Bioquímica Celular y de Tejidos II 27 de febrero de 2023

Iniesta Morales Aldo Andrés Grupo: 2503

Embriología del sistema genital femenino
El sexo genético depende del cromosoma Y, pero es el gen SRY el que codifica el factor
determinante testicular, el cual organizará la gónada como testículo. Gracias al
descubrimiento de síndromes genéticos como X0 (Turner) y XXY (Klinefelter), se
demostró que el cromosoma Y es el que determina enteramente el sexo genético
humano.
Morfogénesis temprana de los esbozos gonadales
Para la formación de gónadas, el embrión forma dos riñones transitorios, conocidos como
mesonefros, El gen WT-1 (gen supresor del tumor de Wilms) es de los primeros genes
necesarios para formar las gónadas. Es un factor de transcripción expresado en el
mesodermo fundamental para el riñón. Otros genes fundamentales para el desarrollo
temprano de las gónadas son el SF-1 (factor esteroidogénico - 1) y el Lim-1.
La gónada se forma en la región ventromedial del mesonefros gracias a las siguientes
células:

 Células del epitelio celómico

 Células que provienen del mesonefros
 Células mesenquimales
 Células germinales primordiales
Estas últimas colonizan la cresta genital y se vuelven gonocitos. Durante la sexta semana,
la gónada aún indiferenciada aumenta su tamaño y se une al mesonefros.
Diferenciación testicular
El producto del gen SRY induce una proliferación del epitelio celómico de las crestas
gonadales y migración de las células mesonéfricas en fetos masculinos. Existen
evidencias experimentales de que SRY y DAX1 interactúan en periodos tempranos del
desarrollo de las crestas gonadales. En el individuo XY existe un solo alelo SRY y un solo
alelo DAX1, por lo que SRY predomina y permite la formación testicular. No solo los
niveles, sino también la cronología es importante, pues un retraso de SRY permite acción
anti testicular de DAX1, resultando en gónadas disgenéticas.
Esquema de la formación de la gónada. Células del Epitelio Celómico (Ep) formando cordones (C) y gonocitos
(G). En la región lateral se observan los conductos mesonéfrico y paramesonéfrico.

Durante la octava semana posfecundación en el feto humano, se forma el testículo y se

secreta la hormona anti-Mülleriana (AMH) por células de Sertoli, lo que causa la regresión
de los conductos paramesonéfricos debido a la inducción de apoptosis y transformación
epitelio-mesenquimatosa.
El gen de AMH está localizado en el brazo corto del cromosoma 19. Sus mutaciones no
provocan reversión sexual gonadal, sino persistencia de derivados de los conductos
paramesonéfricos, como tubas uterinas y útero.
A partir de la novena semana, las células de Leydig producen andrógenos que son
responsables de la diferenciación de los conductos mesonéfricos en órganos masculinos,
y bloquean el crecimiento de los conductos excretores del botón mamario.
La testosterona se une a su receptor en los conductos mesonéfricos para inducir su
diferenciación masculina, y la dihidrotestosterona es más potente en este efecto. La falta
de andrógenos en mujeres conduce a la regresión de los conductos mesonéfricos y
feminización de los genitales externos. El exceso de andrógenos puede provocar
virilización en fetos femeninos. Si no se diferencia la gónada masculina durante la octava
semana, se desarrollará un ovario, y los conductos paramesonéfricos se diferenciarán en
órganos reproductores femeninos por la ausencia de AMH.

Diferenciación de las gónadas según los niveles de los genes SOX9 y DAX1

Diferenciación del ovario

Mientras que la presencia del gen SRY es esencial para el desarrollo testicular, la
ausencia del gen SRY no garantiza el desarrollo ovárico, ya que se requiere una correcta
expresión de genes "pro ováricos". En individuos XX, la ausencia del gen SRY se
relaciona con un aumento en los niveles de la proteína DAX-1 y el gen WNT4a, que están
involucrados en la diferenciación ovárica. La presencia de células germinales primordiales
es esencial para el desarrollo del ovario y su ausencia puede resultar en la formación de
ovarios vestigiales. El gen WNT4a inhibe la expresión del factor de crecimiento
fibroblástico 9 (FGF-9), lo que contribuye a la formación del ovario.
Durante el desarrollo fetal, las ovogonias proliferan por mitosis y comienzan la meiosis en
respuesta a la producción de MIS en la rete ovarii. Las ovogonias que están más cerca de
la región medular del ovario comienzan a diferenciarse en ovocitos I y se asocian con
células foliculares para formar los folículos primordiales. Hacia la semana 22 de
gestación, la mayoría de los ovocitos I han alcanzado la etapa de diploteno de la profase
de la primera división meiótica. A medida que el desarrollo fetal progresa, muchos
ovocitos I van degenerando, de manera que el número de folículos primordiales que
quedan al momento del nacimiento es menor que la cantidad de ovogonias y ovocitos I
que hay en los ovarios fetales.
Es importante destacar que el número de folículos primordiales con los que nace una
mujer es finito y disminuye a lo largo de su vida reproductiva. La cantidad de folículos
primordiales que se pierden durante la vida depende de múltiples factores, incluyendo la
edad de la mujer, su salud y su estilo de vida. A medida que disminuye el número de
folículos primordiales, también disminuye la capacidad de la mujer para concebir y llevar
un embarazo a término.
Este proceso de descenso y rotación del ovario fetal ocurre durante el desarrollo
embrionario y fetal, y es importante para su ubicación y función en la vida adulta. La
rotación del ovario se produce alrededor de su propio eje y se completa en el octavo mes
de gestación. Como resultado de esta rotación, los ligamentos del ovario se enrollan y la
posición original del polo caudal del ovario se desplaza hacia la línea media del cuerpo. El
polo cefálico, que se encontraba inicialmente hacia medial, se dirige hacia lateral.
El descenso y la rotación del ovario son importantes para la irrigación sanguínea y la
inervación del órgano, ya que estos vasos y nervios se encuentran en los ligamentos y las
estructuras que rodean al ovario. Además, la ubicación del ovario en la pelvis es
importante para su función reproductiva y hormonal en la vida adulta.
Diferenciación de las vías genitales femeninas
Los conductos paramesonéfricos se forman por señales de varios genes como Lim1,
Emx2 y Wnt-4. Mutaciones en Lim1 pueden llevar a la muerte del embrión y ausencia de
derivados de los conductos paramesonéfricos y mesonéfricos. La ausencia de Emx2
impide el desarrollo de riñones, uréteres, gónadas y conductos paramesonéfricos. Los
genes Wnt regulan el crecimiento y diferenciación celular durante la embriogénesis.
Existe un período crítico en el que el gen Wnt está presente en la mesénquima de la
gónada y mesonefros de ambos sexos, siendo esencial para la nefrogénesis y el
desarrollo inicial del tracto genital femenino. La inactivación de Wnt4 en un embrión
femenino conduce a la ausencia de los conductos paramesonéfricos. La deficiencia de
Wnt-5 ocasiona úteros cortos y encorvados, cérvix y vagina mal definidos, mientras que la
deficiencia de Wnt-7a conduce a la ausencia de tubas uterinas y un útero con aspecto de
vagina. La diferenciación del tracto reproductivo depende de la interacción entre los genes
Hox y Wnt, que son regulados por hormonas esteroidales o xenoestrógenos durante la
embriogénesis y la vida adulta.
En la séptima semana de desarrollo humano, el embrión presenta una clara diferenciación
en su sistema urogenital. En esta etapa, se pueden observar los conductos mesonéfricos
o ductos de Wolff, los conductos paramesonéfricos o ductos de Müller, y el seno
urogenital. Los conductos mesonéfricos se originan a partir de la cresta urogenital y son
responsables de la formación de los conductos deferentes en los hombres y los conductos
uterinos en las mujeres. Los conductos paramesonéfricos, por otro lado, se forman a partir
de una invaginación del epitelio celómico y son responsables de la formación de las
trompas de Falopio, el útero y la porción superior de la vagina en las mujeres.
En el extremo craneal de los conductos paramesonéfricos se forma una estructura
infundibuliforme que se abre en la futura cavidad peritoneal, que se convertirá en el ostio
abdominal de las trompas de Falopio. A medida que los conductos se elongan y se dirigen
hacia la región pélvica del embrión, cruzan ventralmente a los conductos mesonéfricos y
finalmente se conectan con el epitelio endodérmico del seno urogenital. En este punto, se
forma el útero y la porción superior de la vagina.
Es importante destacar que la diferenciación sexual del embrión humano comienza en la
sexta semana de desarrollo, y la presencia o ausencia del cromosoma Y determina la
diferenciación en un feto masculino o femenino. Los conductos mesonéfricos y
paramesonéfricos son esenciales para la formación de los órganos reproductores
internos, y cualquier defecto en su desarrollo puede llevar a anomalías congénitas en la
anatomía urogenital.

Esquema que corresponde a un feto de 9 a 12 semanas posfecundación. Los conductos paramesonéfricos,

parcialmente fusionados, se pueden subdividir en tres partes: i/ Una parte craneal, una parte media y una
parte caudal, riñón (R), Ligamento craneal (LCr) , Ovario (O), Tubas uterinas ( TU ), restos de mesonefros (M)
uréteres (U), seno urogenital (SU).

Durante el desarrollo fetal, los conductos paramesonéfricos y mesonéfricos interactúan

entre sí y la fase de elongación de los conductos paramesonéfricos depende de esta
relación. En fetos de nueve semanas de vida, los extremos de los conductos
paramesonéfricos se conectan con el epitelio endodérmico del seno urogenital mientras
los conductos mesonéfricos también llegan a la región. Al final de la fase de elongación,
los extremos distales de los conductos paramesonéfricos se fusionan para formar el
conducto útero-vaginal que se proyecta en la pared dorsal del seno urogenital. Esta
estructura tubular induce la formación de un par de proliferaciones endodérmicas
llamadas bulbos sinovaginales, que finalmente se fusionan y forman la lámina vaginal.
La lámina vaginal continúa proliferando en el extremo craneal, lo que aumenta la distancia
entre el útero y el seno urogenital. La formación del lúmen vaginal ocurre debido a la
muerte de las células (apoptosis) en el centro de la lámina vaginal. Alrededor de la
semana 20 de vida intrauterina, la vagina está completamente canalizada.
La concepción embriológica clásica de la formación de la vagina a partir de un origen
doble ha sido cuestionada recientemente. Se ha propuesto que la acción de BMP4 tiene
un papel preponderante en la modelación del primordio vaginal a partir del conducto
paramesonéfrico, y que la vagina distal también derivaría de este conducto. Según esta
nueva teoría, altas concentraciones de BMP4 en la mesénquima del seno urogenital
actúan de forma extrínseca sobre el extremo caudal del conducto paramesonéfrico,
solidificándolo y guiándolo hacia la pared del seno urogenital y la uretra, y originando las
glándulas uretrales y parauretrales (de Skene) y las glándulas vestibulares mayores (de
Bartolino). El lumen vaginal se separa del vestíbulo mediante el himen, una delgada
membrana formada por el revestimiento epitelial del seno y una fina capa de células
vaginales.
En la mujer, pueden encontrarse restos del mesonefros que forman el epoóforo y
paraóforo en el mesoovario, y partes del conducto mesonéfrico que pueden persistir en el
ligamento ancho y la pared vaginal, causando quistes de Gatner. El extremo craneal de
los conductos paramesonéfricos que no contribuyeron a la formación de las tubas uterinas
pueden persistir como hidátide de Morgagni.

Esquema de tubas uterinas y útero humano. Ovario (O), Ligamento craneal (LCr), Epoóforo, Tubas uterinas
(TU), Paraóforo.(P), Útero (U).

En un feto de tres meses y medio de gestación, se ha diferenciado las regiones de las

tubas uterinas, incluyendo las fimbrias, ampular, istmo e intramural. En un feto a término,
se ha observado que el cuerpo uterino presenta un endometrio con glándulas que
producen una secreción rica en glicógeno y carbohidratos. El cuello uterino se ha dividido
en un endocérvix con glándulas secretoras y un exocérvix que presenta un epitelio de
revestimiento plano pluriestratificado muy alto, similar al de la vagina. Esto sugiere una
intensa actividad estrogénica, similar al periodo periovulatorio de la mujer, debido al
estímulo hormonal materno.
Diferenciación de genitales externos
El desarrollo de los genitales externos inicia con un esbozo común en ambos sexos que
incluye el seno urogenital, el tubérculo genital, los pliegues labio-uretrales y los pliegues
labio-escrotales. Antes de la octava semana de vida embrionaria, los genitales externos
son idénticos en ambos sexos.
Durante el desarrollo embrionario, el tubérculo genital, los pliegues labiouretrales y
labioescrotales se forman en el extremo craneal de la membrana cloacal. A fines de la
sexta semana, cuando el tabique urorectal se fusiona con la membrana cloacal, esta se
divide en membrana anal dorsal y membrana urogenital ventral. El tabique urorectal está
formado por un pliegue superior y un par de pliegues laterales, y aparece en la cuarta
semana en forma de medialuna de mesodermo. La división coronal del tabique urorectal
se detiene cuando alcanza el nivel de la futura uretra pelviana.

A. Genitales indiferenciados: Tubérculo genital (Tg), Pliegues labiouretrales (LU), Pliegues labio escrotales
(LE), Orificio urogenital (OU). B. Clítoris (CL), uretra (U), Vagina (Va), Himen (H), Labios menores (LM), Labios
mayores (LMA).

En el desarrollo embrionario, los pliegues laterales, también conocidos como pliegues de

Rathke, son barras mesodérmicas ubicadas a ambos lados de la cavidad cloacal, cerca
de la membrana cloacal. Estos pliegues crecen hacia la línea media, donde se fusionan
entre sí y con el pliegue superior para completar el tabique urorectal. Además, la
membrana urogenital, ubicada en el piso del seno urogenital, se rompe aproximadamente
una semana después, formando el orificio urogenital.
La diferenciación de los órganos genitales en hombres depende de la 5 alfa-
dihidrotestosterona, que requiere tanto la enzima 5 alfa-reductasa como los receptores
hormonales para su acción. En los hombres, la diferenciación de la zona genital del seno
urogenital comienza en el tercer mes de vida post-fecundación, formando la porción
inferior de la uretra prostática, la uretra membranosa y la uretra peneana. El tubérculo
genital se elonga y se diferencia en el componente dorsolateral del pene, mientras que los
pliegues labio-uretrales forman la porción más ventral de la uretra peneana y se fusionan
para formar el rafe peneano-escrotal-perineal. Los pliegues labio-escrotales se fusionan
posteriormente para formar el escroto. La diferenciación del pene se completa en la
semana 14 del desarrollo fetal.
Durante el desarrollo de los genitales externos femeninos, el tubérculo genital se inclina
caudalmente y forma el clítoris. A diferencia de los hombres, los estrógenos no
desempeñan ningún papel en la diferenciación temprana de los genitales femeninos,
aunque sí lo hacen en la morfogénesis avanzada. Los pliegues labio-escrotales forman
los labios mayores, permaneciendo sin fusionar excepto en la porción posterior, donde se
encuentra la horquilla vulvar. Los pliegues labio-uretrales forman los labios menores y la
porción fálica del seno urogenital da lugar al vestíbulo vaginal. El desarrollo del tubérculo
genital en ambos sexos depende de las señales de interacción de Sonic hedgehog (Shh),
Factor de crecimiento fibroblástico-8 (FGF-8) y Factor de crecimiento fibroblástico10
(FGF-10). La eliminación de Shh impide la formación del tubérculo genital, y la eliminación
de FGF-10 impide la formación de su parte más distal, el glande. Además, existen
paralelismos interesantes entre el desarrollo del tubérculo genital y el de los miembros,
que utilizan las mismas pautas moleculares Hoxa-13 y Hoxd-13.

Glosario

 Gen SRY: El gen SRY (del inglés sex-determining region Y), descubierto en 1990, es
un gen de determinación sexual en los mamíferos marsupiales y placentarios
localizado en el brazo corto del cromosoma Y. Codifica la proteína TDF (testis-
determining factor), también conocida como SRY, una de las responsables de que las
aproximadamente cuatro mil células germinales de los órganos genitales del embrión
empiecen a formar los testículos. La existencia de mutaciones en este gen provoca
alteraciones tanto genotípicas como fenotípicas.
 Genes Hedgehog: Familia de genes bautizadas debido a que su pérdida de función
causa un fenotipo cubierto por dentículos puntiagudos en las moscas de las frutas,
similares a las de un erizo.
 Gonocitos: Célula embrionaria de los animales que, según el sexo, producirá cuatro
espermatozoides o un solo óvulo.
 Mesénquima: Tejido conectivo embrionario del que derivan los tejidos muscular y
conectivo del cuerpo, así como los vasos sanguíneos y linfáticos.
 Mesonefros: Segundo de los tres sistemas renales que aparecen de forma sucesiva en
el embrión de los animales vertebrados, precedido por el pronefros. El mesonefros es
un órgano doble que se conecta con la cloaca primitiva a través del conducto de Wolff,
deriva del mesodermo intermedio de los segmentos torácicos y lumbares.
 Rete ovarii: Conjunto de túbulos interconectados tapizados por epitelio cúbico simple,
cerca del hilio.
 Síndrome de Klinefelter: El síndrome de Klinefelter es una afección genética que se
produce cuando un niño nace con una copia adicional del cromosoma X. El síndrome
de Klinefelter es una afección genética que afecta a los hombres y que a menudo no se
diagnostica hasta la edad adulta.
 Síndrome de Sertoli: Alteración en la que no se encuentran células germinales en los
túbulos seminíferos y tan solo hay células de Sertoli.
 Síndrome de Turner: El síndrome de Turner es un trastorno genético que afecta el
desarrollo de las niñas. La causa es un cromosoma X ausente o incompleto. Las niñas
que lo presentan son de baja estatura y sus ovarios no funcionan en forma adecuada.
 Tumor de Wilms: Tipo poco frecuente de cáncer renal. Causa un tumor en uno o ambos
riñones. Usualmente afecta a los niños, pero puede ocurrir en adultos. Tener ciertos
padecimientos genéticos o defectos de nacimiento puede aumentar el riesgo de
desarrollarlo.