Pontificia Universidad Católica de Chile

Escuela de Medicina
Bases y Mecanismos de la Enfermedad II

Tema 52:
Mecanismos del daño neurológico no
vascular inducido por SARS-CoV-2

Grupo: 28

Integrantes: Luis Cáceres

Sergio García

Tutor: Dr. Carlos Juri

07 de Julio de 2021
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Introducción
La pandemia por COVID-19 ha resultado en más de 180 millones de casos y casi 4
millones de muertes a nivel mundial1. Aunque el objetivo primario del virus es el
sistema respiratorio, actualmente los síntomas neurológicos se han hecho cada vez
más importantes, ya que están presentes en hasta un 21% de los pacientes durante
la infección2. Aun así, la injuria neurológica no vascular por SARS-CoV-2 no es
comprendida del todo, por ello el objetivo de este ensayo es recopilar los
mecanismos propuestos de este daño viral, directo o indirecto, al sistema nervioso.
Mecanismos de daño neurológico directo
Se han planteado dos vías de ingreso del virus al sistema nervioso central (SNC),
ambas mediante la entrada a distintas células por la unión de la proteína S viral con
el receptor ACE2, facilitado por la proteasa TMPRSS2 3 o por el receptor NRP14:
● Vía neuronal: vía trans-sináptica y mediante transporte axonal retrógrado. El
virus puede ingresar por los nervios periféricos, craneales o del sistema
nervioso entérico3. De los pares craneales, el nervio trigémino explicaría la
cefalea, el glosofaríngeo la ageusia y el olfatorio la anosmia3. Este último,
junto con el nervio vago, serían especialmente relevantes ya que es un virus
de transmisión principalmente respiratoria.
● Vía hematógena: es considerada la vía de ingreso más importante y se han
sugerido cinco mecanismos. Primero, entrada directa por disrupción de la
barrera hemato-encefálica (BHE) debido a la acción de citoquinas
inflamatorias3. Segundo, infección de células inmunes y acceso con ellas al
SNC3. Tercero, transcitosis endotelial en la BHE3. Cuarto, a través del epitelio
fenestrado en órganos circunventriculares3. Y quinto, llegada al líquido
cefalorraquídeo por alteración en la permeabilidad del plexo coroideo 3,5.

Figura 1 | Vías de
ingreso del SARS-CoV-2
al SNC. En A, se
representan los
principales componentes
de la vía neuronal por
pares craneales. En B, se
representan los
mecanismos propuestos
para la vía hematógena.
BHE: Barrera hemato-
encefálica; LCR: Líquido
cefalorraquídeo.

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El virus, luego de ingresar a las neuronas, se comienza a replicar dentro de ellas y
las destruye, sin producir inflamación significativa 6. También, por el mismo
mecanismo, puede llegar a los oligodendrocitos, degenerar la mielina y provocar
muerte celular3.
El daño viral directo en el cerebro podría explicar distintos síntomas
neuropsiquiátricos, los que difieren según el área de Brodmann involucrada y se
manifiestan como déficit atencional, ansiedad, depresión, psicosis, convulsiones,
entre otros5. Otra región afectada puede ser el tronco encefálico, en la que algunos
estudios recientes sugieren que el potencial compromiso en el centro respiratorio
del bulbo raquídeo explicaría parcialmente la falla respiratoria en estos pacientes 2.
Mecanismos de daño neurológico indirecto
El mayor compromiso neurológico no vendría dado directamente por el virus, sino
por la respuesta inmune a este, ya sea de forma parainfecciosa o post-infecciosa 4.
El daño parainfeccioso es secundario a la respuesta inmune innata en la infección
aguda4. Un ejemplo de complicación en este periodo es la encefalopatía
necrotizante aguda, producto de una inflamación sistémica exacerbada (“tormenta
de citoquinas”) en respuesta al virus4,6. Esto se explica porque la inflamación
sistémica provoca la disrupción de la BHE, con lo que las citoquinas son capaces
de activar la microglía y astrocitos, lo que genera un loop de feedback positivo con
neuroinflamación4. A raíz de lo anterior, y junto con otros factores como el
desbalance de neurotransmisores, la disfunción metabólica cerebral y la
acumulación de sustancias endógenas tóxicas como urea, se compromete la
función encefálica de forma difusa, generando encefalopatía 4. Dentro de la misma
línea, se ha planteado que esta injuria pudiera tener secuelas a largo plazo, de
manera que se especula que la disrupción de la BHE por la tormenta de citoquinas
resulta en la progresión a una enfermedad neurodegenerativa o neuropsiquiátrica 7.
El daño post-infeccioso, por su parte, se debe a errores en la respuesta inmune
adaptativa, típicamente semanas posterior al cuadro infeccioso 4. Una complicación
de este tipo, posterior a infección por COVID-19, es el Síndrome de Guillain-Barré
(SGB)4. Esta enfermedad corresponde a una poliradiculopatía desmielinizante
aguda producto de autoanticuerpos generados por mimetismo molecular, que
atacan al sistema nervioso periférico, ya que el virus expresa epítopes similares a
gangliósidos del huésped2. Se cree también que la “tormenta de citoquinas” durante
la respuesta inmune innata podría predisponer al desarrollo de esta neuropatía 2.
Aspectos controversiales
La evidencia que apoya el daño directo del COVID-19 en el SNC es escasa 4,
principalmente porque los mecanismos de ingreso del virus no han sido realmente
aclarados, especialmente en la vía neuronal. Si bien se plantea que la entrada de
SARS-CoV-2 a las células sería por el receptor ACE2, se sospecha que el riesgo

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de infección directa al SNC es muy bajo, debido a su escasa expresión en el
encéfalo humano y el tracto olfatorio4. Sin embargo, NRP1 es altamente expresado
en el epitelio olfatorio, y se ha demostrado que facilita la infectividad de SARS-CoV-
2 por ACE2 in vitro; aun así, la evidencia es insuficiente y se requieren más
estudios4. Asimismo, otro aspecto relevante acerca de esta baja expresión de ACE2
en el nervio olfatorio es que la anosmia no sería causada por daño viral directo en
las neuronas, sino que más bien por la infección y muerte de sus células de soporte
en el epitelio olfatorio, las que expresan ACE2 abundantemente 2.
Por otra parte, dentro de los mecanismos de daño indirecto, en la enfermedad post-
infecciosa por SGB no parece haber un riesgo desproporcionadamente alto de su
desarrollo por COVID-19 comparado con otros virus 4. Es más, en un estudio de
cohorte en Reino Unido, la incidencia del síndrome fue más baja durante la
pandemia que en años previos, posiblemente gracias a una reducción en la
transmisión de patógenos de alto riesgo como Campylobacter jejuni4.
Conclusiones
Aún falta información para comprender la fisiopatología detrás de las
manifestaciones neurológicas del COVID-19, pero a medida que avanza la
pandemia, cada vez se recopila más información sobre esto. Así, se plantea que la
injuria al SNC se puede producir tanto de forma directa como indirecta, pero esta
última sería más importante. En el caso del daño directo, sería clave el receptor
ACE2 para el ingreso de SARS-CoV-2 al SNC, ya sea por vía neuronal o
hematógena. Por su lado, el daño indirecto se da más bien por la respuesta inmune
del organismo, principalmente por la tormenta de citoquinas, lo que también
predispone a futuras secuelas neurológicas o al desarrollo de un síndrome post-
infeccioso.

Referencias bibliográficas:

1. Weekly epidemiological update on COVID-19 - 29 June 2021 [Internet]. [cited 2021 Jul 3]
2. Xu Y, Zhuang Y, Kang L. A Review of Neurological Involvement in Patients with SARS-
CoV-2 Infection. Med Sci Monit [Internet]. 2021 Jun 11 [cited 2021 Jun 26];27.
3. Pacheco-Herrero M, Soto-Rojas LO, Harrington CR, Flores-Martinez YM, Villegas-Rojas
MM, León-Aguilar AM, et al. Elucidating the Neuropathologic Mechanisms of SARS-CoV-2
Infection. Front Neurol [Internet]. 2021 Apr 12 [cited 2021 Jun 26];12:660087.
4. Ren AL, Digby RJ, Needham EJ. Neurological update: COVID-19. J Neurol [Internet].
2021 Apr 30 [cited 2021 Jun 26];1:3.
5. Boldrini M, Canoll PD, Klein RS. How COVID-19 Affects the Brain [Internet]. Vol. 78,
JAMA Psychiatry. American Medical Association; 2021 [cited 2021 Jun 26]. p. 682–3.
6. Khatoon F, Prasad K, Kumar V. Neurological manifestations of COVID-19: available
evidences and a new paradigm [Internet]. Vol. 26, Journal of NeuroVirology. Springer
Science and Business Media Deutschland GmbH; 2020 [cited 2021 Jun 26]. p. 619–30.

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7. Nagu P, Parashar A, Behl T, Mehta V. CNS implications of COVID-19: A comprehensive
review. Rev Neurosci [Internet]. 2021 Feb 1 [cited 2021 Jun 27];32(2):219–34.