Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Introduccin
El objetivo del tratamiento farmacolgico es maximizar el efecto teraputico, al tiempo que se minimizan los efectos adversos relacionados con los frmacos y las interacciones farmacolgicas. Rara vez la terapia farmacolgica es as de sencilla. La mayora de los casos clnicos se complican por la complejidad del paciente, las variaciones en la evolucin de la enfermedad y la complejidad de las medicaciones. Hay veces en las que, hasta nuestros ms arduos esfuerzos a la hora de predecir, evitar y gestionar los efectos adversos relacionados con los frmacos, son insuficientes.
Aunque, desde hace tiempo, se han notado tendencias en las reacciones medicamentosas aparentemente relacionadas con la raza, la edad, la influencia medioambiental y otros factores, nunca se han podido relacionar estos eventos con una ubicacin gentica en particular o bien asociarlos de manera inequvoca a un lugar del genoma. En los ltimos aos, los estudios se han centrado en la base gentica de las interacciones farmacocinticas (absorcin, distribucin, metabolismo, excrecin) y farmacodinmicas (interacciones farmacolgicas con objetivos como los receptores y los transportadores) que los frmacos tienen en el cuerpo. Este campo de estudio ha sido denominado farmacogentica, y est diseado para proporcionar un conocimiento de la variacin
gentica en poblaciones que pronostican una respuesta particular a una terapia farmacolgica. Con la finalizacin del proyecto del genoma humano y un enfoque continuo sobre el mapeo del perfil gentico de otras especies, los datos farmacogenticos y, a su vez, los predictores clnicos de respuesta farmacolgica probablemente sern ms frecuentes en la prctica veterinaria. A medida que el panorama clnico progresa hacia el tratamiento continuado de estados de enfermedad complejos, la gestin de condiciones crnicas y el diagnstico de procesos de enfermedad menos comunes, la capacidad para predecir una interaccin del rgimen teraputico de un paciente, y quiz una probabilidad de xito clnico, debera demostrar ser una parte inestimable de la terapia global. En la actualidad, contamos con una pequea cantidad de evidencias y conocimientos clnicos que nos permiten saber algo ms sobre las caractersticas de una raza o
poblacin que parecen predisponer a los animales a reacciones adversas a los frmacos. Hasta hace muy poco, estos elementos de conocimiento se basaron principalmente en caractersticas fenotpicas, o para expresarlo visualmente, en elementos como el color del pelaje o el de los ojos. Un enfoque farmacogentico hacia las reacciones medicamentosas puede proporcionarnos una terapia farmacolgica nica para cada paciente y permitirnos una pauta de medicacin individualizada (1). Como actualmente afirmamos, una poblacin de animales aparentemente similares puede experimentar una gran diversidad de respuestas clnicas a un tratamiento farmacolgico comn. La respuesta clnica variable que vemos puede tener una base gentica en algunos casos, y los elementos que nos ofrece la farmacogentica cambiarn nuestra prctica en tiempo real. Mediante el uso de pruebas de deteccin especficas, podremos predecir qu animales expresan la
Tabla 1. Ejemplos de variaciones hereditarias y adquiridas en enzimas, receptores y transportadores de frmacos clnicamente relevantes en medicina humana (2)
Enzima Fenotipos variables Pseudocolinesterasa plasmtica Hidrlisis lenta del ster Tiopurina metiltransferasa Metiladores TPMT pobres (TPMT) Aldehdo deshidrogenasa Metabolizadores lentos y rpidos Metiladores altos y bajos Ultrarrpidos Extensos Metabolizadores rpidos Metabolizadores dbiles Frmaco afectado Succinilcolina 6-Mercaptopurina 6-Thioguanina Azatioprina Etanol Modificacin de respuesta Apnea prolongada Toxicidad de la mdula sea, Dao heptico
CYP 2C9
CYP 2C19 Transportadores Transportador con resistencia multifarmacolgica (MDR-1) Receptores Adrenorreceptor B2 Receptor serotonrgico5-HT2A HER2
Hidroxiladores dbiles
Lenta: rubor facial Rpida: proteccin frente a la cirrosis heptica Levodopa Respuesta aumentada o Metildopa reducida Debrisoquina Ultrarrpida: resistencia Nortriptilina a los frmacos Dextrometorfn Extensa: Cncer de pulmn Pobre: Toxicidad aumentada Tolbutamida, S-warfarina, Aumento en la respuesta a fenitona, agentes antiinfla- toxicidad matorios no esteroideos Omeprazol Pobre: toxicidad aumentada, eficacia reducida Muchos - Ver Tabla 2 Resistencia al frmaco
Sobreexpresin
Regulacin a la baja del receptor Albuterol Polimorfismos mltiples Clozapina Sobreexpresin Trastuzumab (cncer de mama)
Control pobre del asma Eficacia variable del frmaco Eficacia variable del frmaco
protena modificada o la secuencia gentica responsable del efecto adverso asociado a un frmaco o grupo de frmacos relacionados. Con las herramientas que la farmacogentica ofrece, probablemente podremos evitar o modificar esta reaccin cambiando nuestra seleccin de frmacos.
objetivos farmacolgicos e individualizar la terapia de forma que reduzca el coste farmacolgico e impida efectos no deseados. Algunas de las variaciones heredadas o adquiridas en enzimas, transportadores y receptores de los frmacos clnicamente relevantes en medicina humana se encuentran explicadas en la Tabla 1. Diversos descubrimientos farmacogenticos recientes han demostrado ser clnicamente relevantes para los pacientes de las clnicas veterinarias. La poblacin canina es uno de los grupos ideales para explorar la gentica de una poblacin. El proceso de localizar el vnculo gentico de una reaccin farmacolgica concreta es bastante realista gracias a las diferencias de raza rastreables, los programas de cra endogmicos y los cortos periodos entre generaciones. Ya existe documentacin sobre estudios de la farmacogentica tanto en medicina humana como veterinaria (2,5). Este artculo servir para resumir las vas de prediccin gentica frente a las reacciones medicamentosas con relevancia clnica que se han identificado en perros.
reacciones adversas tenan una concentracin cerebral superior de ivermectina en relacin a los Collies no sensibilizados. Las bases de esta observacin han demostrado estar vinculadas a una mutacin por delecin en la secuencia del gen MDR-1 (Resistencia multifarmacolgica 1), lo que da como resultado una serie de codones de paro prematuro que expresan la formacin entrecortada de casi el 90% de la secuencia de aminocidos de la pglicoprotena resultante (6). La p-glicoprotena, identificada en primer lugar a mediados de los aos 70, es una protena de membrana glicosilada de 170kDa que funciona provocando la resistencia intrnseca a una amplia variedad de sustancias farmacolgicas exportando estas sustancias fuera del cuerpo. La expresin de la p-glicoprotena puede encontrarse en diversos tejidos tisulares incluido el cerebro, donde trabaja para mantener una parte integral de la barrera hematoenceflica; el intestino, donde se localiza en los bordes en cepillo de los enterocitos, limita la absorcin y biodisponibilidad de sustratos; en la superficie de las clulas tumorales, donde participa en la resistencia multifarmacolgica; y los tbulos renales proximales, donde su presencia acelera la secrecin de sustratos en la orina (7). El papel de la p-glicoprotena en la barrera hematoenceflica se demostr por primera vez en los ratones noqueados MDR-1. Las investigaciones con ivermectina mostraron que la poblacin noqueada era de 50 a 100 veces ms sensible a los efectos neurolgicos en comparacin con los ratones de tipo salvaje. Al demostrar que la ivermectina es un sustrato para la p-glicoprotena, el vnculo entre la ausencia de esta protena y las reacciones adversas registradas estaba claro (8). La consecuencia de las alteraciones en la expresin de esta protena
Figura 1. Collie Americano estndar
demuestra tener una gran importancia clnica debido a su amplia expresin tisular y su relativa ausencia de especificidad en cuanto a los sustratos. Se ha descrito la distribucin de la mutacin MDR-1 entre la poblacin canina. En trminos globales, se ha indicado que casi un 75% de los Collies en los EE.UU., Francia y Australia poseen un alelo mutante para la expresin de la p-glicoprotena modificada. Se cree que las razas afectadas tienen un linaje similar e incluyen otras razas de perros pastores como el Antiguo Perro Pastor Ingls (Old English Sheepdog), el Pastor Australiano (Australian Sheperd), el Shelty, el Pastor Ingls (English Sheperd), el Border Collie, el Pastor Alemn, el Whippet de pelo largo y el Silken Windhound. Los informes de casos en otras razas no emparentadas por ahora son menos frecuentes. Muchos frmacos, de importancia clnica veterinaria, han demostrado ser sustratos de la p-glicoprotena (Tabla 2). Durante la absorcin del frmaco, la p-glicoprotena puede reducir significativamente la biodisponibilidad oral de sus sustratos. Tal y como se muestra en el ratn noqueado MDR-1, la biodisponibilidad del sustrato de la p-glicoprotena es considerablemente ms alta que en el ratn de tipo salvaje. Las investigaciones que se han beneficiado de este proceso mostraron que la biodisponibilidad oral del docetaxel, un sustrato, aument en casi 20 veces cuando se administr con un inhibidor de la p-glicoprotena. Como los frmacos se distribuyen en el cuerpo, la p-glicoprotena desempea, una vez ms, un papel importante. Para aquellos sustratos que pueden causar efectos adversos si consiguen entrar en el sistema nervioso central, en los testculos o en la placenta, las razas que sufren la mutacin por delecin del MDR-1 sern ms propensas a experimentar reacciones adversas a dosis bajas del frmaco. Los animales que son heterocigticos para la delecin, puede que inicialmente o con una sola dosis no experimenten efectos adversos, pero a dosis ms altas o crnicas, puede darse la toxicidad. Durante la excrecin del frmaco, la expresin de la p-glicoprotena en los tbulos renales modifica el aclaramiento de algunos sustratos, particularmente durante tratamientos quimioterpicos. La administracin concurrente de un inhibidor de la p-glicoprotena a ratas disminuye el aclaramiento renal y biliar de la doxorubicina. Claramente, las implicaciones de la mutacin por delecin del MDR-1 y la consiguiente expresin de la
p-glicoprotena obtendrn ms relevancia clnica a medida que seamos capaces de comprender y realizar pruebas en aquellos animales con la expresin modificada. En la actualidad, al menos un laboratorio comercial analiza muestras de perros para proporcionar informacin genotpica (Universidad Estatal de Washington, www.vetmed.wsu.edu/vcpl).
Frmacos citotxicos Doxorubicina Vincrisitina Vinblastina Frmacos cardacos Digoxina Inmunosupresores Ciclosporina Frmacos antiemticos Ondansetrn Agentes antidiarricos Loperamida Antibiticos Eritromicina Esteroides Dexametasona Hidrocortisona Bloqueantes del H2 Cimetidina Ranitidina Otros Ivermectina Selamectina Moxidectina Milbemicina Morfina Fenitona Rifampina Amitriptilina
frmacos que han demostrado ser sustratos del CYP2D15 en humanos, a pesar de que no se usen con tanta frecuencia en medicina veterinaria. Como la exploracin del proceso metablico del metabolismo de un frmaco en perros contina en expansin, quiz podamos contar con evidencias que demuestren en un futuro que hay ms variantes en las enzimas metablicas. A medida que sepamos ms acerca del origen de estas mutaciones, probablemente encontremos otras razas afectadas y las clases de frmacos ms extendidas que se relacionan con dichas mutaciones. Asimismo, ms evidencias, podran ayudarnos a evitar interacciones peligrosas frmacofrmaco, frmaco-alimento y frmaco-raza.
Lebreles y anestesia
Desde hace mucho tiempo, los lebreles han sido un grupo de perros altamente domesticados y con unas normas de cra muy estrictas. Al predisponer a estos animales a miles de anomalas fsicas y psicolgicas, la estructura fsica de estos perros ha causado reacciones idiosincrsicas a ciertas clases de frmacos. Tal y como se describe anteriormente, algunas de las reacciones que vemos estn relacionadas con la sensibilidad a los agentes anestsicos, tales como el propofol, probablemente por una variacin en el citocromo P450 en relacin a otras razas diferentes. Tambin podemos ver otras reacciones que, con ms probabilidad, son consecuencia de patrones de cra, entrenamiento bajo presin y demandas de rendimiento por parte del hombre. Normalmente entre los lebreles se incluyen al Galgo o Greyhound, Whippet, Borzoi, Wolfhound Irlands, Basenji, Saluki y al Ridgeback de Rodesia, razas que fueron criadas para cazar mediante la vista, como oposicin al olfato. De modo caracterstico, estos perros se han ido perfilando para mostrar unas caractersticas similares, que son masa corporal delgada, musculatura importante, extremidades largas y un trax profundo. Estas razas tienden a mostrar comportamientos de un gran estrs, y puede ser ms probable que aparezcan complicaciones relacionadas con el estrs cuando se encuentran en el entorno clnico. Cuentan con mucha menos grasa corporal que otras razas, lo que les coloca en una situacin de gran riesgo de sufrir reacciones adversas a frmacos lipoflicos, como son los barbitricos, que son eliminados del cerebro hacia los msculos y grasas con la posterior eliminacin heptica. Mientras que las evidencias de las que tenemos conocimiento han demostrado que no todos los lebreles muestran la misma reaccin a los barbitricos y al propofol, estas reacciones probablemente se deben a una combinacin de factores, incluidos la expresin gentica polimrfica, la expresin enzimtica variable y las influencias medioambientales.
reacciones idiosincrsicas han sido descritas en humanos desde hace algn tiempo. En perros, los antibiticos con sulfonamida (sulfametoxazol, sulfadiazina, sulfadimetoxina) han demostrado causar numerosas reacciones dosis-dependientes tales como hematuria, anemia no regenerativa e interferencia en la sntesis de la hormona tiroidea. Tambin se han observado otras reacciones adversas a dosis teraputicas que tienden a ser ms generalizadas y ms tpicas de reacciones inmunolgicas retardadas, que pueden incluso manifestarse una vez que se ha completado el tratamiento (10 das o menos). Estas reacciones tienden a incluir signos tales como hepatotoxicidad, erupciones cutneas, fiebre, anemia hemoltica, uvetis, poliartritis, proteinuria e hinchazn facial. Se encuentran en curso trabajos en los Estados Unidos para caracterizar a los perros con estas reacciones mediante tcnicas de ELISA para anticuerpos antifrmacos, ensayos de citotoxicidad in vitro y otras metodologas (14).
Conclusiones
Contamos con datos claros que nos ayudan a verificar, sobre una base gentica, algunos de los efectos adversos relacionados con frmacos que hemos visto en ciertas razas de perros. Las iniciativas anteriores para identificar la predisposicin gentica a reacciones adversas a frmacos basadas en el fenotipo y, a continuacin, la bsqueda del vnculo gentico, pronto darn paso a la identificacin de los factores genticos de predisposicin y a la modificacin de la terapia farmacolgica para prevenir estas reacciones. Diversos factores genticos que tienen una implicacin clnica con respecto a la terapia con frmacos ya han sido descritos. La farmacogentica nos proporciona la oportunidad de practicar, a nivel clnico, la mejor terapia farmacolgica posible. Podremos detectar aquellos animales que pueden estar en riesgo; realizar pruebas para verificar sus caractersticas genotpicas; y personalizar la terapia farmacolgica a nivel individual en lugar de a nivel poblacional. Con los avances que las respuestas genticas claras nos proporcionan, podremos identificar objetivos farmacolgicos nuevos y ms precisos que nos permitan contar con una terapia farmacolgica que minimice los efectos adversos y maximice el beneficio teraputico. El soporte acadmico y clnico a los esfuerzos investigadores en farmacogentica y farmacogenmica supone un beneficio para la totalidad de la medicina veterinaria en los prximos aos.
BIBLIOGRAFA
1. Roses AD. Pharmacogenetics. Human molecular genetics 2001; 10(20), 2261-2267. 2. Mancinelli L, Cronin M, Sade W. Pharmacogenomics: the promise of personalized medicine. AAPS PharmSci 2000; 2(1). 3. Snyder LH. Studies in human inheritance. Ohio J Sci 1932; 32: 436-468. 4. Carsen PE, Flanagan CL, Iokes CE, et al. Enzymatic deficiency in primaquinesensitive erythrocytes. Science 1956; 124: 484-485. 5. Mealey KL. Pharmacogenetics. The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 2006; 36(5): 961-973. 6. Neff MW, Robertson KR, Wong AK, et al. Breed distribution and history of canine mdr1-1Delta, a pharmacogenetic mutation that marks the emergence of breeds from the collie lineage. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2004; 101(32): 11725-11730. 7. Sakaeda T, Nakamura T, Okumura K. MDR1 genotype-related pharmacokinetics and pharmacodynamics. Biological & pharmaceutical bulletin 2002; 25(11): 1391-1400. Plumb, D. Veterinary Drug Handbook. 5th Edition. Iowa State Press 2005. 08. Lankas GR, Cartwright ME, Umbenhaur D. P-glycoprotein deficiency in a subpopulation of CF-1 mice enhances avermectin-induced neurotoxicity. Toxicol Appl Pharm 1997; 143: 357-365. 09. Tenmizu D, Endo Y, Naguchi K, et al. Identification of the novel canine CYP1A2 1117 SNP causing protein deletion. Xenobiotica 2004; 34: 835-846. 10. Hay Krauss BL, Greenblatt DJ, Venkatakrishnan K, et al. Evidence for propofol hydroxylation by cytochrome P4502B11 in canine liver microsomes: breed and gender differences. Xenobiotica 2000; 30(6): 575-588. 11. Paulson SK, Reitz B, Engel L, et al. Evidence for polymorphism in the canine metabolism of the cyclooxygenase 2 inhibitor celecoxib. Drug Metab Dispos 1999; 27(10): 1293-1299. 12. Salavaggione OE, Kidd L, Prondzinski JL, et al. Canine red blood cell thiopurine S-methyltransferase: companion animal pharmacogenetics. Pharmacogenetics 2002; 12(9): 713-724. 13. Kidd LB, Salavaggione OE, Szumlanski, et al. Thiopurine methyltransferase activity in the red blood cells of dogs. J Vet Int Med 2004; 18(2): 214-218. 14. Trepanier LA. Idiosyncratic toxicity associated with potentiated sulfonamides in the dog. J Vet Pharmacol Therap 2004; (27): 129-138.