EJÉRCITO DE NICARAGUA

CENTRO SUPERIOR DE ESTUDIOS MILITARES

“GENERAL DE DIVISIÓN JOSÉ DOLORES ESTRADA VADO”
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
“CORONEL Y Dr. JUAN IGNACIO GUTIÉRREZ SACASA

Correlaciones clínicas
Genética
Presentado por:
Gaudy Francheska Alvarado Gutiérrez

Docente:
Dr. José Aguilar Escorcia

Año y Sección:
Tercer Año “A”

Fecha de Entrega:
Martes 27 de septiembre, 2022

Managua, Nicaragua
 Caso clínico 1
Medicina personalizada: atención médica
personalizada, gestión de salud personalizada

Un movimiento importante actual en la atención a la salud es el concepto de ajustar el

tratamiento al paciente con base en la información específica del sujeto. Este tipo de
práctica médica a la medida se refiere como medicina personalizada. La medicina
personalizada puede definirse como la atención de un individuo dirigida a la biología y
fisiología inherentes que deriva en mejorías en su atención médica. El objetivo buscado
es que las nuevas herramientas diagnósticas moleculares mejoren la atención del
paciente en varios planos diferentes. En la actualidad, la práctica médica más frecuente
es seguir hasta cierto grado el proceso de prueba y error para encontrar el tratamiento
correcto y la dosis farmacéutica apropiada para cada paciente. En general, la mayoría de
las recomendaciones posológicas establecidas se ajustan con base en un número
limitado de variables como el tamaño, la edad y a veces el género. En realidad, hay
muchas más variables en juego para llegar a respuestas distintas, y los factores genéticos
no son la menor de ellas. En teoría, la medicina personalizada debe ayudar a establecer
el diagnóstico correcto en menos tiempo; permitir al médico prescribir el fármaco
correcto para un individuo con menos pruebas y errores en el proceso de toma de
decisiones.

Lo más importante, la esperanza es que estas herramientas prevengan, retrasen o

reduzcan la morbilidad y la mortalidad. Según las características particulares de un
trastorno determinado, la prevención puede hacerse en muchos planos distintos.

♥ La prevención primaria se refiere a la reducción real de la incidencia de

enfermedad.
 ♥ La prevención secundaria implica detección temprana (quizá presintomática) e

intervención.

♥ La prevención terciaria utiliza tratamientos personalizados con base en los

parámetros identificados en cada individuo. Para esto, la subdivisión de los
trastornos en “endofenotipos” según el número de parámetros genéticos o de

otro tipo, debe permitir el mejor tratamiento y más específico.

♥ la prevención cuaternaria, como las estrategias que no siempre afectan los

aspectos médicos reales del trastorno, sino que mejoran la calidad de vida del

individuo.

La genómica personalizada es un subtipo de esta práctica. Se define como pruebas

genéticas específicas que identifican perfiles de riesgo individuales para un trastorno
médico específico o una opción terapéutica. También implica la modificación del
tratamiento y la vigilancia con base en el genotipo.

♥ Tratamiento del cáncer. Es probable que la genómica personalizada esté mejor

establecida en el campo de la oncología. La información genética, como los
datos citogenéticos, se usa desde hace décadas para estratificar a los pacientes en
las mejores opciones terapéuticas previstas. Los avances recientes identificaron
varios cambios en genes individuales que ayudan a dirigir los tratamientos
contra el cáncer. Además, existe terapéutica dirigida en la que el uso del
medicamento se diseña para dirigirse a procesos fisiopatológicos conocidos en la
enfermedad. Casi siempre se necesitan pruebas individuales para identificar si
ocurre un

proceso específico en ese individuo

♥ Farmacogenética. Existen muchas variables en el uso de fármacos entre las

personas. Existen diferencias individuales en la captación, metabolismo,
eliminación y respuesta. En la actualidad se conocen más de 30 variaciones
genéticas que pueden afectar la manera en que las personas responden a distintos
fármacos. La comprensión de estas variaciones genéticas ayuda a determinar el
mejor fármaco y la dosis óptima para los pacientes específicos.
♥ Genes prospectos de susceptibilidad a enfermedad. Muchas enfermedades son
resultado de diferencias genéticas individuales específicas (polimorfismos) que
inducen una susceptibilidad específica a ese trastorno. A menudo las
interacciones con los desencadenantes ambientales correctos desencadena el
inicio de la enfermedad.
♥ Polimorfismo en un solo nucleótido (SNP). Las variaciones menores en
secuencias cortas de DNA se han vinculado con la presencia de enfermedades
particulares. Se conocen muchos SNP que se relacionan con un mayor riesgo de
desarrollar enfermedades comunes. Los SNP pueden identificarse con rapidez y
en grandes cantidades mediante tecnología de microchips. Estas pruebas casi
siempre examinan 500 000 a 1 000 000 de SNP, aunque solo se conoce la
relevancia clínica de un pequeño porcentaje. Para aquellos cuya significancia se
conoce, los médicos pueden crear un perfil de riesgo de enfermedad para los
pacientes individuales.
 Caso clínico 2
El conocimiento creciente de las bases moleculares de las enfermedades humanas permitió
identificar correlaciones clínicas con la alteración de cada parte del flujo de la información descrito
en la primera parte de este capítulo. El cuadro lista los principales procesos que se han descrito y
presenta ejemplos de los tipos de trastornos que pueden ocurrir cuando hay interferencia con ese
proceso.

Trastornos congénitos de la glucosilación

La glucosilación es una de varias modificaciones postraduccionales conocidas de los

compuestos bioquímicos. Este proceso es intrincado y específico. Las vías de
glucosilación son algunos de los procesos metabólicos más complejos conocidos. Hasta
ahora se han identificado al menos 11 vías de glucosilación. Tiene una participación
importante en la culminación de la producción de proteínas. Se han descrito dos tipos
principales de glucosilación proteínica. La glucosilación-N se refiere al enlace de un
glucano con el nitrógeno amida de las asparaginas; la glucosilación con enlace O es la
unión con el oxígeno hidroxi de la serina o treonina.

El primer trastorno clínico identificado como resultado de un trastorno en la

glucosilación de proteínas se describió en 1980. Desde entonces se han informado más
de 30 trastornos de este tipo. Al principio, estos trastornos se conocían como “síndromes
de glucoproteína deficiente en carbohidrato”.

Figura 1: Enfoque isoeléctrico de la proteína transferrina. (a) Patrón

normal. (b) Enfoque isoeléctrico de la proteína transferrina de un paciente
con CDG 1a. Nótense los aumentos en la disialotansferrina y
asialotransferrina en un paciente, y el desplazamiento general del patrón a
la izquierda. (Gráficas por cortesía del Dr. Tim Wood, Greenwood
Genetics Center, Greenville, SC.).
Figura 2:
La nomenclatura actual los identifica como trastornos congénitos de la glucosilación
(CDG, congenital disorders of glycosylation). El espectro clínico de los CDG es muy
variable. Los pacientes pueden ser recién nacidos graves o adultos con compromiso
leve. A menudo se manifiestan como trastornos multisistémicos. Los CDG deben
incluirse en el diagnóstico diferencial de síntomas tan variados como los problemas en
los sistemas nervioso, ocular, esquelético, de coagulación o inmunitario. Pueden
manifestarse con rasgos inespecíficos, como alteraciones en el crecimiento o tono
muscular bajo. Los CDG deben considerarse casi en cualquier paciente con problemas
inexplicables en múltiples sistemas. Por fortuna, existe una prueba de detección sencilla
y relativamente barata para el primer paso de la valoración. Esta prueba, llamada
“enfoque isoeléctrico de la transferrina”, valora la migración de la proteína transferrina
en un gel electroforético. En caso de glucosilación anormal, la proteína migra en el gel
con un patrón distinto al normal.

El trastorno congénito en la glucosilación tipo 1a (CDG 1a) también se llama síndrome

de Jaeken. Es la forma más frecuente de CDG y fue la primera que se publicó. Se sabe
que se debe a la deficiencia de la enzima fosfomanomutasa 2. Esta deficiencia da lugar a
glucoproteínas con cantidades bajas de ácido siálico. Los pacientes con CDG 1a casi
siempre se presentan con síntomas neurológicos que incluyen deficiencia cognitiva,
hipotonía central (supranuclear), disminución de los reflejos por estiramiento y ataxia
del tronco. Otras manifestaciones posibles incluyen miocardiopatía, hígado fibrótico
crecido y problemas renales. También es posible encontrar alteraciones endocrinas,
inmunitarias y de la coagulación. Se pueden encontrar varios indicios importantes en la
exploración física que alertan al médico sobre el posible diagnóstico. Estas
manifestaciones incluyen rasgos faciales dismórficos, pezones invertidos, distribución
anormal de la grasa subcutánea y una apariencia de “piel de naranja” en algunas zonas
de la piel.
 Caso clínico 3
Síndrome de Potter
El síndrome de Potter como se describió por primera vez en 1946, era el conjunto de
manifestaciones observadas en recién nacidos con anormalidades renales y facies
característica (hipertelorismo, estructuras nasales aplanadas, retrognatia y orejas grandes
de implantación baja carentes de cartílago). Otros cambios relacionados con frecuencia
incluyen hipoplasia pulmonar y anomalías de huesos y articulaciones.

Más tarde se informó sobre otros recién nacidos con rasgos físicos idénticos, pero con
riñones normales. Las características físicas de estos lactantes podían atribuirse al
volumen bajo de líquido amniótico (oligohidramnios). El vínculo en esta situación es
que el 80% del líquido amniótico proviene de la orina fetal. Por tanto, los fetos con
hipofunción renal tienen oligohidramnios. En el otro grupo, el de recién nacidos con
manifestaciones tipo Potter y riñones normales, había otras causas para el
oligohidramnios, como una fuga del líquido amniótico.

Por consiguiente, para aplicar los términos anteriores de manera exacta, debe decir:

♥ Las anomalías renales son malformaciones.

♥ Los cambios faciales y los cambios óseos y articulares son deformaciones.

 ♥ Los cambios faciales y las deformaciones óseas y articulares son secundarios al
oligohidramnios, por lo que lo mejor es denominar a este patrón la secuencia del
oligohidramnios.

Por tanto, la designación de síndrome de Potter, en realidad es equivocada, pero dada la

relevancia histórica de la descripción del Dr. Potter, muchos optan por conservar esta
designación y usarla para la situación específica de la secuencia del oligohidramnios
cuando se debe a agenesia renal bilateral.

En un principio, la asociación CHARGE se describió en 1979 como un conjunto de

Coloboma de los ojos, anomalías cardiacas, Atresia de coanas, Retraso del crecimiento
y desarrollo, anomalías Genitales y alteraciones de las orejas, más pérdida auditiva, con
lo que el acrónimo designa las manifestaciones clave. Casi todos los casos identificados
eran esporádicos (sin antecedente familiar). Al momento de su descripción, se
desconocía la causa de la asociación CHARGE. Gran parte de la bibliografía sobre este
trastorno señalaba que las manifestaciones a menudo se superponían con otros defectos
en el desarrollo del campo, en particular los causados por interrupciones vasculares. Por
tanto, el nombre asociación CHARGE era apropiado. Conforme evolucionaron las
pruebas diagnósticas moleculares, se encontró un pequeño número de pacientes con
CHARGE con deleciones 22q11.2. Se identificaron algunos pacientes con varios
desbalances cromosómicos más. Luego, en 2006 se identificaron pacientes con
asociación CHARGE que tenían mutaciones identificables en un gen llamado CHD7.
Estudios adicionales mostraron que más de dos tercios de los pacientes con CHARGE
tienen una mutación en CHD7. Con este conocimiento sobre la etiología de CHARGE
(aunque heterogénea), la designación cambió. De manera oficial, ahora es el síndrome
CHARGE.
 Caso clínico 4
Síndrome del x frágil
Un 3 a 4% de la población estadounidense tiene deficiencias cognitivas significativas
(retraso mental, MR, mental retardation). La gran mayoría de los casos de retraso mental
puede atribuirse a un factor genético. En la población, el MR es cuatro veces más
frecuente en varones que en mujeres. Desde hace mucho tiempo se sabe que gran parte
de este predominio masculino puede atribuirse a mutaciones en genes ligados a X. Antes
de que las pruebas genéticas fueran accesibles, lo único que el médico podía confirmar
era que el MR aparecía en la familia como un patrón ligado a X . En 1969, el laboratorio
dirigido por el Dr. Herb Lubs que estudiaba el retraso mental ligado a X descubrió un
marcador molecular designado como “sitio frágil” en el cromosoma X. Este marcador
solo se observada en condiciones específicas de cultivo celular, como en medios
deficientes en ácido fólico. Con este marcador pudo identificarse un subgrupo de
familias con retraso mental ligado a X. Por tanto, se definió el fenotipo clínico del
síndrome de X frágil.
 ♥ Se observó que los varones con este síndrome tenían deficiencias cognitivas y
cambios craneofaciales leves (macrocefalia en la infancia temprana, mandíbula
prominente, puente nasal ancho, orejas grandes/protuberantes, iris de color azul
claro y epicanto).
♥ Otras características incluían testículos grandes (macroorquidia) después de la
pubertad, articulaciones laxas, otros cambios esqueléticos y trastornos
neuroconductuales o neuropsiquiátrico

El examen adicional de familias con síndrome de X frágil comenzó a identificar un

patrón de herencia más complejo. A menudo se encontraban mujeres intermedias que
tenían un fenotipo parcial. Se observó que muchas tenían también grados menores de
daño cognitivo y un patrón de cambios neuroconductuales. Algunas tenían falla ovárica
temprana. Además, al revisar los árboles genealógicos se observó anticipación genética
(agravación del trastorno conforme pasaba de una generación a otra). Este patrón de
herencia semidominante ligada a X con anticipación genética fue descrito por la Dra.
Beth Sherman, más tarde conocido como la “paradoja de Sherman”. Al final se hizo un
descubrimiento emocionante que reveló el mecanismo de este patrón de herencia
inusual.

♥ Se encontró que el síndrome de X frágil se debe a una repetición expansiva de

un trinucleótido (expansión de una región microsatélite) de un gen que al final se
llamó FMR1, situado en la región Xq28 del cromosoma X. En el caso del
síndrome de X frágil, la repetición específica es la tripleta de nucleótidos CGG.
La región repetida está en la región 5′ no traducida del gen FMR1. El tamaño
típico de la repetición en la población general es de 29 o 30 copias en tándem.
Después de un fenómeno iniciador (mutación), el tamaño de la repetición
empieza a crecer conforme pasa de una generación a otra. En el síndrome de X
frágil, la expansión ocurre solo si el alelo anormal es transmitido por la madre.
La expansión de las repeticiones puede tomar muchas generaciones. Al final,
cuando el tamaño de la repetición excede las 200 repeticiones, la trascripción del
gen FMR1 se desactiva, el producto proteínico de este gen no se genera y el
individuo afectado manifiesta el síndrome de X.

Cariotipo del síndrome de X frágil. Nótese el sitio “frágil”

indicado por la flecha.
Una muestra de árbol genealógico con herencia semidominante y anticipación genética.
Este patrón ilustra la Paradoja de Sherman en la expresión del síndrome de X frágil. Los
porcentajes indican la proporción de personas afectadas

Técnica de Southern que muestra distintos tamaños de

repeticiones del trinucleótido en el síndrome

Caso clínico 5
Síndrome de di George
El síndrome de DiGeorge (DGS, DiGeorge syndrome) fue descrito por el pediatra
endocrinólogo Angelo DiGeorge en 1968. El trastorno representa un defecto de campo
en el desarrollo del tercero y el cuarto arcos braquiales del embrión humano. El perfil de
anomalías que surgen en dicho síndrome refleja los derivados embrionarios de tal
región.

♥ Las personas con el síndrome muestran hipoplasia o aplasia de las glándulas

paratiroides y como consecuencia, hipocalcemia.
♥ La agenesia del timo causa deficiencia de linfocitos T y disfunción inmunitaria.

♥ El tercero y el cuarto arcos branquiales contribuyen al “corazón en posición alta”

con interrupción de esta parte del desarrollo, lo cual origina malformaciones
cardiacas congénitas, calificadas como anomalías conotroncales del corazón.
 ♥ También pueden observarse cambios pequeños de la mitad inferior de la cara y
de las orejas.

Robert Shprintzen, un patólogo foniatra y sus colegas, describieron el síndrome que

lleva su nombre, en 1978. El síndrome de Shprintzen, llamado también velo-cardio-
facial, describe los principales componentes de este trastorno.

♥ Los cambios en el desarrollo del paladar son frecuentes e incluyen

malformaciones estructurales como paladar hendido y defectos funcionales
como la insuficiencia velopalatina.
♥ Otros signos incluyen malformaciones conotroncales del corazón y rasgos
faciales característicos que comprenden un aspecto peculiar de la nariz.

♥ Los pacientes de síndrome de Shprintzen muestran una elevada incidencia de

dificultades para el aprendizaje y problemas neuropsiquiátricos.

Con los progresos en las técnicas citogenéticas en los comienzos del decenio de 1980,
comenzaron a surgir algunos informes de pacientes de los síndromes de DiGeorge o
Shprintzen con deleciones en la región 22q1. Con la introducción de los estudios FISH,
se observó que 90% de los pacientes de uno y otro trastorno tenían deleciones en la
región 22q11.2. En investigaciones ulteriores se detectaron deleciones 22q11.2 en un
corto número de pacientes con otros síndromes descritos como el de Opitz BBB, el de
CHARGE y el cardiofacial de Cayler (también denominado facies de llanto asimétrica).
Incluso como un dato más fascinante, se observó que prácticamente 30% de pacientes
con malformaciones conotroncales aisladas (no sindrómicas) tenían deleción de
22q11.2. Hasta la fecha se han notificado más de 180 malformaciones diferentes, que se
vinculan con el trastorno de genes contiguos. Ante la relación que pueden tener
innumerables síndromes y anomalías diferentes.

♥ es bueno puntualizar ahora que será mejor exponer el espectro de las deleciones
22q11.2 con la designación más utilizada. Se calcula que 1 de cada 4 000
personas tienen una deleción 22q11.2.

La deleción es transmitida de una a otra generación y por ello se advierte notable

variación interfamiliar e intrafamiliar. El perfil de herencia se describe mejor al
considerarlo como un trastorno de herencia dominante autosómica, expresión variable y
penetrancia incompleta.