todos los aspectos de la función

gránulos de basófilo con PAS consiste en un α compartido de la glándula tiroides: síntesis hormonal,
positiva) (aminoácido 89) y una subunidad secreción, hiperplasia, hipertrofia y
β TSHespecífica (aminoácido vascularización
112)
Tamaño total: 28 kDa
Gonadotropa (pequeñas LH: nombrado por su efecto en Hormona de glucoproteína que Mujeres: estimula la síntesis de hormona

células con gránulos de mujeres; es idéntico a la ICSH consiste en un α compartido y esteroide en células de la teca internas,
basófilo con positividad (hormona intersticial estimulante una subunidad β LHespecífica células luteínicas, y células hiliares; promueve
periódica ácidoSchiff) celular) descrita inicialmente en (aminoácido 115) la luteinización y mantiene el corpus luteum
varones Tamaño total: 29 kDa Varones: estimula la producción de hormona
FSH Hormona de glucoproteína que de esteroide en las células de Leydig
consiste en un α compartido y Mujeres: señala las células de la granulosa
una subunidad β FSHespecífica para promover el desarrollo folicular;
(aminoácido 115) estimula la expresión de la aromatasa y la
Tamaño total: 29 kDa secreción de inhibina
Varones: señala las células de Sertoli para
promover la espermatogénesis y estimular la
secreción de inhibina
(Modificado con permiso de Kacsoh B. Endocrine Physiology. New York: McGrawHill Education; 2000).
HORMONAS HIPOTALÁMICAS
Las hormonas hipotalámicas se pueden dividir en las que se segregan en vasos sanguíneos portales hipofisarios y las que segrega la neurohipófisis
directamente en la circulación general. Los núcleos hipotalámicos, sus neurohormonas y sus principales funciones se muestran en la tabla 4–3. Las
estructuras de las ocho principales hormonas hipotalámicas se muestran en la tabla 4–4.
secreción de inhibina
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HORMONAS HIPOTALÁMICAS
Las hormonas hipotalámicas se pueden dividir en las que se segregan en vasos sanguíneos portales hipofisarios y las que segrega la neurohipófisis
estructuras de las ocho principales hormonas hipotalámicas se muestran en la tabla 4–4.
TABLA 4–3
El núcleo hipotalámico y sus funciones principales
Núcleo Posición Principales neurohormonas o funciones
Supraóptico Anterolateral, encima del tracto óptico ADH: osmorregulación, regulación de volumen ECF

Oxitocina: regulación de contracciones uterinas y eyección de leche
Paraventricular Dorsal anterior periventricular Núcleo magnocelular paraventricular (PVN): ADH, oxitocina: iguales funciones que las

anteriores
Parvocelular PVN
TRH: regulación de función de la tiroides
CRH: regulación de función adrenocortical, regulación del sistema nervioso simpático y
médula suprarrenal, regulación del apetito
ADH: coexpresada con CRH, regulación de la función adrenocortical
VIP factor de liberación de prolactina (?)
Supraquiasmático Encima del quiasma óptico, zona Regulador de ritmos circadianos y función pineal (zeitgeber [marcapasos]): VIP, las

anteroventral periventricular neuronas de ADH proyectan, principalmente, al PVN
Arqueado Hipotálamo básico medial cerca del GHRH: estímulo de la hormona del crecimiento

tercer ventrículo GnRH: regulación de gonadotropinas hipofisarias (FSH y LH)
Dopamina: funciona como PIH
Somatostatina: inhibición de la liberación de GHRH
Regulación del apetito (neuropéptido, código transcripto asociado a agutí, αMSH, código
transcripto asociado a cocaína y anfetamina)
Periventricular Anteroventral Somatostatina: inhibición de la secreción de la hormona del crecimiento por acción

directa de la hipófisis: localización SRIF más abundante
Ventromedial Ventromedial GHRH (como se indica arriba)

Funciona como un centro de saciedad
Dorsomedial Dorsomedial Punto focal del proceso de información: recibe el ingreso del núcleo ventromedial (VMN) y

el hipotálamo lateral y lo proyecta al PVN
Hipotálamo Hipotálamo lateral Funciona como un centro de apetito (hormona concentradora de melanina, anorexinas)

lateral
Área preóptica Área preóptica Regulador principal de la ovulación en roedores; sólo unas pocas neuronas de GnRH en

los primates
Hipotálamo Hipotálamo anterior Termorregulación: centro de enfriamiento

anterior Tercera región ventricular anteroventral: regulación de la sed
Hipotálamo Hipotálamo posterior Termorregulación: centro de calentamiento
posterior
estructuras de las ocho principales hormonas hipotalámicas se muestran en la tabla 4–4. UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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TABLA 4–3
El núcleo hipotalámico y sus funciones principales
Núcleo Posición Principales neurohormonas o funciones
Supraóptico Anterolateral, encima del tracto óptico ADH: osmorregulación, regulación de volumen ECF

Oxitocina: regulación de contracciones uterinas y eyección de leche
Paraventricular Dorsal anterior periventricular Núcleo magnocelular paraventricular (PVN): ADH, oxitocina: iguales funciones que las

anteriores
Parvocelular PVN
TRH: regulación de función de la tiroides
CRH: regulación de función adrenocortical, regulación del sistema nervioso simpático y
médula suprarrenal, regulación del apetito
ADH: coexpresada con CRH, regulación de la función adrenocortical
VIP factor de liberación de prolactina (?)
Supraquiasmático Encima del quiasma óptico, zona Regulador de ritmos circadianos y función pineal (zeitgeber [marcapasos]): VIP, las

anteroventral periventricular neuronas de ADH proyectan, principalmente, al PVN
Arqueado Hipotálamo básico medial cerca del GHRH: estímulo de la hormona del crecimiento

tercer ventrículo GnRH: regulación de gonadotropinas hipofisarias (FSH y LH)
Dopamina: funciona como PIH
Regulación del apetito (neuropéptido, código transcripto asociado a agutí, αMSH, código
transcripto asociado a cocaína y anfetamina)
Periventricular Anteroventral Somatostatina: inhibición de la secreción de la hormona del crecimiento por acción

directa de la hipófisis: localización SRIF más abundante
Ventromedial Ventromedial GHRH (como se indica arriba)

Funciona como un centro de saciedad
Dorsomedial Dorsomedial Punto focal del proceso de información: recibe el ingreso del núcleo ventromedial (VMN) y

el hipotálamo lateral y lo proyecta al PVN
Hipotálamo Hipotálamo lateral Funciona como un centro de apetito (hormona concentradora de melanina, anorexinas)

lateral
Área preóptica Área preóptica Regulador principal de la ovulación en roedores; sólo unas pocas neuronas de GnRH en

los primates
Hipotálamo Hipotálamo anterior Termorregulación: centro de enfriamiento

anterior Tercera región ventricular anteroventral: regulación de la sed

posterior
TABLA 4–4
Hormonas hipotalámicas
Hormona Estructura
posterior UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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TABLA 4–4
Hormonas hipotalámicas
Hormona Estructura
Hormonas hipofisarias posteriores
Arginina vasopresina
Oxitocina
Hormonas hipofisiotrópicas (pyro)GluHisProNH2
Hormona liberadora de tirotropina (TRH) (pyro)GluHisTrpSerTyrGlyLeuArgProGlyNH2
Hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH)
TyrAlaAspAlaIlePheThrAsnSerTyrArgLysValLeuGlyGlnLeuSerAlaArgLysLeuLeuGlnAspIle
Somatostatinaa (hormona inhibidora de
MetSerArgGlnGlnGlyGluSerAsnGlnGluArgGlyAlaArgAlaArgLeuNH2
la hormona del crecimiento [GHIH])
Hormona liberadora de la hormona del
crecimiento (GHRH)
Hormona inhibidora de prolactina (PIH,
dopamina)
SerGlnGluProProIleSerLeuAspLeuThrPheHisLeuLeuArgGluValLeuGluMetThrLysAlaAsp
Hormona liberadora de corticotropina
GlnLeuAlaGlnGlnAlaHisSerAsnArgLysLeuLeuAspIleAlaNH2
aAdemás del tetradecapéptido mostrado aquí (somatostatina 14), en la mayor parte de tejidos se encuentran una molécula amina ampliada en el terminal
(Somatostatina 28), y una forma de 12 aminoácidos (Somatostatina 28 [1–12]).
Hormonas hipofisiotrópicas
Las hormonas hipofisiotrópicas que regulan la secreción de las hormonas hipofisarias anteriores incluyen la hormona liberadora de la hormona del
crecimiento (GHRH), la somatostatina (hormona inhibidora del crecimiento [GHIH]), la dopamina, la hormona liberadora de tirotropina (TRH), la
hormona liberadora de corticotropina (CRH) y la gonadotropina. La ubicación de los cuerpos celulares de las neuronas secretoras de la hormona
hipofisiotrópica se representa en la figura 4–8. La mayoría de las hormonas hipofisarias anteriores son controladas por las hormonas estimuladoras,
pero la GH y, especialmente, la PRL también son reguladas por las hormonas inhibitorias. Algunas hormonas hipofisiotrópicas son multifuncionales.
Las hormonas del hipotálamo se secretan de forma episódica y no continua, y, en algunos casos, hay un ritmo circadiano subyacente.
FIGURA 4–8
Posición de los cuerpos celulares de las neuronas que secretan la hormona hipofisiotrópica, proyectada en una vista ventral del hipotálamo e hipófisis
de la rata (AL, lóbulo anterior; ARC, núcleo arqueado; BA, arteria basilar; IC, carótida interna; IL, lóbulo intermedio; MC, cerebro medio; ME, eminencia
media; PC, cerebro posterior; Peri, núcleo periventricular; PL, lóbulo posterior; PVL y PVM, partes laterales y mediales del núcleo paraventricular; SO,
núcleo supraóptico). Los nombres de las hormonas están encerrados en recuadros (SS, somatostatina; DA, dopamina). (Usada con permiso de LW
Swanson y ET Cunningham Jr).
de la rata (AL, lóbulo anterior; ARC, núcleo arqueado; BA, arteria basilar; IC, carótida interna; IL, lóbulo intermedio; MC, cerebro medio; ME, eminencia
media; PC, cerebro posterior; Peri, núcleo periventricular; PL, lóbulo posterior; PVL y PVM, partes laterales y mediales del núcleo paraventricular; SO,
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núcleo supraóptico). Los nombres de las hormonas están encerrados en recuadros (SS, somatostatina; DA, dopamina). (Usada con permiso de LW
Swanson y ET Cunningham Jr).
A. GHRH
La GHRH estimula la secreción de GH y es trófica para los somatotropos. Las neuronas secretoras de GHRH se localizan en el núcleo arqueado (véase
figura 4–2), y los axones terminan en la capa externa de la eminencia mediana. La isoforma principal de GHRH es de 44 aminoácidos de longitud. Fue
aislada de un tumor pancreático en un paciente con manifestaciones clínicas del exceso de GH (acromegalia) asociado con hiperplasia somatotropa
(consúltese la discusión más adelante en el capítulo). La GHRH se sintetiza a partir de un precursor más grande de 108 aminoácidos. Otros productos
secretorios sacados de este precursor también se han encontrado. La actividad biológica completa de estos factores de liberación parece residir en la
secuencia de aminoácidos 1 a 29 de la parte terminal amino de la molécula. La GHRH humana es un miembro de una familia homóloga de péptidos que
incluye secretina, glucagón, péptido intestinal vasoactivo (VIP), y otros. El periodo de vida media de la GHRH es, aproximadamente, de 3 a 7 minutos.
B . Somatostatina
La somatostatina inhibe la secreción de GH y TSH. Las células secretoras de somatostatina se localizan en la región periventricular, inmediatamente
por encima del quiasma óptico (véase figura 4–2), con terminaciones nerviosas encontradas, difusamente, en la capa externa de la eminencia
mediana.
La somatostatina, un tetradecapéptido, se ha encontrado no sólo en el hipotálamo, sino también en las células D de los islotes pancreáticos, la
mucosa gastrointestinal y las células C (células parafoliculares) de la tiroides. El precursor de la somatostatina tiene 116 aminoácidos. El
procesamiento de la región terminal de carboxilo de la preprosomatostatina da lugar a la generación de la somatostatina tetradecapéptida 14 y a una
forma terminal amino extendida que contiene 28 residuos de aminoácidos (somatostatina 28). La somatostatina 14 es la principal especie en el
B . Somatostatina
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La somatostatina inhibe la secreción de GH y TSH. Las células secretoras de somatostatina se localizan en la región periventricular, inmediatamente
por encima del quiasma óptico (véase figura 4–2), con terminaciones nerviosas encontradas, difusamente, en la capa externa de la eminencia
mediana.
La somatostatina, un tetradecapéptido, se ha encontrado no sólo en el hipotálamo, sino también en las células D de los islotes pancreáticos, la
mucosa gastrointestinal y las células C (células parafoliculares) de la tiroides. El precursor de la somatostatina tiene 116 aminoácidos. El
procesamiento de la región terminal de carboxilo de la preprosomatostatina da lugar a la generación de la somatostatina tetradecapéptida 14 y a una
forma terminal amino extendida que contiene 28 residuos de aminoácidos (somatostatina 28). La somatostatina 14 es la principal especie en el
hipotálamo, mientras que la somatostatina 28 se encuentra en el intestino. Además de su profundo efecto inhibitorio sobre la secreción de GH, la
somatostatina también tiene importantes influencias inhibitorias sobre muchas otras hormonas, incluyendo insulina, glucagón, gastrina, secretina y
VIP. Este péptido hipotalámico inhibitorio desempeña un papel en la secreción fisiológica de TSH al aumentar el efecto inhibitorio directo de la
hormona tiroidea sobre los tirotropos; la administración de anticuerpos antisomatostatínicos produce un aumento en el nivel de TSH circulante. La
somatostatina tiene una vida media de 2 a 3 minutos.
C . Dopamina
La dopamina, la principal hormona inhibitoria de la PRL, se encuentra en la circulación portal y se une a los receptores de dopamina en los
lactotropos. Tiene una corta vida media, de 1 a 2 minutos. El control hipotalámico de la secreción de PRL, a diferencia de las otras hormonas
hipofisarias, es, predominantemente, inhibitorio. Por tanto, la alteración de la conexión hipotalámohipofisaria por sección del tallo, lesiones
hipotalámicas o autotrasplante hipofisario aumenta la secreción de PRL. Las neuronas secretoras de dopamina (sistema dopaminérgico
tuberoinfundibular) se localizan en los núcleos arqueado, y sus axones terminan en la capa externa de la eminencia media, principalmente en la
misma área que las terminaciones GnRH (laterales) y en menor medida medialmente (véase figura 4–2). El neurotransmisor ácido gamma
aminobutírico (GABA) y las vías colinérgicas también parecen inhibir la liberación de PRL.
D. Factores que liberan prolactina
El factor mejor estudiado con la actividad liberadora de PRL es la TRH (léase discusión más adelante), pero hay pocas pruebas de un papel fisiológico.
El aumento de PRL asociado con el sueño, durante el estrés y después de la estimulación del pezón o la lactancia no está acompañado por un aumento
de TRH o TSH. Otro péptido hipotalámico, VIP, estimula la liberación de PRL en humanos. Las vías serotonérgicas también pueden estimular la
secreción de PRL, como lo demuestra el aumento de la secreción de PRL después de la administración de precursores de serotonina y la reducción de
la secreción después del tratamiento con antagonistas de la serotonina.
E. Hormona liberadora de tirotropina
La TRH, un tripéptido, es el principal factor hipotalámico que regula la secreción de TSH. La TRH humana se sintetiza a partir de un gran precursor de
242 aminoácidos que contiene seis copias de TRH. Las neuronas secretoras de TRH se localizan en las porciones mediales de los núcleos
paraventriculares (véase figura 4–2), y sus axones terminan en la porción medial de la capa externa de la eminencia mediana. La vida media de TRH es
de, aproximadamente, 6 minutos.
F. Hormona liberadora de corticotropina
La CRH, un péptido aminoácido41, estimula la secreción de ACTH y otros productos de su molécula precursora, POMC. La CRH se sintetiza a partir de
un precursor de 196 aminoácidos. La vida media de CRH sigue un patrón bifásico en plasma que dura, aproximadamente, de 6 a 10 minutos y de 40 a
50 minutos. Tanto la hormona antidiurética (ADH) como la angiotensina II potencian la secreción mediada por CRH de ACTH. En contraste, la oxitocina
inhibe la secreción de ACTH mediada por CRH. Los opioides parecen suprimir la liberación de CRH. Las neuronas que segregan CRH se encuentran en
la porción anterior de los núcleos paraventriculares, sólo laterales a las neuronas que segregan TRH; sus terminaciones nerviosas se encuentran en
todas las partes de la capa externa de la eminencia mediana. La CRH también se segrega en la placenta humana. El nivel de esta hormona aumenta
significativamente durante la etapa final del embarazo y el parto. Además, se ha descrito una proteína específica de unión a la CRH (CRHBP) tanto en
suero como en ubicaciones intracelulares dentro de una variedad de células. Es probable que las CRHBP modulen las acciones y la vida media
plasmática de la CRH. Desde la década de 1990, se han identificado tres proteínas homólogas a la CRH, denominadas urocortinas, y dos receptores
diferentes. Además del papel de la CRH en la respuesta fisiológica al estrés, esta familia de péptidos parece jugar un papel importante en el equilibrio
energético.
G. Hormona liberadora de gonadotropina
La secreción de LH y FSH está controlada por una única hormona hipotalámica estimulante, GnRH. Esto se logra a través de diferencias en el tamaño y
la frecuencia de la liberación de GnRH, así como de la retroalimentación de estrógenos y andrógenos; los pulsos de baja frecuencia favorecen la
liberación de FSH, mientras que los pulsos de alta frecuencia resultan en la liberación de LH. La GnRH es un decapéptido lineal que estimula sólo la HL
y la FSH; no tiene ningún efecto sobre otras hormonas hipofisarias excepto en algunos pacientes con acromegalia y enfermedad de Cushing (véase
discusión más tarde). El precursor de la GnRH —ProGnRH— contiene 92 aminoácidos. El ProGnRH también contiene la secuencia de un polipéptido
plasmática de la CRH. Desde la década de 1990, se han identificado tres proteínas homólogas a la CRH, denominadas urocortinas, y dos receptores
diferentes. Además del papel de la CRH en la respuesta fisiológica al estrés, esta familia de péptidos parece jugar un papel importante en el equilibrio
energético. Access Provided by:
G. Hormona liberadora de gonadotropina
La secreción de LH y FSH está controlada por una única hormona hipotalámica estimulante, GnRH. Esto se logra a través de diferencias en el tamaño y
la frecuencia de la liberación de GnRH, así como de la retroalimentación de estrógenos y andrógenos; los pulsos de baja frecuencia favorecen la
liberación de FSH, mientras que los pulsos de alta frecuencia resultan en la liberación de LH. La GnRH es un decapéptido lineal que estimula sólo la HL
y la FSH; no tiene ningún efecto sobre otras hormonas hipofisarias excepto en algunos pacientes con acromegalia y enfermedad de Cushing (véase
discusión más tarde). El precursor de la GnRH —ProGnRH— contiene 92 aminoácidos. El ProGnRH también contiene la secuencia de un polipéptido
aminoácido56 llamado péptido asociado a GnRH. Este producto secretorio exhibe actividad inhibidora de la PRL, pero su papel fisiológico es
desconocido. Las neuronas secretoras de GnRH se localizan, principalmente, en el área preóptica del hipotálamo anterior, y sus terminales nerviosas
se encuentran en las porciones laterales de la capa externa de la eminencia mediana adyacente al tallo hipofisario (véase figura 4–2). La GnRH tiene
una vida media de 2 a 4 minutos.
Neuroendocrinología: el hipotálamo como parte de un sistema mayor
El hipotálamo está involucrado en muchas funciones no endocrinas como la regulación de la temperatura corporal, la sed y la ingesta de alimentos y
está conectado con muchas otras partes del sistema nervioso. El cerebro en sí mismo está influenciado por los efectos hormonales directos e
indirectos. Los esteroides y las hormonas tiroideas atraviesan la barrera hematoencefálica y producen acciones específicas mediadas por receptores
(véanse capítulos 1, 7 y 9). Los péptidos en la circulación general, que no atraviesan la barrera hematoencefálica, provocan sus efectos de manera
indirecta (p. ej., cambios mediados por la insulina en la concentración de glucosa en sangre). Además, la comunicación entre la circulación general y el
cerebro puede tener lugar a través de los órganos circunventriculares, que están situados fuera de la barrera hematoencefálica (véase más adelante).
Además, las hormonas hipotalámicas en el cerebro extrahipotalámico funcionan como neurotransmisores o neurohormonas. También se encuentran
en otros tejidos donde funcionan como hormonas (endocrinas, paracrinas o autocrinas). Por ejemplo, las neuronas que contienen somatostatina
están ampliamente distribuidas en el sistema nervioso. También se encuentran en los islotes pancreáticos (células D), la mucosa gastrointestinal y las
células C de la glándula tiroides (células parafoliculares). La somatostatina no sólo se secreta en la circulación general, así como a nivel local, también
se secreta en el lumen del intestino, donde puede afectar la secreción intestinal. Una hormona con esta actividad se ha denominado lumona. Las
hormonas comunes al cerebro, la hipófisis y el tracto gastrointestinal incluyen no sólo TRH y somatostatina, sino también VIP y péptidos derivados de
la POMC.
La función hipotalámica está regulada tanto por señales mediadas por hormonas (p. ej., retroalimentación negativa) como por entradas neuronales
de una amplia variedad de fuentes. Estas señales nerviosas son mediadas por neurotransmisores incluyendo acetilcolina, dopamina, norepinefrina,
epinefrina, serotonina, GABA y opiáceos. El hipotálamo puede ser considerado una vía común final por la cual las señales de múltiples sistemas
alcanzan la hipófisis anterior. Por ejemplo, las citocinas que juegan un papel en la respuesta a la infección, como las interleuquinas, también están
implicadas en la regulación del eje hipotálamohipófisisadrenal. Este sistema de interacciones inmunoneuroendocrinas es importante en la
respuesta del organismo a una variedad de tensiones.
El hipotálamo también envía señales a otras partes del sistema nervioso. Por ejemplo, mientras que los principales tractos nerviosos de las neuronas
magnocelulares que contienen vasopresina y oxitocina terminan en la hipófisis posterior, las fibras nerviosas de los núcleos paraventricular y
supraóptico se proyectan hacia muchas otras partes del sistema nervioso. En el tronco encefálico, las neuronas vasopresinérgicas participan en la
regulación autónoma de la presión arterial. Las neuronas similares se proyectan a la materia gris y están implicadas en funciones corticales
superiores. Las fibras que terminan en la mediana de la eminencia permiten la liberación de ADH en el sistema hipofisialportal; la administración de
ADH en altas concentraciones a la hipófisis anterior puede facilitar su implicación en la regulación de la secreción de ACTH. Las neuronas
magnocelulares también se proyectan al plexo coroideo, donde pueden liberar ADH en el líquido cefalorraquídeo. Además de las neuronas
magnocelulares, los núcleos paraventriculares contienen células con cuerpos celulares más pequeños —neuronas parvicelulares—. Tales
neuronas también se encuentran en otras regiones del sistema nervioso y pueden contener otros péptidos como CRH y TRH.
El hipotálamo y el control del apetito
Con la creciente apreciación del tejido adiposo como órgano endocrino, así como el creciente problema de la obesidad y sus riesgos asociados para la
salud, comprender cómo se regulan el equilibrio energético y el apetito se ha convertido en un tema de estudio importante. En 1901, Fröhlich observó
que algunos tumores que afectaban a la hipófisis y el hipotálamo se asociaron con un exceso de grasa subcutánea y el hipogonadismo. Posteriores
experimentos en lesiones realizados por Hetherington y Ranson, en la década de 1940, establecieron el hipotálamo como un sitio fundamental en la
regulación del apetito. Estos experimentos introdujeron el modelo clásico de centro dual de la ingesta de alimentos, donde el núcleo hipotalámico
ventromedial funciona como un centro de saciedad y el área hipotalámica lateral sirve como un centro de alimentación. Los estudios posteriores han
llevado a perfeccionar este modelo.
Cada vez hay más pruebas que apuntan al papel fundamental del núcleo arqueado en la integración de las señales de alimentación y las reservas
energéticas. Tiene un acceso especial a las hormonas circulantes a través de la mediana subyacente, un área rica en capilares perforados, es decir, no
está protegida por la barrera hematoencefálica (véase figura 4–2). Dos poblaciones de neuronas involucradas en la regulación de la alimentación
Con la creciente apreciación del tejido adiposo como órgano endocrino, así como el creciente problema de la obesidad y sus riesgos asociados para la
salud, comprender cómo se regulan el equilibrio energético y el apetito se ha convertido en un tema de estudio importante. En 1901, Fröhlich observó
que algunos tumores que afectaban a la hipófisis y el hipotálamo se asociaron con un exceso de grasa subcutánea y el hipogonadismo. Posteriores
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experimentos en lesiones realizados por Hetherington y Ranson, en la década de 1940, establecieron el hipotálamo como un sitio fundamental en la
regulación del apetito. Estos experimentos introdujeron el modelo clásico de centro dual de la ingesta de alimentos, donde el núcleo hipotalámico
ventromedial funciona como un centro de saciedad y el área hipotalámica lateral sirve como un centro de alimentación. Los estudios posteriores han
llevado a perfeccionar este modelo.
Cada vez hay más pruebas que apuntan al papel fundamental del núcleo arqueado en la integración de las señales de alimentación y las reservas
energéticas. Tiene un acceso especial a las hormonas circulantes a través de la mediana subyacente, un área rica en capilares perforados, es decir, no
está protegida por la barrera hematoencefálica (véase figura 4–2). Dos poblaciones de neuronas involucradas en la regulación de la alimentación
están ubicadas dentro del núcleo arqueado: una que inhibe la ingesta de alimentos a través de la expresión de neuropéptidos POMC y transcripción
regulada por cocaína y anfetamina, y otra que estimula la ingesta de alimentos a través de la expresión del neuropéptido y el péptido agutí asociado. El
núcleo arqueado proyecta poblaciones neuronales de segundo orden, incluyendo el núcleo paraventricular, núcleo dorsomedial, núcleo
ventromedial y área hipotalámica lateral, que activan las vías aguas abajo controlando el apetito y el gasto de energía.
Los marcadores circulantes de la adiposidad (leptina, adiponectina, insulina) y las hormonas del tracto gastrointestinal (glicéridos, péptido YY,
péptido glucagónico 1, colecistoquinina, oxintomodulina, polipéptido pancreático) convergen en el hipotálamo y el tronco encefálico para indicar la
idoneidad de las reservas de energía a corto y largo plazos. Las alteraciones en los niveles o sensibilidad tisular de estas hormonas pueden ser la
causa de trastornos de la regulación del peso como la obesidad, y pueden resultar útiles como objetivos terapéuticos (véase también el capítulo 20).
La glándula pineal y los órganos circunventriculares
Los órganos circunventriculares son estructuras cerebrales secretoras de la línea media del cerebro que surgen del revestimiento celular ependimal
del sistema ventricular (figura 4–9). Estos órganos se ubican en posición adyacente al tercer ventrículo —órgano subfornical, órgano subcomisural,
órgano vasculoso de la lámina terminal, pineal y parte de la eminencia mediana— y en el techo del cuarto ventrículo, área postrema (véase figura 4–9).
Los tejidos de estos órganos tienen espacios intersticiales relativamente grandes y poseen capilares perforados que, al ser altamente permeables,
permiten la difusión de grandes moléculas en la circulación general; en otras partes del cerebro, las uniones capilares estrechas del endotelio capilar
impiden tal difusión (barrera hematoencefálica). Por ejemplo, la angiotensina II (véase capítulo 10) está implicada en la regulación de la ingesta de
agua, la presión arterial y la secreción de vasopresina. Además de sus efectos periféricos, la angiotensina II circulante actúa sobre el órgano
subfornical, lo que resulta en un aumento de la ingesta de agua.
FIGURA 4–9
Órganos circunventriculares. La neurohipófisis (NH) y la eminencia mediana adyacente, el órgano vasculoso de la lámina terminal (OVLT), el órgano
subfornical (SFO), y el área postrema (AP) se muestran proyectados en una sección sagital del cerebro humano. Las pineales (PI) y el órgano
subcomisural (SCO) también se muestran, pero, probablemente, no funcionan como órganos circunventriculares. (Reproducida con permiso de
Ganong WF. Review of Medical Physiology. 15th ed. New York: McGrawHill Education; 1993).
Órganos circunventriculares. La neurohipófisis (NH) y la eminencia mediana adyacente, el órgano vasculoso de la lámina terminal (OVLT), el órgano
subfornical (SFO), y el área postrema (AP) se muestran proyectados en una sección sagital del cerebro humano. Las pineales (PI) y el órgano
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subcomisural (SCO) también se muestran, pero, probablemente, no funcionan como órganos circunventriculares. (Reproducida con permiso de
Ganong WF. Review of Medical Physiology. 15th ed. New York: McGrawHill Education; 1993).
La glándula pineal, considerada por el filósofo francés René Descartes en el siglo XVII como asiento del alma, está situada en el techo de la parte
posterior del tercer ventrículo. La glándula pineal en los humanos y otros mamíferos no tiene conexiones neuronales directas con el cerebro, excepto
para la inervación simpática a través del ganglio cervical superior. La glándula pineal segrega melatonina, un indol sintetizado a partir de la serotonina
por 5metoxilación y Nacetilación (figura 4–10). La pineal libera melatonina en la circulación general y en el líquido cefalorraquídeo. La secreción de
melatonina es regulada por el sistema nervioso simpático y aumenta en respuesta a la hipoglucemia y la oscuridad. La pineal también contiene otros
péptidos y aminas bioactivas incluyendo TRH, somatostatina, GnRH y norepinefrina. Las funciones fisiológicas de la pineal quedan por dilucidar, pero
parecen implicar la regulación de la función gonadal y el desarrollo y ritmos cronobiológicos.
FIGURA 4–10
Formación y metabolismo de la melatonina (HIOMT [hydroxyindoleOmethyltransferase], hidroxindoleOmetiltransferasa) (reproducida con permiso
de Ganong WF. Review of Medical Physiology. 15th ed. New York: McGrawHill Education; 1993).
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La glándula pineal puede ser el lugar de origen de los tumores de células pineales (pinealomas) o tumores de células germinales (germinomas). Los
signos y síntomas neurológicos son las manifestaciones clínicas predominantes; los ejemplos incluyen el aumento de la presión intracraneal,
anormalidades visuales, ataxia y síndrome de Parinaud, parálisis de la mirada hacia arriba, ausencia de reflejo de luz pupilar, parálisis de convergencia
y paso de base ancha. Las manifestaciones endocrinas resultan, principalmente, de la deficiencia de hormonas hipotalámicas (diabetes insípida,
hipopituitarismo o trastornos del desarrollo gonadal). El tratamiento incluye la extirpación quirúrgica o descompresión, radioterapia y reemplazo
hormonal (discutido más adelante).
HORMONAS DE LA HIPÓFISIS ANTERIOR
Las seis principales hormonas de la hipófisis anterior —ACTH, GH, PRL, TSH, LH, y FSH— pueden clasificarse en tres grupos: péptidos ACTHasociados
(la propia ACTH, βlipotropina [βLPH], hormona estimulante de melanocitos [MSH], y endorfinas); las proteínas somatomamotropina (GH y PRL) y las
glucoproteínas (LH, FSH, y TSH). Las características químicas de estas hormonas se presentan en la tabla 4–2.
CAPÍTULO 4: Hipotálamo y glándula hipófisis, Bradley R. Javorsky; David C. Aron; James W. Findling; J. Blake Tyrrell
LA HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA Y LOS PÉPTIDOS RELACIONADOS Page 19 / 84
Biosíntesis
HORMONAS DE LA HIPÓFISIS ANTERIOR UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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Las seis principales hormonas de la hipófisis anterior —ACTH, GH, PRL, TSH, LH, y FSH— pueden clasificarse en tres grupos: péptidos ACTHasociados
(la propia ACTH, βlipotropina [βLPH], hormona estimulante de melanocitos [MSH], y endorfinas); las proteínas somatomamotropina (GH y PRL) y las
glucoproteínas (LH, FSH, y TSH). Las características químicas de estas hormonas se presentan en la tabla 4–2.
LA HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA Y LOS PÉPTIDOS RELACIONADOS
Biosíntesis
La ACTH es una hormona péptido aminoácido39 (MW 4 500) procesada a partir de una gran molécula precursora, POMC (MW 28 500). Dentro del
corticotropo, un solo mRNA dirige la síntesis y procesamiento de la POMC en fragmentos más pequeños y biológicamente activos (figura 4–11), que
incluyen βLPH, αMSH, βMSH, βendorfina, y el fragmento terminal amino de POMC. La mayoría de estos péptidos son glucosilados, lo que explica las
diferencias en el reporte de pesos moleculares. Estos carbohidratos son responsables del tinte basofílico de los corticotrópicos.
FIGURA 4–11
El procesamiento de proopiomelanocortina (MW 28 500) en sus hormonas de péptido biológicamente activas. Las abreviaturas son ampliadas en el
texto.
Dos de estos fragmentos están contenidos dentro de la estructura de ACTH: el αMSH es idéntico a la ACTH 1 a 13, y el péptido del lóbulo intermedio
corticotrópico (CLIP) representa la ACTH 18 a 39 (véase figura 4–11). Aunque estos fragmentos se encuentran en especies con lóbulos intermedios
desarrollados (p. ej., la rata), no se segregan como hormonas separadas en humanos. El HPL, un fragmento con 91 aminoácidos (1–91), es secretado
por el corticotropo en cantidades equimolares con ACTH. Dentro de la molécula βLPH existe la secuencia de aminoácidos para βMSH (41–58), γLPH
(1–58), y βendorfina (61–91).
Función
La ACTH estimula la secreción de glucocorticoides, mineralocorticoides y androgénicos, todos esteroides de la corteza suprarrenal (véanse capítulos 9
y 10). El extremo terminal del amino (residuos 1–18) es responsable de esta actividad biológica. La ACTH se une a los receptores de la corteza
suprarrenal e induce la esteroidogénesis a través de un mecanismo cAMPdependendiente.
La hiperpigmentación observada en estados de hipersecreción de ACTH (p. ej., enfermedad de Addison, síndrome de Nelson) parece deberse,
principalmente, a la unión de ACTH con el receptor MSH, porque la αMSH y la βMSH no existen como hormonas separadas en humanos.
La función fisiológica de la HPLPH y su familia de hormonas péptidas, incluyendo la βendorfina, no se entiende completamente. Sin embargo, tanto
la βLPH como la βendorfina tienen la misma dinámica secretoria que la ACTH.
Medición
El desarrollo de ensayos inmunorradiométricos e inmunoquimioluminiscentes (IRMA e ICMA, respectivamente) ha proporcionado un ensayo clínico
sensible y práctico de la ACTH para la evaluación de trastornos hipofisarioadrenales. La concentración basal matutina oscila entre 9 y 52 pg/mL (2 a 11
pmol/L). Su corta vida media (7 a 12 minutos) y la secreción episódica plasmática provocan grandes y rápidas fluctuaciones tanto en su concentración
plasmática como en la de cortisol.
Aunque la βLPH tiene una vida media más larga que la ACTH y es más estable en el plasma, su medición no ha sido ampliamente utilizada. Los datos
sugieren que la concentración normal de βLPH es de 10 a 40 pg/mL (1 a 4 pmol/L).
Medición
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El desarrollo de ensayos inmunorradiométricos e inmunoquimioluminiscentes (IRMA e ICMA, respectivamente) ha proporcionado un ensayo clínico
sensible y práctico de la ACTH para la evaluación de trastornos hipofisarioadrenales. La concentración basal matutina oscila entre 9 y 52 pg/mL (2 a 11
pmol/L). Su corta vida media (7 a 12 minutos) y la secreción episódica plasmática provocan grandes y rápidas fluctuaciones tanto en su concentración
plasmática como en la de cortisol.
Aunque la βLPH tiene una vida media más larga que la ACTH y es más estable en el plasma, su medición no ha sido ampliamente utilizada. Los datos
sugieren que la concentración normal de βLPH es de 10 a 40 pg/mL (1 a 4 pmol/L).
Secreción
La secreción fisiológica de ACTH está mediada a través de influencias neuronales por medio de un complejo de hormonas, siendo la más importante la
CRH (figura 4–12).
FIGURA 4–12
El eje hipofisarioadrenalhipotalámico, ilustrando retroalimentación negativa por cortisol (F) y los niveles hipotalámicos e hipofisarios. Un corto
bucle de retroalimentación negativo de ACTH también existe en la secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH). (Reproducida con
permiso de Gwinup G, Johnson B. Clinical testing of the hypothalamicpituitaryadrenocortical system in states of hypo and hypercortisolism.
Metabolism 1975 Jun;24(6):777–791).
La CRH estimula la ACTH de manera pulsátil: el ritmo diurno provoca un pico antes de despertarse y una disminución a medida que avanza el día. El
ritmo diurno es un reflejo del control neural y provoca la secreción diurna concordante de cortisol de la corteza suprarrenal (figura 4–13). Esta
liberación episódica de ACTH es independiente de los niveles de cortisol circulantes (es decir, la magnitud de un impulso de ACTH no está relacionada
con los niveles anteriores de cortisol en el plasma). Un ejemplo es la persistencia del ritmo diurno en pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria
(enfermedad de Addison). La secreción de ACTH también aumenta en respuesta a la alimentación, tanto en humanos como en animales.
FIGURA 4–13
El patrón episódico, pulsátil, de la secreción de ACTH y su concordancia con la secreción de cortisol en un humano sano durante un periodo de 24
horas. (Usada con permiso de Johannes D. Veldhuis, MD).
ritmo diurno es un reflejo del control neural y provoca la secreción diurna concordante de cortisol de la corteza suprarrenal (figura 4–13). Esta
liberación episódica de ACTH es independiente de los niveles de cortisol circulantes (es decir, la magnitud de un impulso de ACTH no está relacionada
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con los niveles anteriores de cortisol en el plasma). Un ejemplo es la persistencia del ritmo diurno en pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria
(enfermedad de Addison). La secreción de ACTH también aumenta en respuesta a la alimentación, tanto en humanos como en animales.
FIGURA 4–13
El patrón episódico, pulsátil, de la secreción de ACTH y su concordancia con la secreción de cortisol en un humano sano durante un periodo de 24
horas. (Usada con permiso de Johannes D. Veldhuis, MD).
Varios tipos de estrés estimulan la ACTH, reemplazando a menudo el ritmo diurno normal. Se ha demostrado que las tensiones físicas, emocionales y
químicas como el dolor, trauma, hipoxia, hipoglucemia aguda, exposición al frío, cirugía, depresión y administración de interleucina1 y vasopresina
estimulan la secreción de ACTH y cortisol. El aumento en los niveles de ACTH durante el estrés es mediado por la vasopresina, así como la CRH. Aunque
los niveles fisiológicos de cortisol no atenúan la respuesta de ACTH al estrés, los corticosteroides exógenos en dosis altas lo inhiben.
La retroalimentación negativa del cortisol y los glucocorticoides sintéticos sobre la secreción de ACTH ocurre tanto a nivel hipotalámico como
hipofisario a través de dos mecanismos: la retroalimentación rápida es sensible a la velocidad de cambio en los niveles de cortisol, mientras que la
retroalimentación lenta es sensible al nivel absoluto de cortisol. El primer mecanismo es probablemente no nuclear; es decir, este fenómeno ocurre
demasiado rápido para ser explicado por la influencia de los corticosteroides en la transcripción nuclear del mRNA, específico responsable de la ACTH.
Estudios recientes sugieren que la retroalimentación rápida es mediada por un nuevo receptor glucocorticoide asociado a las membranas que
estimulan una rápida síntesis y liberación retrógrada de endocanabinoides, suprimiendo así la excitación sináptica. La retroalimentación lenta, que
ocurre más tarde, puede explicarse por un mecanismo mediado por la energía nuclear y una disminución posterior en la síntesis de la ACTH. Esta
última forma de retroalimentación negativa es el tipo de prueba de supresión clínica de la dexametasona. Además de la retroalimentación negativa de
los corticoides, la ACTH también inhibe su propia secreción (retroalimentación de bucle corto).
HORMONA DEL CRECIMIENTO
Biosíntesis
La GH o somatotropina es una hormona polipéptida aminoácido 191 (MW 21 500) sintetizada y secretada por los somatotropos de la hipófisis anterior.
Su mayor péptido precursor, el preGH (MW 28 000), es también segregado, pero no tiene importancia fisiológica.
Función
La función principal de la GH es la promoción de crecimiento lineal. Sus efectos metabólicos básicos sirven para lograr este resultado, pero la mayoría
de los efectos promotores del crecimiento están mediados por el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1, anteriormente conocido como
somatomedina C). Los efectos metabólicos y biológicos de la GH y el IGF1 se muestran en las tablas 4–5 y 4–6 (véase también el capítulo 6).
TABLA 4–5
Efectos metabólicos de la GH e IGF1 in vivo
Función, parámetro, grupo Función, parámetro, subgrupo GH IGF1
Metabolismo de carbohidratos Consumo de glucosa en tejidos extrahepáticos Disminuyea Aumenta
Secreción de glucosa hepática Aumenta Disminuye
Función
La función principal de la GH es la promoción de crecimiento lineal. Sus efectos metabólicos básicos sirven para lograr este resultado, pero la mayoría
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de los efectos promotores del crecimiento están mediados por el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1, anteriormente conocido como
somatomedina C). Los efectos metabólicos y biológicos de la GH y el IGF1 se muestran en las tablas 4–5 y 4–6 (véase también el capítulo 6).
TABLA 4–5
Efectos metabólicos de la GH e IGF1 in vivo
Función, parámetro, grupo Función, parámetro, subgrupo GH IGF1
Metabolismo de carbohidratos Consumo de glucosa en tejidos extrahepáticos Disminuyea Aumenta

Secreción de glucosa hepática Aumenta Disminuye
Almacenamiento de glucógeno hepático Aumenta (conjuntamente con Disminuye
Plasma glucosa glucocorticoides e insulina) Aumenta
Sensibilidad a la insulina Aumenta
Disminuye
Metabolismo lípido Lipólisis en adipocitos, niveles ácidos grasos Aumenta Disminuye

libres de plasma Aumenta Disminuye
Cuerpos de cetona plasmática
Metabolismo de proteínas (músculo, Consumo de aminoácido Aumenta (?) Aumenta

tejido conectivo) Síntesis de proteínas Aumenta (?) Aumenta
Excreción de nitrógeno Disminuye Disminuye
aEn pacientes GHdeficientes, la administración de GH causa una acción parecida a una insulina de vida corta. Durante este tiempo, la absorción de glucosa por los
tejidos periféricos (extrahepáticos) aumenta (modificada con permiso de Kacsoh B. Endocrine Physiology. New York: McGrawHill Education; 2000).
TABLA 4–6
Principales efectos biológicos del eje GHIGF1
Objetivo, fuente Parámetro Efecto
Sangre y plasma (acciones en hígado, huesos, IGF1, subunidad ácidavariable Aumentada sólo por GH

y médula ósea) Proteína3 enlazada por IGF Aumentada por ambos GH y IGF1
Fosfatasa alcalina (específica de hueso) Aumenta (principalmente IGF1)
Fibrinógeno Aumenta
Hemoglobina, hematócrito Aumenta (principalmente por acción IGF1 en la
médula ósea)
Cartílago, hueso Largo (antes del cierre epifisial), ancho (crecimiento Estimulación (principalmente IGF1)

periosteal y pericondrial)
Órganos viscerales (hígado, bazo, timo, Crecimiento Estimulación, organomegalia (ambos GH y IGF1)

tiroides), lengua y corazón
Actividad 25hidroxivitamina D 1 α Calcitriol plasma Aumenta (principalmente GH), promueve un

hidroxilasa renal balance de calcio positivo
Riñón GFR Aumenta (IGF1)
Piel Crecimiento de pelo Estimulación (¿IGF1?)

Glándulas sudoríparas Hiperplasia, hipertrofia, hiperfunción (¿GH?)
Dermis Aumento de grosor (ambos GH y IGF1)
(Modificada con permiso de Kacsoh B. Endocrine Physiology. New York: McGrawHill Education; 2000).
La GH, a través del IGF1, aumenta la síntesis proteica al mejorar la absorción de aminoácidos y acelerar, directamente, la transcripción y traslado del
Excreción de nitrógeno Disminuye Disminuye
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aEn pacientes GHdeficientes, la administración de GH causa una acción parecida a una insulina de vida corta. Durante este tiempo, la absorción de glucosa por los
tejidos periféricos (extrahepáticos) aumenta (modificada con permiso de Kacsoh B. Endocrine Physiology. New York: McGrawHill Education; 2000).
TABLA 4–6
Principales efectos biológicos del eje GHIGF1
Objetivo, fuente Parámetro Efecto
Sangre y plasma (acciones en hígado, huesos, IGF1, subunidad ácidavariable Aumentada sólo por GH

y médula ósea) Proteína3 enlazada por IGF Aumentada por ambos GH y IGF1
Fosfatasa alcalina (específica de hueso) Aumenta (principalmente IGF1)
Fibrinógeno Aumenta
Hemoglobina, hematócrito Aumenta (principalmente por acción IGF1 en la
médula ósea)
Cartílago, hueso Largo (antes del cierre epifisial), ancho (crecimiento Estimulación (principalmente IGF1)

periosteal y pericondrial)
Órganos viscerales (hígado, bazo, timo, Crecimiento Estimulación, organomegalia (ambos GH y IGF1)

tiroides), lengua y corazón
Actividad 25hidroxivitamina D 1 α Calcitriol plasma Aumenta (principalmente GH), promueve un

hidroxilasa renal balance de calcio positivo
Riñón GFR Aumenta (IGF1)
Piel Crecimiento de pelo Estimulación (¿IGF1?)

Glándulas sudoríparas Hiperplasia, hipertrofia, hiperfunción (¿GH?)
Dermis Aumento de grosor (ambos GH y IGF1)
(Modificada con permiso de Kacsoh B. Endocrine Physiology. New York: McGrawHill Education; 2000).
La GH, a través del IGF1, aumenta la síntesis proteica al mejorar la absorción de aminoácidos y acelerar, directamente, la transcripción y traslado del
mRNA. Además, la GH tiende a disminuir el catabolismo proteico al movilizar la grasa como una fuente de combustible más eficiente: causa,
directamente, la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo y aumenta su conversión a acetilCoA, de donde se deriva la energía. Este efecto de
ahorro de proteínas es un mecanismo importante por el cual la GH promueve el crecimiento y el desarrollo.
La GH también afecta el metabolismo de los carbohidratos. En exceso, disminuye la utilización de carbohidratos y reduce la absorción de glucosa en
las células. Esta resistencia a la insulina inducida por la GH parece deberse a una alteración posreceptor en la acción de la insulina. Estos eventos
resultan en intolerancia a la glucosa e hiperinsulinismo secundario.
Medición
La GH tiene una vida media plasmática de 10 a 20 minutos. El adulto sano secreta, aproximadamente, 400 μg/d (18.6 nmol/d); en contraste, los
adolescentes jóvenes segregan, aproximadamente, 700 μg/d (32.5 nmol/d). La concentración de GH en adultos en ayunas sin estrés, a primera hora de
la mañana, es inferior a 2 ng/mL (90 pmol/L). No hay diferencias significativas de sexo.
Aproximadamente la mitad de la GH circulante está ligada a proteínas específicas que se unen a la GHBP (GHBP) y que funcionan para reducir las
oscilaciones en los niveles de GH (debido a su secreción pulsátil) y prolongar la vida media de la GH plasmática. Las GHBP incluyen una GHBP de alta
afinidad (que corresponde a la porción extracelular del receptor de GH formada a través de la escisión proteolítica) y una especie de baja afinidad. La
medición de las concentraciones séricas de la GHBP de alta afinidad proporciona un índice de concentraciones de receptores de GH. Por ejemplo, los
individuos con enanismo de Laron, una forma de insensibilidad a la GH caracterizada por mutaciones en el receptor de GH, por lo regular, tienen
niveles anormalmente bajos de GHBP.
Las concentraciones de IGF1 se determinan mediante ensayos radiorreceptores o radioinmunoensayos. Determinar los niveles de estos mediadores
de acción de GH puede resultar en una evaluación más precisa de la actividad biológica de la GH (véase capítulo 6).
Secreción
oscilaciones en los niveles de GH (debido a su secreción pulsátil) y prolongar la vida media de la GH plasmática. Las GHBP incluyen una GHBP de alta
afinidad (que corresponde a la porción extracelular del receptor de GH formada a través de la escisión proteolítica) y una especie de baja afinidad. La
medición de las concentraciones séricas de la GHBP de alta afinidad proporciona un índice de concentraciones de receptores de GH. Por ejemplo, los
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individuos con enanismo de Laron, una forma de insensibilidad a la GH caracterizada por mutaciones en el receptor de GH, por lo regular, tienen
niveles anormalmente bajos de GHBP.
Las concentraciones de IGF1 se determinan mediante ensayos radiorreceptores o radioinmunoensayos. Determinar los niveles de estos mediadores
de acción de GH puede resultar en una evaluación más precisa de la actividad biológica de la GH (véase capítulo 6).
Secreción
La secreción de GH está mediada, predominantemente, por dos hormonas hipotalámicas: GHRH y somatostatina (GHIH), las cuales contribuyen al
patrón episódico de la secreción de GH. Estas influencias hipotalámicas están fuertemente reguladas por un sistema integrado de factores neurales,
metabólicos y hormonales. La tabla 4–7 resume los muchos factores que afectan la secreción de GH en estados fisiológicos, farmacológicos y
patológicos.
TABLA 4–7
Factores que afectan la secreción de GH
Aumenta Disminuyea
Fisiológicos Hiperglucemia posprandial
Sueño Ácidos grasos libres elevados
Ejercicio
Tensión (física o psicológica)
Posprandial
Hiperaminoacidemia
Hipoglucemia (relativa)
Farmacológicas Hormonas
Hipoglucemia Somatostatina
Absolutas: insulina o 2deoxiglucosa GH
Relativas: posglucagón Progesterona
Hormonas Glucocorticoides
GHRH Neurotransmisores, etc.
Grelina Antagonistas alfaadrenérgicos (fentolamina)
Péptido (ACTH, αMSH, vasopresina) Agonistas betaadrenérgicos (isoproterenol)
Estrógeno Agonistas de serotonina (metisergida)
Neurotransmisores, etcétera Antagonistas de dopamina (fenotiazinas)
Agonistas alfaadrenérgicos (clonidina)
Antagonistas betaadrenérgicos (propranolol)
Precursores de serotonina
Agonistas de dopamina (levodopa, apomorfina, bromocriptina)
Agonistas GABA (muscimol)
Infusión de potasio
Pirógenos (endotoxinas pseudomonas)
Patológicos Obesidad
Reducción de proteína y hambre Acromegalia; agonistas de dopamina
Anorexia nerviosa Hipotiroidismo
Producción ectópica de GHRH Hipertiroidismo
Insuficiencia renal crónica
Acromegalia
TRH
GnRH
aLos efectos supresores de algunas sustancias sólo pueden ser demostrados en presencia de un estímulo.
(Reproducida con permiso de Felig P, Baxter JD, Frohman LA. Endocrinology and Metabolism. 3rd ed. New York: McGrawHill Education; 1995).
La secreción de GH está mediada, predominantemente, por dos hormonas hipotalámicas: GHRH y somatostatina (GHIH), las cuales contribuyen al
patrón episódico de la secreción de GH. Estas influencias hipotalámicas están fuertemente reguladas por un sistema integrado de factores neurales,
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metabólicos y hormonales. La tabla 4–7 resume los muchos factores que afectan la secreción de GH en estados fisiológicos, farmacológicos y
patológicos.
TABLA 4–7
Factores que afectan la secreción de GH
Aumenta Disminuyea
Fisiológicos Hiperglucemia posprandial
Sueño Ácidos grasos libres elevados
Ejercicio
Tensión (física o psicológica)
Posprandial
Hiperaminoacidemia
Hipoglucemia (relativa)
Farmacológicas Hormonas
Hipoglucemia Somatostatina
Absolutas: insulina o 2deoxiglucosa GH
Relativas: posglucagón Progesterona
Hormonas Glucocorticoides
GHRH Neurotransmisores, etc.
Grelina Antagonistas alfaadrenérgicos (fentolamina)
Péptido (ACTH, αMSH, vasopresina) Agonistas betaadrenérgicos (isoproterenol)
Estrógeno Agonistas de serotonina (metisergida)
Neurotransmisores, etcétera Antagonistas de dopamina (fenotiazinas)
Agonistas alfaadrenérgicos (clonidina)
Antagonistas betaadrenérgicos (propranolol)
Precursores de serotonina
Agonistas de dopamina (levodopa, apomorfina, bromocriptina)
Agonistas GABA (muscimol)
Infusión de potasio
Pirógenos (endotoxinas pseudomonas)
Patológicos Obesidad
Reducción de proteína y hambre Acromegalia; agonistas de dopamina
Anorexia nerviosa Hipotiroidismo
Producción ectópica de GHRH Hipertiroidismo
Acromegalia
TRH
GnRH
aLos efectos supresores de algunas sustancias sólo pueden ser demostrados en presencia de un estímulo.
(Reproducida con permiso de Felig P, Baxter JD, Frohman LA. Endocrinology and Metabolism. 3rd ed. New York: McGrawHill Education; 1995).
A. Hormona liberadora de la hormona de crecimiento
La GHRH se une a receptores específicos, estimulando la producción de cAMP por los somatotropos y estimulando tanto la síntesis como la secreción
de GH. Los efectos de la GHRH son parcialmente bloqueados por la somatostatina. La administración de GHRH a humanos normales conduce a una
rápida liberación de GH (en minutos); los niveles alcanzan su punto máximo a los 30 minutos y se mantienen entre 60 y 120 minutos.
Otras hormonas péptidas como ADH, ACTH y αMSH pueden actuar como factores liberadores de GH cuando están presentes en cantidades
farmacológicas. Incluso la TSH y la GnRH a menudo causan secreción de GH en pacientes con acromegalia; sin embargo, no es seguro si cualquiera de
estos efectos está mediado por el hipotálamo o representan efectos directos sobre la somatotropa. La regulación de la GHRH está, principalmente,
A. Hormona liberadora de la hormona de crecimiento
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La GHRH se une a receptores específicos, estimulando la producción de cAMP por los somatotropos y estimulando tanto la síntesis como la secreción
de GH. Los efectos de la GHRH son parcialmente bloqueados por la somatostatina. La administración de GHRH a humanos normales conduce a una
rápida liberación de GH (en minutos); los niveles alcanzan su punto máximo a los 30 minutos y se mantienen entre 60 y 120 minutos.
Otras hormonas péptidas como ADH, ACTH y αMSH pueden actuar como factores liberadores de GH cuando están presentes en cantidades
farmacológicas. Incluso la TSH y la GnRH a menudo causan secreción de GH en pacientes con acromegalia; sin embargo, no es seguro si cualquiera de
estos efectos está mediado por el hipotálamo o representan efectos directos sobre la somatotropa. La regulación de la GHRH está, principalmente,
bajo control neural (léase debate más adelante), pero también hay retroalimentación negativa de ciclo corto por parte de la propia GHRH.
B . Somatostatina
La somatostatina, un tetradecapéptido, es un potente inhibidor de la secreción de GH. Disminuye la producción de cAMP en las células secretoras de
GH e inhibe tanto la secreción basal como la estimulada de GH. La secreción de somatostatina se incrementa por niveles elevados de GH y de IGF1. Los
análogos de acción prolongada de la somatostatina se han utilizado terapéuticamente en el tratamiento del exceso de GH y en condiciones como
tumores pancreáticos y carcinoides que causan diarrea.
C. Secretagogos de la hormona de crecimiento
Los noGHRH secretagogos actúan para liberar GH, no a través del receptor de GHRH, sino mediante un receptor separado, la hormona de crecimiento
receptora secretagoga (GHSR). Se han descrito varios secretagogos sintéticos, tanto péptidos como no péptidos. La grelina, un péptido circulante
producido por las células endocrinas del estómago, es el ligando endógeno para el GHSR (ahora denominado receptor de grelina). Su ubicación en el
estómago sugiere un nuevo mecanismo para regular la secreción de GH.
D. Control neural
El control neural de la secreción basal de GH resulta en una liberación irregular e intermitente asociada con el sueño, y que varía con la edad. Los
niveles máximos ocurren de 1 a 4 horas después del inicio del sueño (durante las etapas 3 y 4) (figura 4–14). Estas intensificaciones nocturnas en el
sueño, que representan casi el 70% de la secreción diaria de GH, son mayores en los niños y tienden a disminuir con la edad. La infusión de glucosa no
suprime esta liberación episódica. El estrés emocional, físico y químico, incluyendo cirugía, trauma, ejercicio, terapia de electrochoque y
administración de pirógenos, provocan la liberación de GH. Además, el deterioro de la secreción que lleva a malograr el crecimiento ha sido bien
documentado en niños con privaciones emocionales intensas (véase capítulo 6).
FIGURA 4–14
Cambios asociados al sueño de la secreción de prolactina (PRL) y la hormona del crecimiento (GH) en personas. Los niveles máximos de GH ocurren
durante la etapa 3 o 4 del sueño; el aumento de PRL es observado de 1 a 2 horas después que comienza el sueño y no tiene que ver con una fase
específica del sueño. (Reproducida con permiso de Sassin JF, Frantz AG, Weitzman ED, et al. Human prolactin: 24hour pattern with increased release
during sleep. Science 1972 Sep 29;177(4055):1205–1207).
E. Control metabólico
Los factores metabólicos que afectan la secreción de GH incluyen todos los sustratos energéticos: carbohidratos, proteínas y grasas. La
administración de glucosa, por vía oral o intravenosa, disminuye la GH en sujetos sanos y proporciona una simple maniobra fisiológica útil en el
diagnóstico de la acromegalia (véase más adelante). En contraste, la hipoglucemia estimula la liberación de GH. Este efecto depende de la glucopenia
intracelular, ya que la administración de 2deoxiglucosa (un análogo de la glucosa que causa la deficiencia intracelular de glucosa) también aumenta la
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E. Control metabólico
Los factores metabólicos que afectan la secreción de GH incluyen todos los sustratos energéticos: carbohidratos, proteínas y grasas. La
administración de glucosa, por vía oral o intravenosa, disminuye la GH en sujetos sanos y proporciona una simple maniobra fisiológica útil en el
diagnóstico de la acromegalia (véase más adelante). En contraste, la hipoglucemia estimula la liberación de GH. Este efecto depende de la glucopenia
intracelular, ya que la administración de 2deoxiglucosa (un análogo de la glucosa que causa la deficiencia intracelular de glucosa) también aumenta la
GH. Esta respuesta a la hipoglucemia depende tanto de la tasa de variación de la glucosa en sangre como del nivel absoluto alcanzado.
Una comida proteica o una infusión intravenosa de aminoácidos (p. ej., arginina) causa la liberación de GH. Paradójicamente, los estados de
desnutrición proteicocalóricos también aumentan la GH, posiblemente como resultado de la disminución de la producción de IGF1 y la falta de
retroalimentación inhibitoria.
Los ácidos grasos suprimen las respuestas de GH a ciertos estímulos, incluyendo arginina e hipoglucemia. El ayuno estimula la secreción de GH,
posiblemente como un medio para movilizar la grasa como fuente de energía y prevenir la pérdida de proteínas.
F. Efectos de otras hormonas
Las respuestas a los estímulos se atenúan en los estados de exceso de cortisol y durante el hipotiroidismo e hipertiroidismo. El estrógeno aumenta la
secreción de GH en respuesta a la estimulación.
G. Efectos de los agentes neurofarmacológicos
Muchos neurotransmisores y agentes neurofarmacológicos afectan la secreción de GH. Agonistas y antagonistas de aminas biogénicas actúan a nivel
hipotalámico y alteran la liberación de la GHRH o somatostatina. Agentes dopaminérgicos, alfaadrenérgicos y serotonérgicos estimulan la liberación
de GH.
Los agonistas de la dopamina como la levodopa, la apomorfina y la bromocriptina incrementan la secreción de GH, mientras que los agonistas
dopaminérgicos antagonistas como las fenotiazinas inhiben la GH. El efecto de la levodopa, un precursor de la norepinefrina y la dopamina, puede ser
mediado por su conversión a la norepinefrina, porque su efecto está bloqueado por la fentolamina antagonista alfaadrenérgica. Además, la
fentolamina suprime la liberación de GH en respuesta a otros estímulos como la hipoglucemia, el ejercicio y la arginina, enfatizando la importancia de
los mecanismos alfaadrenérgicos en la modulación de la secreción de GH.
Los agonistas betaadrenérgicos inhiben la GH y los antagonistas betaadrenérgicos como el propranolol aumentan la secreción en respuesta a
estímulos provocadores.
PROLACTINA
Biosíntesis
La PRL es una hormona polipéptida de 198aminoácidos (MW 22 000) sintetizada y secretada de los lactotropos de la hipófisis anterior. A pesar de
evolucionar de una hormona ancestral común a GH y al lactógeno placentario humano (hPL), la PRL sólo comparte el 16% de sus residuos con el
primero y el 13% con el hPL. También se segrega una molécula precursora (MW 40 000 a 50 000) que puede constituir entre el 8 y el 20% de la
inmunorreactividad plasmática PRL en personas sanas y en pacientes con tumores hipofisarios secretores de PRL. La PRL y la GH están
estructuralmente relacionadas con los miembros de la familia de las citocinashematopoyetinas que incluyen la eritropoyetina, el factor estimulante
de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF), y las interleucinas IL2 a IL7.
Función
La PRL estimula la lactancia en el periodo posparto (véase capítulo 16). Durante el embarazo, la secreción de PRL aumenta y, junto a muchas otras
hormonas (estrógeno, progesterona, hPL, insulina y cortisol), promueve el desarrollo adicional de los senos en preparación para la producción de
leche. A pesar de su importancia durante el embarazo, no se ha demostrado que la PRL desempeñe un papel en el desarrollo de tejido mamario
normal en humanos. Durante el embarazo, el estrógeno mejora el desarrollo de las mamas, pero reduce el efecto de la PRL en la lactancia; la
disminución tanto del estrógeno como de la progesterona después del parto permite iniciar la lactancia. En consecuencia, la galactorrea puede
acompañar la interrupción de los anticonceptivos orales o la terapia con estrógenos. Aunque la secreción de PRL basal cae en el periodo posparto, la
lactancia se mantiene por medio de la succión persistente de los senos.
Los niveles de PRL son muy altos en el feto y en los recién nacidos, disminuyendo durante los primeros meses de vida.
Aunque la PRL no parece jugar un papel fisiológico en la regulación de la función gonadal, la hiperprolactinemia en humanos lleva al hipogonadismo.
En las mujeres, inicialmente hay un acortamiento de la fase luteínica; posteriormente, se produce anovulación, oligomenorrea o amenorrea e
hormonas (estrógeno, progesterona, hPL, insulina y cortisol), promueve el desarrollo adicional de los senos en preparación para la producción de
leche. A pesar de su importancia durante el embarazo, no se ha demostrado que la PRL desempeñe un papel en el desarrollo de tejido mamario
normal en humanos. Durante el embarazo, el estrógeno mejora el desarrollo de las mamas, pero reduce el efecto de la PRL en la lactancia; la
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disminución tanto del estrógeno como de la progesterona después del parto permite iniciar la lactancia. En consecuencia, la galactorrea puede
acompañar la interrupción de los anticonceptivos orales o la terapia con estrógenos. Aunque la secreción de PRL basal cae en el periodo posparto, la
lactancia se mantiene por medio de la succión persistente de los senos.
Los niveles de PRL son muy altos en el feto y en los recién nacidos, disminuyendo durante los primeros meses de vida.
Aunque la PRL no parece jugar un papel fisiológico en la regulación de la función gonadal, la hiperprolactinemia en humanos lleva al hipogonadismo.
En las mujeres, inicialmente hay un acortamiento de la fase luteínica; posteriormente, se produce anovulación, oligomenorrea o amenorrea e
infertilidad. En los hombres, el exceso de PRL lleva a una disminución de la síntesis de testosterona y a una disminución de la espermatogénesis, que
se presenta clínicamente como disminución de la sexualidad, la impotencia y la infertilidad. Los mecanismos exactos de inhibición de la función
gonadal por PRL no están claros, pero el principal parece ser la alteración del control hipotalámicohipofisario de la secreción de gonadotropina. Los
niveles basales de la LH y FSH son, por lo genera, normales; sin embargo, su secreción pulsátil disminuye y el aumento de la LH en el ciclo medio se
suprime en las mujeres. La reserva de gonadotropina, según lo evaluado por la administración de GnRH exógena, es, generalmente, normal. La PRL
también tiene un papel en la inmunomodulación; la síntesis extrahipofisaria de la PRL ocurre en los linfocitos T (entre otros sitios), y los receptores de
la PRL están presentes en los linfocitos T y B y los macrófagos. La PRL modula y estimula tanto la proliferación de células inmunes como la
supervivencia.
Medición
La tasa de secreción de la PRL es de, aproximadamente, 400 μg/d (18.6 nmol/d). La hormona es eliminada por el hígado (75%) y el riñón (25%), y su
tiempo de desaparición del plasma es de 25 a 50 minutos.
Los niveles basales de PRL en adultos varían considerablemente, con una media de 13 ng/mL (0.6 nmol/L) en las mujeres y 5 ng/mL (0.23 nmol/L) en
los hombres. El rango superior normal en la mayoría de los laboratorios es de 15 a 20 ng/mL (0.7 a 0.9 nmol/L).
La PRL se mide utilizando un ensayo inmunorradiométrico altamente específico. Sin embargo, cuando los niveles de PRL son extremadamente altos,
lo cual puede ocurrir con algunos tumores secretores de PRL, este ensayo puede ser susceptible al “efecto de gancho”. Los niveles de PRL se reportan
erróneamente como normales o moderadamente elevados debido a la saturación de los anticuerpos disponibles en el ensayo. Las diluciones
apropiadas de las muestras (es decir, 1:100) evitarán este artefacto.
En algunos pacientes predomina una forma de PRL con masa molecular superior a 150 kDa. Esto se denomina macroprolactinemia y consiste en
agregados de PRL monomérica y complejos de PRLinmunoglobulina G. Estos complejos pueden tener una actividad biológica reducida y se pueden
medir mediante precipitación de polietilenglicol en muestras de suero.
Secreción
El control hipotalámico de la secreción de PRL es predominantemente inhibitorio, y la dopamina es el factor inhibidor más importante. Los factores
fisiológicos, patológicos y farmacológicos que influyen en la secreción de PRL se enumeran en la tabla 4–8.
TABLA 4–8
Factores que afectan la secreción de prolactina
Aumenta Disminuye
Fisiológicos
Embarazo
Amamantar
Estimulación del pezón
Ejercicio
Estrés (hipoglucemia)
Sueño
Ataques (epilépticos, etc.)
Neonatal
Farmacológicos
Downloaded 20221023 5:0 P Your IP is 186.77.204.202 Agonistas de dopamina (levodopa, apomorfina,
TRH bromocriptina, pergolida) Page 29 / 84
Estrógeno GABA
Péptido intestinal vasoactivo
Antagonistas de la dopamina (fenotiazinas, haloperidol, risperidona, metoclopramida, reserpina,
Secreción UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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El control hipotalámico de la secreción de PRL es predominantemente inhibitorio, y la dopamina es el factor inhibidor más importante. Los factores
fisiológicos, patológicos y farmacológicos que influyen en la secreción de PRL se enumeran en la tabla 4–8.
TABLA 4–8
Factores que afectan la secreción de prolactina
Aumenta Disminuye
Fisiológicos
Embarazo
Amamantar
Estimulación del pezón
Ejercicio
Estrés (hipoglucemia)
Sueño
Ataques (epilépticos, etc.)
Neonatal
Farmacológicos Agonistas de dopamina (levodopa, apomorfina,
TRH bromocriptina, pergolida)
Estrógeno GABA
Péptido intestinal vasoactivo
Antagonistas de la dopamina (fenotiazinas, haloperidol, risperidona, metoclopramida, reserpina,
metildopa, amoxapina, opioides)
Inhibidores de monoamina oxidasa
Verapamilo
Regaliz
Patológicos Pseudohipoparatiroidismo
Tumores hipofisarios Destrucción o remoción de la hipófisis
Lesiones hipotalámicas/del tallo hipofisario Hipofisitis linfocítica
Irradiación del neuroeje
Lesiones de la pared torácica
Lesiones de la médula espinal
Hipotiroidismo
Enfermedad hepática intensa
A. Factores liberadores de prolactina
La TRH es un potente factor liberador de PRL que evoca la liberación de PRL en una dosis umbral similar a la que estimula la liberación de TSH. En el
hipotiroidismo primario se observa una respuesta exagerada de TSH y PRL a la TRH, y sus respuestas se ven embotadas en el hipertiroidismo. Además,
la secreción de PRL también es estimulada por vías VIP y serotonérgicas.
B. Secreción episódica y relacionada con el sueño
La secreción de la PRL es episódica. Se observa un aumento de 60 a 90 minutos después de que comienza el sueño, pero en contraste con la GH, no se
asocia con una fase específica del sueño. Los niveles máximos, generalmente, se alcanzan entre las 4 y las 7 de la mañana (véase figura 4–14). Este
aumento asociado al sueño de la liberación de PRL no forma parte de un ritmo circadiano, como el de la ACTH; se relaciona, estrictamente, con el
periodo de sueño, con independencia del momento en que ocurre durante el día.
C. Otros estímulos
Estados de estrés, incluyendo cirugía, ejercicio, hipoglucemia e infarto agudo del miocardio, causan elevación significativa de los niveles de PRL. La
estimulación del pezón en mujeres no embarazadas también aumenta la PRL. Este reflejo neurogénico también puede ocurrir por lesiones en la pared
torácica como traumatismos mecánicos, quemaduras, cirugía y herpes zóster de dermatomas torácicos. Esta secreción refleja de la PRL se elimina por
La secreción de la PRL es episódica. Se observa un aumento de 60 a 90 minutos después de que comienza el sueño, pero en contraste con la GH, no se
asocia con una fase específica del sueño. Los niveles máximos, generalmente, se alcanzan entre las 4 y las 7 de la mañana (véase figura 4–14). Este
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aumento asociado al sueño de la liberación de PRL no forma parte de un ritmo circadiano, como el de la ACTH; se relaciona, estrictamente, con el
periodo de sueño, con independencia del momento en que ocurre durante el día.
C. Otros estímulos
Estados de estrés, incluyendo cirugía, ejercicio, hipoglucemia e infarto agudo del miocardio, causan elevación significativa de los niveles de PRL. La
estimulación del pezón en mujeres no embarazadas también aumenta la PRL. Este reflejo neurogénico también puede ocurrir por lesiones en la pared
torácica como traumatismos mecánicos, quemaduras, cirugía y herpes zóster de dermatomas torácicos. Esta secreción refleja de la PRL se elimina por
denervación del pezón (remoción de nervios) y por lesiones de la médula espinal o del tronco encefálico.
D. Efectos de otras hormonas
Muchas hormonas influyen en la liberación de PRL. Los estrógenos aumentan la secreción basal y estimulada de PRL después de 2 o 3 días de uso (un
efecto de importancia clínica especial en pacientes con adenomas hipofisarios secretores de PRL); los glucocorticoides tienden a suprimir la secreción
de PRL inducida por TRH, y la administración de hormona tiroidea puede atenuar la respuesta de PRL a la TRH.
E. Efectos de los agentes farmacológicos
Muchos agentes farmacológicos alteran la secreción de PRL (tabla 4–8). Los agonistas de la dopamina (p. ej., bromocriptina) disminuyen la secreción,
formando la base para su uso en estados de exceso de PRL. Los antagonistas de la dopamina (p. ej., bloqueadores de los receptores como las
fenotiazinas y la metoclopramida) y los depletadores de dopamina (p. ej., la reserpina) aumentan la liberación de PRL. Los agonistas de la serotonina
aumentan la secreción de PRL; los bloqueadores de los receptores de serotonina suprimen la liberación de PRL asociada con el estrés y con la
lactancia.
TIROTROPINA
Biosíntesis
La TSH es una glucoproteína (MW 28 000) compuesta de dos subunidades alfa y beta no covalentes. La estructura de la subunidad alfa de TSH es
idéntica a las de otras moléculas de glucoproteínas (FSH, LH y hCG), pero las subunidades beta difieren en estas glucoproteínas y son responsables de
su especificidad biológica e inmunológica. Los péptidos de estas subunidades parecen sintetizarse por separado y unirse antes de que se adhieran los
grupos de carbohidratos. La molécula intacta es entonces secretada, al igual que pequeñas cantidades de subunidades no ligadas.
FUNCIÓN
La subunidad beta de TSH se adhiere a los receptores de alta afinidad en la tiroides, estimulando la absorción de yoduro, la hormonogénesis, y la
liberación de T4 y T3. Esto ocurre a través de la activación de la adenilinil ciclasa y la generación de cAMP. La secreción de TSH también causa un
aumento en el tamaño de la glándula y la vascularidad al promover la síntesis de mRNA y proteínas (para una descripción más detallada, véase capítulo
7).
Medición
La TSH circula sin ataduras en la sangre con una vida media de 35 a 50 minutos. Con los ensayos inmunométricos ultrasensibles para medir la
concentración de TSH, el rango normal es, generalmente, de 0.5 a 4.7 μU/mL (0.5 a 4.7 mU/L). La medición de la TSH es la prueba de detección más
sensible para el diagnóstico de hipotiroidismo primario e hipertiroidismo; sin embargo, los niveles de TSH solos no se pueden utilizar para evaluar el
hipotiroidismo hipofisario o hipotalámico.
La subunidad alfa puede ser detectada en, aproximadamente, el 80% de los normales, con un rango de 0.5 a 2 ng/mL. Los niveles plasmáticos de
subunidades alfa aumentan después de la administración de TRH en sujetos normales, y los niveles basales se elevan en el hipotiroidismo primario, el
hipogonadismo primario, y en pacientes con TSHsecretoras, gonadotropinassecretoras, o adenomas hipofisarios de subunidades alfa puras.
Secreción
La secreción de TSH es controlada tanto por las influencias estimulatorias (TRH) como inhibitorias (somatostatina) del hipotálamo y, además, está
modulada por la inhibición de la retroalimentación de la hormona tiroidea en el eje hipotalámicohipofisario.
A. TRH
La respuesta de la TSH a la TRH está modulada por la concentración circulante de hormonas tiroideas. Pequeños cambios en los niveles de suero
(incluso dentro del rango fisiológico) causan alteraciones sustanciales en la respuesta TSH a la TRH. Como se muestra en la figura 4–15, la
administración de T (15 μg) y T (60 μg) a personas sanas durante 3 a 4 semanas suprime la respuesta de TSH a la TRH, a pesar de sólo pequeños
Secreción UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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La secreción de TSH es controlada tanto por las influencias estimulatorias (TRH) como inhibitorias (somatostatina) del hipotálamo y, además, está
modulada por la inhibición de la retroalimentación de la hormona tiroidea en el eje hipotalámicohipofisario.
A. TRH
La respuesta de la TSH a la TRH está modulada por la concentración circulante de hormonas tiroideas. Pequeños cambios en los niveles de suero
(incluso dentro del rango fisiológico) causan alteraciones sustanciales en la respuesta TSH a la TRH. Como se muestra en la figura 4–15, la
administración de T3 (15 μg) y T4 (60 μg) a personas sanas durante 3 a 4 semanas suprime la respuesta de TSH a la TRH, a pesar de sólo pequeños
aumentos en los niveles de T3 y T4 circulantes. Por tanto, la secreción de TSH es inversamente proporcional a la concentración de hormona tiroidea.
FIGURA 4–15
Administración de pequeñas dosis de T3 (15 μg) y T4 (60 μg) a sujetos sanos inhiben la respuesta de TSH a dos dosis (400 μg, izquierda; 25 μg, derecha)
de TRH (protirelina). (Reproducido con permiso de Snyder PJ, Inhibition of thyrotropinreleasing hormone by small quantities of thyroid hormones. J
Clin Invest 1972 Aug;51(8):2077–2084).
El punto de equilibrio (el nivel en el que se mantiene la secreción de TSH) es determinado por la TRH. Las desviaciones de este punto de equilibrio
provocan cambios apropiados en la liberación de TSH. La administración de TRH aumenta la TSH en 2 minutos, y esta respuesta es bloqueada por la
administración previa de T3; sin embargo, dosis más grandes de TRH pueden superar este bloqueo, sugiriendo que tanto la T3 como la TRH actúan a
nivel de la hipófisis para influenciar la secreción de TSH. Además, T3 y T4 inhiben el mRNA para la síntesis de TRH en el hipotálamo, lo que indica que
un mecanismo de retroalimentación negativa también funciona a este nivel.
B . Somatostatina
Este péptido hipotalámico inhibitorio aumenta el efecto inhibitorio directo de la hormona tiroidea sobre los tirotropos. La infusión de somatostatina
atenúa el aumento de TSH temprano en la mañana y suprime los altos niveles de TSH en el hipotiroidismo primario. El acetato de octreótido, un
análogo de la somatostatina, se ha utilizado con éxito para inhibir la secreción de TSH en pacientes con tumores hipofisarios secretores de TSH.
C. Control neural
Además de estas influencias hipotalámicas en la secreción de TSH, los factores mediados neuralmente pueden ser importantes. La dopamina inhibe,
fisiológicamente, la secreción de TSH. La administración intravenosa de dopamina disminuye la TSH tanto en sujetos sanos como hipotiroideos, al
igual que reduce la respuesta de la TSH a la TRH. Por tanto, como era de esperar, los agonistas dopaminérgicos como la bromocriptina inhiben la
secreción de TSH y los antagonistas dopaminérgicos como la metoclopramida incrementan la secreción de TSH en los sujetos eutiroideos.
D. Efectos de cortisol y estrógenos
Se ha demostrado que el exceso de glucocorticoides perjudica la sensibilidad de la hipófisis a la TRH y puede reducir la TSH sérica a niveles
indetectables. Sin embargo, los estrógenos aumentan la sensibilidad de la tirotropa a la TRH; las mujeres tienen una mayor respuesta de TSH a la TRH
que los hombres, y el pretratamiento de los hombres con estradiol aumenta su respuesta TSH inducida por TRH (véase también el capítulo 7).
E. Otros
Los niveles de TSH en suero muestran una variación diurna con el máximo alrededor de la medianoche y el mínimo entre las 8:00 y las 10:00 de la
secreción de TSH y los antagonistas dopaminérgicos como la metoclopramida incrementan la secreción de TSH en los sujetos eutiroideos.
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D. Efectos de cortisol y estrógenos
Se ha demostrado que el exceso de glucocorticoides perjudica la sensibilidad de la hipófisis a la TRH y puede reducir la TSH sérica a niveles
indetectables. Sin embargo, los estrógenos aumentan la sensibilidad de la tirotropa a la TRH; las mujeres tienen una mayor respuesta de TSH a la TRH
que los hombres, y el pretratamiento de los hombres con estradiol aumenta su respuesta TSH inducida por TRH (véase también el capítulo 7).
E. Otros
Los niveles de TSH en suero muestran una variación diurna con el máximo alrededor de la medianoche y el mínimo entre las 8:00 y las 10:00 de la
mañana. Los niveles de TSH también son más altos en los individuos mayores y en aquellos con índices de masa corporal más altos, aunque la relación
es poco comprendida (la TSH disminuye en los pacientes que pierden peso después de la cirugía bariátrica). Algunas autoridades abogan por un
índice de TSH más alto en pacientes ancianos (TSH de 4 a 6 μU/mL para edad >70 años).
GONADOTROPINAS: HORMONA LUTEINIZANTE (LH) Y HORMONA FOLICULOESTIMULANTE (FSH)
Biosíntesis
Las LH y FSH son glucoproteínas gonadotropinas compuestas de subunidades alfa y beta y secretadas por la misma célula. Las subunidades
específicas beta le confieren a estas hormonas su actividad biológica única como lo hace con la TSH y la hCG. La actividad biológica de la hCG, una
glucoproteína placentaria, se asemeja mucho a la de la LH. La gonadotropina menopáusica humana (hMG, menotropinas) —una mezcla alterada de
gonadotropinas hipofisarias recuperadas de la orina de las mujeres posmenopáusicas— es un preparado con actividad similar a la FSH. Las
menotropinas y la hCG se utilizan clínicamente para la inducción de la espermatogénesis o la ovulación (véanse capítulos 12 y 13).
Función
La LH y FSH se unen a los receptores en el ovario y testículos y regulan la función gonadal, promoviendo la producción de esteroides sexuales y
gametogénesis.
En los hombres, la LH estimula la producción de testosterona a partir de las células intersticiales de los testículos (células de Leydig). La maduración
de los espermatozoides, sin embargo, requiere LH y FSH. La FSH estimula el crecimiento testicular y mejora la producción de una proteína que se une
al andrógeno por las células de Sertoli, un componente del túbulo testicular necesario para mantener la maduración de los espermatozoides. Esta
proteína androgénica promueve altas concentraciones locales de testosterona en el interior de los testículos, un factor esencial en el desarrollo de la
espermatogénesis normal (véase capítulo 12).
En las mujeres, la LH estimula la producción de estrógeno y progesterona del ovario. Un aumento de la LH en el ciclo menstrual medio es responsable
de la ovulación, y la secreción continuada de LH estimula, posteriormente, el cuerpo lúteo para producir progesterona, mejorando la conversión del
colesterol a la gestación. El desarrollo del folículo ovárico está en gran parte bajo control de FSH, y la secreción de estrógeno de este folículo depende
de las FSH y LH.
Medición
Los niveles normales de LH y FSH varían con la edad del sujeto (véase apéndice). Son bajas antes de la pubertad y elevadas en mujeres
posmenopáusicas. Un aumento nocturno de la LH en los niños y la secreción cíclica de FSH y LH en las niñas, generalmente, anuncian el inicio de la
pubertad antes de que los signos clínicos sean aparentes. En las mujeres, la LH y la FSH varían durante el ciclo menstrual; durante la fase inicial del
ciclo (folicular), la LH aumenta, constantemente, con un aumento en el mediociclo que inicia la ovulación. La FSH, por otra parte, se eleva inicialmente
y luego, disminuye durante la fase folicular posterior hasta el aumento del mediociclo, que es concordante con la LH. Los niveles de LH y FSH
disminuyen constantemente después de la ovulación (véase capítulo 13).
Los niveles de LH y FSH en los hombres son similares a los de las mujeres durante la fase folicular. La subunidad alfa, compartida por todas las
hormonas glucoproteínas hipofisarias, también puede medirse (véase TSH) y aumentará tras la administración de GnRH.
Secreción
La secreción de LH y FSH es controlada por la GnRH, que mantiene la secreción basal de gonadotropina, genera la liberación fásica de gonadotropinas
para la ovulación y determina el inicio de la pubertad. Como se mencionó anteriormente, el tamaño y la frecuencia de los pulsos de GnRH determinan
la proporción de secreción de gonadotropina: los pulsos de baja frecuencia favorecen la liberación de FSH, mientras que los pulsos de alta frecuencia
producen la liberación de LH. Muchos otros factores se involucran en la regulación de este eje. Por ejemplo, las activinas y las folistatinas son factores
paracrinos que ejercen efectos opuestos sobre los gonadotropos. La leptina, una hormona producida en los adipocitos en proporción a las reservas
de grasa, interviene en la regulación de este eje y puede ayudar a explicar la supresión de la secreción de gonadotropina que acompaña a la restricción
calórica.
Secreción
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La secreción de LH y FSH es controlada por la GnRH, que mantiene la secreción basal de gonadotropina, genera la liberación fásica de gonadotropinas
para la ovulación y determina el inicio de la pubertad. Como se mencionó anteriormente, el tamaño y la frecuencia de los pulsos de GnRH determinan
la proporción de secreción de gonadotropina: los pulsos de baja frecuencia favorecen la liberación de FSH, mientras que los pulsos de alta frecuencia
producen la liberación de LH. Muchos otros factores se involucran en la regulación de este eje. Por ejemplo, las activinas y las folistatinas son factores
paracrinos que ejercen efectos opuestos sobre los gonadotropos. La leptina, una hormona producida en los adipocitos en proporción a las reservas
de grasa, interviene en la regulación de este eje y puede ayudar a explicar la supresión de la secreción de gonadotropina que acompaña a la restricción
calórica.
A. Secreción episódica
En ambos sexos, la secreción de LH y FSH es episódica, con descargas secretoras que ocurren a cada hora y son mediadas por una liberación episódica
concordante de GnRH. La amplitud de estas sobretensiones secretoras es mayor en pacientes con hipogonadismo primario. La naturaleza pulsátil de
la liberación de GnRH es crítica para mantener la secreción de gonadotropina. Una infusión continua y prolongada de GnRH en las mujeres evoca un
aumento inicial de la LH y FSH seguido por una supresión prolongada de la secreción de gonadotropina. Este fenómeno se puede explicar por la
desregulación de los receptores de GnRH en los gonadotropos hipofisarios. Consecuentemente, los análogos sintéticos de acción prolongada de la
GnRH pueden ser utilizados clínicamente para suprimir la secreción de LH y FSH en condiciones como la pubertad precoz.
B. Retroalimentación positiva
La circulación de esteroides sexuales afecta la secreción de GnRH y, por tanto, la secreción de LH y FSH por mecanismos de retroalimentación, tanto
positivos como negativos (inhibitorios). Durante el ciclo menstrual, los estrógenos ejercen una influencia positiva en los efectos de la GnRH sobre la
secreción de LH y FSH, y el aumento del estrógeno durante la fase folicular es el estímulo para el aumento de la LH y FSH ovulatoria. Este fenómeno
sugiere que la secreción de estrógeno está influenciada en cierta medida por un ciclo ovárico intrínseco. La progesterona amplifica la duración del
aumento de la LH y FSH y aumenta el efecto del estrógeno. Después de este aumento de ciclo medio, el óvulo desarrollado sale del ovario. La ovulación
ocurre, aproximadamente, de 10 a 12 horas después del pico de LH y de 24 a 36 horas después del pico de estradiol. Las células foliculares restantes en
el ovario se convierten, bajo la influencia de la LH, en una estructura que produce progesterona, el cuerpo lúteo. Después de unos 12 días, el cuerpo
lúteo involuciona, resultando en una disminución de los niveles de estrógeno y progesterona, y luego sangramiento uterino (véase capítulo 13).
C. Retroalimentación negativa
También se producen efectos negativos de la retroalimentación de los esteroides sexuales sobre la secreción de gonadotropina. En las mujeres, la
irregularidad gonadal primaria o menopausia resulta en la elevación de la LH y FSH, que pueden ser suprimidas con terapia de estrógeno a largo plazo
y en altas dosis. Sin embargo, una dosis baja de estrógeno de corta duración puede mejorar la respuesta de la LH a la GnRH. En los hombres, la falla
gonadal primaria con bajos niveles de testosterona circulante también se asocia con gonadotropinas elevadas. Sin embargo, la testosterona no es el
único inhibidor de la secreción de gonadotropina en los hombres, ya que la destrucción selectiva de los túbulos (p. ej., mediante la terapia de
ciclofosfamida) produce azoospermia y elevación de sólo la FSH.
La inhibina, un polipéptido (MW 32 000) secretado por las células de Sertoli de los túbulos seminíferos, es el principal factor que inhibe la secreción de
FSH por retroalimentación negativa. La inhibina está compuesta de subunidades alfa y beta separadas, conectadas por un puente de disulfuro. Los
andrógenos estimulan la producción de los inhibidores; este péptido puede ayudar a regular, localmente, la espermatogénesis (véase capítulo 12).
EVALUACIÓN ENDOCRINOLÓGICA DEL EJE HIPOTALÁMICO HIPOFISARIO
La evaluación precisa del eje hipotalámico hipofisario ha sido posible gracias a los inmunoensayos de las principales hormonas hipofisarias
precursoras y sus hormonas específicas en las glándulas objetivo. Además, se pueden utilizar pruebas que las provoquen utilizando hormonas
sintéticas o purificadas (p. ej., ACTH, CRH ovino, glucagón e insulina) para evaluar la reserva y el exceso hipotalámico hipofisario.
Esta sección describe los principios que intervienen en las pruebas de cada hormona hipófisis, así como las situaciones especiales (p. ej., drogas,
obesidad) que pueden interferir con la función hipofisaria, o en las pruebas hipofisarias. Los protocolos específicos para realizar e interpretar los
procedimientos diagnósticos se describen al final de esta sección y en la tabla 4–9. Las manifestaciones clínicas de la hipo o hipersecreción de las
hormonas hipofisarias precursoras se analizan en las secciones siguientes.
TABLA 4–9
Pruebas endocrinas de la función hipofisaria/hipotalámica
Recolección Posibles efectos secundarios;
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Método Interpretación
de muestras contraindicaciones
procedimientos diagnósticos se describen al final de esta sección y en la tabla 4–9. Las manifestaciones clínicas de la hipo o hipersecreción de las
hormonas hipofisarias precursoras se analizan en las secciones siguientes.
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TABLA 4–9
Pruebas endocrinas de la función hipofisaria/hipotalámica
Recolección Posibles efectos secundarios;
Método Interpretación
de muestras contraindicaciones
Prueba de Administre ACTH sintética (1–24) Obtenga Se han reportado reacciones alérgicas en casos Una respuesta normal

estimulación (cosintropina), 250 μg vía intravenosa muestras para raros (poco frecuentes) es un pico en el nivel
rápida ACTH o intramuscular. La prueba puede plasma cortisol de plasma cortisol >18
(prueba ser realizada en cualquier momento a 0 y 30 minutos a 20 μg/dL (496 a 552
cosintropina) del día o la noche y no requiere de o a 0 y 60 nmol/L)
ayuno. La prueba de dosis baja se minutos
realiza de la misma manera, salvo
que se administre 1 μg de ACTH
sintética (1–24)
Prueba de No dé nada a ingerir después de Durante el Un médico debe estar presente. La Hipoglucemia

insulina medianoche. Comience una infusión estudio colecte hipoglucemia sintomática (diaforesis, dolor de sintomática y una
hipoglucemia intravenosa con solución salina la sangre para cabeza, taquicardia, debilidad) es necesaria para caída en la glucosa en
normal. Insulina regular intravenosa las el estímulo adecuado y ocurre 20 a 35 minutos sangre a <40 mg/dL
se suministra en dosis suficiente para determinaciones después de administrada la insulina en la (2.2 mmol/L)
causar una adecuada hipoglucemia de glucosa cada mayoría de los pacientes. Si hay signos intensos incrementará GH a un
(glucosa en sangre <40 mg/dL). La 15 minutos. del sistema nervioso central o los síntomas nivel máximo >5
dosis es 0.1 a 0.15 Muestras de GH ocurren, se debe administrar de inmediato ng/mL; algunos
unidades/kilogramo (sujetos sanos); y cortisol se glucosa intravenosa (25 a 50 mL 50% de investigadores
0.2 a 0.3 unidades/kilogramo (sujetos obtienen en 0, glucosa); por otra parte, la prueba puede ser consideran normal un
obesos o con síndrome de Cushing o 30, 45, 60, 75, y terminada con comida o con glucosa oral. Esta incremento de 6 ng/mL
acromegalia); 0.05 90 minutos prueba está contraindicada en los ancianos o en (280 pmol/L). El
unidades/kilogramo (pacientes con pacientes con enfermedad cardiovascular o plasma cortisol debe
sospecha de hipopituitarismo) cerebrovascular y algún desorden con aumentar como
convulsiones mínimo a un nivel
máximo de 18 a 20
μg/dL (496 a 552
nmol/L)
Prueba Se suministra metirapona oralmente Se obtiene Puede ocurrir trastorno gastrointestinal. Puede El suero 11

metirapona entre las 23:00 y 24:00 con algún sangre para ocurrir insuficiencia adrenal. La metirapona no deoxicortisol debe
alimento ligero para minimizar la determinar 11 debe ser usada en pacientes enfermos o en aumentar a >7 μg/dL
incomodidad gastrointestinal. La deoxicortisol y aquellos bajo sospecha de insuficiencia adrenal (190 nmol/L). Cortisol
dosis es 30 mg/kilogramo cortisol a las primaria debe ser <10 μg/dL
8:00 de la (280 nmol/L) a fin de
mañana asegurar la inhibición
siguiente adecuada de la 11β
después de hidroxilación
suministrar la
metirapona
Prueba de El paciente debería ayunar después Sangre para Náusea e hipoglucemia tardía. La prueba está La GH se eleva a >3

estímulo de la medianoche. Suministre 1 mg plasma GH y contraindicada en pacientes desnutridos o en ng/mL en individuos
glucagón de glucagón intramuscular glucosa en aquellos que no han comido por más de 48 h normales. Por lo
sangre capilar a general, la glucosa
0, 30, 60, 90, 120, alcanza su punto
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minutos minutos
aproximadamente,
luego decae de manera
Prueba de El paciente debería ayunar después Sangre para UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
Náusea e hipoglucemia tardía. La prueba está La GH se eleva a >3
estímulo de la medianoche. Suministre 1 mg plasma GH y contraindicada en pacientes desnutridos o en
Access Provided by: ng/mL en individuos
glucagón de glucagón intramuscular glucosa en aquellos que no han comido por más de 48 h normales. Por lo
sangre capilar a general, la glucosa
0, 30, 60, 90, 120, alcanza su punto
150, y 180 máximo a los 90
minutos minutos
aproximadamente,
luego decae de manera
gradual
Prueba de El paciente debe ayunar después de La GH y la Los pacientes se pueden quejar de náuseas tras En sujetos sanos los

supresión de la medianoche; suministre la glucosa glucosa deben la gran carga de glucosa niveles de GH son
la hormona de oralmente, 75 a 100 g ser reducidos a <2 ng/mL
aumento de determinadas a (90 pmol/L). El fallo de
glucosa los 0, 30, y 60 una supresión
minutos adecuada o un
después de aumento paradójico se
administrar la puede ver en la
glucosa acromegalia, la
inanición, la
desnutrición proteico
calórica y la anorexia
nerviosa.
Prueba de El clomifeno se administra Se extrae sangre Este fármaco puede estimular la ovulación, y, en En las mujeres, los

clomifeno oralmente. Para mujeres, dar 100 mg para las consecuencia, las mujeres deben ser notificadas niveles de LH y FSH
diariamente durante 5 d determinaciones alcanzan un pico
(comenzando el día 5 del ciclo si la LH y FSH antes y durante el quinto día a
paciente está menstruando); para después de que un nivel por encima de
hombres, 100 mg diarios durante 7– se administre el lo normal. Después del
10 d clomifeno quinto día, los niveles
de LH y FSH decaen. En
los hombres, la LH
debe duplicarse tras 1
semana; la FSH
también aumenta,
pero en menor grado
Prueba CRH Se suministra CRH (1 μg/kg) por vía Se toman A menudo ocurre rubor (sonrojo). También se La respuesta de ACTH

intravenosa como una inyección en muestras de han reportado taquicardia pasajera e es dependiente del
bolo sangre para hipotensión ensayo utilizado y
ACTH y cortisol ocurre 15 minutos
a los 0, 15, 30 y después de
60 minutos administrar la CRH. El
pico de respuesta del
cortisol ocurre a los 30
a 60 minutos y es,
usualmente, >10 μg/dL
(276 nmol/L)
Prueba de Suministre dexametasona (1 mg) Se toman Los efectos secundarios son raros. El El cortisol debe

supresión de entre las 23:00 y la medianoche muestras de cumplimiento es, a veces, un problema. Algunas reducirse a <1.8 μg/dL
baja dosis de sangre para medicaciones y la variabilidad del paciente (50 nmol/L) en
dexametasona
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dexametasona a dexametasona Page 36 / 84
Este límite es de alta
las 8:00 de la sensibilidad, pero
mañana arriesga su
siguiente especificidad
(276 nmol/L)
Access Provided by:
Prueba de Suministre dexametasona (1 mg) Se toman Los efectos secundarios son raros. El El cortisol debe
supresión de entre las 23:00 y la medianoche muestras de cumplimiento es, a veces, un problema. Algunas reducirse a <1.8 μg/dL
baja dosis de sangre para medicaciones y la variabilidad del paciente (50 nmol/L) en
dexametasona cortisol y pueden afectar el metabolismo de la individuos normales.
dexametasona a dexametasona Este límite es de alta
las 8:00 de la sensibilidad, pero
mañana arriesga su
siguiente especificidad
EVALUACIÓN DE LA HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA
La deficiencia de ACTH lleva a una insuficiencia suprarrenal secundaria, caracterizada por la disminución de la secreción de cortisol y los andrógenos
suprarrenales; la secreción de aldosterona, controlada principalmente por el eje renina angiotensina, por lo regular, se mantiene. En contraste, la
secreción excesiva de ACTH lleva a la hiperfunción suprarrenal (síndrome de Cushing, mencionado en una sección posterior de este capítulo y en el
capítulo 9).
Niveles de ACTH en el plasma
Las mediciones basales de ACTH son por lo general indicadores poco confiables de la función hipofisaria, debido a que su corta vida media en el
plasma y la secreción episódica provocan grandes fluctuaciones en los niveles plasmáticos (véase figura 4–13). Por tanto, la interpretación de los
niveles de ACTH en el plasma requiere de la evaluación simultánea de la secreción de cortisol por la corteza suprarrenal. Estas mediciones son de gran
utilidad para diferenciar la insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria y para establecer la etiología del síndrome de Cushing (véase la sección
posterior sobre la enfermedad de Cushing y también el capítulo 9).
Evaluación de la deficiencia de ACTH
Al evaluar la deficiencia de ACTH, la medición de los niveles de cortisol basal es, generalmente, poco confiable. Debido a que los niveles plasmáticos de
cortisol, de modo general, son bajos al final de la tarde y al atardecer, reflejando el ritmo diurno normal, las muestras extraídas en estos momentos no
tienen prácticamente ningún valor para este diagnóstico. En general, los niveles de cortisol en el plasma son más altos a primera hora de la mañana;
sin embargo, hay una superposición considerable entre la insuficiencia suprarrenal y los sujetos normales. Un nivel de cortisol en el plasma inferior a
5 μg/dL (138 nmol/L) a las 8:00 de la mañana sugiere firmemente el diagnóstico, y cuanto más bajo es el nivel, más probable es que sea el diagnóstico.
Por el contrario, un cortisol plasmático superior a 20 μg/dL (552 nmol/L) prácticamente excluye el diagnóstico. De manera similar, los niveles de
cortisol salival inferiores a 1.8 ng/mL (5 nmol/L) a las 8:00 de la mañana sugieren marcadamente una insuficiencia suprarrenal, mientras que los
niveles superiores a 5.8 ng/mL (16 nmol/L) reducen en gran medida la probabilidad del diagnóstico. Por consiguiente, el diagnóstico de la
hiposecreción de ACTH (insuficiencia suprarrenal secundaria) debe establecerse mediante pruebas provocadoras de la capacidad de reserva del eje
hipotalámico hipofisario.
Estimulación suprarrenal
Debido a que la atrofia suprarrenal se desarrolla como consecuencia de una deficiencia prolongada de ACTH, el enfoque inicial y más conveniente
para la evaluación del eje hipotalámico hipofisario suprarrenal es la evaluación de la respuesta plasmática del cortisol a la ACTH sintética
(cosintropina). En los individuos normales, la inyección de cosintropina (250 μg) causa un aumento rápido (dentro de 30 minutos) de cortisol al menos
de 18 a 20 μg/dL (496 a 552 nmol/L), y esta respuesta habitualmente se correlaciona con la respuesta de cortisol a la hipoglucemia inducida por
insulina (normalmente considerada como el patrón de referencia en el diagnóstico de insuficiencia adrenocortical). Con la introducción de ensayos
más específicos de cortisol (p. ej., la espectrometría de masas en tándem), la respuesta del pico normal de cortisol después de la estimulación con
ACTH puede ser inferior a los rangos aceptados actualmente. Una respuesta subnormal de cortisol a la corticotropina confirma insuficiencia
suprarrenal. Sin embargo, una respuesta normal no evalúa, directamente, la capacidad del eje hipotalámico hipofisario para responder al estrés
(véase capítulo 9). Por tanto, los pacientes retirados del tratamiento glucocorticoide a largo plazo pueden tener un aumento adecuado del cortisol
después de la ACTH exógena que precede la recuperación completa del eje hipotalámico hipofisario suprarrenal. Por tanto, estos pacientes deben
recibir glucocorticoides durante periodos de estrés, durante 1 año como mínimo después de que se suspendan los esteroides, a menos que se
demuestre que el eje hipotalámico hipofisario responde al estrés como se describe más adelante.
La dosis más fisiológica administrada en la prueba de ACTH de 1 μg está diseñada para mejorar la sensibilidad en la detección de la insuficiencia
suprarrenal secundaria. La respuesta de cortisol a 1 μg de ACTH sintético se correlaciona mejor con la respuesta de cortisol a la hipoglucemia inducida
por insulina, en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria crónica completa. Sin embargo, los resultados de la insuficiencia suprarrenal
secundaria parcial son menos fiables, y las dificultades técnicas hacen que la prueba no sea práctica para el uso rutinario. Por tanto, la prueba
estándar de 250 μg de ACTH sigue siendo el procedimiento a elegir (véase discusión más adelante y el capítulo 9).
(véase capítulo 9). Por tanto, los pacientes retirados del tratamiento glucocorticoide a largo plazo pueden tener un aumento adecuado del cortisol
después de la ACTH exógena que precede la recuperación completa del eje hipotalámico hipofisario suprarrenal. Por tanto, estos pacientes deben
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recibir glucocorticoides durante periodos de estrés, durante 1 año como mínimo después de que se suspendan los esteroides, a menos que se
demuestre que el eje hipotalámico hipofisario responde al estrés como se describe más adelante.
La dosis más fisiológica administrada en la prueba de ACTH de 1 μg está diseñada para mejorar la sensibilidad en la detección de la insuficiencia
suprarrenal secundaria. La respuesta de cortisol a 1 μg de ACTH sintético se correlaciona mejor con la respuesta de cortisol a la hipoglucemia inducida
por insulina, en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria crónica completa. Sin embargo, los resultados de la insuficiencia suprarrenal
secundaria parcial son menos fiables, y las dificultades técnicas hacen que la prueba no sea práctica para el uso rutinario. Por tanto, la prueba
estándar de 250 μg de ACTH sigue siendo el procedimiento a elegir (véase discusión más adelante y el capítulo 9).
Estimulación hipofisaria
La evaluación directa de la reserva de ACTH hipofisaria se puede realizar mediante hipoglucemia inducida por insulina, administración de metirapona
o estimulación con CRH. Estos estudios son innecesarios si la respuesta del cortisol a la estimulación rápida con ACTH es subnormal.
A. Hipoglucemia inducida por insulina
El estímulo de la neuroglicopenia asociado con la hipoglucemia (glucemia sanguínea <40 mg/dL) evoca una activación mediada por el estrés del eje
hipotalámico hipofisario suprarrenal. Los sujetos deben experimentar síntomas adrenérgicos (diaforesis, taquicardia, debilidad, dolor de cabeza)
asociados con la reducción del azúcar en la sangre. En las personas normales, el cortisol plasmático aumenta a más de 18 a 20 μg/dL (496 a 552
nmol/L), lo que indica una reserva normal de ACTH. Aunque la ACTH plasmática también aumenta, su determinación no ha demostrado ser tan útil, ya
que la secreción pulsátil requiere de un muestreo frecuente, y la respuesta normal no está bien estandarizada. Aunque la hipoglucemia inducida por
insulina predice con mayor fiabilidad la capacidad secretoria de la ACTH en tiempos de estrés, rara vez se realiza en la actualidad, debido a que el
procedimiento requiere de la presencia de un médico y está contraindicado en pacientes ancianos, aquellos con enfermedades cerebrovasculares o
cardiovasculares y los que tienen trastornos convulsivos. Se debe utilizar con precaución en pacientes en los que se sospeche una disminución de la
reserva suprarrenal, ya que puede presentarse hipoglucemia grave; en estos pacientes, la prueba siempre debe estar precedida por la prueba de
estimulación suprarrenal ACTH.
B. Estimulación con metirapona
La administración de metirapona es un método alternativo para evaluar la reserva secretoria de ACTH. La metirapona inhibe la P450c11 (11β
hidroxilasa), enzima que cataliza el paso final en la biosíntesis de cortisol (véase capítulo 9). La inhibición de la secreción de cortisol interrumpe la
retroalimentación negativa en el eje hipotalámico hipofisario, resultando en un aumento compensatorio de la ACTH. El aumento en la secreción de
ACTH estimula el aumento de la biosíntesis de esteroides próximo a P450c11, y el aumento se puede detectar como un aumento en el precursor de
esteroides (11deoxicortisol) en el plasma. La prueba nocturna es preferible debido a su simplicidad; se realiza administrando 30 mg/kg de
metirapona por vía oral a medianoche. El plasma 11deoxicortisol se determina a la mañana siguiente y se eleva a más de 7 μg/dL (0.2 nmol/L) en
individuos sanos. Una vez más, la prueba debe usarse con cautela en pacientes con sospecha de insuficiencia suprarrenal y debe ser precedida por
una prueba rápida de estimulación con ACTH (véase análisis anterior). La prueba tradicional de tres días de metirapona no debe usarse actualmente,
debido al riesgo de precipitar la insuficiencia suprarrenal. La prueba de metirapona nocturna es más útil en pacientes con insuficiencia suprarrenal
secundaria parcial, en los que la prueba rápida de estimulación con ACTH es normal o límite. Se ha demostrado que se correlaciona bien con la
respuesta a la hipoglucemia inducida por insulina.
C. Estimulación CRH
La CRH ovina administrada por vía intravenosa se utiliza para evaluar la dinámica secretoria de la CRH. En sujetos sanos, la CRH (1 μg/kg) provoca una
respuesta máxima de ACTH en 15 minutos y una respuesta máxima de cortisol entre los 30 y 60 minutos. Esta dosis puede estar asociada con sofocos
leves, dificultad respiratoria ocasional, taquicardia e hipotensión. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria tienen niveles elevados de
ACTH basal y exageran las respuestas de ACTH a la CRH. La insuficiencia suprarrenal secundaria resulta en una respuesta de ACTH ausente a la CRH en
pacientes con destrucción corticotrópica hipofisaria; sin embargo, en pacientes con disfunción hipotalámica, hay una respuesta de ACTH prolongada
y aumentada a la CRH con un pico retardado. Debido a que hay pocos datos disponibles sobre las respuestas de ACTH y cortisol a la CRH en sujetos
normales, comparados con aquellos que presentan insuficiencia suprarrenal secundaria, este estudio puede tener limitaciones.
Hipersecreción ACTH
La hipersecreción ACTH se manifiesta por la hiperfunción adrenocortical (síndrome de Cushing). El diagnóstico y el diagnóstico diferencial de
hipersecreción e hipercortisolismo de ACTH se describen en una sección posterior sobre la enfermedad de Cushing y también en el capítulo 9. La
prueba de supresión de la dexametasona en dosis bajas se utiliza para establecer la presencia de hipercortisolismo con independencia de su causa. La
dexametasona, 1 mg, se toma oralmente entre las 11:00 p.m. y medianoche. A la mañana siguiente, a las 8:00 de la mañana, se obtiene una muestra de
sangre para cortisol (y el nivel de dexametasona, si está disponible, o cortisol no lo suprime). Valores de cortisol inferiores a 1.8 μg/dL son normales.
La sensibilidad con este nivel de corte es buena, aunque la especificidad es poco fiable. El cumplimiento del paciente, las diferencias individuales en el
normales, comparados con aquellos que presentan insuficiencia suprarrenal secundaria, este estudio puede tener limitaciones.
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Hipersecreción ACTH
La hipersecreción ACTH se manifiesta por la hiperfunción adrenocortical (síndrome de Cushing). El diagnóstico y el diagnóstico diferencial de
hipersecreción e hipercortisolismo de ACTH se describen en una sección posterior sobre la enfermedad de Cushing y también en el capítulo 9. La
prueba de supresión de la dexametasona en dosis bajas se utiliza para establecer la presencia de hipercortisolismo con independencia de su causa. La
dexametasona, 1 mg, se toma oralmente entre las 11:00 p.m. y medianoche. A la mañana siguiente, a las 8:00 de la mañana, se obtiene una muestra de
sangre para cortisol (y el nivel de dexametasona, si está disponible, o cortisol no lo suprime). Valores de cortisol inferiores a 1.8 μg/dL son normales.
La sensibilidad con este nivel de corte es buena, aunque la especificidad es poco fiable. El cumplimiento del paciente, las diferencias individuales en el
metabolismo de la dexametasona, los medicamentos que afectan el metabolismo de la dexametasona y las afecciones médicas que alteran la
secreción de cortisol (enfermedad aguda, ansiedad, depresión y alcoholismo) pueden influir en la precisión de este examen.
EVALUACIÓN DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
La determinación de la reserva secretoria de GH es importante en la evaluación de niños con baja estatura y en adultos con sospecha de
hipopituitarismo. Las pruebas de estimulación son necesarias porque los niveles basales de GH, generalmente, son bajos y, por tanto, no distinguen
entre pacientes normales y deficientes de GH. Se debe prestar especial atención a la metodología y a las normas de laboratorio de medición de la GH.
Los inmunoensayos más recientes dan resultados que están entre un 30 y un 50% más bajos que los antiguos radioinmunoensayos.
Hipoglucemia inducida por insulina
El estímulo más confiable de la secreción de GH es la hipoglucemia inducida por insulina. En individuos normales, los niveles de GH aumentan a más
de 5 ng/mL después de que se alcanza la hipoglucemia adecuada. Debido a que el 10% de los individuos normales no responde a la hipoglucemia,
pueden ser necesarias otras pruebas de estimulación.
Prueba GHRHarginina
Ambas formas de GHRH humana (GHRH40 y GHRH44) se han utilizado para evaluar la capacidad secretoria de GH. Una dosis de GHRH (1 μg/kg)
combinada con una infusión de 30 minutos de arginina (0.5 g/kg hasta un máximo de 20 g), que presumiblemente reduce la secreción de
somatostatina hipotalámica, estimula rápidamente la GH; el máximo promedio es de 10 a 15 ng/mL (460 a 700 pmol/L) entre los 30 y 60 minutos en
sujetos sanos. Los resultados son comparables a los obtenidos con la hipoglucemia inducida por insulina. Desafortunadamente, la GHRH ya no está
disponible en Estados Unidos.
Prueba de estimulación glucagón
La hormona glucagón también se puede utilizar para evaluar la capacidad de secreción de GH. Se administra intramuscularmente una dosis de
glucagón (1 mg) y los niveles de GH se miden cada 30 minutos durante 3 o 4 horas. En los adultos con deficiencia de GH, los niveles máximos de GH no
pueden elevarse por encima de 3 ng/mL.
Pruebas con levodopa, arginina y otros estímulos
Las pruebas de estimulación con levodopa, arginina sola o propranolol son menos confiables en el diagnóstico de deficiencia de GH.
Hipersecreción GH
La evaluación de la hipersecreción GH se discute en la sección sobre acromegalia y se evalúa con mejor conveniencia mediante pruebas de supresión
GH con glucosa oral y medición de los niveles IGF1.
EVALUACIÓN DE LA PROLACTINA
La evaluación de la PRL por la hipófisis es resistente al daño local; la disminución de la reserva secretoria de PRL indica enfermedad hipofisaria
intrínseca grave de la hipófisis.
La hipersecreción de PRL es un problema endocrino común. La macroprolactinemia se puede evaluar utilizando la precipitación de polietilenglicol en
muestras de suero. La evaluación adicional de la hiperprolactinemia se analiza en la sección sobre prolactinomas.
EVALUACIÓN DE LA HORMONA ESTIMULADORA DE LA TIROIDES
Mediciones basales
La evaluación de laboratorio de la reserva secretoria de TSH comienza con una evaluación de la secreción de la glándula objetivo; se deben obtener
pruebas de función tiroidea (tiroxina libre [FT4]). Los estudios de la función tiroidea normal en un paciente clínicamente eutiroideo indican una
La evaluación de la PRL por la hipófisis es resistente al daño local; la disminución de la reserva secretoria de PRL indica enfermedad hipofisaria
intrínseca grave de la hipófisis. UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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La hipersecreción de PRL es un problema endocrino común. La macroprolactinemia se puede evaluar utilizando la precipitación de polietilenglicol en
muestras de suero. La evaluación adicional de la hiperprolactinemia se analiza en la sección sobre prolactinomas.
EVALUACIÓN DE LA HORMONA ESTIMULADORA DE LA TIROIDES
Mediciones basales
La evaluación de laboratorio de la reserva secretoria de TSH comienza con una evaluación de la secreción de la glándula objetivo; se deben obtener
pruebas de función tiroidea (tiroxina libre [FT4]). Los estudios de la función tiroidea normal en un paciente clínicamente eutiroideo indican una
secreción adecuada de TSH, y no se justifican estudios adicionales. Las pruebas de laboratorio de hipotiroidismo requieren de la medición de un nivel
de TSH. Con la insuficiencia de la glándula tiroides primaria, el nivel de TSH es elevado; la TSH baja o normal en presencia de hipotiroidismo sugiere
disfunción hipotalámico hipofisaria (véase capítulo 7).
Prueba TRH
Debido a que los métodos exactos para determinar TSH y FT4 establecen, fácilmente, el diagnóstico de hipotiroidismo en prácticamente todos los
pacientes, la prueba TRH rara vez se indica hoy en día (TRH [protirelina], tampoco está disponible en el mercado).
EVALUACIÓN DE LA LH Y FSH
Niveles de testosterona y estrógeno
La evaluación de la función gonadotropina también requiere de la evaluación de la función secretoria de la glándula objetivo, y la medición de los
esteroides gonadales (testosterona en los hombres, estradiol en las mujeres) es útil en el diagnóstico de hipogonadismo. En las mujeres, la presencia
de ciclos menstruales regulares es una fuerte evidencia de que el eje hipotalámico hipofisario gonadal está intacto. Los niveles de estradiol rara vez
caen por debajo de 50 pg/mL (180 pmol/L), incluso durante la fase folicular temprana. Un nivel de menos de 30 pg/mL (110 pmol/L) en presencia de
oligomenorrea o amenorrea es indicativo de defecto gonadal. En los hombres, la testosterona sérica (rango normal, 300 a 1 000 ng/dL; 10 a 35 nmol/L)
es un índice sensible de la función gonadal (véanse capítulos 12 y 13).
Niveles LH y FSH
En presencia de insuficiencia gonadal, los niveles altos de LH y FSH son un signo de falla gonadal primaria; los niveles bajos o normales de LH y FSH
sugieren disfunción hipotalámico hipofisaria (hipogonadismo hipogonadotrópico).
Prueba GnRH
Las reservas secretoras de LH y FSH se pueden evaluar con el uso de GnRH sintética (gonadorelina). La administración de GnRH causa un rápido
aumento de la LH plasmática, así como un menor y más lento aumento de la FSH. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, la prueba de GnRH no
proporciona más información útil que la obtenida por la medición de los niveles basales de gonadotropina y esteroides gonadales. Por tanto, este
examen se realiza de manera inusual. (GnRH tampoco está disponible comercialmente en Estados Unidos).
PROBLEMAS EN LA EVALUACIÓN DEL EJE HIPOTALÁMICO HIPOFISARIO
Esta sección describe, brevemente, algunos de los trastornos y afecciones que pueden causar confusión y llevar a una interpretación errónea de las
pruebas de la función hipofisaria. Los efectos de los medicamentos se describen en la siguiente sección.
Obesidad
La dinámica de la obesidad GH se ve afectada en muchos pacientes gravemente obesos; todos los estímulos provocadores, incluyendo la
hipoglucemia inducida por insulina, arginina, levodopa y glucagón más propranolol, a menudo no provocan la secreción de GH. La respuesta de la GH
a la GHRH también se ve afectada en la obesidad y mejora con la pérdida de peso. La obesidad también es una causa común de hipogonadismo
hipogonadotrópico en hombres adultos.
Diabetes mellitus
Aunque la glucosa normalmente suprime la secreción de GH, la mayoría de las personas con diabetes tipo 1 tiene niveles normales o elevados de GH
que, a menudo, no aumentan más en respuesta a la hipoglucemia o arginina. La levodopa aumenta la GH en algunos pacientes diabéticos, e incluso
una infusión de dopamina (que no produce ningún cambio de GH en sujetos no diabéticos, porque no cruza la barrera hematoencefálica), estimula la
GH en pacientes diabéticos. A pesar del aumento de la secreción de GH en pacientes con diabetes mal controlada, la respuesta de GH a GHRH en
pacientes diabéticos dependientes de insulina es similar a la de los pacientes no diabéticos. Los niveles de IGF1 son bajos en diabetes con deficiencia
a la GHRH también se ve afectada en la obesidad y mejora con la pérdida de peso. La obesidad también es una causa común de hipogonadismo
hipogonadotrópico en hombres adultos.
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Diabetes mellitus
Aunque la glucosa normalmente suprime la secreción de GH, la mayoría de las personas con diabetes tipo 1 tiene niveles normales o elevados de GH
que, a menudo, no aumentan más en respuesta a la hipoglucemia o arginina. La levodopa aumenta la GH en algunos pacientes diabéticos, e incluso
una infusión de dopamina (que no produce ningún cambio de GH en sujetos no diabéticos, porque no cruza la barrera hematoencefálica), estimula la
GH en pacientes diabéticos. A pesar del aumento de la secreción de GH en pacientes con diabetes mal controlada, la respuesta de GH a GHRH en
pacientes diabéticos dependientes de insulina es similar a la de los pacientes no diabéticos. Los niveles de IGF1 son bajos en diabetes con deficiencia
de insulina, no obstante, los elevados niveles de GH.
Uremia
Los niveles basales de GH, PRL, LH, FSH, TSH y cortisol libre tienden a ser elevados, en su mayor parte debido a la prolongación de su vida media
plasmática. La GH puede, paradójicamente, aumentar después de la administración de glucosa y, a menudo, es hiperreactiva a un estímulo
hipoglucémico. Aunque la administración de TRH no tiene ningún efecto sobre la secreción de GH en sujetos sanos, el fármaco puede aumentar la GH
en pacientes con insuficiencia renal crónica. La respuesta de la PRL a la TRH es achatada y prolongada. La respuesta de la gonadotropina a la GnRH
sintética usualmente permanece intacta. La supresión de cortisol por la dexametasona puede ser perjudicada.
Inanición y anorexia nerviosa
La secreción de GH se incrementa con el ayuno y la desnutrición, estas condiciones pueden causar un aumento paradójico de la GH después de la
administración de glucosa. La inanición extensa, tal como ocurre en pacientes con anorexia nerviosa, puede resultar en niveles bajos de esteroides
gonadales. Las respuestas de la LH y la FSH a la GnRH pueden estar intactas, aunque exista un estado de hipogonadismo hipogonadotrópico
funcional. Los niveles de cortisol con frecuencia se incrementan y no se suprimen adecuadamente con dexametasona. La dinámica de la PRL y TSH,
generalmente, es normal, a pesar de una marcada disminución en la circulación de las hormonas tiroideas totales (véase capítulo 7).
Depresión
La depresión puede alterar la capacidad de la dexametasona para suprimir el cortisol plasmático y elevar la secreción de cortisol; la respuesta a la
hipoglucemia inducida por la insulina, generalmente, permanece intacta. Además, los niveles de cortisol salival de noche tardía, por lo general,
permanecen normales y no se elevan como se observa en pacientes con síndrome de Cushing. La respuesta de ACTH a la CRH se reduce en la
depresión endógena. Algunos pacientes deprimidos también tienen una dinámica de GH anormal: la TRH puede aumentar la GH, y la hipoglucemia o la
levodopa posiblemente no incrementen la GH. Estos pacientes también pueden presentar respuesta TSH embotada a TRH.
Los agentes farmacológicos y el alcohol
El exceso de glucocorticoides perjudica la respuesta de GH a la hipoglucemia, la respuesta de TSH a TRH, y la respuesta de LH a GnRH. Los estrógenos
tienden a aumentar la dinámica de GH, así como la respuesta de PRL y TSH a TRH. Los estrógenos incrementan el cortisol plasmático secundario a un
aumento en la globulina que ata los corticosteroides, y puede resultar en una supresión inadecuada con dexametasona.
La fenitoína mejora el metabolismo de la dexametasona, lo que dificulta la interpretación de las pruebas clínicas en pacientes con este agente. Las
fenotiazinas pueden atenuar la respuesta de GH a la hipoglucemia y la levodopa y con frecuencia causar hiperprolactinemia. Los muchos otros
agentes farmacológicos que incrementan la secreción de PRL se enumeran en la tabla 4–8.
Los narcóticos, incluyendo heroína, morfina y metadona, pueden elevar los niveles de PRL y suprimir la respuesta de GH y cortisol a la hipoglucemia.
Los opiáceos también suprimirán la CRH hipotalámica y, por tanto, disminuirán la secreción de ACTH y cortisol. El hipogonadismo es común con el uso
de narcóticos.
En alcohólicos crónicos, el exceso de alcohol o la abstinencia pueden aumentar los niveles de cortisol, causar una supresión inadecuada de la
dexametasona y un aumento de cortisol dañado después de la hipoglucemia.
PRUEBAS ENDOCRINAS DE FUNCIÓN HIPOTALÁMICA HIPOFISARIA
Los protocolos para la realización de pruebas endocrinas y sus respuestas normales se resumen en la tabla 4–9. Las indicaciones y la utilidad clínica
de estos procedimientos se describen en el apartado anterior y se volverán a mencionar en el que está dedicado a los trastornos hipofisarios e
hipotalámicos.
EVALUACIÓN NEURORRADIOLÓGICA
Los síntomas de exceso o deficiencia de la hormona hipofisaria, dolor de cabeza o perturbación visual llevan al médico a considerar un trastorno
PRUEBAS ENDOCRINAS DE FUNCIÓN HIPOTALÁMICA HIPOFISARIA
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Los protocolos para la realización de pruebas endocrinas y sus respuestas normales se resumen en la tabla 4–9. Las indicaciones y la utilidad clínica
de estos procedimientos se describen en el apartado anterior y se volverán a mencionar en el que está dedicado a los trastornos hipofisarios e
hipotalámicos.
EVALUACIÓN NEURORRADIOLÓGICA
Los síntomas de exceso o deficiencia de la hormona hipofisaria, dolor de cabeza o perturbación visual llevan al médico a considerar un trastorno
hipotalámico hipofisario. En este contexto, la evaluación neurorradiológica precisa que el hipotálamo y la hipófisis son esenciales para confirmar la
existencia y definir el alcance de las lesiones hipotalámico hipofisarias. Sin embargo, el diagnóstico de dichas lesiones debe basarse tanto en criterios
endocrinos como radiológicos, ya que la variabilidad de la anatomía hipofisaria en la población normal puede dar lugar a interpretaciones falsamente
positivas. Además, los pacientes con microadenomas hipofisarios pueden tener estudios neurorradiológicos normales. Los estudios de imagenología
deben ser interpretados a la luz del hecho de que entre el 10 y el 20% de la población en general alberga microadenomas hipofisarios no funcionales y
asintomáticos.
Imágenes por resonancia magnética (MRI)
La MRI es el procedimiento actual a elegir para la imagenología del hipotálamo y la hipófisis. Ha reemplazado el uso de la tomografía computarizada
(CT), porque permite una mejor definición de las estructuras normales y una resolución de más calidad en la definición de tumores. La arteriografía se
utiliza raramente en la actualidad, excepto en pacientes con aneurismas intra o paraselares.
La imagenología se realiza en los planos sagital y coronal a intervalos de 1.5 a 2 mm. Esto permite una clara definición de la anatomía hipotalámica e
hipofisaria, además posibilita visualizar con precisión lesiones tan pequeñas como de 3 a 5 mm. El uso del agente de contraste de metales pesados
(gadolinio) permite una diferenciación aún más precisa de los pequeños adenomas hipofisarios del tejido hipofisario anterior normal y otras
estructuras adyacentes, como se muestra en la figura 4–16.
FIGURA 4–16
Panel superior: A : la imagen de resonancia magnética (MR) coronal muestra un gran adenoma hipofisario no funcional (flechas) con una pronunciada
extensión supraselar y compresión quiasmática. B : una imagen sagital de MR de otro adenoma hipofisario grande muestra la hemorragia espontánea
dentro de la parte supraselar del adenoma (flechas). Panel inferior: se presentan imágenes realzadas con gadolinio de la glándula hipófisis. A y B : las
imágenes sagital y coronal reflejan, realzados uniformemente, el tallo hipofisario y la glándula hipófisis normales. C : un microadenoma hipofisario
aparece como una lesión de baja intensidad en el aspecto inferior del lóbulo derecho de la glándula (flecha). D : el microadenoma hipofisario aparece
como una lesión de intensidad baja entre el lóbulo izquierdo de la glándula hipófisis y el nódulo izquierdo sinusal cavernoso (flecha). (Usada con
permiso de David Norman, MD).
A. Anatomía normal
imágenes sagital y coronal reflejan, realzados uniformemente, el tallo hipofisario y la glándula hipófisis normales. C : un microadenoma hipofisario
aparece como una lesión de baja intensidad en el aspecto inferior del lóbulo derecho de la glándula (flecha). D : el microadenoma hipofisario aparece
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como una lesión de intensidad baja entre el lóbulo izquierdo de la glándula hipófisis y el nódulo izquierdo sinusal cavernoso (flecha). (Usada con
permiso de David Norman, MD).
A. Anatomía normal
La hipófisis anterior normal tiene una altura de 5 a 7 mm y, aproximadamente, 10 mm en sus dimensiones laterales. El margen superior es plano o
cóncavo, pero puede ser convexo hacia arriba con una altura de 10 a 12 mm en mujeres jóvenes sanas que menstrúan. El piso de la silla turca está
formado por el techo óseo del seno esfenoideo, y sus márgenes laterales están compuestos por las membranas durales de los senos cavernosos, que
contienen las arterias carótidas y los nervios tercero, cuarto y sexto del cráneo. La hipófisis posterior aparece en la MRI como una estructura de alta
intensidad de señal, la “mancha brillante de la parte posterior de la hipófisis”, que está ausente en pacientes con diabetes insípida. El tallo hipofisario,
que normalmente se encuentra en la línea media, tiene un diámetro de 2 a 3 mm y una longitud de 5 a 7 mm. El tallo hipofisario une el hipotálamo
inferior por debajo del tercer ventrículo y posterior al quiasma óptico. Todas estas estructuras normales se visualizan fácilmente con la MRI; la
hipófisis normal y el tallo hipofisario muestran una mayor intensidad de la señal con gadolinio.
B. Microadenomas
Estas lesiones, que varían de 2 a 10 mm de diámetro, aparecen como lesiones de baja intensidad de señal en la MRI y no suelen mejorar con gadolinio.
Los adenomas de menos de 5 mm de diámetro no se pueden visualizar y no suelen alterar el contorno hipofisario normal. Las lesiones de más de 5
mm de diámetro crean un margen convexo unilateral de la glándula superior y, generalmente, causan desviación del tallo hipofisario hacia el lado
opuesto del adenoma.
Las imágenes de resonancia magnética se deben interpretar con precaución, ya que se presentan anomalías menores en el 10% de los pacientes que
han tenido escáneres incidentales de alta resolución, pero no enfermedad hipofisaria clínica. Estas anomalías pueden representar anormalidades
hipofisarias, clínicamente insignificantes, que ocurren entre 10 y 20% de la población general, también pueden deberse a pequeños quistes
intrahipofisarios, que, generalmente, ocurren en el par intermedio. Los artefactos dentro de la silla turca, asociados con los huesos de la base del
cráneo, también pueden dar lugar a una interpretación errónea de los estudios imagenológicos. Finalmente, muchos pacientes con microadenomas
hipofisarios tienen exploraciones normales de MRI de alta resolución. Por tanto, a pesar de la mayor precisión del diagnóstico neurorradiológico, la
presencia o ausencia de un pequeño tumor hipofisario y la decisión sobre su tratamiento debe basarse en el cuadro clínico completo.
C. Macroadenomas
Los adenomas hipofisarios mayores de 10 mm de diámetro se visualizan fácilmente con exploraciones por MRI, y la exploración también define las
estructuras adyacentes y el grado de extensión de la lesión. Así, los tumores más grandes muestran compresión de la hipófisis normal y distorsión del
tallo hipofisario. Los adenomas mayores de 1.5 cm con frecuencia tienen extensión supraselar, y las resonancias magnéticas muestran compresión y
desplazamiento ascendente del quiasma óptico. Con menos frecuencia hay extensión lateral e invasión del seno cavernoso.
D. Otros usos
presencia o ausencia de un pequeño tumor hipofisario y la decisión sobre su tratamiento debe basarse en el cuadro clínico completo.
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C. Macroadenomas
Los adenomas hipofisarios mayores de 10 mm de diámetro se visualizan fácilmente con exploraciones por MRI, y la exploración también define las
estructuras adyacentes y el grado de extensión de la lesión. Así, los tumores más grandes muestran compresión de la hipófisis normal y distorsión del
tallo hipofisario. Los adenomas mayores de 1.5 cm con frecuencia tienen extensión supraselar, y las resonancias magnéticas muestran compresión y
desplazamiento ascendente del quiasma óptico. Con menos frecuencia hay extensión lateral e invasión del seno cavernoso.
D. Otros usos
La MRI de alta resolución también es una herramienta valiosa en el diagnóstico del síndrome de silla vacía, tumores hipotalámicos y otras lesiones
paraselares.
TRASTORNOS HIPOTALÁMICOS E HIPOFISARIOS
Las lesiones hipotalámicas hipofisarias presentan una variedad de manifestaciones, incluyendo hipersecreción e hiposecreción de la hormona
hipofisaria, agrandamiento selar, dolor de cabeza y pérdida visual. El enfoque de la evaluación debe estar diseñado para asegurar un diagnóstico
precoz en una etapa en la que las lesiones sean susceptibles a terapia.
Etiología y manifestaciones tempranas
En los adultos, la causa más común de la disfunción hipotalámico hipofisaria es un adenoma hipofisario. Algunos de los primeros síntomas de los
tumores hipofisarios se deben a anomalías endocrinológicas. Éstos, generalmente, preceden al agrandamiento selar y manifestaciones locales como
dolor de cabeza y pérdida visual, que son manifestaciones tardías observadas en pacientes con tumores más grandes o extensión supraselar.
En los niños, los adenomas hipofisarios son poco comunes; las lesiones estructurales más frecuentes que causan disfunción hipotalámico hipofisaria
son los craneofaringiomas y otros tumores hipotalámicos. Éstos también se manifiestan, generalmente, como trastornos endocrinos (niveles bajos de
GH, pubertad retardada, diabetes insípida) antes del desarrollo de dolor de cabeza, pérdida visual u otros síntomas del sistema nervioso central.
Manifestaciones comunes y posteriores
A. Hipersecreción hipofisaria
La PRL es la hormona secretada más comúnmente en cantidades excesivas por los adenomas hipofisarios, y, por lo regular, se eleva en pacientes con
trastornos hipotalámicos y compresión del tallo hipofisario. Por tanto, la medición de PRL es esencial para evaluar a los pacientes con sospechas de
trastornos hipofisarios y debe realizarse en pacientes que presentan galactorrea, disfunción gonadal, deficiencia secundaria de gonadotropina o
aumento del tamaño de la silla turca. La hipersecreción de GH o ACTH conduce a los síndromes más característicos de la acromegalia y la enfermedad
de Cushing, respectivamente (véase discusión más adelante).
B. Insuficiencia hipofisaria
Aunque el panhipopituitarismo es una manifestación clásica de los adenomas hipofisarios, está presente en menos del 20% de los pacientes de las
grandes series actuales debido al diagnóstico precoz de estas lesiones.
La manifestación clínica más temprana de un adenoma hipofisario en adultos es el hipogonadismo secundario a niveles elevados de PRL, GH o ACTH y
cortisol. El hipogonadismo en estos pacientes se debe a la interferencia con la secreción de GnRH más que a la destrucción del tejido hipofisario
anterior. Por tanto, los pacientes con hipogonadismo deben primero ser examinados con medidas de FSH y LH para excluir la insuficiencia gonadal
primaria (elevación de FSH o LH), y los pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico deben tener niveles séricos de PRL medidos y ser
examinados para detectar evidencia clínica de GH o ACTH y exceso de cortisol.
En los niños, la baja estatura es la presentación clínica más frecuente de la disfunción hipotalámico hipofisaria; en estos pacientes se debe considerar
la deficiencia de GH (véase capítulo 6).
La deficiencia de TSH o ACTH es relativamente inusual y, si está presente, generalmente indica panhipopituitarismo. Por tanto, los pacientes con
hipotiroidismo secundario o hiposuprarrenalismo deben someterse a una evaluación completa de la función hipofisaria y a estudios
neurorradiológicos, ya que el panhipopituitarismo y los tumores hipofisarios grandes son comunes en este escenario. La medición de la PRL es otra
vez esencial, porque los prolactinomas son los tumores hipofisarios más frecuentes entre los adultos.
C. Silla turca aumentada
Los pacientes se pueden presentar con agrandamiento de la silla turca, lo que se puede observar en las radiografías realizadas para traumatismo
craneal o en las series de los senos. Estos pacientes, generalmente, tienen un adenoma hipofisario o un síndrome de silla vacía. Otras causas menos
La deficiencia de TSH o ACTH es relativamente inusual y, si está presente, generalmente indica panhipopituitarismo. Por tanto, los pacientes con
hipotiroidismo secundario o hiposuprarrenalismo deben someterse a una evaluación completa de la función hipofisaria y a estudios
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neurorradiológicos, ya que el panhipopituitarismo y los tumores hipofisarios grandes son comunes en este escenario. La medición de la PRL es otra
vez esencial, porque los prolactinomas son los tumores hipofisarios más frecuentes entre los adultos.
C. Silla turca aumentada
Los pacientes se pueden presentar con agrandamiento de la silla turca, lo que se puede observar en las radiografías realizadas para traumatismo
craneal o en las series de los senos. Estos pacientes, generalmente, tienen un adenoma hipofisario o un síndrome de silla vacía. Otras causas menos
comunes incluyen el craneofaringioma, la hipofisitis linfocítica y el aneurisma de la arteria carótida. La evaluación debe incluir la evaluación clínica de
la disfunción hipofisaria, las mediciones de la PRL, así como la función tiroidea y suprarrenal. La función hipofisaria, generalmente, es normal en el
síndrome de la silla vacía; este diagnóstico puede ser confirmado por la MRI. Los pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de disfunción
hipofisaria, generalmente, tienen un adenoma hipofisario.
D. Defectos del campo visual
Los pacientes que presentan hemianopsia bitemoral, defectos inexplicables del campo visual o pérdida de la visión, deben considerarse con un
trastorno hipofisario o hipotalámico hasta que se demuestre lo contrario. Los pasos iniciales en el diagnóstico deben ser la evaluación
neurooftalmológica y los estudios neurorradiológicos con MRI, que revelarán si un tumor está presente. Estos pacientes también deben tener
mediciones de PRL y ser evaluados para la insuficiencia hipofisaria anterior, lo cual es, especialmente, común con adenomas hipofisarios grandes.
Además de causar defectos en el campo visual, las lesiones hipofisarias grandes pueden extenderse, lateralmente, hacia el seno cavernoso,
comprometiendo la función del tercer, cuarto o sexto nervio craneal, lo que lleva a la diplopía.
E. Diabetes insípida
La diabetes insípida es una manifestación común de lesiones hipotalámicas y metástasis a la hipófisis, pero nunca ocurre simplemente en las lesiones
hipofisarias primarias. La evaluación diagnóstica se describe en el capítulo 5. Además, todos los pacientes deben someterse a una evaluación
radiológica y una valoración de la función hipofisaria anterior.
EL SÍNDROME DE SILLA VACÍA
Etiología e incidencia
El síndrome de silla vacía se produce cuando el espacio subaracnoideo se extiende hacia la silla turca, llenándola, parcialmente, con líquido
cefalorraquídeo. Este proceso provoca la remodelación y ampliación de la silla turca y el aplanamiento de la glándula hipófisis.
Es común el síndrome de silla vacía primaria que resulta de la incompetencia congénita del diafragma selar (figura 4–17), con una incidencia en las
series de autopsias que van del 5 al 23%. Es la causa más frecuente de aumento de la silla turca. Una silla vacía se observa, comúnmente, después de
una cirugía hipofisaria o radioterapia, y puede ocurrir luego de un infarto de hipófisis posparto (síndrome de Sheehan). Además, tanto los adenomas
hipofisarios de secreción PRL como los de secreción GH pueden someterse a un infarto hemorrágico subclínico, y causar la contracción de la cisterna
supraselar superior hacia abajo en la silla. Por tanto, la presencia de una silla vacía no excluye la posibilidad de un tumor hipofisario coexistente.
FIGURA 4–17
Representación de la relación normal entre las meninges, la glándula hipófisis (izquierda) y los hallazgos en la silla vacía (derecha) cuando la
membrana aracnoidea se hernia por un insuficiente sillaje del diafragma. (Reproducida con permiso de Jordan RM, Kendall JW, Kerber CW. The
primary empty sella syndrome: analysis of the clinical characteristics, radiographic features, pituitary function, and cerebrospinal fluid
adenohypophysial hormone concentrations. Am J Med 1977 Apr;62(4):569–580).
Representación de la relación normal entre las meninges, la glándula hipófisis (izquierda) y los hallazgos en la silla vacía (derecha) cuando la
membrana aracnoidea se hernia por un insuficiente sillaje del diafragma. (Reproducida con permiso de Jordan RM, Kendall JW, Kerber CW. The
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primary empty sella syndrome: analysis of the clinical characteristics, radiographic features, pituitary function, and cerebrospinal fluid
adenohypophysial hormone concentrations. Am J Med 1977 Apr;62(4):569–580).
Características clínicas
A. Síntomas y signos
La mayoría de los pacientes son mujeres obesas de mediana edad. Muchos tienen hipertensión sistémica; también puede ocurrir hipertensión
intracraneal benigna. Aunque el 48% de los pacientes se queja de dolor de cabeza, esta característica puede haber iniciado sólo la evaluación (es decir,
la imagenología del cerebro/cabeza), y su relación con la silla vacía es, probablemente, coincidente. Las manifestaciones clínicas graves son poco
comunes. La rinorrea espontánea del líquido cefalorraquídeo y el deterioro del campo visual pueden ocurrir en raras ocasiones.
B. Resultados de laboratorio
Las pruebas de la función hipofisaria anterior son casi siempre normales, aunque algunos pacientes tienen hiperprolactinemia. Se deben realizar
estudios de la función endocrina para excluir la insuficiencia de la hormona hipofisaria o un microadenoma hipersecretor de la hormona hipofisaria.
Diagnóstico
El diagnóstico del síndrome de silla vacía puede ser confirmado fácilmente por MRI, que muestra la hernia del diafragma selary la presencia de líquido
cefalorraquídeo en la silla turca.
DISFUNCIÓN HIPOTALÁMICA
La disfunción hipotalámica es causada con mayor frecuencia por tumores, de los cuales el craneofaringioma es el más común en niños, adolescentes y
adultos jóvenes. En los adultos mayores, los tumores primarios del sistema nervioso central y los que surgen de los tumores hipotalámicos (tumores
epidérmicos y dermoides), así como las estructuras pineales (pinealomas) son los más comunes. Otras causas de la disfunción hipotalámico
hipofisaria se discuten más adelante, en la sección sobre hipopituitarismo.
A. Craneofaringioma
Se cree que los craneofaringiomas se originan de la metaplasia de restos epiteliales de las células remanentes en la bolsa de Rathke y el conducto
craneofaríngeo, durante el desarrollo. Se clasifican como adamantinomatosos o papilares. La mayoría de los tumores adamantinomatosos tienen
mutaciones en el gen de la catenina beta, mientras que las mutaciones BRAF se han encontrado en los craneofaringiomas papilares. El diagnóstico
diferencial incluye quistes hendidos de Rathke y quistes aracnoideos. Los quistes hendidos de Rathke son un hallazgo incidental común dentro de la
hipófisis, pero pueden presentarse con síntomas similares a los craneofaringiomas. Aunque se cree que los quistes hendidos y los craneofaringiomas
de Rathke se originan en la bolsa de Rathke durante el desarrollo, los craneofaringiomas tienden a ser más agresivos y presentan mayor probabilidad
de reaparecer después de la resección.
Los síntomas iniciales del craneofaringioma en niños y adolescentes son, predominantemente, endocrinológicos; sin embargo, estas
manifestaciones, con alguna frecuencia, no son reconocidas, y en el momento del diagnóstico más del 80% de los pacientes presenta deficiencias
hipotalámico hipofisarias endocrinas. Estas anomalías endocrinas pueden preceder a la presentación de los síntomas por meses o años; la deficiencia
de GH es más común, con alrededor del 50% de los pacientes con retraso en el crecimiento y, aproximadamente, el 70% de disminución de las
respuestas de GH a la estimulación en el momento del diagnóstico. La deficiencia de gonadotropina que lleva a la ausencia o detención de la pubertad
es habitual en niños y adolescentes mayores; las deficiencias de TSH y ACTH son menos comunes, y la diabetes insípida está presente en,
aproximadamente, el 15%.
de Rathke se originan en la bolsa de Rathke durante el desarrollo, los craneofaringiomas tienden a ser más agresivos y presentan mayor probabilidad
de reaparecer después de la resección. UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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Los síntomas iniciales del craneofaringioma en niños y adolescentes son, predominantemente, endocrinológicos; sin embargo, estas
manifestaciones, con alguna frecuencia, no son reconocidas, y en el momento del diagnóstico más del 80% de los pacientes presenta deficiencias
hipotalámico hipofisarias endocrinas. Estas anomalías endocrinas pueden preceder a la presentación de los síntomas por meses o años; la deficiencia
de GH es más común, con alrededor del 50% de los pacientes con retraso en el crecimiento y, aproximadamente, el 70% de disminución de las
respuestas de GH a la estimulación en el momento del diagnóstico. La deficiencia de gonadotropina que lleva a la ausencia o detención de la pubertad
es habitual en niños y adolescentes mayores; las deficiencias de TSH y ACTH son menos comunes, y la diabetes insípida está presente en,
aproximadamente, el 15%.
Los síntomas que conducen al diagnóstico son, a menudo, neurológicos y se deben al efecto de la masa del tumor en expansión. Los síntomas del
aumento de la presión intracraneal, como el dolor de cabeza y los vómitos, están presentes en, aproximadamente, el 40% de los pacientes; la
disminución de la agudeza visual o los defectos del campo visual son los síntomas que se presentan en otro 35%. La MRI confirma el tumor en
prácticamente todos los pacientes; en un 95% de ellos, el tumor es supraselar.
En los adultos, los craneofaringiomas tienen presentaciones similares; es decir, el diagnóstico, generalmente, se logra como resultado de la
investigación de las quejas de dolor de cabeza o pérdida visual. Sin embargo, las manifestaciones endocrinas —especialmente el hipogonadismo, la
diabetes insípida u otras deficiencias de las hormonas hipófisis anteriores— generalmente preceden a estas manifestaciones tardías. La MRI
demuestra, fácilmente, los tumores, que en los adultos casi siempre son intra y supraselares. La apariencia es típica de una masa quística
heterogénea, que se realza con el contraste. También pueden estar presentes calcificaciones.
B. Otros tumores
Otros tumores hipotalámicos o pineales y tumores primarios del sistema nervioso central, que involucran al hipotálamo, tienen presentaciones
variables en niños y adultos. Por tanto, la presentación es con dolor de cabeza, pérdida visual, síntomas de presión intracraneal incrementada, fracaso
del crecimiento, varios grados de hipopituitarismo o diabetes insípida. Las deficiencias endocrinas, generalmente, preceden a las manifestaciones
neurológicas. Los tumores hipotalámicos en la niñez se pueden presentar con pubertad precoz.
C. Otras manifestaciones de la disfunción hipotalámica
Las lesiones en el hipotálamo pueden causar muchas otras anomalías, incluyendo trastornos de la conciencia, comportamiento, sed, apetito y
regulación de la temperatura. Estas anomalías suelen ir acompañadas de hipopituitarismo y diabetes insípida.
La somnolencia puede ocurrir con lesiones hipotalámicas, al igual que una variedad de cambios en el comportamiento emocional. Puede ocurrir una
disminución o ausencia de sed y predisponer a estos pacientes a la deshidratación. Cuando la disminución de la sed acompaña a la diabetes insípida,
el equilibrio de líquidos es difícil de controlar. La disfunción hipotalámica también puede causar aumento de la sed, lo que lleva a polidipsia y poliuria
que pueden imitar la diabetes insípida. La obesidad es común en pacientes con tumores hipotalámicos debido a la hiperfagia, la disminución de la
saciedad y la disminución de la actividad. El síndrome de Fröhlich, o distrofia adiposogenital, se caracteriza por obesidad, retraso en el crecimiento y
en el desarrollo de los órganos sexuales. La anorexia y la pérdida de peso son manifestaciones inusuales de estos tumores.
La regulación de la temperatura también puede ser desordenada en estos pacientes. La hipertermia sostenida o, con menos frecuencia, súbita y
recurrente, puede ocurrir después de una lesión aguda debido a traumatismo, hemorragia o craneotomía. Este problema, generalmente, dura menos
de 2 semanas. La poiquilotermia, la incapacidad de adaptarse a los cambios en la temperatura ambiente, puede ocurrir en los pacientes con lesiones
hipotalámicas bilaterales. Éstos suelen presentar hipotermia, pero también pueden desarrollar hipertermia durante el calor. Unos pocos manifiestan
hipotermia sostenida debido a lesiones hipotalámicas anteriores.
Diagnóstico
Los pacientes con sospecha de tumores hipotalámicos deben someterse a MRI para determinar la extensión y la naturaleza del tumor. La evaluación
completa de la función hipofisaria anterior es necesaria en estos pacientes, porque hay deficiencias presentes en la gran mayoría de los casos (véase
más adelante la sección sobre Hipopituitarismo), y la evaluación establecerá los requisitos para la terapia de reemplazo. Los niveles de PRL también
deben determinarse, ya que la mayoría de las lesiones hipotalámicas causa hiperprolactinemia, ya sea por lesión hipotalámica o por daño al tallo
hipofisario.
Tratamiento
El tratamiento depende del tipo de tumor. La resección completa del craneofaringioma, generalmente, no es factible y las complicaciones
neurológicas pueden ser devastadoras con una intervención agresiva. Por tanto, este tumor se maneja mejor mediante la observación y el reemplazo
de hormonas insuficientes, o la extirpación neuroquirúrgica limitada del tumor accesible y la descompresión de quistes, posiblemente seguida de
radioterapia. Los pacientes tratados con este método tienen una tasa de recurrencia de, aproximadamente, 20%; con cirugía sola, la tasa de
recurrencia se aproxima al 80%.
hipofisario.
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Tratamiento
El tratamiento depende del tipo de tumor. La resección completa del craneofaringioma, generalmente, no es factible y las complicaciones
neurológicas pueden ser devastadoras con una intervención agresiva. Por tanto, este tumor se maneja mejor mediante la observación y el reemplazo
de hormonas insuficientes, o la extirpación neuroquirúrgica limitada del tumor accesible y la descompresión de quistes, posiblemente seguida de
radioterapia. Los pacientes tratados con este método tienen una tasa de recurrencia de, aproximadamente, 20%; con cirugía sola, la tasa de
recurrencia se aproxima al 80%.
Otros tumores hipotalámicos, generalmente, no son extirpables por completo; sin embargo, la biopsia está indicada para llegar a un diagnóstico
histológico.
HIPOPITUITARISMO
El hipopituitarismo se manifiesta por la disminución o ausencia de secreción de una o más hormonas hipofisarias. El desarrollo de signos y síntomas
es, a menudo, lento y engañoso, dependiendo de la rapidez con que aparece y la magnitud del daño hipotalámico hipofisario, factores que están
influenciados por la patogénesis subyacente. El hipopituitarismo es un evento primario causado por la destrucción de la glándula hipófisis anterior o
un fenómeno secundario resultante de la deficiencia de factores estimulantes hipotalámicos, que, normalmente, actúan sobre la hipófisis. En general,
la pérdida adquirida de la función hipofisaria anterior continúa la secuencia de GH, LH/FSH, TSH, ACTH y PRL. El tratamiento y el pronóstico dependen
de la extensión de la hipofunción, la causa subyacente y la ubicación de la lesión en el eje hipotalámico hipofisario.
Etiología
Las consideraciones etiológicas en el hipopituitarismo son diversas. Como se muestra más adelante, un dispositivo mnemotécnico útil es la frase
“nueve íes”: invasivo, infarto, infiltrativo, inconveniente (lesión), inmunológico, iatrogénico, infeccioso, idiopático e incomunicado (aislado). La
mayoría de estas lesiones pueden causar insuficiencia hipofisaria, hipotalámica (o ambas). Establecer la causa precisa del hipopituitarismo es útil para
determinar el tratamiento y el pronóstico.
A. Invasivo
Las lesiones invasivas que ocupan espacio causan hipopituitarismo al destruir la glándula hipófisis, los núcleos hipotalámicos o al perturbar el
sistema venoso portal hipotalámico hipofisario. Los adenomas hipofisarios grandes causan hipopituitarismo debido a estos mecanismos, y la función
hipofisaria puede mejorar después de su extirpación. Los pequeños tumores hipofisarios —microadenomas (<10 mm de diámetro)— vistos de manera
característica en los estados hipersecretorios (exceso de PRL, GH, ACTH) no causan directamente insuficiencia hipofisaria. El craneofaringioma, el
tumor más común de la región hipotalámico hipofisaria en los niños, con frecuencia altera la función hipofisaria por sus efectos compresivos. Los
tumores primarios del sistema nervioso central, incluyendo el meningioma, el cordoma, el glioma óptico, los tumores epidermoides y los tumores
dermoides, pueden disminuir la secreción hipotalámico hipofisaria por sus efectos de masa. Las lesiones metastásicas en esta área son comunes
(especialmente el carcinoma de mama) pero rara vez resultan en un hipopituitarismo clínicamente obvio. Las malformaciones anatómicas como el
encefalocele basal y los aneurismas paraselares causan disfunción hipotalámico hipofisaria y pueden aumentar la silla turca (sella turcica) e imitar los
tumores hipofisarios.
B. Infarto
El daño isquémico a la hipófisis se ha reconocido por mucho tiempo como una causa del hipopituitarismo. En 1914, Simmonds reportó necrosis
hipofisaria en una mujer con sepsis puerperal grave. En 1937 Sheehan publicó la descripción clásica de su ocurrencia después de la hemorragia
posparto y el colapso vascular. El mecanismo de la isquemia en tales casos no es seguro. Actualmente, se cree que la hipotensión junto con el
vasoespasmo de las arterias hipofisarias compromete la perfusión arterial de la hipófisis anterior. Durante el embarazo, la glándula hipófisis puede
ser más sensible a la hipoxemia debido al aumento de sus necesidades metabólicas, o más susceptible a los efectos protrombóticos del estado
hiperestrogénico. Algunos investigadores han observado que el hipopituitarismo no siempre se correlaciona con el grado de hemorragia, pero que
existe una buena correlación entre la lesión hipofisaria y las perturbaciones intensas del mecanismo de coagulación (como en pacientes con placenta
previa). También se ha informado que la necrosis isquémica hipofisaria ocurre con mayor frecuencia en pacientes con diabetes mellitus.
La magnitud del daño hipofisario determina la rapidez del inicio, así como la magnitud de la hipofunción hipofisaria. La glándula tiene una gran
reserva secretoria, y más del 75% debe ser destruida antes de que las manifestaciones clínicas sean evidentes. La característica clínica inicial de la
necrosis posparto puede ser la falta de lactato después del parto; la falta de reanudación de los periodos menstruales normales es otra pista para el
diagnóstico. Sin embargo, las características clínicas del hipopituitarismo son, a menudo, sutiles, y pueden pasar años antes de que la insuficiencia
hipofisaria sea reconocida después de una agresión isquémica.
El infarto hemorrágico espontáneo de un tumor hipofisario (apoplejía hipofisaria) resulta con frecuencia en insuficiencia hipofisaria parcial o total. La
apoplejía hipofisaria es, con frecuencia, un síndrome clínico fulminante que se manifiesta por dolor de cabeza intenso, impedimento visual,
oftalmoplejías, meningismo y alteración del nivel de conciencia. La apoplejía hipofisaria, generalmente, se asocia con un tumor hipofisario; también
previa). También se ha informado que la necrosis isquémica hipofisaria ocurre con mayor frecuencia en pacientes con diabetes mellitus.
La magnitud del daño hipofisario determina la rapidez del inicio, así como la magnitud de la hipofunción hipofisaria. La glándula tiene una gran
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reserva secretoria, y más del 75% debe ser destruida antes de que las manifestaciones clínicas sean evidentes. La característica clínica inicial de la
necrosis posparto puede ser la falta de lactato después del parto; la falta de reanudación de los periodos menstruales normales es otra pista para el
diagnóstico. Sin embargo, las características clínicas del hipopituitarismo son, a menudo, sutiles, y pueden pasar años antes de que la insuficiencia
hipofisaria sea reconocida después de una agresión isquémica.
El infarto hemorrágico espontáneo de un tumor hipofisario (apoplejía hipofisaria) resulta con frecuencia en insuficiencia hipofisaria parcial o total. La
apoplejía hipofisaria es, con frecuencia, un síndrome clínico fulminante que se manifiesta por dolor de cabeza intenso, impedimento visual,
oftalmoplejías, meningismo y alteración del nivel de conciencia. La apoplejía hipofisaria, generalmente, se asocia con un tumor hipofisario; también
puede estar relacionada con diabetes mellitus, radioterapia o cirugía a corazón abierto. Puede resultar en insuficiencia hipofisaria aguda con
hipotensión y ocasionar deterioro mental rápido, coma y muerte. El tratamiento de emergencia con corticosteroides (véase capítulo 24) y la
descompresión transesfenoidal del contenido intraesquelético puede salvar vidas, y prevenir la pérdida visual permanente. La mayoría de los
pacientes que ha sobrevivido a la apoplejía hipofisaria han desarrollado múltiples insuficiencias adenohipofisiológicas, pero el infarto del tumor en
algunos pacientes puede curar el adenoma hipofisario hipersecretor y la endocrinopatía que lo acompaña. El infarto hipofisario también puede ser un
evento subclínico (apoplejía hipofisaria silenciosa), lo que resulta en una mejoría de la hipersecreción de la hormona hipófisis, sin afectar la secreción
de otras hormonas hipofisarias anteriores.
C. Infiltrativo
El hipopituitarismo infiltrativo puede ser la manifestación clínica inicial de procesos de enfermedades infiltrativas como sarcoidosis, hemocromatosis
e histiocitosis de Langerhans.
1. Sarcoidosis Los sitios intracraneales más comunes de sarcoidosis son el hipotálamo y la glándula hipófisis. En un momento dado se pensó que la
anormalidad endocrina más común en pacientes con sarcoidosis era la diabetes insípida; sin embargo, muchos de estos pacientes en realidad
tienen un desorden central del control de la sed que resulta en polidipsia y poliuria, lo que en algunos casos explica el metabolismo anormal del
agua. Las deficiencias de las múltiples hormonas hipofisarias anteriores han sido bien documentadas en la sarcoidosis y, generalmente, son
secundarias a la insuficiencia hipotalámica. La afectación granulomatosa de la unidad hipotalámico hipofisaria es, ocasionalmente, extensa,
resultando en daño visual, y, por tanto, puede simular la presentación clínica de un tumor hipofisario o hipotalámico.
2. Hemocromatosis El hipopituitarismo, en particular el hipogonadismo hipogonadotrópico, es una manifestación prominente de la enfermedad
del almacenamiento de hierro, ya sea hemocromatosis primaria (hereditaria) o sobrecarga de hierro transfusional. El hipogonadismo ocurre en la
mayoría de estos casos y es, a menudo, la característica clínica inicial de la enfermedad de exceso de hierro; se deben considerar estudios
completos de hierro en cualquier paciente que se presente con hipogonadismo hipogonadotrópico inexplicable. Si el diagnóstico se establece
temprano, el hipogonadismo en la hemocromatosis puede ser reversible con la reducción del hierro. Las deficiencias hipofisarias de TSH, GH y
ACTH pueden presentarse, posteriormente, en el curso de la enfermedad y no son reversibles mediante la terapia de quelación de hierro.
3. Histiocitosis de Langerhans En este trastorno, la infiltración de múltiples órganos por histiocitos bien diferenciados, se anuncia, a menudo,
con el inicio de la diabetes insípida y las deficiencias hormonales hipofisarias anteriores. La mayoría de los estudios histológicos y bioquímicos ha
indicado que este proceso infiltrativo involucra, principalmente, al hipotálamo, y el hipopituitarismo ocurre sólo como resultado de un daño
hipotalámico.
D. Lesión
El traumatismo craneal grave puede causar insuficiencia hipofisaria anterior y diabetes insípida. El hipopituitarismo anterior postraumático puede
deberse a una lesión de la hipófisis anterior, el tallo hipofisario o el hipotálamo. La insuficiencia hipofisaria con retraso en el crecimiento ha sido
descrita en niños maltratados que sufren traumatismo craneal cerrado con hematoma subdural.
E. Inmunológica
La hipofisitis linfocítica inmunológica que resulta en el hipopituitarismo anterior es una entidad distinta, que ocurre con mayor frecuencia en las
mujeres durante el embarazo o en el periodo posparto. Puede presentarse como una lesión masiva de la silla turca, con alteraciones del campo visual
que simulan un adenoma hipofisario. Un proceso autoinmune, con infiltración extensiva de la glándula por linfocitos y células plasmáticas, destruye
las células hipofisarias anteriores. Estas características morfológicas son similares a las de otras endocrinopatías autoinmunes (p. ej., tiroiditis,
adrenalitis y ooforitis). Alrededor del 50% de los pacientes con hipofisitis linfocítica tiene otra enfermedad autoinmune endocrina, y, en varios casos,
se han encontrado autoanticuerpos hipofisarios circulantes. Actualmente, no se conoce con certeza cómo se debe diagnosticar y tratar este trastorno.
Debe ser considerado en el diagnóstico diferencial de mujeres con agrandamiento de la glándula hipófisis e hipopituitarismo durante el embarazo o el
periodo posparto. El hipopituitarismo también puede ser un componente del síndrome sistémico relacionado con la inmunoglobulina G4 (IgG4).
Además de los hallazgos de la masa selar y/o el tallo hipofisario engrosado en la MRI, muchos pacientes tienen niveles elevados de IgG4 circulantes. La
patología de la lesión hipofisaria y otros órganos afectados se caracteriza por un infiltrado linfoplasmocítico enriquecido con células plasmáticas
IgG4positivas. La mayoría de los pacientes responde a los tratamientos con glucocorticoides.
mujeres durante el embarazo o en el periodo posparto. Puede presentarse como una lesión masiva de la silla turca, con alteraciones del campo visual
que simulan un adenoma hipofisario. Un proceso autoinmune, con infiltración extensiva de la glándula por linfocitos y células plasmáticas, destruye
las células hipofisarias anteriores. Estas características morfológicas son similares a las de otras endocrinopatías autoinmunes (p. ej., tiroiditis,
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adrenalitis y ooforitis). Alrededor del 50% de los pacientes con hipofisitis linfocítica tiene otra enfermedad autoinmune endocrina, y, en varios casos,
se han encontrado autoanticuerpos hipofisarios circulantes. Actualmente, no se conoce con certeza cómo se debe diagnosticar y tratar este trastorno.
Debe ser considerado en el diagnóstico diferencial de mujeres con agrandamiento de la glándula hipófisis e hipopituitarismo durante el embarazo o el
periodo posparto. El hipopituitarismo también puede ser un componente del síndrome sistémico relacionado con la inmunoglobulina G4 (IgG4).
Además de los hallazgos de la masa selar y/o el tallo hipofisario engrosado en la MRI, muchos pacientes tienen niveles elevados de IgG4 circulantes. La
patología de la lesión hipofisaria y otros órganos afectados se caracteriza por un infiltrado linfoplasmocítico enriquecido con células plasmáticas
IgG4positivas. La mayoría de los pacientes responde a los tratamientos con glucocorticoides.
La hipofisitis linfocítica puede resultar en deficiencias hormonales aisladas (especialmente ACTH o prolactina). Consecuentemente, las mujeres con
este tipo de hipopituitarismo pueden continuar menstruando mientras sufren de hipotiroidismo secundario o hipoadrenalismo.
Una nueva clase de medicamentos, los inhibidores de los puntos de control, han sido asociados con la hipofisitis. En una revisión se encontró que el
ipilimumab, un anticuerpo monoclonal antineoplásico utilizado para tratar el melanoma y otras neoplasias malignas, causa hipofisitis del 11 al 17% de
los pacientes. La media de tiempo para el diagnóstico después del inicio fue de 8 a 10 semanas. La mayoría de los pacientes presenta agrandamiento
de la hipófisis, pero los defectos visuales son raros. Aunque el agrandamiento de la hipófisis se resuelve, el hipopituitarismo permanece en la mayoría
de los pacientes y la deficiencia de ACTH puede ser el único déficit de la hormona hipofisaria anterior.
F. Iatrogénica
Tanto la terapia quirúrgica como la radioterapia a la glándula hipófisis pueden comprometer su función. La hipófisis anterior es bastante resistente
durante la microcirugía transesfenoidal, y a pesar de la manipulación extensiva durante la búsqueda de microadenomas, la función hipofisaria
anterior, generalmente, se conserva. La dosis de radioterapia convencional actualmente empleada para tratar los tumores hipofisarios es de 4 500 a 5
000 cGy, y resulta en una incidencia del 50 al 60% de insuficiencia hipotalámica e hipofisaria. Tales pacientes tienen hiperprolactinemia modesta (PRL
30 a 100 ng/mL [1.3 a 4.5 nmol/L]) con insuficiencia de GH y gonadotropina; las deficiencias de TSH y ACTH son menos comunes. La irradiación con
partículas pesadas (haz de protones) y la radiocirugía con bisturí de rayos gamma para los tumores hipofisarios, resultan en una incidencia del 15 al
55% de hipopituitarismo. La irradiación de los tumores de cabeza y cuello (cáncer nasofaríngeo, tumores cerebrales) y la irradiación craneal
profiláctica en la leucemia, también pueden causar hipopituitarismo. El inicio clínico del fracaso hipofisario en tales pacientes es, generalmente,
engañoso, y resulta de una lesión hipofisaria e hipotalámica.
G. Infecciosos
Aunque muchas enfermedades infecciosas, incluyendo tuberculosis, sífilis e infecciones micóticas, han sido implicadas como agentes causales en la
hipofunción hipofisaria, los medicamentos antimicrobianos las han convertido ahora en causas raras de hipopituitarismo.
H. Idiopático
En algunos pacientes con hipopituitarismo no se encuentra ninguna causa subyacente. Éstas pueden ser deficiencias aisladas (véase análisis más
adelante) o múltiples. Formas familiares de hipopituitarismo caracterizado por una pequeña, normal o ampliada silla turca. Se han reportado
patrones hereditarios recesivos autosómicos y recesivos ligados al cromosoma X. Una variedad de trastornos congénitos complejos puede incluir
deficiencia de una o más hormonas hipofisarias (p. ej., síndrome de PraderWilli, displasia septoóptica). Aunque se ha avanzado en la comprensión de
las bases genéticas de algunos de estos trastornos, la patogénesis sigue siendo incierta.
I. Incomunicada (aislada)
Se han descrito deficiencias aisladas (monotrópicas) de las hormonas hipofisarias anteriores. Algunas de éstas han sido asociadas con mutaciones en
los genes que codifican las hormonas específicas. Otras, en particular la deficiencia de GH, se han asociado con mutaciones en genes necesarios para
el desarrollo normal de la hipófisis, como se ha observado.
1. Deficiencia de GH En los niños, la deficiencia congénita de GH monotropa puede ser esporádica o familiar. Estos niños, que pueden
experimentar hipoglucemia en ayunas, tienen una desaceleración gradual en la velocidad de crecimiento entre los 6 y los 12 meses de edad. El
diagnóstico debe basarse en la falta de respuesta de GH a los estímulos provocadores y en la demostración de una respuesta normal de otras
hormonas hipofisarias anteriores. También se ha observado deficiencia de GH monotropa y retraso en el crecimiento en niños que sufren
privaciones emocionales intensas. Este trastorno se revierte colocando al niño en un entorno psicosocial de apoyo. En el capítulo 6 se ofrece una
descripción más detallada de la deficiencia de GH y del fracaso del crecimiento.
2. Deficiencia de ACTH La deficiencia monotropa de ACTH es poco frecuente y se manifiesta por los signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal.
La deficiencia de LPH también se ha observado en estos pacientes. El defecto en ellos puede deberse a la insuficiencia primaria de los
corticotropos para liberar la ACTH y sus hormonas péptidas relacionadas, o puede ser secundario a la disminución de la secreción de CRH por el
hipotálamo. Las mutaciones en Tpit (casilla T 19, un factor Tbox que sólo se presenta en las asociaciones hipofisarias de expresión POMC) se han
experimentar hipoglucemia en ayunas, tienen una desaceleración gradual en la velocidad de crecimiento entre los 6 y los 12 meses de edad. El
diagnóstico debe basarse en la falta de respuesta de GH a los estímulos provocadores y en la demostración de una respuesta normal de otras
hormonas hipofisarias anteriores. También se ha observado deficiencia de GH monotropa y retraso en el crecimiento en niños que sufren
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privaciones emocionales intensas. Este trastorno se revierte colocando al niño en un entorno psicosocial de apoyo. En el capítulo 6 se ofrece una
descripción más detallada de la deficiencia de GH y del fracaso del crecimiento.
2. Deficiencia de ACTH La deficiencia monotropa de ACTH es poco frecuente y se manifiesta por los signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal.
La deficiencia de LPH también se ha observado en estos pacientes. El defecto en ellos puede deberse a la insuficiencia primaria de los
corticotropos para liberar la ACTH y sus hormonas péptidas relacionadas, o puede ser secundario a la disminución de la secreción de CRH por el
hipotálamo. Las mutaciones en Tpit (casilla T 19, un factor Tbox que sólo se presenta en las asociaciones hipofisarias de expresión POMC) se han
descrito en varios pacientes con deficiencia aislada de ACTH de aparición temprana. La mayoría de los casos adquiridos de deficiencia monotropa
de ACTH se deben ahora a la inmunoterapia con inhibidores de punto de control.
3. Deficiencia de gonadotropina La deficiencia aislada de gonadotropinas no es poco común. El síndrome de Kallmann, descrito inicialmente en
la década de 1940, se caracteriza por un defecto aislado en la secreción de GnRH asociada con el maldesarrollo del centro olfativo con hiposmia o
anosmia; se observan patrones hereditarios recesivos ligados al cromosoma X, autosómicos dominantes y autosómicos recesivos. Se presentan
casos esporádicos y se han reportado otros defectos neurológicos como daltonismo y sordera nerviosa. Se han identificado al menos cinco genes
del síndrome de Kallmann: KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2 y PROK2. Las mutaciones KAL1 son responsables de la forma ligada al cromosoma X de la
enfermedad, y provocan una disminución en la expresión de la glucoproteína extracelular anosmin1. Esto, a su vez, interfiere con el desarrollo
embrionario normal y la migración de las neuronas secretoras de GnRH. Debido a que, por otra parte, la función hipofisaria anterior está intacta,
los hombres jóvenes con hipogonadismo hipogonadotrópico aislado desarrollan una apariencia eunucoide, ya que la deficiencia de testosterona
resulta en el fracaso del cierre epifisiológico (véase capítulo 12). En las mujeres, un estado de hipogonadismo hipogonadotrópico, manifestado
por la oligomenorrea o amenorrea, a menudo acompaña la pérdida de peso, el estrés emocional o físico y el entrenamiento atlético. La anorexia
nerviosa y la obesidad marcada resultan en disfunción hipotalámica y alteración de la secreción de gonadotropina. El hipogonadismo
hipotalámico también se ha observado en atletas masculinos sobreentrenados. La anemia drepanocítica (células falciformes) también causa
hipogonadismo hipogonadotrópico, a causa de la disfunción hipotalámica y resulta en pubertad tardía. El tratamiento con clomifeno ha sido
efectivo en algunos casos. La deficiencia aislada de gonadotropina también se puede observar en el síndrome autoinmune poliglandular; esta
deficiencia está relacionada con la insuficiencia gonadotropa hipofisaria selectiva de la hipofisitis autoinmune. Otras enfermedades crónicas (p.
ej., diabetes mal controlada, desnutrición) pueden ocasionar deficiencia de gonadotropina. Se han reportado deficiencias aisladas de LH y FSH sin
una causa obvia como las descritas, pero son raras. Además, la deficiencia parcial adquirida de gonadotropina puede ocurrir en hombres de
mediana edad. Se desconoce la causa y la frecuencia exacta de este trastorno.
4. Deficiencia de TSH La deficiencia monotrópica de TSH es poco frecuente y puede ser causada por una reducción en la secreción de TRH
hipotalámica (hipotiroidismo terciario) o en la secreción de TSH hipofisaria (hipotiroidismo secundario). Estos defectos se han reportado en
asociación con mutaciones genéticas, silla vacía, hipofisitis linfocítica y tumores hipofisarios. Algunos pacientes con insuficiencia renal crónica
también parecen tener una secreción deficiente de TSH.
5. Deficiencia de prolactina La deficiencia de PRL casi siempre indica daño hipofisario intrínseco grave, y el panhipopituitarismo, generalmente,
está presente. Sin embargo, se ha reportado una deficiencia aislada de PRL después de la hipofisitis linfocítica. Se han observado deficiencias de
TSH y PRL en pacientes con pseudohipoparatiroidismo.
6. Múltiples deficiencias hormonales aisladas de otros daños hipofisarios Las deficiencias hormonales múltiples son el resultado de un
desarrollo hipofisario anormal relacionado con anomalías de los genes que codifican los factores de transcripción, Pit1 (TSH, GH y PRL) y Prop1
(TSH, GH, PRL, LH, FSH y ACTH). La tabla 4–10 enumera otros genes asociados con deficiencias múltiples de la hormona hipófisis e hipoplasia
incluyendo NR0B1, Rpx, Lhx3, Lhx4 y Pitx2.
TABLA 4–10
Genética de tumores hipofisarios e insuficiencia hipofisaria
Adenomas hipofisarios
Exceso
Nombre Gen Función
tumores/hormona
Síndrome de MEN1 MEN1 Prolactinomas (ACTH, GH, Menin (supresor de tumor)

tumores no funcionales
menos comunes)
Síndrome de MEN4 CDKN1B Similar a MEN1 Inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 1B (p27, Kip1); regulador
importante de progresión del ciclo celular, asociado a la detención de
G1 y otras funciones
Exceso
Nombre Gen Función UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
tumores/hormona
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Síndrome de MEN1 MEN1 Prolactinomas (ACTH, GH, Menin (supresor de tumor)

tumores no funcionales
menos comunes)
Síndrome de MEN4 CDKN1B Similar a MEN1 Inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 1B (p27, Kip1); regulador

importante de progresión del ciclo celular, asociado a la detención de
G1 y otras funciones
Adenomas hipofisarios aislados AIP Tumores de GH secretina Proteína interactiva receptora de hidrocarbono Aryl (supresor de

familiares tumor)
(acromegalia/gigantismo
familiar)
Síndrome de McCuneAlbright GNAS1 Hipersecreción de GH Adenilil ciclasa
Complejo Carney PRKAR1A Hipersecreción de GH Pérdida de proteína quinasa A subunidad 1 actividad reguladora alfa

(supresor de tumor)
Acrogigantismo Xligado (XLAG) GPR101 Tumores secretina de GH Duplicación genómica Xq26.3
Enfermedad de Cushing USP8 Tumores secretina de ACTH Proteasa 8 específica de ubiquitina (actividad de ubiquitinasa)
Síndrome DICER1 DICER1 Blastoma de la hipófisis Proteína DICER1 (endorribonucleasa procesadora de RNA)
Hiperprolactinemia familiar PRLR Hipersecreción de prolactina Mutación de pérdida de función en el receptor prolactina
Adenomas hipofisarios PTTG1 Todos los subtipos de Gen1 hipofisario transformador de tumor 1 (asegurador que regula

tumores hipofisarios la separación cromátida [filamento de cromosoma])
Otros CCND1 Adenomas/carcinomas Activadores del crecimiento y progresión del ciclo celular en células

(Ciclina D1), hipofisarios hipofisarias
Hras, cmyc,
Ptx
Craneofaringioma CTNNB1 Tumores Proteína βcatenina, reguladora de la senda canónica indicadora Wnt

adiamantinomatosos
Craneofaringioma BRAF Tumores papilares Proteína BRaf
Insuficiencia hipofisaria
Nombre Gen Exceso Función

tumores/hormona
Hipoplasia adrenal congénita X NR0B1 Hipófisis e hipotálamo (en Proteína de receptor nuclear DAX1 (inversión sexual sensible a la

asociada adición a las suprarrenales) dosis, gen suprarrenal de hipoplasia en cromosoma X, gen 1)
Deficiencia de inicio temprano Tpit Deficiencia de ACTH Factor de transcripción requerido para la expresión del gen POMC

de ACTH aislada
Síndrome de Kallmann KAL1, FGFR1, Deficiencia de GnRH (FSH y Anosmin1, receptor fibroblasto de factor de crecimiento 1, factor de

FGF8, LH bajas) crecimiento de fibroblasto 8, receptor proquineticina 2,
PROKR2, proquineticina2
PROK2
Insuficiencia combinada de la Prop1 Deficiencias múltiples de Page 52 / 84
La proteína Prop1 (Prophet de Pit1) es un factor de transcripción
hormona hipófisis hormonas hipófisis
Hipopituitarismo congénito POU1F1 (Pit1) Deficiencias múltiples de Factor de transcripción hipofisaria anterior

de ACTH aislada
Síndrome de Kallmann KAL1, FGFR1, Deficiencia de GnRH (FSH y Anosmin1, receptor fibroblasto de factor de crecimiento 1, factor de
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FGF8, LH bajas) crecimiento de fibroblasto 8, receptor proquineticina 2,

PROKR2, proquineticina2
PROK2
Insuficiencia combinada de la Prop1 Deficiencias múltiples de La proteína Prop1 (Prophet de Pit1) es un factor de transcripción

hormona hipófisis hormonas hipófisis
Hipopituitarismo congénito POU1F1 (Pit1) Deficiencias múltiples de Factor de transcripción hipofisaria anterior

hormonas hipofisarias
Otros Rpx, Lhx3, Hipoplasia de la hipófisis

Lhx4, Pitx2 con deficiencia de la
hormona hipofisaria
La aparición de la insuficiencia hipofisaria suele ser gradual, y el curso clásico del hipopituitarismo progresivo es una pérdida inicial de la secreción de
GH y gonadotropina, seguida de deficiencias de TSH, ACTH y, finalmente, PRL.
A. Síntomas
El impedimento de la secreción de GH causa disminución del crecimiento en los niños, pero puede estar clínicamente oculto en pacientes adultos. La
deficiencia de GH se asocia con una disminución en la sensación de bienestar y una peor calidad de vida relacionada con la salud. También se puede
observar una disminución de la masa muscular y un aumento de la masa grasa, aunque esto puede ser difícil de discernir en un individuo
determinado.
El hipogonadismo, manifestado por la amenorrea en las mujeres y la disminución de la sexualidad o la disfunción eréctil en los hombres, puede
anteceder la aparición clínica de una lesión hipotalámico hipofisaria. El único síntoma de la deficiencia de PRL es el fracaso de la lactancia posparto.
El hipotiroidismo causado por la deficiencia de TSH, generalmente, simula los cambios clínicos observados en la insuficiencia tiroidea primaria; sin
embargo, habitualmente es menos grave y el bocio está ausente. Se ha observado intolerancia al frío, piel seca, aturdimiento mental, bradicardia,
estreñimiento, ronquera y anemia; los cambios mixedematosos gruesos son poco comunes.
La deficiencia de ACTH causa insuficiencia suprarrenal y sus características clínicas se asemejan a las de la insuficiencia suprarrenal primaria. Se
pueden presentar debilidad, náuseas, vómitos, anorexia, pérdida de peso, fiebre e hipotensión. La zona glomerulosa y el sistema reninaangiotensina,
generalmente, están intactos; por tanto, la deshidratación y el agotamiento del sodio que se observa en la enfermedad de Addison son poco comunes.
Sin embargo, estos pacientes son susceptibles a la hipotensión, choque y colapso cardiovascular, debido a que los glucocorticoides son necesarios
para mantener la reactividad vascular, especialmente durante el estrés. Además, debido a su aparición gradual, los síntomas de la insuficiencia
suprarrenal secundaria pueden pasar desapercibidos durante periodos prolongados, haciéndose manifiestos sólo durante momentos de estrés. La
hipoglucemia agravada por deficiencia de GH puede ocurrir con el ayuno, y ha sido la característica inicial de presentación de algunos pacientes con
deficiencia aislada de ACTH. A diferencia de la hiperpigmentación que se produce durante los estados de exceso de ACTH (enfermedad de Addison,
síndrome de Nelson), la despigmentación y la disminución del bronceado se han descrito como resultado de la insuficiencia de ACTH. Además, la falta
de ACTH estimulado por la secreción de andrógenos suprarrenales causará una disminución en el vello corporal, si la deficiencia de gonadotropina
también está presente.
B. Signos
Los hallazgos anormales en el examen físico pueden ser sutiles y requerir de una observación cuidadosa. Los pacientes con hipopituitarismo no
padecen de caquexia (no son caquécticos). Una fotografía de un paciente caquéctico con “síndrome de Simmonds” que apareció en algunos libros de
texto antiguos de endocrinología causó confusión. Ese paciente en particular, probablemente, sufría de anorexia nerviosa y se encontró que tenía una
glándula hipófisis normal en el examen post mortem.
Los pacientes con hipopituitarismo pueden tener una piel fina, pálida y lisa, así como arrugas finas en la cara. El vello púbico y corporal puede ser
deficiente o estar ausente, y se puede presentar atrofia de los genitales. La hipotensión postural, bradicardia, disminución de la fuerza muscular y
retraso en los reflejos tendinosos profundos ocurren en casos más graves. Las anomalías neurooftalmológicas dependen de la presencia de una
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lesión intra o paraselar grande.
C. Resultados de laboratorio y otros hallazgos
Los hallazgos anormales en el examen físico pueden ser sutiles y requerir de una observación cuidadosa. Los pacientes con hipopituitarismo no
padecen de caquexia (no son caquécticos). Una fotografía de un paciente caquéctico con “síndrome de Simmonds” que apareció en algunos libros de
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texto antiguos de endocrinología causó confusión. Ese paciente en particular, probablemente, sufría de anorexia nerviosa y se encontró que tenía una
glándula hipófisis normal en el examen post mortem.
Los pacientes con hipopituitarismo pueden tener una piel fina, pálida y lisa, así como arrugas finas en la cara. El vello púbico y corporal puede ser
deficiente o estar ausente, y se puede presentar atrofia de los genitales. La hipotensión postural, bradicardia, disminución de la fuerza muscular y
retraso en los reflejos tendinosos profundos ocurren en casos más graves. Las anomalías neurooftalmológicas dependen de la presencia de una
lesión intra o paraselar grande.
C. Resultados de laboratorio y otros hallazgos
Éstos pueden incluir anemia (relacionada con deficiencia tiroidea, androgénica y enfermedad crónica), hipoglucemia, hiponatremia (relacionada con
hipotiroidismo e hipoadrenalismo, que causan retención inapropiada de agua, no pérdida de sodio), hipercalcemia (relacionada con insuficiencia
suprarrenal, con contracción de volumen y hemoconcentración), y bradicardia de bajo voltaje en las pruebas electrocardiográficas. La hipercaliemia,
que es común en la insuficiencia suprarrenal primaria, no está presente. La deficiencia de GH en adultos se asocia con una disminución de la masa de
glóbulos rojos, aumento del colesterol LDL y disminución de la masa ósea.
Diagnóstico
A. Evaluación de la función de la glándula objetivo
Si se sospecha la presencia de hipofunción endocrina, se deben distinguir las deficiencias de la hormona hipofisaria de la insuficiencia primaria de la
tiroides, las suprarrenales o las gónadas (figura 4–18). Las determinaciones basales de cada hormona hipófisis anterior sólo son útiles si se comparan
con la secreción de las glándulas objetivo. Los estudios de laboratorio de línea de base deben incluir pruebas de función tiroidea (T4 libre) y
determinación de los niveles de testosterona sérica. La testosterona es un indicador sensible del hipopituitarismo, tanto en mujeres como en
hombres. En las mujeres, se observa comúnmente una disminución sustancial de la testosterona en la insuficiencia hipofisaria, relacionada con la
hipofunción de las dos glándulas endocrinas responsables de su producción: el ovario y la suprarrenal. La reserva suprarrenal debe evaluarse,
inicialmente, mediante una prueba rápida de estimulación con ACTH.
FIGURA 4–18
Evaluación del diagnóstico de la hipofunción glandular hipotalámica hipofisaria objetivo.
inicialmente, mediante una prueba rápida de estimulación con ACTH.
FIGURA 4–18
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Evaluación del diagnóstico de la hipofunción glandular hipotalámica hipofisaria objetivo.
B. Evaluación de la prolactina
Debido a que la hiperprolactinemia (discutida más adelante), con independencia de su causa, lleva a la disfunción gonadal, la PRL sérica debe medirse
temprano en la evaluación del hipogonadismo.
C. Diferenciación de la hipofunción primaria y secundaria
En la función tiroidea subnormal —como muestran las pruebas apropiadas— un nivel bajo de testosterona sérica, o una respuesta deficiente de
cortisol a la prueba de estimulación rápida de ACTH, requieren de la medición de los niveles basales de hormonas hipofisarias específicas. En la
hipofunción de la glándula objetivo primaria, tal como los síndromes poliglandulares autoinmunes de los tipos 1 y 2 (APS 1 y 2), las TSH, LH, FSH o
ACTH estarán elevadas. Valores bajos o normales para estas hormonas hipofisarias sugieren disfunción hipotalámico hipofisaria.
D. Pruebas de estimulación
Las pruebas estimuladoras endocrinas pueden emplearse para confirmar el diagnóstico y evaluar la extensión de la hipofunción. Actualmente, estas
pruebas no son necesarias en la mayoría de los pacientes.
Tratamiento
A. ACTH
El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal secundaria, como el de la insuficiencia suprarrenal primaria, debe incluir el apoyo glucocorticoide (véase
capítulo 9). La hidrocortisona (15 a 25 mg/d por vía oral) o la prednisona (5 a 7.5 mg/d por vía oral), en dos o tres dosis divididas, proporciona un
reemplazo glucocorticoide adecuado para la mayoría de los pacientes. Se debe administrar la dosis mínima efectiva para evitar el hipercortisolismo
Las pruebas estimuladoras endocrinas pueden emplearse para confirmar el diagnóstico y evaluar la extensión de la hipofunción. Actualmente, estas
pruebas no son necesarias en la mayoría de los pacientes. Access Provided by:
Tratamiento
A. ACTH
El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal secundaria, como el de la insuficiencia suprarrenal primaria, debe incluir el apoyo glucocorticoide (véase
capítulo 9). La hidrocortisona (15 a 25 mg/d por vía oral) o la prednisona (5 a 7.5 mg/d por vía oral), en dos o tres dosis divididas, proporciona un
reemplazo glucocorticoide adecuado para la mayoría de los pacientes. Se debe administrar la dosis mínima efectiva para evitar el hipercortisolismo
iatrogénico. Se requiere de una dosis incrementada durante periodos de estrés como enfermedad, cirugía o trauma. Los pacientes con deficiencia
parcial de corticotropina pueden necesitar tratamiento con esteroides sólo durante el estrés. Se debe recomendar un aumento de dos a tres veces la
dosis de esteroides durante la situación estresante, seguido de una disminución gradual a medida que el estrés se resuelve. A diferencia de la
insuficiencia suprarrenal primaria, la deficiencia de ACTH, generalmente, no requiere de tratamiento con mineralocorticoides. Los pacientes con
insuficiencia suprarrenal deben usar brazaletes de alerta médica para que puedan recibir tratamiento oportuno en caso de emergencia.
B. TSH
El tratamiento de los pacientes con hipotiroidismo secundario debe basarse en fundamentos clínicos y en la concentración circulante de tiroxina
sérica (véase capítulo 7). El tratamiento del hipotiroidismo secundario y terciario es idéntico al de la insuficiencia tiroidea primaria. La dosis completa
de reemplazo oral de levotiroxina sódica es de 1.6 μg/kg al día (0.1 a 0.15 mg/d es generalmente adecuado). La respuesta a la terapia se monitoriza
clínicamente y con la medición de los niveles séricos de tiroxina, que deben mantenerse en el rango medio a alto de lo normal. La medición de los
niveles de TSH, obviamente, no tiene ningún valor en el tratamiento de estos pacientes.
Precaución: debido a que el reemplazo de la hormona tiroidea en pacientes con hipopituitarismo puede agravar incluso la insuficiencia suprarrenal
parcial, la deficiencia de la hormona suprarrenal debe tratarse primero.
C. Gonadotropinas
El objeto del tratamiento del hipogonadismo secundario es reemplazar los esteroides sexuales y restaurar la fertilidad (véanse capítulos 12 y 13).
1. Estrógenos y progesterona En las mujeres premenopáusicas, el reemplazo de estrógenos es esencial. El tratamiento adecuado con estrógenos
mantiene las características sexuales secundarias (p. ej., lubricación vulvar y vaginal), previene la osteoporosis y elimina los síntomas vasomotores,
con una mejora en el sentido de bienestar. Muchas preparaciones de estrógeno están disponibles (p. ej., estradiol oral, 1 a 2 mg diarios; estradiol
conjugado, 0.3 a 1.25 mg oral diariamente; o estradiol transdérmico, 0.05 a 0.1 mg diarios). Los estrógenos deben ser secuenciados con un
compuesto de progestina (p. ej., medroxiprogesterona, 5 a 10 mg oralmente al día durante los últimos 10 días de la terapia de estrógeno cada mes)
para inducir el sangrado de abstinencia y prevenir la hiperplasia endometrial. Muchas combinaciones de píldoras anticonceptivas orales también
se encuentran disponibles clínicamente.
2. Inducción de la ovulación La ovulación, a menudo, se puede restablecer en mujeres con disfunción hipotalámico hipofisaria (véase capítulo
13). En pacientes con insuficiencia gonadal de origen hipotalámico, el citrato de clomifeno puede causar un aumento en la secreción de
gonadotropina que resulte en la ovulación. Las inyecciones subcutáneas pulsátiles de GnRH con una bomba de infusión también se pueden utilizar
para inducir la ovulación y la fertilidad en mujeres con disfunción hipotalámica. El tratamiento combinado con FSH (gonadotropinas
menopáusicas humanas; menotropinas) y LH (gonadotropina coriónica) se puede utilizar para provocar la ovulación en mujeres con insuficiencia
hipofisaria intrínseca. Esta forma de terapia es costosa, y los nacimientos múltiples son un riesgo (véase capítulo 13).
3. Andrógenos en las mujeres Debido a una deficiencia de andrógenos ováricos y suprarrenales, algunas mujeres con hipopituitarismo han
disminuido la sexualidad, a pesar de la terapia adecuada con estrógenos. Aunque la experiencia es limitada, mínimas dosis de andrógenos de
acción prolongada (enantato de testosterona, 25 a 50 mg aplicados de forma intramuscular de 4 a 8 semanas) pueden ser útiles para restaurar la
actividad sexual sin causar hirsutismo. Además, algunos informes han sugerido que la dehidroepiandrosterona (DHEA) oral en dosis de 25 a 50
mg/d puede restaurar los niveles plasmáticos de testosterona a la normalidad. Se está evaluando el uso de un sistema transdérmico de entrega en
mujeres, pero la eficacia parece ser modesta y se desconoce la seguridad a largo plazo.
4. Andrógenos en los hombres El tratamiento del hipogonadismo masculino se discute en el capítulo 12. Los geles de testosterona
(administrados en dosis de 10 a 120 mg diarios dependiendo de la concentración) están disponibles en paquetes y bombas de dosis medidas. Los
parches de testosterona (disponibles en dosis de 2 y 4 mg) se pueden usar en dosis de hasta 6 mg diarios. Otras preparaciones terapéuticas
incluyen el enantato de testosterona intramuscular o el cipionato en dosis de 50 a 100 mg por semana o de 100 a 200 mg cada 2 semanas. El
undecanato de testosterona es un preparado intramuscular (250 mg/mL) disponible en varios países que se puede administrar cada 3 meses. Las
preparaciones de testosterona oral disponibles en Estados Unidos rara vez se utilizan, debido a la preocupación por los efectos secundarios
hepáticos.
5. Espermatogénesis Se puede lograr la espermatogénesis en muchos pacientes con el uso combinado de hCG y FSH recombinante. Si la
4. Andrógenos en los hombres El tratamiento del hipogonadismo masculino se discute en el capítulo 12. Los geles de testosterona
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(administrados en dosis de 10 a 120 mg diarios dependiendo de la concentración) están disponibles en paquetes y bombas de dosis medidas. Los
parches de testosterona (disponibles en dosis de 2 y 4 mg) se pueden usar en dosis de hasta 6 mg diarios. Otras preparaciones terapéuticas
incluyen el enantato de testosterona intramuscular o el cipionato en dosis de 50 a 100 mg por semana o de 100 a 200 mg cada 2 semanas. El
undecanato de testosterona es un preparado intramuscular (250 mg/mL) disponible en varios países que se puede administrar cada 3 meses. Las
preparaciones de testosterona oral disponibles en Estados Unidos rara vez se utilizan, debido a la preocupación por los efectos secundarios
hepáticos.
5. Espermatogénesis Se puede lograr la espermatogénesis en muchos pacientes con el uso combinado de hCG y FSH recombinante. Si la
insuficiencia hipofisaria es de aparición reciente, la terapia con hCG sola puede restaurar tanto la fertilidad como la producción adecuada de
esteroides gonadales. Las bombas de infusión pulsátil de GnRH también se han utilizado para recuperar la fertilidad en pacientes masculinos con
hipogonadismo secundario.
D. La hormona de crecimiento (véase también el capítulo 6)
La GH humana (hGH), producida por la tecnología de DNA recombinante, está disponible para su uso en niños con hipopituitarismo y para adultos con
deficiencia de GH y enfermedad hipofisaria conocida. Algunos estudios indican mejoría en la composición corporal, densidad mineral ósea, bienestar
psicológico y estado funcional con la terapia de GH. Sin embargo, los beneficios y riesgos a largo plazo aún están por determinar. En los adultos, la GH,
generalmente, se administra por vía subcutánea, una vez al día en una dosis de 2 a 5 μg/kg. El monitoreo de la efectividad se realiza mediante la
medición de IGF1, y la dosis de GH se ajusta en consecuencia (hasta aproximadamente 10 μg/kg/d). Se deben evaluar los efectos secundarios (p. ej.,
edema, parestesias, arritmias, intolerancia a la glucosa, diabetes). Las contraindicaciones para el tratamiento con GH incluyen la presencia de
retinopatía diabética, malignidad activa, hipertensión intracraneal, radioterapia u obstrucción de las vías respiratorias en individuos con el síndrome
de PraderWilli.
ADENOMAS HIPOFISARIOS
Los avances en la investigación endocrinológica y neurorradiológica en los últimos años han permitido el reconocimiento precoz y el tratamiento más
exitoso de los adenomas hipofisarios. En un estudio basado en la población, la distribución de cada subtipo de adenoma hipofisario fue de 57% para
los prolactinomas, 28% para los tumores no funcionales, 11% para los tumores secretores de GH, 2% para los adenomas corticotrópicos y 2% para los
adenomas funcionales desconocidos. La hipersecreción de la TSH, las gonadotropinas o subunidades alfa son inusuales, aunque las dos últimas
pueden explicar algunos de los tumores “no funcionales”. El diagnóstico diferencial de masas no hipofisarias y paraselares se enumera en la tabla 4–
11.
TABLA 4–11
Diagnóstico diferencial de masas selar y paraselar (excluyendo adenomas hipofisarios)
Tumores benignos
Craneofaringioma
Quiste hendido de Rathke
Meningioma
Encondroma
Quiste aracnoide
Quiste dermoide
Silla turca vacía
Hiperplasia hipofisaria no adenomatosa
Hiperplasia lactotropa durante el embarazo
Hiperplasia somatotropa de tumor ectópico secretor GHRH
Tirotropa, hiperplasia gonadotropa
Tumores malignos
Sarcoma
Cordoma
Tumor de célula germinal (pinealoma ectópico)
Lesiones de metástasis (pecho, pulmón, y otros tumores) Page 57 / 84
Gliomas
Glioma óptico
los prolactinomas, 28% para los tumores no funcionales, 11% para los tumores secretores de GH, 2% para los adenomas corticotrópicos y 2% para los
adenomas funcionales desconocidos. La hipersecreción de la TSH, las gonadotropinas o subunidades alfa son inusuales, aunque las dos últimas
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pueden explicar algunos de los tumores “no funcionales”. El diagnóstico diferencial de masas no hipofisarias y paraselares se enumera en la tabla 4–
11.
TABLA 4–11
Diagnóstico diferencial de masas selar y paraselar (excluyendo adenomas hipofisarios)
Tumores benignos
Craneofaringioma
Quiste hendido de Rathke
Meningioma
Encondroma
Quiste aracnoide
Quiste dermoide
Silla turca vacía
Hiperplasia hipofisaria no adenomatosa
Hiperplasia lactotropa durante el embarazo
Hiperplasia somatotropa de tumor ectópico secretor GHRH
Tirotropa, hiperplasia gonadotropa
Tumores malignos
Sarcoma
Cordoma
Tumor de célula germinal (pinealoma ectópico)
Lesiones de metástasis (pecho, pulmón, y otros tumores)
Gliomas
Glioma óptico
Astrocitoma
Oligodendroglioma
Ependimoma
Lesiones vasculares
Granulomatoso, inflamatorio, infeccioso
Hipofisitis linfocítica
Sarcoidosis
Histiocitosis X
Tuberculosis
Absceso hipofisario
El reconocimiento clínico precoz de los efectos endocrinos de la secreción hipofisaria excesiva, especialmente la observación de que el exceso de PRL
causa hipogonadismo secundario, ha conducido al diagnóstico precoz de los tumores hipofisarios antes de la aparición de manifestaciones tardías,
como el agrandamiento selar, el panhipopituitarismo y la extensión supraselar con deterioro visual.
Los microadenomas hipofisarios se definen como adenomas intraselares de menos de 1 cm de diámetro que se presentan con manifestaciones de
exceso hormonal sin agrandamiento o extensión extraselar. El panhipopituitarismo no ocurre, y tales tumores, generalmente, se pueden tratar con
éxito.
Los macroadenomas hipofisarios son aquellos de más de 1 cm de diámetro y causan agrandamiento selar generalizado. Los tumores de 1 a 2 cm de
diámetro confinados a la silla turca, generalmente, se pueden tratar con éxito; sin embargo, los tumores más grandes —especialmente aquellos con
extensión supraselar, seno esfenoideo o lateral— son mucho más difíciles de manejar. El panhipopituitarismo y la pérdida visual aumentan en
frecuencia con el tamaño del tumor y la extensión supraselar.
Se han obtenido conocimientos sobre la patogénesis y el comportamiento biológico de los tumores hipofisarios, a partir de estudios de la clonalidad
Los microadenomas hipofisarios se definen como adenomas intraselares de menos de 1 cm de diámetro que se presentan con manifestaciones de
exceso hormonal sin agrandamiento o extensión extraselar. El panhipopituitarismo no ocurre, y tales tumores, generalmente, se pueden tratar con
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éxito.
Los macroadenomas hipofisarios son aquellos de más de 1 cm de diámetro y causan agrandamiento selar generalizado. Los tumores de 1 a 2 cm de
diámetro confinados a la silla turca, generalmente, se pueden tratar con éxito; sin embargo, los tumores más grandes —especialmente aquellos con
extensión supraselar, seno esfenoideo o lateral— son mucho más difíciles de manejar. El panhipopituitarismo y la pérdida visual aumentan en
frecuencia con el tamaño del tumor y la extensión supraselar.
Se han obtenido conocimientos sobre la patogénesis y el comportamiento biológico de los tumores hipofisarios, a partir de estudios de la clonalidad
de los tumores hipofisarios y las mutaciones somáticas. Los análisis de la inactivación alélica X de genes específicos han mostrado que la mayoría de
los adenomas hipofisarios son monoclonales, un hallazgo más consistente con un modelo somático de mutación de tumorigénesis; se esperaría la
policlonalidad de los tumores si la estimulación tónica por factores de liberación hipotalámica fuera el mecanismo subyacente a la transformación
neoplásica. De hecho, los animales transgénicos que expresan GHRH han exhibido hiperplasia hipofisaria, pero no adenomas hipofisarios. Se ha
encontrado una mutación somática del 30 al 40% de los tumores secretores de GH (pero no en leucocitos de los mismos pacientes). Las mutaciones
puntuales en la subunidad alfa de la proteína ligante del GTP, responsable de la activación de la adenililciclasa, dan lugar a la estimulación constitutiva
del crecimiento y a la función de las células hipofisarias. Se ha descrito una serie de otros genes candidatos, incluyendo el gen transformador del
tumor hipofisario (PTTG1). La sobreexpresión de este gen se ha encontrado en todos los tipos de tumores hipofisarios y puede promover la
tumorigénesis a través de la interrupción del ciclo celular, la estimulación de la secreción del factor de crecimiento de los fibroblastos y la separación
anormal de las cromátidas. Varios síndromes genéticos están asociados con tumores hipofisarios o hipersecreción de la hormona hipófisis,
incluyendo a la neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo 1, síndrome de McCuneAlbright, complejo de Carney, acromegalia/gigantismo familiar y
acrogigantismo ligado al cromosoma X. La tabla 4–10 describe una serie de causas genéticas conocidas del exceso de adenomas/hormonas
hipofisarias.
Tratamiento
Los adenomas hipofisarios se tratan con cirugía, irradiación o medicamentos. Los objetivos de la terapia son bloquear los efectos del exceso
hormonal, corregir la hipersecreción de las hormonas hipofisarias anteriores, preservar la secreción normal de otras hormonas hipofisarias
anteriores, y eliminar o suprimir el adenoma mismo. Estos objetivos son, actualmente, alcanzables en la mayoría de los pacientes con microadenomas
hipofisarios; sin embargo, en el caso de tumores más grandes, con frecuencia se requiere de múltiples terapias y pueden ser menos exitosas.
A. Tratamiento quirúrgico
El abordaje microquirúrgico transesfenoidal de la silla turca, que ahora se realiza endoscópicamente en la mayoría de los centros, es el procedimiento
de elección; la craneotomía transfrontal sólo se emplea en raros pacientes con extensión supraselar masiva del adenoma. En el procedimiento
transesfenoidal, el cirujano se acerca a la hipófisis desde la cavidad nasal a través del seno esfenoideo, extrae el piso celar anterior inferior e incide en
la duramadre. El adenoma se elimina de forma selectiva; el tejido hipofisario normal se identifica y preserva. Las tasas de éxito se aproximan al 90% en
pacientes con microadenomas. Las complicaciones mayores, incluyendo hemorragia posoperatoria, fuga de líquido cefalorraquídeo, meningitis y
deterioro visual, ocurren en menos del 5% de los pacientes y son más frecuentes en aquellos que poseen tumores grandes o masivos. La diabetes
insípida transitoria que dura desde unos pocos días hasta 1 a 2 semanas, ocurre en aproximadamente 15%; la diabetes insípida permanente es poco
común. Una forma transitoria del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) con hiponatremia sintomática, se presenta en
el 10% de los pacientes en un plazo de 5 a 14 días de la microcirugía hipofisaria transesfenoidal. Estas anormalidades del balance hídrico pueden
ocurrir a los pocos días una de la otra, dificultando el control médico. Ocasionalmente, se encuentra una respuesta trifásica de diabetes insípida,
SIADH y diabetes insípida, y se cree que se debe a una disfunción hipotalámica temprana, seguida por la liberación de ADH de la hipófisis degenerante
y, a continuación, el agotamiento de las reservas de ADH. El hipopituitarismo quirúrgico es poco frecuente en pacientes con microadenomas, pero se
acerca del 5 al 10% en pacientes con tumores más grandes. El tratamiento perioperativo de estos pacientes debe incluir la administración de
glucocorticoides en dosis de estrés (véase capítulo 9) y la evaluación posoperatoria del peso diario, el equilibrio de líquidos y el estado electrolítico
para buscar evidencias de diabetes insípida. La diabetes insípida leve se controla administrando líquidos por vía oral; en los casos más graves —gasto
urinario mayor de 5 a 6 L/24 h— la terapia ADH en forma de desmopresina, o DDAVP, se puede administrar por vía intranasal, oral, subcutánea o
parenteral (véase capítulo 5). El SIADH se maneja mediante la restricción de líquidos; sin embargo, en casos más intensos, se puede requerir de
solución salina hipertónica. Los antagonistas de los receptores de ADH (el tolvaptán se administra por vía oral y el conivaptán se administra por vía
intravenosa) también están ahora disponibles para su uso en algunos pacientes (véase sección sobre SIADH).
B. Radioterapia
La irradiación hipofisaria debe reservarse para los pacientes que han tenido resección incompleta de adenomas hipofisarios más grandes y cuyos
tumores no son susceptibles a, o han fracasado en, la terapia médica.
1. Irradiación convencional La irradiación convencional que utiliza fuentes de alta energía, en dosis totales de 4 000 a 5 000 cGy administradas en
dosis diarias de 180 a 200 cGy, es la más comúnmente empleada. La respuesta a la radioterapia es lenta y se pueden requerir de 5 a 10 años para
lograr el efecto completo (véase la sección sobre acromegalia). El tratamiento es, finalmente, exitoso en cerca del 80% de los pacientes con
intravenosa) también están ahora disponibles para su uso en algunos pacientes (véase sección sobre SIADH).
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B. Radioterapia
La irradiación hipofisaria debe reservarse para los pacientes que han tenido resección incompleta de adenomas hipofisarios más grandes y cuyos
tumores no son susceptibles a, o han fracasado en, la terapia médica.
1. Irradiación convencional La irradiación convencional que utiliza fuentes de alta energía, en dosis totales de 4 000 a 5 000 cGy administradas en
dosis diarias de 180 a 200 cGy, es la más comúnmente empleada. La respuesta a la radioterapia es lenta y se pueden requerir de 5 a 10 años para
lograr el efecto completo (véase la sección sobre acromegalia). El tratamiento es, finalmente, exitoso en cerca del 80% de los pacientes con
acromegalia, pero solamente en el 55 y el 60% de quienes poseen la enfermedad de Cushing. La tasa de respuesta en los prolactinomas no se
conoce con precisión, pero, en la mayoría de los pacientes, previene la progresión del tumor. La morbilidad durante la radioterapia es mínima,
aunque algunos pacientes experimentan malestar y náuseas; además, pueden presentar otitis media grave. El hipopituitarismo es común, y la
incidencia aumenta con el tiempo después de la radioterapia —alrededor del 50 y el 60% entre los 5 y los 10 años—. Las complicaciones tardías
raras incluyen daño a los nervios ópticos y al quiasma, convulsiones y radionecrosis del tejido cerebral. Estudios recientes en el Reino Unido han
demostrado que la radioterapia convencional es un importante factor de riesgo para el exceso de mortalidad en la acromegalia.
2. Radiocirugía con cuchillo de rayos gamma Esta forma de radioterapia utiliza radiación de rayos gamma de cobalto 60 guiada por CT
estereotáctica para administrar dosis altas de radiación en un área de enfoque estrecho. Se han reportado tasas de remisión en el rango del 43 al
78%. Se necesita una distancia adecuada del tumor hipofisario del quiasma óptico para prevenir el daño inducido por la radiación. Los
tratamientos repetidos ponen a los pacientes en mayor riesgo de sufrir nuevos déficits visuales o de un tercer, cuarto o sexto déficit del nervio
craneal.
3. Radioterapia protónica estereotáctica La experiencia con esta modalidad es limitada. En un estudio, el 52% de los pacientes con enfermedad
de Cushing tuvo remisión clínica. Se observó una tasa similar de nuevas deficiencias de la hormona hipofisaria, aunque no se informaron
complicaciones visuales ni lesiones cerebrales.
C. Tratamiento médico
El manejo médico de los adenomas hipofisarios se hizo factible con la disponibilidad de bromocriptina, un agonista dopaminérgico que suprime tanto
la PRL como el crecimiento tumoral en pacientes con prolactinomas. Se han utilizado varios medicamentos para tratar el hipercortisolismo asociado
con la enfermedad de Cushing, incluyendo ketoconazol, metirapona, mitotano, etomidato, cabergolina, pasireotida y mifepristona. Los análogos de la
somatostatina son útiles en la terapia de la acromegalia y algunos adenomas que segregan TSH. Más adelante se discuten los detalles del uso de estos
y otros medicamentos.
Seguimiento postratamiento
Los pacientes sometidos a microcirugía transesfenoidal deben ser reevaluados de 4 a 8 semanas después de la operación, para documentar que se ha
logrado la extirpación completa del adenoma y la corrección de la hipersecreción endocrina. Los prolactinomas se evalúan mediante mediciones
basales de PRL, tumores que segregan GH mediante pruebas de supresión de glucosa y niveles IGF1, así como adenomas que segregan ACTH
mediante la medición del cortisol salival nocturno, el cortisol libre de orina y la respuesta a la supresión de dosis bajas de dexametasona (véase más
adelante). Otras hormonas hipofisarias anteriores —TSH y LH/FSH— también deben evaluarse como se describió anteriormente en la sección sobre
evaluación endocrina. En pacientes con respuestas exitosas, se debe realizar una evaluación anual para vigilar la recidiva tardía; el hipopituitarismo
tardío no ocurre después de la microcirugía. La MRI no es necesaria en pacientes con función hipofisaria posoperatoria normal, pero debe ser
utilizada en pacientes con enfermedad persistente o recurrente.
El seguimiento de los pacientes tratados por irradiación hipofisaria también es esencial, ya que la respuesta a la terapia puede retrasarse y la
incidencia del hipopituitarismo aumenta con el tiempo. Se recomienda una evaluación endocrinológica anual de la hormona hipersecretora y de las
otras hormonas hipofisarias.
1. PROLACTINOMAS
La hipersecreción de PRL es la anormalidad endocrina más común debido a los trastornos hipotalámico hipofisarios, y la PRL es la hormona más
comúnmente secretada en exceso por los adenomas hipofisarios.
La comprensión es que la hipersecreción de PRL causa no sólo la galactorrea, sino también la disfunción gonadal, y el uso de las mediciones de PRL en
la detección de tales pacientes ha permitido el reconocimiento de estos tumores secretores de PRL antes del desarrollo del agrandamiento de la silla,
hipopituitarismo o deterioro visual. Por tanto, la PRL plasmática se debe medir en pacientes con galactorrea, disfunción hipotalámico hipofisaria
sospechada, o agrandamiento selar, y en aquellos con disfunción gonadal inexplicable, incluyendo amenorrea, infertilidad, disminución de la libido o
impotencia (tabla 4–12).
TABLA 4–12
La hipersecreción de PRL es la anormalidad endocrina más común debido a los trastornos hipotalámico hipofisarios, y la PRL es la hormona más
comúnmente secretada en exceso por los adenomas hipofisarios.
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La comprensión es que la hipersecreción de PRL causa no sólo la galactorrea, sino también la disfunción gonadal, y el uso de las mediciones de PRL en
la detección de tales pacientes ha permitido el reconocimiento de estos tumores secretores de PRL antes del desarrollo del agrandamiento de la silla,
hipopituitarismo o deterioro visual. Por tanto, la PRL plasmática se debe medir en pacientes con galactorrea, disfunción hipotalámico hipofisaria
sospechada, o agrandamiento selar, y en aquellos con disfunción gonadal inexplicable, incluyendo amenorrea, infertilidad, disminución de la libido o
impotencia (tabla 4–12).
TABLA 4–12
Indicaciones para la medida de prolactina
Galactorrea
Silla turca agrandada
Sospecha de tumor hipofisario
Hipogonadismo hipogonadotrópico
Amenorrea inexplicada
Hipogonadismo o infertilidad masculina inexplicada
Patología
Los adenomas hipofisarios secretores de PRL surgen más comúnmente de las alas laterales de la hipófisis anterior, pero con su progresión llenan la
silla turca y comprimen los lóbulos normales anteriores y posteriores. El tamaño del tumor varía enormemente de microadenoma a tumor invasivo
grande con extensión extraselar. La mayor parte de los pacientes tiene microadenomas (es decir, tumores <1 cm de diámetro en el diagnóstico).
Los prolactinomas, generalmente, aparecen cromofóbicos en estudios histológicos rutinarios, reflejando la insuficiencia de las técnicas utilizadas. Las
células son pequeñas y uniformes, con núcleos redondos u ovalados y escaso citoplasma, y los gránulos de secreción no suelen ser visibles con tintes
rutinarios. El estroma contiene una red capilar difusa.
El examen por microscopia electrónica muestra que las células del prolactinoma contienen gránulos secretorios característicos, que, normalmente,
oscilan entre 100 y 500 nm de diámetro y son esféricos. Los gránulos más grandes (400 a 500 nm), que son irregulares o en forma de medialuna, se ven
con menos frecuencia. Las células muestran evidencias de actividad secretora, con una gran zona de Golgi, ampliación nucleolar y un prominente
retículo endoplasmático. Estudios inmunocitoquímicos de estos tumores han confirmado que los gránulos secretores contienen PRL.
Cuadro clínico
Las manifestaciones clínicas del exceso de PRL son las mismas, independientemente de la causa (véase más adelante). Los rasgos clásicos son la
galactorrea y la amenorrea en las mujeres y la disminución de la sexualidad o impotencia en los hombres. Aunque la distribución sexual de los
prolactinomas es en aproximación igual, los microadenomas son mucho más comunes en las mujeres, presumiblemente debido al reconocimiento
temprano de las consecuencias endocrinas del exceso de PRL.
A. Galactorrea
La galactorrea ocurre en la mayoría de las mujeres con prolactinomas, y es mucho menos común en los hombres. Usualmente, no es espontánea, o
puede estar presente sólo de forma transitoria o intermitente. La ausencia de galactorrea, a pesar de los niveles marcadamente elevados de PRL, es
probable que se deba a la deficiencia concomitante de las hormonas gonadales necesarias para iniciar la lactancia (véase capítulo 16).
B. Disfunción gonadal
1. En las mujeres La amenorrea, oligomenorrea con anovulación o infertilidad, está presente en, aproximadamente, el 90% de las mujeres con
prolactinomas. Estos trastornos menstruales generalmente se presentan al mismo tiempo que la galactorrea si está presente, pero pueden
precederla o seguirla. La amenorrea, generalmente, es secundaria y puede seguir al embarazo o al uso de anticonceptivos orales. La amenorrea
primaria ocurre en la minoría de pacientes que tienen inicio de hiperprolactinemia durante la adolescencia. La necesidad de medir la PRL en
pacientes con amenorrea primaria o secundaria inexplicable es enfatizada en varios estudios que muestran que la hiperprolactinemia ocurre en
hasta el 20% de los pacientes sin galactorrea ni otras manifestaciones de disfunción hipofisaria. Se ha demostrado que varios de estos pacientes
tienen prolactinomas.
La disfunción gonadal en estas mujeres se debe a la interferencia con el eje hipotalámico hipofisario gonadal por la hiperprolactinemia y, excepto
en pacientes con adenomas grandes o invasivos, no se debe a la destrucción de las células secretoras de gonadotropina. Esto ha sido
documentado por el retorno de la función menstrual después de la reducción de los niveles de PRL a lo normal mediante el tratamiento
1. En las mujeres La amenorrea, oligomenorrea con anovulación o infertilidad, está presente en, aproximadamente, el 90% de las mujeres con
prolactinomas. Estos trastornos menstruales generalmente se presentan al mismo tiempo que la galactorrea si está presente, pero pueden
precederla o seguirla. La amenorrea, generalmente, es secundaria y puede seguir al embarazo o al uso de anticonceptivos orales. La amenorrea
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primaria ocurre en la minoría de pacientes que tienen inicio de hiperprolactinemia durante la adolescencia. La necesidad de medir la PRL en
pacientes con amenorrea primaria o secundaria inexplicable es enfatizada en varios estudios que muestran que la hiperprolactinemia ocurre en
hasta el 20% de los pacientes sin galactorrea ni otras manifestaciones de disfunción hipofisaria. Se ha demostrado que varios de estos pacientes
tienen prolactinomas.
La disfunción gonadal en estas mujeres se debe a la interferencia con el eje hipotalámico hipofisario gonadal por la hiperprolactinemia y, excepto
en pacientes con adenomas grandes o invasivos, no se debe a la destrucción de las células secretoras de gonadotropina. Esto ha sido
documentado por el retorno de la función menstrual después de la reducción de los niveles de PRL a lo normal mediante el tratamiento
farmacológico, o la extirpación quirúrgica del tumor. Aunque los niveles basales de gonadotropina se encuentran con frecuencia dentro del rango
normal a pesar de la reducción de los niveles de esteroides sexuales en pacientes hiperprolactinémicos, la PRL inhibe tanto la secreción pulsátil
normal de LH y FSH como el aumento de LH en la mitad del ciclo, lo que resulta en la anovulación. El efecto de retroalimentación positiva del
estrógeno sobre la secreción de gonadotropina también se inhibe; de hecho, los pacientes con hiperprolactinemia son, generalmente, deficientes
en estrógeno.
La deficiencia de estrógeno en mujeres con prolactinomas puede estar acompañada por una disminución de la lubricación vaginal, otros síntomas
de deficiencia de estrógeno y una baja masa ósea, según se evalúa mediante densitometría ósea. Otros síntomas pueden incluir aumento de peso,
retención de líquidos e irritabilidad. También puede ocurrir hirsutismo, acompañado de niveles elevados de sulfato de DHEA en el plasma. Los
pacientes con hiperprolactinemia también pueden sufrir de ansiedad y depresión. En pequeños ensayos clínicos, se ha demostrado que el
tratamiento con agonistas dopaminérgicos mejora el bienestar psicológico de estos pacientes.
2. En los hombres El exceso de PRL también puede, ocasionalmente, causar galactorrea; sin embargo, las manifestaciones usuales son las del
hipogonadismo. El síntoma inicial es la disminución de la sexualidad, que puede ser desestimada, tanto por el paciente como por el médico debido
a factores psicosociales; por tanto, el reconocimiento de prolactinomas en los hombres se retrasa con frecuencia, y la hiperprolactinemia marcada
(PRL >200 ng/mL [9.1 nmol/L]), así como el aumento de la silla son habituales. Desafortunadamente, los prolactinomas en hombres a menudo no
se diagnostican hasta que aparecen manifestaciones tardías como dolor de cabeza, discapacidad visual o hipopituitarismo; prácticamente todos
estos pacientes tienen antecedentes de disfunción sexual o gonadal. Los niveles de testosterona sérica son bajos y, en presencia de niveles
normales o subnormales de gonadotropina, se debe sospechar de un exceso de PRL, al igual que otras causas de disfunción hipotalámico
hipofisaria y gonadotropina (véase la sección sobre Hipopituitarismo). La impotencia también ocurre en los hombres hiperprolactinémicos. Su
causa no está clara, debido a que el reemplazo de testosterona puede no revertirla si la hiperprolactinemia no se corrige. La infertilidad masculina
acompañada de una reducción en el conteo de espermatozoides es una queja inicial poco común.
C. Progresión del tumor
En general, el crecimiento de los prolactinomas es lento; varios estudios han demostrado que la mayoría de los microadenomas no cambia
significativamente en tamaño, y los macroadenomas tienden a crecer muy lentamente.
Diagnóstico diferencial
Las muchas afecciones asociadas con la hiperprolactinemia se enumeran en la tabla 4–8. El embarazo, los trastornos hipotalámico hipofisarios, el
hipotiroidismo primario y la ingestión de drogas son las causas más comunes.
Las lesiones hipotalámicas con frecuencia causan hipersecreción PRL al disminuir la secreción de dopamina que inhibe, tónicamente, la liberación de
PRL; las lesiones pueden estar acompañadas de panhipopituitarismo. Del mismo modo, la sección traumática o quirúrgica del tallo hipofisario
conduce a hiperprolactinemia e hipopituitarismo. Los macroadenomas hipofisarios no funcionales con frecuencia causan hiperprolactinemia leve por
compresión del tallo hipofisario o el hipotálamo.
El embarazo conduce a un aumento fisiológico de la secreción de PRL; los niveles aumentan a medida que continúa el embarazo y pueden alcanzar los
200 ng/mL (9.1 nmol/L) durante el tercer trimestre. Después del parto, los niveles basales de PRL disminuyen gradualmente a lo normal durante varias
semanas, pero aumentan en respuesta a la lactancia materna. La hiperprolactinemia persistente durante 6 y 12 meses o más después del parto es una
indicación para la evaluación. Los niveles de PRL también son altos en los recién nacidos normales.
Varios trastornos sistémicos llevan a la hiperprolactinemia. El hipotiroidismo primario es una causa común y la medición de la función tiroidea,
especialmente la TSH, debe ser parte de la evaluación. En el hipotiroidismo primario, hay hiperplasia, tanto de tirotropos como de lactotropos, se
presume que esto es debido a la hipersecreción de TRH. Ello puede conducir a un aumento significativo de la glándula hipófisis, lo cual puede
confundirse con un tumor hipofisario secretor de PRL. La respuesta de PRL a la TRH suele ser exagerada en estos pacientes. La PRL también puede
aumentar en la enfermedad hepática, particularmente en pacientes con cirrosis grave y en quienes presentan insuficiencia renal crónica.
El exceso de PRL y la galactorrea también pueden ser causadas por enfermedad de las mamas, estimulación del pezón, enfermedad o lesión a la pared
torácica y lesiones de la médula espinal. Estos trastornos incrementan la secreción de PRL mediante la estimulación de las vías neuronales aferentes.
indicación para la evaluación. Los niveles de PRL también son altos en los recién nacidos normales.
Varios trastornos sistémicos llevan a la hiperprolactinemia. El hipotiroidismo primario es una causa común y la medición de la función tiroidea,
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especialmente la TSH, debe ser parte de la evaluación. En el hipotiroidismo primario, hay hiperplasia, tanto de tirotropos como de lactotropos, se
presume que esto es debido a la hipersecreción de TRH. Ello puede conducir a un aumento significativo de la glándula hipófisis, lo cual puede
confundirse con un tumor hipofisario secretor de PRL. La respuesta de PRL a la TRH suele ser exagerada en estos pacientes. La PRL también puede
aumentar en la enfermedad hepática, particularmente en pacientes con cirrosis grave y en quienes presentan insuficiencia renal crónica.
El exceso de PRL y la galactorrea también pueden ser causadas por enfermedad de las mamas, estimulación del pezón, enfermedad o lesión a la pared
torácica y lesiones de la médula espinal. Estos trastornos incrementan la secreción de PRL mediante la estimulación de las vías neuronales aferentes.
Se pueden observar elevaciones artifactuales en los niveles de PRL en presencia de anticuerpos antiPRL o de macroprolactinemia. En este último, un
complejo de moléculas de PRL de alto peso molecular mantiene la actividad inmunológica, pero mínima o ninguna bioactividad. La
macroprolactinemia se puede evaluar con precipitación de polietilenglicol en muestras de suero.
La causa más común de la hiperprolactinemia es la ingestión de drogas. Se debe obtener una historia cuidadosa del consumo de drogas. Los niveles
elevados de PRL, galactorrea y amenorrea pueden ocurrir después de la terapia con estrógenos o el uso de anticonceptivos orales, pero su
persistencia debe sugerir prolactinoma. Muchos otros medicamentos también causan un aumento en la secreción de PRL y niveles elevados de plasma
(véase tabla 4–8). Los niveles de PRL son, generalmente, inferiores a 200 ng/mL (9 nmol/L), y la evaluación debe enfocarse en la descontinuación del
fármaco o medicamento, así como en la reevaluación del paciente después de varias semanas. En los pacientes en los que la abstinencia del
medicamento no es factible, los estudios neurorradiológicos, si son normales, generalmente excluyen el prolactinoma.
Diagnóstico
A. Evaluación general
La evaluación de pacientes con galactorrea o disfunción gonadal inexplicable, con niveles normales o bajos de gonadotropina plasmática, debe incluir
primero un historial con respecto al estado menstrual, embarazo, fertilidad, función sexual y síntomas de hipotiroidismo o hipopituitarismo. Se debe:
1 documentar el uso actual o previo de medicamentos, drogas o terapia de estrógeno; 2 establecer niveles basales de PRL, gonadotropinas, pruebas
de función tiroidea y niveles de TSH, así como testosterona sérica en hombres; 3 evaluar la función hepática y renal; 4 realizar una prueba de
embarazo en mujeres con amenorrea.
Las pacientes con galactorrea, pero menstruaciones normales, pueden no tener hiperprolactinemia y, por lo general, no tienen prolactinomas. Si el
nivel de PRL es normal, se las puede tranquilizar y seguirlas con mediciones secuenciales de PRL. Aquellas con niveles elevados requieren de una
evaluación adicional como se describe más adelante.
B. Diagnóstico específico
Cuando se han excluido otras causas de hiperprolactinemia, la causa más probable de hiperprolactinemia persistente es un prolactinoma,
especialmente si hay hipogonadismo asociado. Debido a que las pruebas de supresión y de estimulación disponibles actualmente, no distinguen los
tumores secretores de PRL de otras causas de hiperprolactinemia, el diagnóstico debe establecerse mediante la evaluación de los niveles basales de
PRL y los estudios neurorradiológicos. Los pacientes con tumores grandes e hiperprolactinemia marcada, generalmente, presentan poca dificultad.
Con muy raras excepciones, los niveles basales de PRL superiores a 200 y 300 ng/mL (9.1 a 13.7 nmol/L) son, virtualmente, diagnósticos de
prolactinoma. Además, debido a que existe una correlación general entre la elevación de la PRL y el tamaño del adenoma hipofisario, estos pacientes,
generalmente, tienen agrandamiento de la silla y macroadenomas obvios. De manera similar, si el nivel de PRL basal está entre 100 y 200 ng/mL (4.5 y
9.1 nmol/L), la causa suele ser un prolactinoma. Estos pacientes pueden tener micro o macroadenomas; sin embargo, con niveles basales de PRL
superiores a 100 ng/mL (4.5 nmol/L), el tumor secretor de PRL es, por lo general, radiológicamente evidente, y de nuevo el diagnóstico es, por lo
regular, sencillo. Los pacientes con hiperprolactinemia de leve a moderada (20 a 100 ng/mL [0.9 a 4.5 nmol/L]) presentan la mayor dificultad en el
diagnóstico, ya que, tanto los microadenomas secretores de PRL como las muchas otras afecciones que causan hiperprolactinemia (véase tabla 4–8)
originan hipersecreción de PRL de este grado. En tales pacientes, la MRI demuestra con frecuencia un microadenoma hipofisario definitivo. Las
exploraciones que muestran sólo anomalías menores o equívocas deben interpretarse con precaución, debido a la alta incidencia de las
exploraciones que en la población normal resultan positivas, pero son falsas en realidad (véase Evaluación neurorradiológica, antes). Debido a que el
diagnóstico no se puede establecer o excluir en pacientes con estudios neurorradiológicos normales o equívocos, éstos requieren de una evaluación
adicional o en serie (véase más adelante). Las diluciones de muestras de prolactina se pueden realizar en pacientes con elevaciones moderadas de
prolactina o macroadenomas, para descartar la interferencia del efecto gancho de dosis alta; grandes cantidades de antígeno pueden perjudicar la
unión antígenoanticuerpo, resultando en mediciones erróneas de prolactina baja en algunos inmunoensayos.
Tratamiento
El control satisfactorio de la hipersecreción de PRL, el cese de la galactorrea y el retorno de la función gonadal normal, se pueden lograr en la mayoría
de los pacientes con secretores de PRL de microadenomas. En pacientes con hiperprolactinemia, la ovulación no debe ser inducida sin una evaluación
cuidadosa de la anatomía hipofisaria, ya que el embarazo puede causar una mayor expansión de estos tumores, como se discutirá más adelante.
diagnóstico no se puede establecer o excluir en pacientes con estudios neurorradiológicos normales o equívocos, éstos requieren de una evaluación
adicional o en serie (véase más adelante). Las diluciones de muestras de prolactina se pueden realizar en pacientes con elevaciones moderadas de
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prolactina o macroadenomas, para descartar la interferencia del efecto gancho de dosis alta; grandes cantidades de antígeno pueden perjudicar la
unión antígenoanticuerpo, resultando en mediciones erróneas de prolactina baja en algunos inmunoensayos.
Tratamiento
El control satisfactorio de la hipersecreción de PRL, el cese de la galactorrea y el retorno de la función gonadal normal, se pueden lograr en la mayoría
de los pacientes con secretores de PRL de microadenomas. En pacientes con hiperprolactinemia, la ovulación no debe ser inducida sin una evaluación
cuidadosa de la anatomía hipofisaria, ya que el embarazo puede causar una mayor expansión de estos tumores, como se discutirá más adelante.
Aunque la mayoría de los microadenomas no progresa, se recomienda el tratamiento de estas pacientes para restaurar los niveles normales de
estrógeno y fertilidad, así como para prevenir la osteoporosis temprana secundaria al hipogonadismo persistente. Además, la terapia médica o
quirúrgica es más exitosa en estos pacientes que en aquellos con tumores mayores. Todos los pacientes con macroadenomas secretores de PRL
deben ser tratados, debido a los riesgos de una mayor expansión tumoral, hipopituitarismo y deterioro visual. Los pacientes con hiperprolactinemia e
hipogonadismo persistentes y estudios neurorradiológicos normales —es decir, aquellos en los que el prolactinoma no se puede establecer
definitivamente— pueden ser tratados por observación, si el hipogonadismo es de corta duración. Sin embargo, en pacientes cuyo hipogonadismo ha
persistido por más de 6 y hasta 12 meses, los agonistas dopaminérgicos deben usarse para suprimir la secreción de PRL y restaurar la función gonadal
normal. En las mujeres con macroprolactinomas, la terapia de reemplazo de estrógeno debe iniciarse sólo después de que la hipersecreción PRL ha
sido controlada por terapia de agonista dopaminérgico, ya que el estrógeno estimula la hiperplasia lactotropa y puede incrementar el tamaño del
tumor. En este sentido, la medición periódica de la PRL sérica se debe realizar en mujeres con microadenomas, tratadas con terapia de estrógenos que
no están recibiendo el tratamiento con agonista dopaminérgico.
A . L o s a g o n i s t a s d e l a d o p a m i n a
La bromocriptina se hizo disponible en Estados Unidos hace más de 30 años y fue la primera terapia médica efectiva para los adenomas hipofisarios;
sin embargo, la cabergolina es más potente, de acción mucho más larga y mejor tolerada. La cabergolina, por tanto, se ha convertido en el agonista
dopaminérgico de elección en la terapia de los prolactinomas.
1. Bromocriptina La bromocriptina estimula los receptores de dopamina y tiene efectos tanto a nivel hipotalámico como hipofisario. Es una terapia
eficaz para un adenoma hipofisario secretor de PRL, e inhibe, directamente, la secreción de PRL por el tumor. Dosis de 2.5 a 5 mg diarios son, a
menudo, eficaces.
2. Cabergolina La cabergolina, un nuevo agonista de la dopamina nonergot, se administra una o dos veces por semana y tiene un mejor perfil de
efectos secundarios que la bromocriptina. Es tan eficaz como la bromocriptina para reducir el tamaño del macroadenoma, y más eficaz para
reducir los niveles de PRL. Se ha utilizado con éxito en la mayoría de los pacientes que, anteriormente, eran intolerantes o resistentes a la
bromocriptina. La cabergolina se debe comenzar con una dosis entre 0.25 a 0.50 mg dos veces por semana. La administración a la hora de
acostarse con un bocadillo parece reducir los efectos secundarios. Aunque varios estudios demostraron asociaciones entre la cabergolina y la
valvulopatía cardiaca, en pacientes tratados por la enfermedad de Parkinson, la valvulopatía clínicamente relevante en pacientes tratados por
prolactinoma parece ser rara, probablemente porque las dosis usadas para manejar los síntomas del parkinsonismo son, a menudo, 20 a 30 veces
más altas, y se administran diariamente en lugar de dos veces por semana. El riesgo también parece estar relacionado con la afinidad de diferentes
agonistas dopaminérgicos para los receptores de serotonina valvular (5HT2B). Hasta que se disponga de estudios prospectivos de seguridad más
amplios, algunas autoridades recomiendan la evaluación ecocardiográfica en pacientes que se espera necesiten tratamiento a largo plazo,
especialmente en dosis altas.
a. Microadenomas La cabergolina tiene éxito en, aproximadamente, el 90% de los pacientes, y muy pocos son intolerantes o resistentes. La
corrección de la hiperprolactinemia permite la recuperación de la función gonadal normal; la ovulación y la fertilidad se restauran, así que se
debe aconsejar la anticoncepción de barrera y las formas no hormonales si no se desea el embarazo. Tanto la bromocriptina como la
cabergolina se consideran ahora seguras para la restauración del eje hipotalámicohipofisariogonadal y la inducción de la ovulación. En las
pacientes con microadenomas, el riesgo de mayor expansión del adenoma durante el embarazo es inferior al 2%; sin embargo, tanto la
paciente como el médico deben ser conscientes de esta posible complicación. Los datos actuales no indican un mayor riesgo de embarazo
múltiple, aborto o malformaciones fetales, en los embarazos que ocurren en mujeres que toman agonistas dopaminérgicos; sin embargo, se
debe instruir a las pacientes que interrumpan estos medicamentos en el primer periodo menstrual omitido, y que obtengan una prueba de
embarazo. Aunque todavía no se ha reportado ninguna toxicidad tardía aparte de los efectos secundarios antes mencionados, las preguntas
sobre el posible riesgo a largo plazo están, actualmente, sin respuesta. La hiperprolactinemia materna no debe ser perjudicial para el feto en
desarrollo; la prolactina aumenta, normalmente, durante el embarazo y no parece cruzar la placenta.
b. Macroadenomas Los agonistas de la dopamina son efectivos en el control de la hiperprolactinemia en pacientes con macroadenomas
secretores de PRL, incluso cuando los niveles basales de PRL están marcadamente elevados. Los agonistas dopaminérgicos se pueden utilizar
como tratamiento inicial o para controlar la hiperprolactinemia residual en pacientes que no han tenido éxito con cirugía o radioterapia. Los
agonistas dopaminérgicos no deben usarse para inducir la ovulación y el embarazo en mujeres con macroadenomas no tratados, ya que el
múltiple, aborto o malformaciones fetales, en los embarazos que ocurren en mujeres que toman agonistas dopaminérgicos; sin embargo, se
debe instruir a las pacientes que interrumpan estos medicamentos en el primer periodo menstrual omitido, y que obtengan una prueba de
embarazo. Aunque todavía no se ha reportado ninguna toxicidad tardía aparte de los efectos secundarios antes mencionados, las preguntas
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sobre el posible riesgo a largo plazo están, actualmente, sin respuesta. La hiperprolactinemia materna no debe ser perjudicial para el feto en
desarrollo; la prolactina aumenta, normalmente, durante el embarazo y no parece cruzar la placenta.
b. Macroadenomas Los agonistas de la dopamina son efectivos en el control de la hiperprolactinemia en pacientes con macroadenomas
secretores de PRL, incluso cuando los niveles basales de PRL están marcadamente elevados. Los agonistas dopaminérgicos se pueden utilizar
como tratamiento inicial o para controlar la hiperprolactinemia residual en pacientes que no han tenido éxito con cirugía o radioterapia. Los
agonistas dopaminérgicos no deben usarse para inducir la ovulación y el embarazo en mujeres con macroadenomas no tratados, ya que el
riesgo de expansión tumoral y déficit visual en la parte posterior del embarazo es de, aproximadamente, 15 a 25%. Estas pacientes deben
primero tener el volumen tumoral disminuido con la terapia médica, o ser tratadas con cirugía antes de la inducción de la ovulación.
Los agonistas de la dopamina normalizan la secreción de PRL en alrededor del 60 al 70% de los pacientes con macroadenomas y también
reducen el tamaño del tumor en, aproximadamente, el mismo porcentaje de pacientes. La reducción del tamaño del tumor puede ocurrir en
cuestión de días o semanas después de la institución de la terapia. Los fármacos se han utilizado para restaurar la visión en pacientes con
mayor extensión supraselar y compresión quiasmal.
c. Remisión a largo plazo Los estudios actuales sugieren que entre el 30 y el 40% de los pacientes con micro y macroadenomas permanecerá
en remisión a largo plazo después del retiro de la terapia con cabergolina durante 2 o 3 años, siempre que tengan normalización de los niveles
de PRL y reducción del tumor. Los macroadenomas más grandes (>2.0 cm) son propensos a reaparecer, y se debe continuar el tratamiento a
largo plazo con agonistas dopaminérgicos en estos pacientes.
B. Tratamiento quirúrgico
La microcirugía transesfenoidal es el procedimiento quirúrgico de elección en pacientes con prolactinomas.
1. Microadenomas En los pacientes con microadenomas, la remisión, medida por restitución de los niveles normales de PRL, la menstruación
normal y el cese de la galactorrea, se logran entre el 85 y el 90% de los casos. El éxito es más probable en pacientes con niveles basales de PRL por
debajo de 200 ng/mL (9.1 nmol/L), y una duración de la amenorrea de menos de 5 años. En estos pacientes, la incidencia de complicaciones
quirúrgicas es inferior al 2%, y el hipopituitarismo es una complicación poco frecuente. Así, en este grupo de pacientes con microadenomas
secretores de PRL, la hipersecreción de PRL puede ser corregida, la función gonadal restaurada y la secreción de TSH y ACTH preservada. Las tasas
de recurrencia varían considerablemente en las series reportadas. Según nuestra experiencia, aproximadamente el 85% de los pacientes ha tenido
remisiones a largo plazo, y el 15% ha tenido hiperprolactinemia recurrente.
2. Macroadenomas La microcirugía transesfenoidal es considerablemente menos exitosa en restaurar la secreción normal de PRL en pacientes con
macroadenomas; muchos médicos clínicos sólo tratarían a estos pacientes con agonistas de la dopamina. El resultado quirúrgico está
directamente relacionado con el tamaño del tumor y el nivel de PRL basal. Así, en pacientes con tumores de 1 a 2 cm de diámetro, sin extensión
extraselar y con niveles basales de PRL inferiores a 200 ng/mL (9.1 nmol/L), la cirugía transesfenoidal es exitosa en, aproximadamente, el 80% de
los casos. En pacientes con niveles basales más altos de PRL y tumores más grandes o invasivos, la tasa de éxito —definida como resección
completa del tumor y restauración de la secreción basal normal de PRL— está entre el 25 y el 50%. Aunque la pérdida visual progresiva o la
apoplejía hipofisaria es una indicación clara para la cirugía, la gran mayoría de estos pacientes debe ser tratada con agonistas dopaminérgicos.
C. Radioterapia
La radioterapia convencional está reservada para pacientes con macroadenomas secretores de PRL que tienen hiperprolactinemia persistente, y que
no han respondido a los intentos de controlar sus adenomas hipofisarios con cirugía o agonistas dopaminérgicos. En este grupo de pacientes, la
radioterapia con 4 000 a 5 000 cGy previene la expansión tumoral adicional, aunque los niveles de PRL, generalmente, no caen dentro del rango
normal. El deterioro de la función hipofisaria anterior ocurre entre, aproximadamente, el 50 y el 60% de los pacientes. La experiencia con la
radiocirugía con bisturí de rayos gamma en prolactinomas es limitada, y las tasas de remisión y reducción en el volumen tumoral han sido reportadas
con diferentes grados de éxito.
Elección de la terapia para prolactinoma
La elección de la terapia para prolactinoma depende de los deseos de la paciente, los planes de la paciente para el embarazo y la tolerancia a la terapia
médica, así como la disponibilidad de un neurocirujano calificado.
A. Microadenomas
La mayoría de los hombres y mujeres premenopáusicas debe ser tratado para prevenir la progresión ocasional del tumor, la pérdida de masa ósea y
otros efectos del hipogonadismo prolongado. La terapia médica con cabergolina restaura de forma efectiva tanto la función gonadal normal como la
fertilidad, y el embarazo conlleva sólo un pequeño riesgo de expansión tumoral. Los pacientes que responden deben ser tratados durante 2 o 3 años,
Elección de la terapia para prolactinoma
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La elección de la terapia para prolactinoma depende de los deseos de la paciente, los planes de la paciente para el embarazo y la tolerancia a la terapia
médica, así como la disponibilidad de un neurocirujano calificado.
A. Microadenomas
La mayoría de los hombres y mujeres premenopáusicas debe ser tratado para prevenir la progresión ocasional del tumor, la pérdida de masa ósea y
otros efectos del hipogonadismo prolongado. La terapia médica con cabergolina restaura de forma efectiva tanto la función gonadal normal como la
fertilidad, y el embarazo conlleva sólo un pequeño riesgo de expansión tumoral. Los pacientes que responden deben ser tratados durante 2 o 3 años,
y luego, el medicamento debe ser retirado para determinar si ocurrirá una remisión a largo plazo. Los pacientes que tienen recurrencia de
hiperprolactinemia, después de la abstinencia de cabergolina, pueden reanudar el medicamento o elegir someterse a una remoción quirúrgica. En las
mujeres posmenopáusicas asintomáticas que deciden no usar terapia médica, se debe realizar un monitoreo intermitente de la prolactina como
marcador del agrandamiento del tumor. La adenectomía transesfenoidea, ya sea inicialmente o después de un ensayo de tratamiento con agonista
dopaminérgico, conlleva poco riesgo cuando es realizada por un neurocirujano experimentado y ofrece una alta probabilidad de remisión a largo
plazo.
B. Macroadenomas
La terapia quirúrgica primaria en estos pacientes, por lo general, no resulta en una remisión a largo plazo, de ahí que la terapia médica sea la terapia
primaria de elección, particularmente cuando los niveles de PRL del paciente son superiores a 200 ng/mL (9.1 nmol/L) y el tumor es mayor de 2 cm.
Aunque la microcirugía transesfenoidea disminuye rápidamente el tamaño del tumor y descomprime el tallo hipofisario, el quiasma óptico y los senos
cavernosos, usualmente hay tumor residual e hiperprolactinemia. Por tanto, estos pacientes requieren de una terapia adicional con agonistas
dopaminérgicos. Aunque el crecimiento del tumor y la secreción de PRL pueden ser controlados por medio de terapia médica en la mayoría de los
pacientes, el fracaso terapéutico puede ser resultado de la intolerancia a los medicamentos, deficiente cumplimiento, o resistencia. La radioterapia
está reservada para pacientes posquirúrgicos con adenomas residuales, que no están controlados con agonistas dopaminérgicos.
2. ACROMEGALIA Y GIGANTISMO
Los adenomas hipofisarios secretores de GH son los segundos en frecuencia en cuanto a los prolactinomas para los tumores hipofisarios funcionales,
y causan los síndromes clínicos clásicos de la acromegalia y el gigantismo.
Las manifestaciones clínicas características son la consecuencia de la hipersecreción crónica de GH, que a su vez conduce a una generación excesiva
de IGF1, el mediador de la mayoría de los efectos de GH (véase el capítulo 6). Aunque el sobrecrecimiento óseo es la característica clásica, el exceso de
GH causa un trastorno sistémico generalizado con efectos perjudiciales y una mayor tasa de mortalidad, aunque las muertes rara vez se deben a los
efectos de ocupación de espacio o destructivos del adenoma hipofisario per se.
La acromegalia y el gigantismo son, casi siempre, secundarios a un adenoma hipofisario. La secreción ectópica de GHRH ha sido identificada como
otra causa de hipersecreción y acromegalia de GH en unos pocos pacientes, con tumores carcinoides o de células islote. Los informes de los
gangliotropos que secretan la GHRH intrahipofisaria en contigüidad directa con los adenomas somatotrópicos que secretan la GH, y un informe de un
hamartoma hipotalámico que secreta la GHRH en un paciente con acromegalia, proporcionan un vínculo entre la producción ectópica y la producción
automática de GHRH. La secreción ectópica de GH per se es muy rara, pero se ha documentado en unos pocos tumores pulmonares.
En los adultos, el exceso de GH lleva a la acromegalia, el síndrome caracterizado por el crecimiento excesivo local del hueso, particularmente del
cráneo y la mandíbula. El crecimiento lineal no ocurre debido a la fusión previa de las epífisis de huesos largos. En la infancia y la adolescencia, el inicio
del exceso crónico de GH lleva al gigantismo. La mayoría de estos pacientes tiene hipogonadismo asociado, lo que retrasa el cierre epifisial y la
combinación del exceso de IGF1 y el hipogonadismo lleva a una aceleración sorprendente del crecimiento lineal. La mayoría de los pacientes con
gigantismo también tienen características de acromegalia, si la hipersecreción de GH persiste durante la adolescencia y hasta la edad adulta.
Patología
Los adenomas hipofisarios que causan acromegalia suelen tener un diámetro superior a 1 cm cuando se establece el diagnóstico. Estos tumores
surgen de las alas laterales de la hipófisis anterior; menos del 10% son diagnosticados como microadenomas.
Los adenomas secretantes de GH son de dos tipos histológicos: densamente y poco granulados. Sin embargo, no parece haber diferencias en el grado
de secreción de GH o manifestaciones clínicas en estos pacientes. Aproximadamente el 15% de los tumores que secretan GH también contiene
lactotropos, y por tanto hipersecretan tanto GH como PRL.
Etiología y patogénesis
En la mayoría de los casos, la secreción hipofisaria excesiva de GH es un trastorno hipofisario primario. Se ha identificado una mutación somática en la
proteína Gs que lleva a una producción excesiva de cAMP en el 40% de los adenomas secretores de GH. Los adenomas hipofisarios familiares aislados
surgen de las alas laterales de la hipófisis anterior; menos del 10% son diagnosticados como microadenomas.
Los adenomas secretantes de GH son de dos tipos histológicos: densamente y poco granulados. Sin embargo, no parece haber diferencias en el grado
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de secreción de GH o manifestaciones clínicas en estos pacientes. Aproximadamente el 15% de los tumores que secretan GH también contiene
lactotropos, y por tanto hipersecretan tanto GH como PRL.
Etiología y patogénesis
En la mayoría de los casos, la secreción hipofisaria excesiva de GH es un trastorno hipofisario primario. Se ha identificado una mutación somática en la
proteína Gs que lleva a una producción excesiva de cAMP en el 40% de los adenomas secretores de GH. Los adenomas hipofisarios familiares aislados
(FIPA), se caracterizan por defectos genéticos en el gen de los receptores de hidrocarbono de arilo que interactúan con el gen de la proteína (AIP), la
cual, probablemente, actúa como un supresor tumoral. Un síndrome recientemente descrito de gigantismo hipofisario llamado acrogigantismo,
ligado al cromosoma X (XLAG), parece deberse a la duplicación genómica de Xq26.3 (que incluye el gen GPR101) (véase tabla 4–10). Los adenomas
hipofisarios están presentes en, prácticamente, todos los pacientes y, por lo regular, son mayores de 1 cm de diámetro; la hiperplasia sola es rara y el
tejido hipofisario anterior no adenomatoso no presenta hiperplasia somatotrópica cuando se examina histológicamente. Además, hay un retorno de
los niveles normales de GH, y un control dinámico de la secreción de GH después de la extirpación selectiva del adenoma hipofisario.
Fisiopatología
En la acromegalia, la secreción de GH aumenta y su control dinámico es anormal. La secreción sigue siendo episódica; sin embargo, el número,
duración y amplitud de los episodios secretorios se incrementan, y ocurren aleatoriamente a lo largo de las 24 horas. El característico aumento
nocturno está ausente, y hay respuestas anormales a la supresión y estimulación. Por tanto, la supresibilidad de la glucosa se pierde (véase el
diagnóstico, más adelante), y la estimulación de GH por hipoglucemia, generalmente, está ausente. La TRH y la GnRH pueden causar la liberación de
GH, mientras que estas sustancias, normalmente, no estimulan la secreción de GH. La dopamina y los agonistas de la dopamina como la bromocriptina
y la apomorfina, que es común que estimulen la secreción de GH, paradójicamente causan la supresión de la GH en alrededor del 70 y el 80% de los
pacientes con acromegalia.
La mayoría de los efectos nocivos de la hipersecreción crónica de GH son causados por la estimulación de cantidades excesivas de IGF1 (véase el
capítulo 6), y los niveles plasmáticos de esta proteína se incrementan en la acromegalia. Los efectos promotores del crecimiento de IGF1 (DNA, RNA y
síntesis de proteínas) conducen a la proliferación característica del hueso, cartílago y tejidos blandos, así como al aumento del tamaño de otros
órganos para producir las manifestaciones clínicas clásicas de la acromegalia. La resistencia a la insulina y la intolerancia a los carbohidratos
observada en la acromegalia parecen ser efectos directos de GH y no debidos al exceso de IGF1.
Cuadro clínico
La incidencia de la acromegalia en el sexo es, aproximadamente, igual; la edad media al momento del diagnóstico es de, casi, 40 años, y la duración de
los síntomas suele ser de 5 a 10 años antes de que se establezca el diagnóstico.
La acromegalia es un trastorno crónico incapacitante y desfigurador con un aumento de la morbilidad tardía y mortalidad si no se trata. Aunque se
han descrito remisiones espontáneas, el curso es lentamente progresivo en la gran mayoría de los casos.
A. Síntomas y signos
Las manifestaciones tempranas (tabla 4–13) incluyen la proliferación de tejidos blandos, con el agrandamiento de las manos y los pies además del
engrosamiento de los rasgos faciales. Esto suele ir acompañado de un aumento de la sudoración, intolerancia al calor, grasa de la piel, fatiga y
aumento de peso.
TABLA 4–13
Manifestaciones clínicas de acromegalia en 100 pacientes
Manifestaciones de GH en exceso
Alargamiento acral 100a
Sobrecrecimiento de tejido blando 100
Hiperhidrosis 88
Letargia o fatiga 87 Page 67 / 84
Ganancia de peso 73
Alargamiento acral UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
100a
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Sobrecrecimiento de tejido blando 100
Hiperhidrosis 88
Letargia o fatiga 87
Ganancia de peso 73
Parestesias 70
Dolor de articulaciones 69
Fotofobia 46
Papilomas 45
Hipertricosis 33
Goiter 32
Acantosis nigricans 29
Hipertensión 24
Cardiomegalia 16
Cálculo renal 11
Perturbación de otras funciones endocrinas
Hiperinsulinemia 70
Intolerancia a la glucosa 50
Menstruaciones irregulares o ausentes 60
Deseo sexual disminuido o impotencia 46
Hipotiroidismo 13
Galactorrea 13
Ginecomastia 8
Hipoadrenalismo 4
Manifestaciones locales
Silla agrandada 90
Dolor de cabeza 65
Deficiencia visual 20
aPorcentaje de pacientes en quienes estos aspectos estuvieron presentes.
(Adaptada con permiso de Friesen SR. Surgical Endocrinology: Clinical Syndromes. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1978).
En el momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes tiene manifestaciones clásicas y siempre se presentan cambios en los tejidos blandos y
Dolor de cabeza 65
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Deficiencia visual 20
aPorcentaje de pacientes en quienes estos aspectos estuvieron presentes.
(Adaptada con permiso de Friesen SR. Surgical Endocrinology: Clinical Syndromes. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1978).
En el momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes tiene manifestaciones clásicas y siempre se presentan cambios en los tejidos blandos y
acrales. Los cambios en los huesos y cartílagos afectan, principalmente, a la cara y el cráneo. Estos cambios incluyen el engrosamiento del calvarium;
el aumento del tamaño de los senos frontales, lo que lleva a la prominencia de las crestas supraorbitales; agrandamiento de la nariz, y crecimiento
hacia abajo y hacia adelante de la mandíbula, lo que lleva al prognatismo y a dientes ampliamente espaciados. El crecimiento de los tejidos blandos
también contribuye a la apariencia facial, con el engrosamiento de los rasgos y la hinchazón facial e infraorbital. Las manos y los pies se ven
principalmente afectados por el crecimiento de los tejidos blandos; son grandes, gruesos y voluminosos, con dedos de manos y pies rojos como de
pala (véase figura 4–19). Un apretón de manos voluminoso y sudoroso con frecuencia sugiere el diagnóstico, y hay aumentos en las tallas de anillos,
guantes y zapatos. Hay un engrosamiento generalizado de la piel, con aumento de grasa y sudoración. El acné, los quistes sebáceos y la fibromata
mollusca (marcas cutáneas y papilomas) son comunes, al igual que la acantosis nigricans de las axilas y el cuello, e hipertricosis en las mujeres.
FIGURA 4–19
Marcado aumento de bultos de tejido blando y dedos embotados en un hombre de mediana edad con acromegalia.
Estos cambios óseos y de tejidos blandos están acompañados por manifestaciones sistémicas, que incluyen hiperhidrosis, intolerancia al calor,
letargo, fatiga y aumento de la necesidad de sueño. La apnea del sueño, tanto central como obstructiva, es muy común en pacientes con acromegalia.
Esto tiene particular importancia para el anestesiólogo, que debe tomar precauciones especiales para proteger las vías respiratorias durante la
cirugía. Generalmente, se presenta un aumento de peso moderado. Las parestesias, generalmente debidas a la compresión del túnel carpiano,
ocurren en un 70%; las neuropatías sensoriales ocurren de manera poco común. El crecimiento excesivo de huesos y cartílagos lleva a la artralgia y en
casos de larga duración a la artritis degenerativa de la columna vertebral, caderas y rodillas. La fotofobia de causa desconocida ocurre en,
aproximadamente, la mitad de los casos, y es más molesta en la luz solar brillante y durante la conducción nocturna.
El exceso de GH conduce a una visceromegalia generalizada, clínicamente evidente como la timomegalia y el agrandamiento de las glándulas salivales.
El agrandamiento de otros órganos, por lo regular, no es detectable clínicamente.
La hipertensión se presenta en, aproximadamente, el 25% de los pacientes, y la cardiomegalia en, casi 15%. El agrandamiento cardiaco puede ser
secundario a la hipertensión, enfermedad aterosclerótica o, en raras ocasiones, a la miocardiopatía acromegálica. Los cálculos renales se producen
en un 11%, secundarios a la hipercalciuria inducida por el exceso de GH.
Otras anomalías endocrinas y metabólicas son comunes y pueden deberse al exceso de GH o a los efectos mecánicos del adenoma hipofisario. La
intolerancia a la glucosa y el hiperinsulinismo se presentan entre el 50 y 70% de los pacientes, respectivamente, debido a la resistencia a la insulina
inducida por GH. La diabetes clínica se manifiesta en una minoría, y la cetoacidosis diabética es rara. El hipogonadismo ocurre en el 60% de las
mujeres y el 46% de hombres y es de origen multifactorial; el crecimiento del tumor y la compresión pueden perjudicar la secreción de gonadotropina
hipofisaria, y la hiperprolactinemia asociada (véase más adelante), o el efecto similar a la PRL de la secreción excesiva de GH puede perjudicar la
función gonadotrópica y gonadal. En los hombres, los bajos niveles totales de testosterona en plasma se pueden deber a la supresión de GH de los
niveles de la globulina hormona enlazante sexual (SHBG); en estos casos, los niveles de testosterona libre de plasma pueden ser normales, con
secundario a la hipertensión, enfermedad aterosclerótica o, en raras ocasiones, a la miocardiopatía acromegálica. Los cálculos renales se producen
en un 11%, secundarios a la hipercalciuria inducida por el exceso de GH.
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Otras anomalías endocrinas y metabólicas son comunes y pueden deberse al exceso de GH o a los efectos mecánicos del adenoma hipofisario. La
intolerancia a la glucosa y el hiperinsulinismo se presentan entre el 50 y 70% de los pacientes, respectivamente, debido a la resistencia a la insulina
inducida por GH. La diabetes clínica se manifiesta en una minoría, y la cetoacidosis diabética es rara. El hipogonadismo ocurre en el 60% de las
mujeres y el 46% de hombres y es de origen multifactorial; el crecimiento del tumor y la compresión pueden perjudicar la secreción de gonadotropina
hipofisaria, y la hiperprolactinemia asociada (véase más adelante), o el efecto similar a la PRL de la secreción excesiva de GH puede perjudicar la
función gonadotrópica y gonadal. En los hombres, los bajos niveles totales de testosterona en plasma se pueden deber a la supresión de GH de los
niveles de la globulina hormona enlazante sexual (SHBG); en estos casos, los niveles de testosterona libre de plasma pueden ser normales, con
función gonadal normal. Con diagnóstico precoz, el hipotiroidismo y el hipoadrenalismo debido a la destrucción de la hipófisis anterior normal son
inusuales, y están presentes en sólo el 13 y 14% de los pacientes, respectivamente. La galactorrea se presenta en un 15% y, generalmente, es causada
por hiperprolactinemia de un adenoma hipofisario con una población celular mixta de somatotropos y lactotropos. La ginecomastia de causa
desconocida ocurre en, aproximadamente, el 10% de los hombres. Aunque la acromegalia puede ser un componente del síndrome de MEN tipo 1, es
claramente inusual, y la hiperfunción paratiroidea concomitante o los tumores de células de los islotes pancreáticos son raros.
Cuando la hipersecreción de GH está presente durante muchos años, ocurren complicaciones tardías, incluyendo deformidad cosmética progresiva y
artritis degenerativa incapacitante. Además, la tasa de mortalidad aumenta; después de los 45 años, la tasa de mortalidad por aterosclerosis
cardiovascular y cerebrovascular, enfermedades respiratorias y cáncer de colon es de dos a cuatro veces mayor que la de la población normal. Las
tasas de mortalidad tienden a ser más altas en pacientes con hipertensión, enfermedades cardiovasculares o diabetes mellitus clínica.
Las manifestaciones de adenoma hipofisario que ocupan espacio también son comunes en la acromegalia (p. ej., el 65% de los pacientes tiene dolor
de cabeza). Aunque el deterioro visual estaba, generalmente, presente en las series más antiguas, ahora ocurre entre sólo el 15 y el 20%, porque la
mayoría de los pacientes son diagnosticados debido a las manifestaciones del exceso de GH.
B. Resultados de laboratorio
Además de las elevaciones en IGF1 y GH, la glucosa plasmática posprandial puede estar elevada, y la insulina sérica aumenta en el 70% de los casos.
Los niveles elevados de fosfato sérico (debido al aumento de la reabsorción tubular renal) e hipercalciuria parecen deberse a efectos directos de GH o
IGF1.
C. Estudios de imagenología
Las películas simples (véase figura 4–20) muestran un agrandamiento de la silla en el 90% de los casos. También se puede observar el engrosamiento
del calvarium, el agrandamiento de los senos frontales y maxilares, y el agrandamiento de la mandíbula. Las radiografías de la mano muestran un
aumento en el volumen del tejido blando, haces de fibras “punta de flecha” en las falanges distales, aumento del ancho de los cartílagos
intraarticulares y cambios quísticos de los huesos carpianos. Las radiografías de los pies muestran cambios similares, y hay un aumento en el grosor
de la almohadilla del talón (normal, <22 mm).
FIGURA 4–20
Signos radiológicos de la acromegalia. A : cráneo con silla turca y senos frontales agrandados, engrosamiento del calvarium, y agrandamiento de la
mandíbula. B : mano con hueso sesamoideo ampliado y sombras aumentadas de tejido blando. C : almohadilla del talón engrosada. (Reproducida con
permiso de Levin SR. Manifestations and treatment of acromegaly. Calif Med 1972 Mar;116(3):57–64).
FIGURA 4–20
Signos radiológicos de la acromegalia. A : cráneo con silla turca y senos frontales agrandados, engrosamiento del calvarium, y agrandamiento de la
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mandíbula. B : mano con hueso sesamoideo ampliado y sombras aumentadas de tejido blando. C : almohadilla del talón engrosada. (Reproducida con
permiso de Levin SR. Manifestations and treatment of acromegaly. Calif Med 1972 Mar;116(3):57–64).
Diagnóstico
La acromegalia suele ser clínicamente obvia y puede confirmarse fácilmente mediante una evaluación de la secreción de GH; los niveles basales de GH
en ayunas (normal, 1 a 5 ng/mL [46 a 232 pmol/L]) son superiores a 10 ng/mL (465 pmol/L) en más del 90% de los pacientes y oscilan entre 5 ng/mL
(232 pmol/L) y más de 500 ng/mL (23 000 pmol/L), con un promedio de, aproximadamente, 50 ng/L /2 (300 pmol/L). Sin embargo, las mediciones
individuales no son del todo fiables, porque la secreción de GH es episódica en la acromegalia, y debido a que otras condiciones pueden aumentar la
secreción de GH (véase más adelante).
A. Supresión de glucosa
Diagnóstico
La acromegalia suele ser clínicamente obvia y puede confirmarse fácilmente mediante una evaluación de la secreción de GH; los niveles basales de GH
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en ayunas (normal, 1 a 5 ng/mL [46 a 232 pmol/L]) son superiores a 10 ng/mL (465 pmol/L) en más del 90% de los pacientes y oscilan entre 5 ng/mL
(232 pmol/L) y más de 500 ng/mL (23 000 pmol/L), con un promedio de, aproximadamente, 50 ng/L /2 (300 pmol/L). Sin embargo, las mediciones
individuales no son del todo fiables, porque la secreción de GH es episódica en la acromegalia, y debido a que otras condiciones pueden aumentar la
secreción de GH (véase más adelante).
A. Supresión de glucosa
La supresión con glucosa oral es la prueba dinámica más simple y específica para la acromegalia. En sujetos sanos, la administración oral de 100 g de
glucosa causa una reducción del nivel de GH a menos de 1 ng/mL (47 pmol/L) a los 60 minutos. En la acromegalia, los niveles de GH pueden disminuir,
aumentar o no mostrar ningún cambio; sin embargo, no disminuyen a menos de 1 ng/mL (47 pmol/L), y esta falta de respuesta establece el
diagnóstico. Se han desarrollado ensayos de GH supersensibles y se están comercializando. Con estos ensayos, los individuos normales pueden
suprimir los niveles de GH a menos de 0.1 ng/mL. Por tanto, los criterios expresados anteriormente pueden necesitar ser ajustados en un futuro
próximo (a <0.04 ng/mL). Debido a que muchos ensayos carecen de suficiente precisión, sin embargo, aún se recomienda un corte de menos de 0.1
ng/mL.
B. Medición IGF1
La medición de IGF1 (véase capítulo 6) es un medio útil para establecer el diagnóstico de la hipersecreción de GH. Los resultados del IGF1 deben
interpretarse de acuerdo con los datos normativos ajustados por edad y sexo. Los niveles de IGF1 reflejan, directamente, la actividad de GH. IGF1
tiene una larga vida media, por lo que los niveles de IGF1 fluctúan mucho menos que los niveles de GH. Los niveles de IGF1 son elevados en
prácticamente todos los pacientes con acromegalia (los rangos normales varían ampliamente en diferentes laboratorios y algunos ensayos
comerciales no son confiables).
C. Localización tumoral
La localización radiográfica del adenoma hipofisario que causa acromegalia suele ser sencilla (véase “Evaluación neurorradiológica”, antes). En
prácticamente todos los pacientes, la localización y el tamaño del tumor pueden ser mostrados por MRI; el 90% tiene tumores de más de 1 cm de
diámetro que se visualizan fácilmente. En el raro paciente con estudios neurorradiológicos normales, se debe considerar una fuente ectópica
extrahipofisaria de GH o GHRH. Si los escáneres sugieren un agrandamiento de la hipófisis difusa o hiperplasia, también se debe sospechar la
presencia de GHRH ectópica.
Diagnóstico diferencial
A. Otras causas de hipersecreción GH o IGF1
La presencia de rasgos clínicos de exceso de GH, secreción elevada de GH y IGF1, y dinámica anormal de GH, junto con la demostración de un tumor
hipofisario por estudios neurorradiológicos, son diagnósticos de acromegalia. Sin embargo, en el diagnóstico diferencial se deben considerar otras
afecciones asociadas con la hipersecreción de GH. Éstas incluyen ansiedad, ejercicio, enfermedad aguda, insuficiencia renal crónica, cirrosis,
inanición, desnutrición proteicocalórica, anorexia nerviosa y diabetes mellitus tipo 1 (dependiente de insulina). La terapia de estrógeno puede
aumentar la respuesta de GH a varios estímulos. Estas afecciones pueden estar asociadas con la supresibilidad anormal de la GH por glucosa y con una
respuesta anormal de la GH a la TRH; sin embargo, los pacientes con estas afecciones no tienen manifestaciones clínicas de exceso de GH y, por tanto,
se diferencian fácilmente de los pacientes con acromegalia. Además, las condiciones enumeradas anteriormente no dan lugar a una elevación de las
concentraciones IGF1. El uso de testosterona o el acetato de medroxiprogesterona de depósito anticonceptivo se ha asociado con elevaciones
moderadas de IGF1.
B. Secreción ectópica de GH o GHRH
Estos raros pacientes con acromegalia debido a la secreción ectópica de GH o GHRH tienen manifestaciones clínicas típicas de acromegalia. Esto puede
ocurrir en carcinomas pulmonares, tumores carcinoides y tumores de células de los islotes pancreáticos. Se deben sospechar estos síndromes en
pacientes con un tumor extrahipofisario conocido, que tengan exceso de GH, o en aquellos con características clínicas y bioquímicas de acromegalia,
con procedimientos radiológicos que muestren glándulas hipófisis normales o que sugieran un agrandamiento o hiperplasia hipofisaria difusa.
Tratamiento
Todos los pacientes con acromegalia deben someterse a terapia para detener la progresión del trastorno y prevenir las complicaciones tardías, así
como el exceso de mortalidad. Los objetivos de la terapia son la extirpación o destrucción del tumor hipofisario, la reversión de la hipersecreción de
GH, así como el mantenimiento de la función hipofisaria anterior y posterior normal. Estos objetivos son alcanzables actualmente en la mayoría de los
pacientes, especialmente en aquellos con tumores más pequeños y sólo hipersecreción moderada de GH. En pacientes con tumores grandes que
tienen remarcada hipersecreción de GH, generalmente se requiere de varias terapias para lograr la secreción normal de GH.
ocurrir en carcinomas pulmonares, tumores carcinoides y tumores de células de los islotes pancreáticos. Se deben sospechar estos síndromes en
pacientes con un tumor extrahipofisario conocido, que tengan exceso de GH, o en aquellos con características clínicas y bioquímicas de acromegalia,
con procedimientos radiológicos que muestren glándulas hipófisis normales o que sugieran un agrandamiento o hiperplasia hipofisaria difusa.
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Tratamiento
Todos los pacientes con acromegalia deben someterse a terapia para detener la progresión del trastorno y prevenir las complicaciones tardías, así
como el exceso de mortalidad. Los objetivos de la terapia son la extirpación o destrucción del tumor hipofisario, la reversión de la hipersecreción de
GH, así como el mantenimiento de la función hipofisaria anterior y posterior normal. Estos objetivos son alcanzables actualmente en la mayoría de los
pacientes, especialmente en aquellos con tumores más pequeños y sólo hipersecreción moderada de GH. En pacientes con tumores grandes que
tienen remarcada hipersecreción de GH, generalmente se requiere de varias terapias para lograr la secreción normal de GH.
Los criterios para una respuesta adecuada a la terapia continúan evolucionando. Algunos informes han descrito un aumento de la mortalidad tardía
en pacientes con niveles de GH por radioinmunoensayo superiores a 2.5 ng/mL (116 pmol/L) después del tratamiento. Por tanto, las pautas actuales
para la remisión son una GH en ayunas de 1 ng/mL (47 pmol/L) o menos, y una GH suprimida con glucosa de 1 ng/mL (47 pmol/L) o menos,
acompañado por un nivel normal de IGF1.
La terapia inicial de elección es la microcirugía transesfenoidal debido a su alta tasa de éxito, a la rápida reducción de los niveles de GH, baja incidencia
del hipopituitarismo posoperatorio y baja tasa de morbilidad quirúrgica. Los pacientes con hipersecreción persistente de GH después de la cirugía
deben ser tratados médicamente con análogos de somatostatina, agonistas de dopamina o un antagonista del receptor de GH. La radioterapia debe
reservarse para aquellos pacientes con respuestas inadecuadas a la cirugía y la terapia médica.
La extirpación selectiva transesfenoidal del adenoma es el procedimiento a elegir; la craneotomía es necesaria en el raro paciente en el que la
extensión supraselar mayor impide el enfoque transesfenoidal. La reducción exitosa de los niveles de GH se logra en, aproximadamente, el 60 y el 80%
de los pacientes. En aquellos con tumores de tamaño pequeño o moderado (<2 cm), el éxito se logra en más del 80%, mientras que en los que tienen
tumores más grandes y niveles basales de GH superiores a 50 ng/mL (2 325 pmol/L) —y en especial en aquellos con mayor extensión extraselar del
adenoma— las respuestas exitosas ocurren en sólo 30 y 60%. Las tasas de recurrencia en aquellos quienes tienen una respuesta inicial exitosa son
bajas (alrededor del 5% de los pacientes en la institución de los autores). Las complicaciones quirúrgicas (antes analizadas) ocurren en menos del 2%.
B. Tratamiento médico
El acetato de octreótido, un análogo de la somatostatina, fue el primer tratamiento médico efectivo para pacientes con acromegalia. Sin embargo, el
medicamento requirió de altas dosis (100 a 500 μg) administradas subcutáneamente tres veces al día. Su uso en la acromegalia ha sido reemplazado
por análogos de somatostatina de liberación sostenida, con actividades que duran hasta 1 mes. Los preparativos incluyen el octreótido LAR, acetato
de lanreótido, y diaspartate de pasireótido suministrado por inyección cada cuatro semanas. El LAR octreótido normaliza los niveles de GH y IGF1 en
75% de los pacientes cuando se usa en dosis de 20 a 40 mg/mes; sin embargo, la reducción tumoral ocurre en un porcentaje mucho menor. El
pasireótido se une con alta afinidad a 4 de los 5 subtipos de receptores somatostatinos, y puede ser más efectivo que el octreótido en la normalización
de los niveles de GH y IGF1. Los agentes de acción prolongada se han convertido en la terapia de elección para los pacientes con hipersecreción
residual de GH después de la cirugía. Los efectos secundarios de esta clase de agentes consisten, principalmente, en síntomas gastrointestinales y el
desarrollo de cálculos biliares. Se ha reportado una dañada tolerancia a la glucosa, especialmente con el pasireótido.
La agonista de la dopamina cabergolina normaliza los niveles de IGF1 en, aproximadamente, el 30% de los pacientes acromegálicos, cuando se usa en
dosis de 1 a 2 mg/semana. Sin embargo, no se ha utilizado comúnmente como única terapia. Cuando la cabergolina se agrega a la terapia analógica
con somatostatina, aumenta el número de pacientes con normalización de los niveles de GH y IGF1.
El pegvisomant es un antagonista de los receptores GH que ha demostrado ser una terapia efectiva para el tratamiento de la acromegalia. En dosis de
10 a 20 mg/d, administradas por inyección subcutánea, reduce los niveles de IGF1 a lo normal en más del 90% de los pacientes. Aunque hay
preocupaciones con respecto a la secreción continuada de GH en exceso y la posible progresión del tumor, hasta la fecha no han surgido problemas
graves. Aunque el pegvisomant tiene una eficacia muy buena, su uso puede estar limitado por su alto costo y la necesidad de inyecciones diarias. Por
tanto, en la actualidad se utiliza principalmente en aquellos pacientes que han fracasado la terapia con cirugía y análogos de la somatostatina.
C. Radioterapia
La irradiación convencional con sobretensión en dosis de 4 500 a 5 000 cGy, aunque en última instancia exitosa entre el 60 y el 80% de los pacientes, no
debe ser utilizada, ya que los niveles de GH pueden no volver a la normalidad hasta 10 o 15 años después de la terapia. En una serie, los niveles de GH
fueron inferiores a 10 ng/mL (460 pmol/L) en sólo el 38% de los pacientes a los dos años después del tratamiento; sin embargo, a los 5 y 10 años, el 73
y el 81% habían alcanzado dichos niveles. La incidencia del hipopituitarismo es apreciable, y en esta serie el hipotiroidismo se produjo en un 19%, el
hipoadrenalismo en un 38%, y el hipogonadismo entre, aproximadamente, un 50 y 60% de los pacientes como consecuencia de la radioterapia. La
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radiocirugía con bisturí de rayos gamma también se ha utilizado para tumores confinados a la silla. Las series actuales, aunque limitadas, sugieren
tasas de remisión de alrededor del 50 y el 70% a los dos años después de la terapia.
C. Radioterapia
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La irradiación convencional con sobretensión en dosis de 4 500 a 5 000 cGy, aunque en última instancia exitosa entre el 60 y el 80% de los pacientes, no
debe ser utilizada, ya que los niveles de GH pueden no volver a la normalidad hasta 10 o 15 años después de la terapia. En una serie, los niveles de GH
fueron inferiores a 10 ng/mL (460 pmol/L) en sólo el 38% de los pacientes a los dos años después del tratamiento; sin embargo, a los 5 y 10 años, el 73
y el 81% habían alcanzado dichos niveles. La incidencia del hipopituitarismo es apreciable, y en esta serie el hipotiroidismo se produjo en un 19%, el
hipoadrenalismo en un 38%, y el hipogonadismo entre, aproximadamente, un 50 y 60% de los pacientes como consecuencia de la radioterapia. La
radiocirugía con bisturí de rayos gamma también se ha utilizado para tumores confinados a la silla. Las series actuales, aunque limitadas, sugieren
tasas de remisión de alrededor del 50 y el 70% a los dos años después de la terapia.
Respuesta al tratamiento
En los pacientes con una reducción exitosa de la hipersecreción de GH, se produce el cese del sobrecrecimiento óseo. Además, experimentan una
mejoría clínica considerable, incluyendo la reducción en el bulto de tejido blando de las extremidades, disminución de la hinchazón facial, aumento de
la energía, y el cese de la hiperhidrosis, intolerancia al calor, y la piel grasa. Los cambios óseos típicos no retroceden. El dolor de cabeza, el síndrome
del túnel carpiano, las artralgias, la apnea del sueño y la fotofobia también son reversibles con una terapia exitosa. La intolerancia a la glucosa y la
hiperinsulinemia, así como la hipercalciuria, también se invierten en la mayoría de los casos. El exceso de mortalidad asociado con la acromegalia
puede revertirse si se normalizan los niveles de GH.
Seguimiento del postratamiento
La evaluación del postratamiento incluye la evaluación de la secreción de GH, la función hipofisaria anterior y el tamaño del tumor. Los pacientes que
van a cirugía deben someterse a una evaluación posoperatoria de la función hipofisaria. La medición de IGF1 y GH debe realizarse a las 12 semanas o
más tarde. Si la GH es >1 ng/mL, mida el nivel de GH mínimo después de una carga de glucosa. Aquellos con hipersecreción persistente de GH (>1
ng/mL [47 pmol/L]) deben recibir terapia adicional con análogos de somatostatina. Los pacientes con niveles de GH posoperatorios por debajo de 1
ng/mL (47 pmol/L) deben tener determinaciones de GH y IGF1 de seguimiento a intervalos de seis meses durante dos años y, posteriormente, cada
año para descartar recurrencias. Las elevaciones recurrentes en IGF1 deberían provocar una repetición de la resonancia magnética de la silla. El
hipopituitarismo tardío después de la cirugía sola no ocurre. La terapia de reemplazo de GH en pacientes con antecedentes de acromegalia e
hipopituitarismo es controversial y se necesitan estudios adicionales.
3. ADENOMAS HIPOFISARIOS ACTH SECRETORES: ENFERMEDAD DE CUSHING
En 1932, Harvey Cushing documentó la presencia de pequeños adenomas hipofisarios basófilos en seis de ocho pacientes con características clínicas
de hiperfunción adrenocortical. Años más tarde, la hipersecreción de ACTH se identificó a partir de dichos tumores y se encontró que es la causa de la
hiperplasia suprarrenal bilateral. La hipersecreción hipofisaria de ACTH (enfermedad de Cushing) se reconoce ahora como la causa más común de
hipercortisolismo endógeno (síndrome de Cushing) y debe distinguirse de las otras formas de síndrome ACTH adrenocorticosteroide y tumores
suprarrenales (véase capítulo 9).
Patología
Los tumores hipofisarios que secretan ACTH existen en prácticamente todos los pacientes con enfermedad de Cushing. Estos tumores son
generalmente microadenomas benignos de menos de 10 mm de diámetro; el 50% tiene un diámetro de 5 mm o menos, y se han descrito
microadenomas tan pequeños como de 1 mm. Estos tumores en la enfermedad de Cushing son adenomas basófilos o cromófobos, y se pueden
encontrar en cualquier parte dentro de la hipófisis anterior. En raras ocasiones, los tumores secretores de ACTH son grandes, con tendencias
invasivas y rara vez se han reportado tumores malignos.
Histológicamente, los tumores están compuestos por hojas compactas de células uniformes y bien granuladas (tamaño de gránulos, 200 a 700 nm por
microscopia electrónica) con una disposición sinusoidal, un alto contenido de ACTH y sus péptidos relacionados (βLPH, βendorfina). Con cierta
frecuencia, se observa una zona de hialinización perinuclear (cambios de Crooke) como resultado de la exposición de las células corticotróficas al
hipercortisolismo prolongado (véase figura 4–7). Un hallazgo ultraestructural específico en estos adenomas es la deposición de haces de
microfilamentos perinucleares que rodean el núcleo; éstos son el equivalente ultraestructural de los cambios hialinos de Crooke vistos en la
microscopia corriente. En contraste con las células del adenoma, disminuye el contenido de ACTH en la porción de la hipófisis anterior que no está
involucrada con el tumor.
La hiperplasia difusa de los corticotropos hipofisarios anteriores o la hiperplasia adenomatosa, supuestamente causada por la hipersecreción de
CRH, se presenta en raras ocasiones.
Las glándulas suprarrenales en la enfermedad de Cushing están agrandadas, pesando de 12 a 24 g (normal, 8 a 10 g). El examen microscópico muestra
una corteza espesa debido a la hiperplasia, tanto de la zona reticular como de la zona fasciculada; la zona glomerulosa es normal. En algunos casos,
los adenomas hipofisarios secretores de ACTH causan hiperplasia nodular bilateral; los suprarrenales muestran hiperplasia cortical bilateral difusa y
la presencia de uno o más nódulos que varían de microscópicos a varios centímetros de diámetro, siendo los más comunes los pequeños nódulos
microfilamentos perinucleares que rodean el núcleo; éstos son el equivalente ultraestructural de los cambios hialinos de Crooke vistos en la
microscopia corriente. En contraste con las células del adenoma, disminuye el contenido de ACTH en la porción de la hipófisis anterior que no está
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involucrada con el tumor.
La hiperplasia difusa de los corticotropos hipofisarios anteriores o la hiperplasia adenomatosa, supuestamente causada por la hipersecreción de
CRH, se presenta en raras ocasiones.
Las glándulas suprarrenales en la enfermedad de Cushing están agrandadas, pesando de 12 a 24 g (normal, 8 a 10 g). El examen microscópico muestra
una corteza espesa debido a la hiperplasia, tanto de la zona reticular como de la zona fasciculada; la zona glomerulosa es normal. En algunos casos,
los adenomas hipofisarios secretores de ACTH causan hiperplasia nodular bilateral; los suprarrenales muestran hiperplasia cortical bilateral difusa y
la presencia de uno o más nódulos que varían de microscópicos a varios centímetros de diámetro, siendo los más comunes los pequeños nódulos
múltiples.
Patogénesis
El peso de la evidencia actual es que la enfermedad de Cushing es un trastorno hipofisario primario y que las anomalías hipotalámicas son
secundarias al hipercortisolismo. Las anomalías endocrinas en la enfermedad de Cushing son las siguientes: 1) hipersecreción de ACTH, con
hiperplasia suprarrenal bilateral e hipercortisolismo; 2) ausencia de periodicidad circadiana de ACTH y secreción de cortisol; 3) ausencia de respuesta
de ACTH y cortisol al estrés (hipoglucemia o cirugía); 4) retroalimentación negativa anormal de la secreción de ACTH por glucocorticoides, y 5)
respuesta subnormal de GH, TSH y gonadotropinas al estímulo.
La evidencia de que la enfermedad de Cushing es un trastorno hipofisario primario que se basa en la alta frecuencia de los adenomas hipofisarios, la
respuesta a su extirpación y la interpretación de las anomalías hipotalámicas como secundarias al hipercortisolismo. Además, estudios moleculares
han encontrado que casi todos los adenomas corticotropos son monoclonales. Se ha encontrado que el gen de la proteasa 8, específicamente
ubiquitina (USP8), ha mutado en algunos adenomas corticotrópicos. El producto de este gen tiene actividad de la deubiquitinasa y parece estar
implicado en la regulación del reciclaje de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Estos hallazgos sugieren que la hipersecreción
de ACTH surge de un adenoma hipofisario de desarrollo espontáneo y que el hipercortisolismo resultante suprime el eje hipotalámico hipofisario
normal, así como la liberación de CRH, aboliendo de este modo la regulación hipotalámica de la variabilidad circadiana y la respuesta al estrés.
El análisis de la respuesta a la terapia mediante microcirugía hipofisaria arroja algo de luz sobre la patogénesis de la enfermedad de Cushing. La
extirpación selectiva de los microadenomas hipofisarios mediante microcirugía transesfenoidal corrige la hipersecreción y el hipercortisolismo de
ACTH en la mayoría de los pacientes. Después de la extirpación selectiva del adenoma hipofisario, los siguientes factores vuelven a la normalidad: el
ritmo circadiano de ACTH y cortisol, la respuesta del eje hipotalámico hipofisario al estrés hipoglucémico, y la supresión de la dexametasona de la
secreción de cortisol.
Cuadro clínico
La enfermedad de Cushing presenta signos y síntomas de hipercortisolismo, así como exceso de andrógenos suprarrenales (véase capítulo 9). El inicio
de estas características es, generalmente, engañoso, desarrollándose durante meses o años. La obesidad (con predominio de la distribución central
de grasa), hipertensión, intolerancia a la glucosa y disfunción gonadal (amenorrea o impotencia) son características comunes. Otras manifestaciones
comunes incluyen cara de luna (redondeada), plétora, osteopenia, debilidad muscular proximal, moretón fácil, trastornos psicológicos, estrías
violentas, hirsutismo, acné, cicatrización deficiente de heridas, e infecciones fúngicas superficiales. A diferencia de los pacientes con la forma clásica
del síndrome ectópico de ACTH, los pacientes con enfermedad de Cushing rara vez tienen hipocaliemia, pérdida de peso, anemia o
hiperpigmentación. La virilización, observada, ocasionalmente, en pacientes con carcinoma suprarrenal, es inusual en la enfermedad de Cushing. Los
síntomas clínicos relacionados con el tumor primario secretor de ACTH, como dolor de cabeza o deterioro visual, son raros debido al pequeño tamaño
de estos adenomas.
El rango de edad usual es de 20 a 40 años, pero la enfermedad de Cushing se ha reportado en bebés y en pacientes mayores de 70 años. Hay una
proporción mujer:hombre de aproximadamente 8:1. En contraste, el síndrome ectópico de ACTH ocurre más comúnmente en los hombres
(proporción hombre:mujer de 3:1).
Diagnóstico
El paso inicial en el diagnóstico de un adenoma hipofisario secretor de ACTH es la documentación del hipercortisolismo endógeno, que se confirma
por el aumento de la secreción de cortisol libre urinaria, la supresibilidad anormal de cortisol a dosis bajas de dexametasona, y/o la medición anormal
de cortisol salival nocturno. La diferenciación de un tumor hipofisario secretor de ACTH de otras causas de hipercortisolismo debe basarse en
estudios bioquímicos, incluyendo la medición de los niveles basales de ACTH plasmático y el muestreo venoso central, para detectar un gradiente
central a periférico de los niveles de ACTH (véase capítulo 9). La imagenología de la silla con MRI puede ayudar a identificar un adenoma hipofisario en
sólo el 50 y el 70% de los pacientes con hipercortisolismo dependiente de ACTH. El diagnóstico y el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing se
presentan en el capítulo 9.
Tratamiento
El paso inicial en el diagnóstico de un adenoma hipofisario secretor de ACTH es la documentación del hipercortisolismo endógeno, que se confirma
por el aumento de la secreción de cortisol libre urinaria, la supresibilidad anormal de cortisol a dosis bajas de dexametasona, y/o la medición anormal
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de cortisol salival nocturno. La diferenciación de un tumor hipofisario secretor de ACTH de otras causas de hipercortisolismo debe basarse en
estudios bioquímicos, incluyendo la medición de los niveles basales de ACTH plasmático y el muestreo venoso central, para detectar un gradiente
central a periférico de los niveles de ACTH (véase capítulo 9). La imagenología de la silla con MRI puede ayudar a identificar un adenoma hipofisario en
sólo el 50 y el 70% de los pacientes con hipercortisolismo dependiente de ACTH. El diagnóstico y el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing se
presentan en el capítulo 9.
Tratamiento
La microcirugía transesfenoidal es el procedimiento de elección en la enfermedad de Cushing. Una variedad de otras terapias —operatorias,
radiológicas, farmacológicas— se analizan más adelante.
La resección transesfenoidal selectiva de los adenomas hipofisarios secretores de ACTH es el tratamiento inicial de elección. En la operación se
requiere de una exploración meticulosa de los contenidos intraselares por parte de un neurocirujano experimentado. El tumor, que generalmente se
encuentra dentro del tejido del lóbulo anterior, se extirpa de forma selectiva, y la glándula normal se deja intacta.
En aproximadamente 85% de los pacientes con microadenomas, la microcirugía selectiva tiene éxito en la corrección del hipercortisolismo. El daño
quirúrgico a la función hipofisaria anterior es poco frecuente, pero la mayoría de los pacientes desarrolla insuficiencia suprarrenal secundaria
transitoria, que requiere de apoyo glucocorticoide posoperatorio hasta que el eje hipotalámico suprarrenal se recupere, generalmente de 2 a 18
meses. La función de la hipofisectomía total no está clara en la actualidad; sin embargo, la hemihipofisectomía basada en la lateralización de la
muestra venosa central sólo tiene éxito en alrededor del 50 y el 70% de los pacientes.
Por contraste, la cirugía transesfenoidal es exitosa en sólo el 25% del 10 al 15% de los pacientes con enfermedad de Cushing con macroadenomas
hipofisarios o en aquellos con extensión extraselar del tumor.
La diabetes insípida transitoria ocurre en, aproximadamente, 10% de los pacientes, pero otras complicaciones quirúrgicas (p. ej., hemorragia, rinorrea
del líquido cefalorraquídeo, infección, deterioro visual, diabetes insípida permanente) son raras. El hipopituitarismo ocurre sólo en pacientes que se
someten a una hipofisectomía total.
Antes de la introducción de la microcirugía hipofisaria, la adrenalectomía total bilateral era el tratamiento preferido de la enfermedad de Cushing, y
aún puede emplearse en pacientes en los que otras terapias no tienen éxito. La adrenalectomía total, que ahora se puede realizar
laparoscópicamente, corrige el hipercortisolismo, pero produce hipoadrenalismo permanente, requiriendo de una terapia de glucocorticoides y
mineralocorticoides de por vida. El adenoma hipofisario secretor de ACTH persiste y puede progresar, causando hiperpigmentación y complicaciones
invasivas (síndrome de Nelson; véase más adelante). El hipercortisolismo persistente puede, ocasionalmente, seguir a la adrenalectomía total a
medida que la hipersecreción de ACTH estimule los remanentes suprarrenales o los restos congénitos.
B. Radioterapia
La radioterapia convencional de la hipófisis es beneficiosa en pacientes que tienen una enfermedad persistente o recurrente después de la
microcirugía hipofisaria. En estos pacientes, las tasas de remisión reportadas son del 55 al 70% entre 1 y 3 años después de la radioterapia.
La radiocirugía con bisturí de rayos gamma alcanza tasas de remisión entre el 65 y el 75%. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, ambas
formas de radioterapia causan la pérdida tardía de la función hipofisaria en más del 50% de los pacientes y los déficits visuales pueden ocurrir con
daño al quiasma óptico o a los nervios craneales.
C. Tratamiento médico
Los medicamentos que inhiben la secreción de cortisol suprarrenal son útiles en la enfermedad de Cushing, a menudo como terapia complementaria
(véase capítulo 9).
Se ha encontrado que el ketoconazol, un derivado del imidazol, inhibe la biosíntesis de esteroides suprarrenales e inhibe las enzimas citocromo
P450 P450scc y P450c11. En dosis diarias de 600 a 1 200 mg, el ketoconazol ha sido efectivo en el tratamiento del síndrome de Cushing. Sin embargo, la
hepatotoxicidad es común, pero puede ser transitoria. La metirapona, que inhibe el P450c11, también se ha utilizado para reducir la hipersecreción
de cortisol. El uso de estos medicamentos está acompañado por un aumento en los niveles de ACTH que puede superar la inhibición enzimática.
Además, causan efectos secundarios gastrointestinales que pueden limitar su eficacia. El control más efectivo del hipercortisolismo con menos
efectos secundarios se obtiene mediante el uso combinado de estos agentes. No se dispone de datos adecuados sobre el uso a largo plazo de estos
fármacos como único tratamiento para la enfermedad de Cushing. Por tanto, el ketoconazol y la metirapona se utilizan, generalmente, mientras se
espera una respuesta a la terapia o en la preparación de los pacientes para la cirugía.
(véase capítulo 9).
Se ha encontrado que el ketoconazol, un derivado del imidazol, inhibe la biosíntesis de esteroides suprarrenales e inhibe las enzimas citocromo
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P450 P450scc y P450c11. En dosis diarias de 600 a 1 200 mg, el ketoconazol ha sido efectivo en el tratamiento del síndrome de Cushing. Sin embargo, la
hepatotoxicidad es común, pero puede ser transitoria. La metirapona, que inhibe el P450c11, también se ha utilizado para reducir la hipersecreción
de cortisol. El uso de estos medicamentos está acompañado por un aumento en los niveles de ACTH que puede superar la inhibición enzimática.
Además, causan efectos secundarios gastrointestinales que pueden limitar su eficacia. El control más efectivo del hipercortisolismo con menos
efectos secundarios se obtiene mediante el uso combinado de estos agentes. No se dispone de datos adecuados sobre el uso a largo plazo de estos
fármacos como único tratamiento para la enfermedad de Cushing. Por tanto, el ketoconazol y la metirapona se utilizan, generalmente, mientras se
espera una respuesta a la terapia o en la preparación de los pacientes para la cirugía.
El medicamento adrenolítico mitotano produce atrofia suprarrenal predominantemente de la zona fasciculata y reticularis. La remisión del
hipercortisolismo se logra en, aproximadamente, el 80% de los pacientes con enfermedad de Cushing, pero la mayoría de las recaídas después de la
terapia se interrumpe. La terapia de mitotano está limitada por la respuesta retardada, que puede tomar semanas o meses, y por los efectos
secundarios frecuentes, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea, somnolencia y erupción cutánea.
El agente de inducción de anestesia etomidato inhibe el P450c11. Debe administrarse por vía intravenosa y, por lo regular, se reserva para casos de
hipercortisolismo potencialmente mortales, resistentes a la terapia convencional o cuando los medicamentos orales están contraindicados.
Las terapias dirigidas a la hipófisis incluyen la cabergolina y el diaspartato de pasireótido. El receptor de dopamina tipo 2 (D2) está presente en la
mayoría de los adenomas corticotrópicos. Se ha demostrado que las dosis de cabergolina de 1 a 7 mg por semana son efectivas para normalizar los
niveles de cortisol libre urinario entre el 10 y el 30% de los pacientes, pueden administrarse por vía oral y, generalmente, se toleran bien. En la práctica
clínica, su papel es en una minoría de pacientes con hipercortisolismo leve. El pasireótido es una somatostatina (sst) analógica, que se une con alta
afinidad a los subtipos sst1, sst2, sst3, y, especialmente, a los subtipos sst5 del receptor sst que están presentes en los tumores corticotrópicos. Se
aprobó para uso clínico en dosis de 0.6 a 0.9 mg por vía subcutánea dos veces al día. En un estudio, el cortisol libre urinario se normalizó en el 20% de
los pacientes y permaneció controlado a los 12 meses. En los pacientes que no responden después de tres meses de terapia a pesar de la valoración a
0.9 mg dos veces al día, debe suspenderse o combinarse con otra terapia. Al igual que otros análogos de la sst, los efectos adversos incluyen cálculos
biliares y síntomas gastrointestinales. Sin embargo, la hiperglucemia parece ser más común, y ocurre en la mayoría de los pacientes. En un estudio
más de la mitad requirió de terapia reductora de glucosa. La mifepristona es un antagonista del receptor de glucocorticoides aprobado para el
tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con síndrome de Cushing en Estados Unidos. Es mejor conocido por sus propiedades
antiprogestacionales (RU486) y ha sido utilizado para el tratamiento de endometriosis y miomas uterinos, así como para inducir abortos. Se ha
encontrado que en dosis más altas actúa como un antagonista de los receptores glucocorticoides. Típicamente se inicia a 300 mg diarios y se valora
hasta 1 200 mg diarios. El ajuste de la dosis se basa en parámetros metabólicos (p. ej., glucosa), dado que los niveles de ACTH y cortisol aumentan
como resultado del bloqueo del receptor de glucocorticoides. Los efectos secundarios incluyen insuficiencia suprarrenal, fatiga, náuseas, dolor de
cabeza, hipocaliemia, edema y engrosamiento endometrial en las mujeres. Dado que los niveles de cortisol no son bajos, es necesario un alto grado de
sospecha clínica para identificar la insuficiencia suprarrenal en pacientes que usan mifepristona. Se recomienda una dosis de dexametasona de 2 a 4
mg diarios por cada 300 mg de mifepristona, en pacientes con sospecha de insuficiencia suprarrenal asociada con el antagonismo de los receptores
glucocorticoides.
4. SÍNDROME DE NELSON
Nelson y colaboradores describieron por primera vez en 1958 la aparición clínica de un adenoma hipofisario secretor de ACTH después de una
adrenalectomía bilateral como terapia inicial para la enfermedad de Cushing. Sin embargo, con la evolución de la microcirugía hipofisaria como
terapia inicial para la enfermedad de Cushing, el síndrome de Nelson es ahora un acontecimiento inusual.
Patogénesis
Ahora parece probable que el síndrome de Nelson represente la progresión clínica de un adenoma preexistente después de la restricción del
hipercortisolismo en la secreción de ACTH y se elimina el crecimiento tumoral. Por tanto, después de la adrenalectomía, el efecto supresor del cortisol
ya no está presente, la secreción de ACTH aumenta y el adenoma hipofisario puede progresar.
Incidencia
Antes del desarrollo de la cirugía transesfenoidal, cuando la adrenalectomía bilateral era el tratamiento inicial para la enfermedad de Cushing, la
incidencia del síndrome de Nelson varió entre el 10 y el 78%, dependiendo de los criterios utilizados para el diagnóstico (véase el capítulo 9). En una
serie, aproximadamente el 30% de los pacientes adrenalectomizados por la enfermedad de Cushing desarrolló el síndrome de Nelson clásico, con
hiperpigmentación progresiva y un tumor secretor de ACTH obvio; otro 50% desarrolló evidencia de un microadenoma sin una progresión marcada, y
alrededor del 20% nunca desarrolló un tumor progresivo. Las razones de estas diferencias en el comportamiento clínico son inciertas. La radioterapia
profiláctica de la hipófisis es controvertida. Actualmente, cuando la adrenalectomía se utiliza sólo en aquellos pacientes que fracasan en la
microcirugía hipofisaria, la incidencia del síndrome de Nelson es inferior al 10%. Sin embargo, después de una adrenalectomía bilateral en pacientes
con enfermedad de Cushing, se requiere de un examen continuo, incluyendo niveles plasmáticos de ACTH y MRI.
Antes del desarrollo de la cirugía transesfenoidal, cuando la adrenalectomía bilateral era el tratamiento inicial para la enfermedad de Cushing, la
incidencia del síndrome de Nelson varió entre el 10 y el 78%, dependiendo de los criterios utilizados para el diagnóstico (véase el capítulo 9). En una
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serie, aproximadamente el 30% de los pacientes adrenalectomizados por la enfermedad de Cushing desarrolló el síndrome de Nelson clásico, con
hiperpigmentación progresiva y un tumor secretor de ACTH obvio; otro 50% desarrolló evidencia de un microadenoma sin una progresión marcada, y
alrededor del 20% nunca desarrolló un tumor progresivo. Las razones de estas diferencias en el comportamiento clínico son inciertas. La radioterapia
profiláctica de la hipófisis es controvertida. Actualmente, cuando la adrenalectomía se utiliza sólo en aquellos pacientes que fracasan en la
microcirugía hipofisaria, la incidencia del síndrome de Nelson es inferior al 10%. Sin embargo, después de una adrenalectomía bilateral en pacientes
con enfermedad de Cushing, se requiere de un examen continuo, incluyendo niveles plasmáticos de ACTH y MRI.
Cuadro clínico
Los tumores hipofisarios en pacientes con síndrome de Nelson clásico pueden ser de los más agresivos y de rápido crecimiento entre todos los
tumores hipofisarios. Estos pacientes presentan hiperpigmentación y con manifestaciones de una lesión en masa intraselar en expansión. Pueden
ocurrir defectos del campo visual, dolor de cabeza, invasión del seno cavernoso con parálisis muscular extraocular e, incluso, cambios malignos con
metástasis locales o distantes. La apoplejía hipofisaria también puede complicar el curso de estos tumores.
Diagnóstico
Los niveles de ACTH en el plasma son marcadamente elevados, generalmente por encima de 1 000 pg/mL (222 pmol/L) y, a menudo, tan altos como 10
000 pg/mL (2 220 pmol/L). La MRI define la extensión del tumor.
Tratamiento
La cirugía hipofisaria por la aproximación transesfenoidal es el modo inicial de tratamiento. La resección completa, generalmente, no es posible
debido al gran tamaño de estos tumores. La radioterapia convencional o la radiocirugía con bisturí de rayos gamma se emplea en el posoperatorio en
pacientes con tumor residual o extensión extraselar.
5. ADENOMAS HIPOFISARIOS SECRETORES DE TIROTROPINAS
Los adenomas de hipófisis secretores de TSH son tumores raros que se manifiestan como hipertiroidismo con bocio en presencia de TSH elevada. Los
pacientes con tumores que segregan TSH a menudo son resistentes a la terapia tiroidea extirpativa habitual, lo que requiere grandes dosis, a menudo
múltiples, de 131I y varias operaciones para el control de la tirotoxicosis. Histológicamente, los tumores son adenomas cromófobos. A menudo, son
muy grandes y causan deterioro visual, lo que alerta al médico de una anomalía hipofisaria. Los pacientes con estos tumores no tienen
manifestaciones extratiroideas sistémicas de la enfermedad de Graves tales como la oftalmopatía o la dermopatía.
El diagnóstico se basa en los hallazgos de hipertiroidismo (T4 o T3 elevadas) con TSH sérica elevada y subunidad alfa, así como estudios
neurorradiológicos consistentes con el tumor hipofisario. El diagnóstico diferencial incluye a aquellos pacientes con hipotiroidismo primario
(insuficiencia tiroidea) que desarrollan hiperplasia mayor de tirotropos hipofisarios y lactotropos, con agrandamiento de la silla y extensión
supraselar ocasional. Estos pacientes pueden ser identificados por síntomas de hipotiroidismo y bajos niveles de hormona tiroidea. La resistencia a la
hormona tiroidea puede ser más difícil de excluir ya que los niveles de T4 y T3 también pueden ser elevados. Estos pacientes, sin embargo, tienden a
ser clínicamente eutiroideos o hipotiroideos, tienen antecedentes familiares de resistencia a la hormona tiroidea, y, generalmente, no se presentan
con masas selares. Los niveles de subunidades alfa en estos pacientes, generalmente, no son elevados.
El tratamiento debe dirigirse, inicialmente, al adenoma, a través del enfoque microquirúrgico transesfenoidal. Sin embargo, generalmente se requiere
de una terapia adicional debido al gran tamaño de estos adenomas.
Los análogos de la somatostatina normalizan los niveles de TSH y T4 en más del 70% de estos pacientes cuando se administran en dosis similares a las
usadas para el tratamiento de la acromegalia (véase análisis anterior). Se ha observado una contracción del tumor en, aproximadamente, el 40% de
los pacientes.
Si el crecimiento del tumor y la hipersecreción TSH no pueden ser controlados por cirugía y análogos de somatostatina, el siguiente paso es la
irradiación hipofisaria. Además, estos pacientes también pueden requerir de una terapia ablativa de la tiroides con 131I o cirugía para controlar su
tirotoxicosis.
6. ADENOMAS HIPOFISARIOS DE SECRECIÓN DE GONADOTROPINAS
Aunque muchos adenomas hipofisarios sintetizan gonadotropinas (especialmente FSH) y sus subunidades, sólo una minoría de estos pacientes tiene
niveles séricos elevados de FSH o LH. La mayoría de estos tumores producen FSH y la subunidad alfa, pero han sido descritos tumores que segregan
tanto FSH como LH, y un tumor que sólo segrega LH.
Los adenomas hipofisarios secretantes de gonadotropina, generalmente, son adenomas cromofóbicos grandes que se presentan con deterioro
Si el crecimiento del tumor y la hipersecreción TSH no pueden ser controlados por cirugía y análogos de somatostatina, el siguiente paso es la
irradiación hipofisaria. Además, estos pacientes también pueden requerir de una terapia ablativa de la tiroides con 131I o cirugía para controlar su
tirotoxicosis. Access Provided by:
6. ADENOMAS HIPOFISARIOS DE SECRECIÓN DE GONADOTROPINAS
Aunque muchos adenomas hipofisarios sintetizan gonadotropinas (especialmente FSH) y sus subunidades, sólo una minoría de estos pacientes tiene
niveles séricos elevados de FSH o LH. La mayoría de estos tumores producen FSH y la subunidad alfa, pero han sido descritos tumores que segregan
tanto FSH como LH, y un tumor que sólo segrega LH.
Los adenomas hipofisarios secretantes de gonadotropina, generalmente, son adenomas cromofóbicos grandes que se presentan con deterioro
visual. La mayoría de los pacientes tiene hipogonadismo, y muchos tienen panhipopituitarismo. La evaluación hormonal revela FSH elevada en
algunos pacientes acompañada de valores normales de LH. Los niveles basales de la subunidad alfa también pueden estar elevados. La presencia de
elevación tanto de FSH como de LH debe sugerir hipogonadismo primario. La estimulación de la TRH lleva a un aumento de la secreción de FSH en el
33% y un aumento de la LHβ en el 66% de los pacientes.
La terapia para los adenomas secretores de gonadotropina se ha dirigido a la extirpación quirúrgica. Debido a su gran tamaño, es difícil lograr un
control adecuado del tumor y, generalmente, se requiere de radioterapia.
7. ADENOMAS HIPOFISARIOS SECRETORES DE SUBUNIDAD ALFA
Cantidades excesivas de la subunidad alfa de las hormonas hipofisarias de glucoproteínas se han observado en asociación con la hipersecreción de
muchas hormonas hipofisarias anteriores (TSH, GH, PRL, LH, FSH). Sin embargo, se ha identificado hipersecreción pura de subunidades alfa en varios
pacientes con adenomas cromofóbicos invasivos grandes y panhipopituitarismo parcial. Por tanto, la determinación de la subunidad alfa puede ser
un marcador útil en pacientes con presuntos adenomas hipofisarios “no funcionales”.
8. ADENOMAS HIPOFISARIOS NO FUNCIONALES
Los adenomas cromofóbicos “no funcionales” alguna vez representaron, aproximadamente, el 80% de todos los tumores hipofisarios primarios; sin
embargo, con la aplicación clínica de inmunoensayos sensibles de las hormonas hipofisarias anteriores, estos tumores representan, actualmente, una
minoría de todos los adenomas hipofisarios, y muchos, presentan tinte histoquímico para las hormonas. Así, la gran mayoría de estos adenomas
cromofóbicos han sido documentados como secreción de PRL; un número más pequeño segrega TSH o las gonadotropinas.
Los tumores no funcionales, generalmente, son grandes cuando se establece el diagnóstico; los síntomas habituales son dolor de cabeza y defectos
del campo visual. Sin embargo, las manifestaciones endocrinas, de manera habitual, están presentes durante meses o años antes de que se haga el
diagnóstico, siendo la deficiencia de gonadotropina el síntoma inicial más común. El hipotiroidismo y el hipoadrenalismo también son comunes, pero
los síntomas son sutiles y se pueden pasar por alto.
La evaluación debe incluir MRI y pruebas del campo visual; los estudios endocrinos deben incluir la evaluación de las hormonas hipofisarias y la
función del órgano final para determinar si el adenoma es hipersecretor o si se necesita reemplazo hormonal.
Debido a que estos tumores generalmente son grandes, se requiere casi siempre tanto de la cirugía como la radioterapia para prevenir la progresión o
recurrencia del tumor. En ausencia de un índice endocrino de hipersecreción tumoral como el exceso de PRL, se necesitan exploraciones seriales a
intervalos anuales para evaluar la respuesta al tratamiento y detectar una posible recidiva.
9. CARCINOMA HIPOFISARIO
Los carcinomas hipofisarios son extremadamente raros con menos de 200 casos reportados y definidos por las metástasis distantes de un tumor
hipofisario. La mayoría de ellos se presentan como macroadenomas invasivos productores de hormonas, con síntomas de efecto masivo. Los tumores
secretores de ACTH y PRL son los más comunes. Las metástasis pueden presentarse muchos años después del diagnóstico del tumor hipofisario
primario. Las tasas de supervivencia son bajas y el tratamiento puede incluir cirugía adicional, radioterapia o quimioterapia (p. ej., temozolomida).
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CAPÍTULO 4 - Hipotálamo y Glándula Hipófisis

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UCN

Neurotransmisor (presente en Hormona secretada por Hormona secretada por

Somatotropa (acidófila) GH; también conocida como STH 191 aminoácidos, proteína 22 Estimula la producción de IGF­1 (el mediador

Lactotropa o mamotropa PRL 198 aminoácidos, proteína 23 Estímulo de producción de leche (proteína y

Somatotropa (acidófila) GH; también conocida como STH 191 aminoácidos, proteína 22 Estimula la producción de IGF­1 (el mediador

Lactotropa o mamotropa PRL 198 aminoácidos, proteína 23 Estímulo de producción de leche (proteína y

Corticotropa (pequeñas Derivados de POMC, POMC: polipéptido glucosilado ACTH: estímulo de glucocorticoides y

Tirotropa (células grandes con TSH Hormona de glucoproteína que Estímulo de todos los aspectos de la función

Gonadotropa (pequeñas LH: nombrado por su efecto en Hormona de glucoproteína que Mujeres: estimula la síntesis de hormona

Núcleo Posición Principales neurohormonas o funciones

Supraóptico Anterolateral, encima del tracto óptico ADH: osmorregulación, regulación de volumen ECF

Paraventricular Dorsal anterior periventricular Núcleo magnocelular paraventricular (PVN): ADH, oxitocina: iguales funciones que las

Supraquiasmático Encima del quiasma óptico, zona Regulador de ritmos circadianos y función pineal (zeitgeber [marcapasos]): VIP, las

Arqueado Hipotálamo básico medial cerca del GHRH: estímulo de la hormona del crecimiento

Periventricular Anteroventral Somatostatina: inhibición de la secreción de la hormona del crecimiento por acción

Ventromedial Ventromedial GHRH (como se indica arriba)

Dorsomedial Dorsomedial Punto focal del proceso de información: recibe el ingreso del núcleo ventromedial (VMN) y

Hipotálamo Hipotálamo lateral Funciona como un centro de apetito (hormona concentradora de melanina, anorexinas)

Área preóptica Área preóptica Regulador principal de la ovulación en roedores; sólo unas pocas neuronas de GnRH en

Hipotálamo Hipotálamo anterior Termorregulación: centro de enfriamiento

Núcleo Posición Principales neurohormonas o funciones

Supraóptico Anterolateral, encima del tracto óptico ADH: osmorregulación, regulación de volumen ECF

Paraventricular Dorsal anterior periventricular Núcleo magnocelular paraventricular (PVN): ADH, oxitocina: iguales funciones que las

Supraquiasmático Encima del quiasma óptico, zona Regulador de ritmos circadianos y función pineal (zeitgeber [marcapasos]): VIP, las

Arqueado Hipotálamo básico medial cerca del GHRH: estímulo de la hormona del crecimiento

Periventricular Anteroventral Somatostatina: inhibición de la secreción de la hormona del crecimiento por acción

Ventromedial Ventromedial GHRH (como se indica arriba)

Dorsomedial Dorsomedial Punto focal del proceso de información: recibe el ingreso del núcleo ventromedial (VMN) y

Hipotálamo Hipotálamo lateral Funciona como un centro de apetito (hormona concentradora de melanina, anorexinas)

Área preóptica Área preóptica Regulador principal de la ovulación en roedores; sólo unas pocas neuronas de GnRH en

Hipotálamo Hipotálamo anterior Termorregulación: centro de enfriamiento

Hipotálamo Hipotálamo posterior Termorregulación: centro de calentamiento

Función, parámetro, grupo Función, parámetro, subgrupo GH IGF­1

Metabolismo de carbohidratos Consumo de glucosa en tejidos extrahepáticos Disminuyea Aumenta

Metabolismo lípido Lipólisis en adipocitos, niveles ácidos grasos Aumenta Disminuye

Metabolismo de proteínas (músculo, Consumo de aminoácido Aumenta (?) Aumenta

Objetivo, fuente Parámetro Efecto

Sangre y plasma (acciones en hígado, huesos, IGF­1, subunidad ácida­variable Aumentada sólo por GH

Cartílago, hueso Largo (antes del cierre epifisial), ancho (crecimiento Estimulación (principalmente IGF­1)

Órganos viscerales (hígado, bazo, timo, Crecimiento Estimulación, organomegalia (ambos GH y IGF­1)

Actividad 25­hidroxivitamina D 1 α­ Calcitriol plasma Aumenta (principalmente GH), promueve un

Riñón GFR Aumenta (IGF­1)

Piel Crecimiento de pelo Estimulación (¿IGF­1?)

Objetivo, fuente Parámetro Efecto

Sangre y plasma (acciones en hígado, huesos, IGF­1, subunidad ácida­variable Aumentada sólo por GH

Cartílago, hueso Largo (antes del cierre epifisial), ancho (crecimiento Estimulación (principalmente IGF­1)

Órganos viscerales (hígado, bazo, timo, Crecimiento Estimulación, organomegalia (ambos GH y IGF­1)

Actividad 25­hidroxivitamina D 1 α­ Calcitriol plasma Aumenta (principalmente GH), promueve un

Riñón GFR Aumenta (IGF­1)

Piel Crecimiento de pelo Estimulación (¿IGF­1?)

Prueba de Administre ACTH sintética (1–24) Obtenga Se han reportado reacciones alérgicas en casos Una respuesta normal

Prueba de No dé nada a ingerir después de Durante el Un médico debe estar presente. La Hipoglucemia

Prueba Se suministra metirapona oralmente Se obtiene Puede ocurrir trastorno gastrointestinal. Puede El suero 11­

Prueba de El paciente debería ayunar después Sangre para Náusea e hipoglucemia tardía. La prueba está La GH se eleva a >3

Prueba de El paciente debe ayunar después de La GH y la Los pacientes se pueden quejar de náuseas tras En sujetos sanos los

Prueba de El clomifeno se administra Se extrae sangre Este fármaco puede estimular la ovulación, y, en En las mujeres, los

Prueba CRH Se suministra CRH (1 μg/kg) por vía Se toman A menudo ocurre rubor (sonrojo). También se La respuesta de ACTH

Prueba de Suministre dexametasona (1 mg) Se toman Los efectos secundarios son raros. El El cortisol debe

Síndrome de MEN1 MEN1 Prolactinomas (ACTH, GH, Menin (supresor de tumor)

Síndrome de MEN1 MEN1 Prolactinomas (ACTH, GH, Menin (supresor de tumor)

Síndrome de MEN4 CDKN1B Similar a MEN1 Inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 1B (p27, Kip1); regulador

Adenomas hipofisarios aislados AIP Tumores de GH secretina Proteína interactiva receptora de hidrocarbono Aryl (supresor de

Síndrome de McCune­Albright GNAS1 Hipersecreción de GH Adenilil ciclasa

Somatotropa (acidófila) GH; también conocida como STH 191 aminoácidos, proteína 22 Estimula la producción de IGF1 (el mediador

Somatotropa (acidófila) GH; también conocida como STH 191 aminoácidos, proteína 22 Estimula la producción de IGF1 (el mediador

Función, parámetro, grupo Función, parámetro, subgrupo GH IGF1

Sangre y plasma (acciones en hígado, huesos, IGF1, subunidad ácidavariable Aumentada sólo por GH

Cartílago, hueso Largo (antes del cierre epifisial), ancho (crecimiento Estimulación (principalmente IGF1)

Órganos viscerales (hígado, bazo, timo, Crecimiento Estimulación, organomegalia (ambos GH y IGF1)

Actividad 25hidroxivitamina D 1 α Calcitriol plasma Aumenta (principalmente GH), promueve un

Riñón GFR Aumenta (IGF1)

Piel Crecimiento de pelo Estimulación (¿IGF1?)

Sangre y plasma (acciones en hígado, huesos, IGF1, subunidad ácidavariable Aumentada sólo por GH

Cartílago, hueso Largo (antes del cierre epifisial), ancho (crecimiento Estimulación (principalmente IGF1)

Órganos viscerales (hígado, bazo, timo, Crecimiento Estimulación, organomegalia (ambos GH y IGF1)

Actividad 25hidroxivitamina D 1 α Calcitriol plasma Aumenta (principalmente GH), promueve un

Riñón GFR Aumenta (IGF1)

Piel Crecimiento de pelo Estimulación (¿IGF1?)

Prueba Se suministra metirapona oralmente Se obtiene Puede ocurrir trastorno gastrointestinal. Puede El suero 11

Síndrome de McCuneAlbright GNAS1 Hipersecreción de GH Adenilil ciclasa

Acrogigantismo Xligado (XLAG) GPR101 Tumores secretina de GH Duplicación genómica Xq26.3

Síndrome DICER1 DICER1 Blastoma de la hipófisis Proteína DICER1 (endorribonucleasa procesadora de RNA)

Adenomas hipofisarios PTTG1 Todos los subtipos de Gen1 hipofisario transformador de tumor 1 (asegurador que regula

Craneofaringioma CTNNB1 Tumores Proteína βcatenina, reguladora de la senda canónica indicadora Wnt

Craneofaringioma BRAF Tumores papilares Proteína BRaf

Hipoplasia adrenal congénita X NR0B1 Hipófisis e hipotálamo (en Proteína de receptor nuclear DAX1 (inversión sexual sensible a la

Síndrome de Kallmann KAL1, FGFR1, Deficiencia de GnRH (FSH y Anosmin1, receptor fibroblasto de factor de crecimiento 1, factor de