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REVISIÓN
Editado por:
Lon J. Van Winkle,
Universidad Rocky Vista, Estados Unidos
Revisado por:
Aitor Aguirre,
Universidad del estado de michigan,
Estados Unidos
Taisen Iguchi,
Universidad de Graduados para Avanzado
Estudios (Sokendai), Japón
*Correspondencia:
Hugo Vankelecom
hugo.vankelecom@kuleuven.be
Sección de especialidades:
Este artículo fue enviado a
Stem Cell Research, una
sección de la revista
Fronteras en la célula y el desarrollo
Biología
Recibido: 30 enero 2021
Aceptado: 22 de marzo de 2021
Publicado: 20 abril 2021
Citación:
Heremans R, Jan Z,
Timmerman D y Vankelecom H
(2021) Organoides del tracto reproductivo
femenino: herramientas innovadoras para
estudiar procesos deseados a no
deseados.
Frente. Desarrollo celular Biol. 9:661472.
doi: 10.3389/fcell.2021.661472
fronteras en biología celular y del desarrollo | www.frontiersin.org
publicado: 20 de abril de 2021
doi: 10.3389/fcell.2021.661472
Organoides de la Mujer
Tracto reproductivo: herramientas
innovadoras para estudiar lo deseado o lo no dese
Procesos
Ruben Heremans1,2,3, Ziga Jan1,2,4, Dirk Timmerman2,3 y Hugo Vankelecom1 *
1
Laboratorio de Plasticidad Tisular en Salud y Enfermedad, Clúster de Células Madre y Biología del Desarrollo, Departamento
de Desarrollo y Regeneración, KU Leuven (Universidad de Lovaina), Lovaina, Bélgica, 2
Racimo Mujer y Niño,
Departamento de Desarrollo y Regeneración, KU Leuven, Lovaina, Bélgica, 3
Departamento de Obstetricia y Ginecología,
4
Hospitales Universitarios, KU Leuven, Lovaina, Bélgica, Departamento de Ginecología, Klinikum Klagenfurt, Klagenfurt, Austria
Los órganos pelviperineales del tracto reproductivo femenino forman una piedra angular esencial de la
procreación humana. El sistema comprende los genitales externos ectodérmicos, los derivados
müllerianos de la parte superior de la vagina, el cuello uterino, el endometrio y
el oviducto, y los ovarios endodérmicos. Cada uno de estos órganos presenta un curso único de
desarrollo biológico así como de degeneración maligna. Durante muchas décadas, se han empleado
varios modelos preclínicos in vitro para estudiar la (pato)biología de los órganos reproductivos
femeninos, sin embargo, enfrentan importantes deficiencias de capacidad de expansión limitada,
pérdida de representatividad y traducibilidad inadecuada a la clínica. La reciente aparición de modelos
organoides 3D ha impulsado el campo al generar poderosas herramientas de investigación que replican
in vitro tejidos humanos sanos y enfermos y son susceptibles de intervenciones experimentales de
última generación. Aquí, revisamos en detalle el modelado de organoides de los diferentes órganos
reproductores femeninos de
fondos sanos y tumorigénicos, y proyectamos perspectivas tanto para científicos como para médicos.
Palabras clave: organoides, ginecología, reproducción, modelado del cáncer, salud de la mujer
INTRODUCCIÓN
El sistema reproductivo femenino tiene un propósito único, ya que alberga el comienzo de la vida, pero, por el contrario,
también corre el riesgo de provocar el final de la misma. La etiología embrionaria de estos tejidos estrechamente
relacionados es triple (Brauer, 2009; Mutter y Robboy, 2014). La vulva y el tercio inferior de la vagina surgen del
ectodermo. Los tejidos que componen el tracto reproductor femenino (FRT), incluidos los dos tercios superiores de la
vagina, el cuello uterino, el útero, el endometrio y las trompas de Falopio (FT), son derivados mesodérmicos, mientras que
los ovarios se originan en el endodermo. Cada uno de estos tejidos se caracteriza por sus patrones únicos de desarrollo,
proliferación y diferenciación.
Es importante destacar que, para cumplir su propósito reproductivo, estos tejidos dependen de la capacidad de
autorrenovación de sus constituyentes (Patterson y Pru, 2013). Sin embargo, es en sus esfuerzos que permiten que
comience la vida, cumpliendo funciones de transporte, apoyando la implantación y sirviendo como barreras contra
estresores y patógenos internos y externos, que sus constituyentes corren el riesgo de desregulación celular debido a
impactos amenazantes como desregulación hormonal, infecciones o
enfermedades autoinmunes, que en última instancia pueden resultar en carcinogénesis (Hanahan y Weinberg, 2011; Visvad
1
abril 2021 | Volumen 9 | Artículo 661472
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Heremans et
En general, la información sobre el desarrollo de tejidos, la homeostasis y la enfermedad
se ha obtenido a partir de varios modelos de investigación que, a lo
largo de los años, se han vuelto más complejos y representativos, e incluso personalizados
(Schutgens y Clevers, 2020). Durante muchos años, las pruebas de hipótesis para los tejidos
de la FRT se han basado en modelos bidimensionales (2D) (como líneas celulares) que se
han mantenido junto con cultivos celulares
in vitro tridimensionales (3D) a corto plazo (como esferoides). y sistemas de explantes in
vivo [como xenoinjertos derivados de pacientes (PDX)] (Adissu et al., 2007; Gargett et
al., 2016; Figura 1). Sin embargo, fue necesario hasta 2009 para que se vislumbrara la
perspectiva de una transición completa hacia el uso de métodos de cultivo de células in
vitro en 3D a largo plazo.
El intestino fue el primero de muchos órganos en los que se analizó su nicho de células
madre y se trazaron vías de expansión y diferenciación por medio de un sistema de
cultivo derivado de células madre tisulares que se autoforma y organiza llamado
"organoides" (Ootani et al., 2009; Sato et al., 2009). Los conocimientos generados por
esta nueva tecnología, que se basa en el uso de un sustituto a base de gel para la matriz
extracelular local (ECM) y la suplementación de factores de apoyo de nicho de células
madre libres de suero y alimentador, fueron múltiples (Kleinman et al. , 1986). Este
sistema fue el primero en mostrar el uso definido de los factores reguladores y de
crecimiento requeridos por el nicho de células madre, descartando así la necesidad de
suplementos de suero altamente variables y mal definidos (Clevers et al., 2014). A
diferencia de las líneas celulares 2D, los organoides demostraron permanecer
morfológica, genómica y transcriptómicamente estables durante un largo período
de tiempo y pases en serie. Este nuevo método de cultivo permitió el seguimiento
espaciotemporal (es decir, cómo varios tipos de células específicas ocupan diferentes
posiciones dentro de los tejidos y cómo se modifican sus posiciones a lo largo del tiempo)
de los órganos en desarrollo, requiriendo solo el mínimo de material inicial (paciente). De
forma rápida y eficaz, se analizó la compleja biología del compartimento epitelial del
intestino en todo el espectro, desde condiciones saludables hasta enfermedades (Sato et al.,
2009, 2011; van de
Wetering et al., 2015; Hibiya et al., 2017). ). Aunque revolucionaron la investigación
humana, los organoides solo replicaban el epitelio del tejido. Este inconveniente
de la falta de células estromales, vasculares e inmunitarias del órgano y su interacción se
superó fácilmente mediante el desarrollo de diversas modalidades de cocultivo in vitro y
de trasplante in vivo (Nozaki et al., 2016; Roper et al., 2017; Dijkstra et al., 2018).
En general, de manera más confiable que otros modelos experimentales, los organoides
permiten una amplia variedad de perspectivas de investigación básica, traslacional y
clínica, como descifrar la composición heterogénea de los tejidos a través de análisis
multiómicos, desentrañar las interacciones tejido- patógeno del huésped y avanzar en la
precisión y regeneración. medicamento utilizando líneas de organoides criopreservados
y biobancos (Figura 2).
Los organoides también son aptos para tecnologías experimentales de vanguardia,
como la edición de genes CRISPR-Cas9, y pueden someterse de manera eficiente a
imágenes en vivo (Kim et al., 2021).
En esta revisión, nuestro objetivo es enumerar sistemáticamente los esfuerzos
realizados en el campo de la investigación de organoides para los tejidos que componen la
FRT humana. Brindamos una descripción general sistemática de
los modelos de organoides desarrollados y los medios de crecimiento que
detallan los requisitos de nicho que van desde estados saludables hasta estados enfermos.
Evaluamos críticamente su validez y analizamos los informes en busca de
aplicaciones investigadas. En conjunto, nuestro objetivo es resaltar la
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Organoides del tracto reproductor femenino
beneficios específicos de la tecnología de organoides en el marco de los procesos deseados
y no deseados de la FRT humana.
VULVA
La vulva, que consta de los labios mayores, el monte de Venus, los labios menores, el
clítoris y el vestíbulo, actúa como una estructura de control y sirve como primera línea de
defensa para proteger el FRT contra los factores estresantes extracorpóreos. Al ser un
derivado ectodérmico, la vulva se forma como pliegues urogenitales o cloacales a través de
la expansión celular de su compartimento mesodérmico subyacente (Brauer, 2009). Al igual
que en otros tejidos (Sato et al., 2011), este epitelio sirve no solo como un andamio
mecánico,
sino también como una fuente de diafonía paracrina que da forma al nicho celular
especializado, anclando y apoyando así a las células madre residentes. Hasta la fecha, no se
han derivado organoides de apéndices de la región perineal o vulvar humana (Tabla 1 y
Tabla complementaria 1). Sin embargo, se pueden inferir conocimientos sobre la
homeostasis y la enfermedad de la vulva a partir de estudios de organoides que exploran la
piel porque la vulva, que forma el extremo exterior del FRT, está cubierta en gran parte
por epitelio de la piel (Lei et al., 2017; Gupta et al., 2018; Boonekamp et al., 2019; Diao et
al., 2019). Ley et al. (2017) dilucidaron el componente espaciotemporal en el desarrollo
epidérmico
del ratón utilizando organoides, revelando así qué vías transcripcionales se activan
consecutivamente durante cada fase del desarrollo de la piel. Boonekamp et al. (2019)
establecieron un sistema organoide para la expansión a largo plazo de queratinocitos
murinos y pudieron iniciar y mantener cultivos a partir de células madre con varias firmas
genéticas. El hecho de que estos organoides fueran susceptibles de manipulación genética
puede establecer un paralelismo con los posibles organoides vulvares en los que se pueden
estudiar alteraciones genéticas como, por ejemplo, que ocurren durante la inflamación
crónica (p. ej., liquen escleroso o liquen plano) o infección (p. ej., candidosis o herpes
genital) o en genes impulsores implicados en enfermedades ampollares (p. ej., epidermólisis
ampollosa o pénfigo vulgar) y carcinogénesis (p. ej., cáncer de vulva basocelular
o escamoso). Los organoides también pueden ser particularmente útiles para la detección
de fármacos con el fin de encontrar (nuevos) objetivos farmacológicos y fármacos que
puedan mitigar las enfermedades vulvares no deseadas. En la vulva como en la piel, las
glándulas sudoríparas sirven como guardianes para la colonización bacteriana, la
excreción de desechos y el mantenimiento de la temperatura corporal. Por lo tanto, estas
glándulas son elementos importantes para explorar cuando se trata de comprender la
homeostasis vulvar (microbiana). Diao et al. (2019) generaron un sistema de cultivo de
organoides para las glándulas sudoríparas epidérmicas, que puede allanar el camino para
los organoides derivados de las glándulas sudoríparas vulvares. Gupta et al. (2018)
estudiaron las interacciones epiteliales-mesenquimales en organoides compuestos obtenidos
mediante el cultivo conjunto de esferoides de papila dérmica humana, queratinocitos de
folículos pilosos y células madre en un microambiente a base
de hidrogel. En conjunto, los organoides derivados de la vulva serán herramientas poderosas
para ayudar a comprender la biología normal del epitelio y la interacción del microbioma, y
enfermedades vulvotrópicas específicas, como infecciones genitales y cánceres (p. ej.,
carcinoma de células escamosas de vulva), así como para proporcionar un medio potencial
para el tejido. regeneración después de
una cirugía debilitante (p. ej., vulvectomía radical).
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abril 2021 | Volumen 9 | Artículo 661472
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Heremans et Organoides del tracto reproductor femenino

FIGURA 1 | Modelos de investigación para el aparato reproductor femenino. A partir del tejido sano o enfermo del sitio de interés dentro del tracto reproductivo femenino (de distal a proximal: vulva, vagina,
cuello uterino, endometrio, trompa de Falopio, ovario y peritoneo/endometriosis), la (pato)fisiología se puede estudiar utilizando varios modelos preclínicos 2D o 3D in vitro o in vivo.

FIGURA 2 | Aplicaciones de los sistemas modelo organoides. Los organoides son representaciones 3D in vitro estables del tejido de origen que recapitulan adecuadamente la (pato)biología del tejido, y son
susceptibles de múltiples aplicaciones de investigación básica y (pre)clínica, como el escrutinio multiómico y la edición de genes, huésped-patógeno mapeo de interacciones y medicina regenerativa,
biobancos y pruebas de drogas de alto rendimiento para tratamientos personalizados para el paciente.

fronteras en biología celular y del desarrollo | www.frontiersin.org 3 abril 2021 | Volumen 9 | Artículo
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Heremans et Organoides del tracto reproductor femenino

CUADRO 1 | Principales hallazgos y aplicaciones de los estudios de organoides del tracto reproductivo femenino humano.

organoides de humanos autor, año Hallazgos principales Aplicaciones

...

VULVA N/A N/A N/A

VAGINA N/A N/A N/A

CUELLO UTERINO
Chumduri et al., 2018, 2021 • Los requisitos de nicho diferencial para organoides cervicales escamosos y columnares sugieren que
la homeostasis cervical está determinada por la señalización de Wnt estromal en lugar de la Caracterización, biobanco
transición epitelial.
• Los cánceres escamosos probablemente se originan a partir de las células CK5+ y los adenocarcinomas a partir de
las células CK7+CK8+ .

Maru et al., 2019a Establecimiento de organoides de carcinoma de células claras de cuello uterino Caracterización,

biobancos, xenoinjertos, cribado de

fármacos

Maru et al., 2020 Establecimiento de organoides cervicales normales y metaplásicos de la zona de unión Caracterización, biobanco

escamocolumnar

ENDOMETRIO

endometrio sano Turco et al., 2017 • Establecimiento de organoides endometriales de todas las fases del ciclo menstrual y cambios Caracterización,
deciduales. • Los organoides endometriales son clonogénicos y bipotentes. optimización, biobancos,

Boretto et al., 2017 Establecimiento de organoides endometriales de todas las fases del ciclo menstrual. Caracterización, optimización,
biobancos
• Los organoides endometriales humanos expresan LGR4 y LGR5 y WNT los
ligandos se expresan endógenamente. • Los
organoides endometriales imitan el ciclo menstrual en un plato.

Haider et al., 2018 • Establecimiento de organoides trofoblásticos. • La Caracterización, optimización,

señalización de Wnt promueve el trofoblasto velloso pero no extravelloso formación. biobancos

Turco et al., 2018

Establecimiento de organoides trofoblásticos. Caracterización,
optimización, biobancos
Fitzgerald et al., 2019
• Validación del modelo de organoides endometriales. • Comprensión más
profunda de la expresión génica sobre hormonas Caracterización, biobanco
estímulo. Caracterización,
Hennes et al., 2019
• Validación del modelo de organoides endometriales. • estimulación mecánica,

Los canales iónicos mecanosensibles (p. ej., PIEZO1) se expresan en organoides sujeción de parches, imágenes de

endometriales. calcio, detección de drogas,

Caracterización,
Haider et al., 2019
• Validación del modelo de organoides endometriales. • biobancos, cribado de fármacos

Las señales de estrógeno y NOTCH impulsan la ciliogénesis.

Luddi et al., 2020 Caracterización
• Validación del modelo de organoides endometriales. •
El marcador de receptividad glicodelina A difiere entre el endometrio sano y el
afectado por endometriosis.
Cochrane et al., 2020
• Validación del modelo de organoides endometriales. •
Diferenciación de poblaciones de células epiteliales secretoras y ciliadas en organoides
endometriales.
´
Marinic e t al. 2020 Derivación de organoides de glándulas endometriales a partir de placentas a término Caracterización
,
Adenomiosis y
Boretto et al., 2019 • Establecimiento del modelo de organoides de endometriosis. • LGR6 Caracterización, optimización,
endometriosis
está regulado al alza en los organoides de endometriosis. • biobancos,
Los genes/rasgos inflamatorios y asociados con el cáncer se encuentran en xenoinjertos, cribado de fármacos
organoides de endometriosis.

Esfandiari et al., 2021 Validación del modelo organoide de endometriosis Caracterización

Hiperplasia endometrial
Dasari et al., 2017 Verteporfina como agente terapéutico prometedor para el cáncer de endometrio. Caracterización, detección de
y cáncer
drogas

Girda et al., 2017 • Establecimiento del modelo de organoides de cáncer de endometrio. • Nuevos Caracterización, detección de
inhibidores de STAT3 como potente agente anticancerígeno. drogas

Pauli et al., 2017 Combinación de buparlisib con olaparib como tratamientos óptimos en modelos de Caracterización,
organoides endometriales y PDX. biobancos, cribado de fármacos,
xenoinjertos

Boretto et al., 2019 • Establecimiento de modelos organoides de cáncer de endometrio (predisposición). • Caracterización, optimización,
Diferencias significativas en comparación con el endometrio sano en PIEZO1 biobancos, xenoinjertos,
y canales de potencial receptor transitorio. detección de
fármacos, imágenes de calcio, sujeción de
parches

(Continuado)

fronteras en biología celular y del desarrollo | www.frontiersin.org 4 abril 2021 | Volumen 9 | Artículo
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Heremans et Organoides del tracto reproductor femenino

CUADRO 1 | Continuado

organoides de humanos
autor, año Hallazgos principales Aplicaciones
...

Maru et al., 2019b Establecimiento del modelo organoide de cáncer de endometrio. Caracterización, optimización,
biobancos, cribado de fármacos

TROMPAS DE FALOPIO Kessler et al., 2015 • Establecimiento de un modelo de organoide de trompa de Falopio saludable. • Caracterización, optimización, biobancos
El tallo de las trompas de Falopio depende de Wnt y NOTCH.

Kessler et al., 2019 La infección por clamidia se puede imitar en los organoides oviductales y aumenta la Caracterización

hipermetilación y el tallo del ADN.

Kopper et al., 2019 • Establecimiento de un modelo de organoide de trompa de Falopio saludable de BRCA Caracterización, optimización,
portadores de mutaciones en la línea germinal. biobancos, cribado de fármacos,
• Fuerte dependencia de Wnt en los organoides de las trompas de Falopio. edición de genes

de Witte et al., 2020 • La respuesta del organoide del cáncer de ovario/falopio coincide con la clínica del paciente. Caracterización, optimización, biobanco, cribado de
respuesta. fármacos, correlación clínica
• Heterogeneidad de la respuesta al fármaco intra e interpaciente.

Hoffmann et al., 2020 • Los organoides oviductales triples knock-down muestran rasgos de cáncer de ovario. • Medio Caracterización, optimización, biobanco, cribado de

optimizado para organoides de cáncer de ovario promueve la troncalidad en fármacos, correlación clínica
organoides oviductales modificados.
• Los organoides modificados prosperan en un entorno libre de Wnt.

Rosa et al., 2020 • Los extremos de las fimbrias de los oviductos poseen la mayor capacidad de formación de organoides Caracterización,

capacidad.
• Las células positivas para aldehído deshidrogenasa se replican con mayor frecuencia y
formar estructuras más grandes.

OVARIOS Colina et al., 2018 • Establecimiento de organoides de cáncer de ovario a corto plazo. • Los Caracterización, detección de
ensayos funcionales de deficiencia de reparación homóloga superan la evaluación aislada de perfiles drogas
mutacionales.

Kopper et al., 2019 • Establecimiento de organoides ováricos (predispuestos) sanos y enfermos modelo. Caracterización, optimización,

• Importancia de la herregulina-ÿ1 (neurregulina-1) y el entorno bajo en WNT. biobancos, cribado de fármacos,

xenoinjertos
Establecimiento del modelo organoide de cáncer de ovario
Maru et al., 2019b Caracterización, optimización,
biobancos, cribado de fármacos
• La respuesta del organoide del cáncer de ovario/falopio coincide con la clínica del paciente.
de Witte et al., 2020 respuesta. Caracterización, optimización, biobanco, cribado de

• Heterogeneidad de la respuesta al fármaco intra e interpaciente. fármacos, correlación clínica

Los organoides de cáncer de ovario requieren un entorno de bajo Wnt

Hoffmann et al., 2020 Caracterización, optimización, biobanco, cribado de
fármacos, correlación clínica

Maenhoudt et al., 2020 • Establecimiento del modelo organoide de cáncer de ovario. • Importancia de
Caracterización, optimización,
la herregulina-ÿ1 (neurregulina-1).
biobancos, cribado de fármacos

Chen et al., 2020 Establecimiento de un modelo de organoides/esferoides a corto plazo a partir de fluidos de efusión Caracterización, biobancos, cribado de
malignos fármacos
Nanki et al., 2020 Establecimiento del modelo organoide de cáncer de ovario Caracterización, detección de
drogas

Zhang et al., 2020 Establecimiento del modelo organoide de cáncer de ovario Caracterización, detección de
drogas

VAGINA sobre la posible contribución de la vía Wnt/ÿ-catenina a la proliferación y

diferenciación vaginal (Iguchi et al., 1983; Tsai and Bern, 1991;
Al igual que con la vulva, la mayor parte de nuestra comprensión actual Nakamura et al., 2012; Miyagawa and Iguchi, 2015; Mehta et al., 2016) ; Li
sobre el desarrollo y la regeneración vaginal se construye a partir de cultivos
et al., 2018). Recientemente, la función central de esta última vía en el
celulares primarios en 2D y experimentos con animales (Bulmer, 1957; epitelio vaginal se hizo elegantemente clara. Después de descubrir nuevos
Mutter y Robboy, 2014). Los estudios con ratones han sido esenciales para marcadores de buena fe de diferentes subpoblaciones en el epitelio vaginal
transmitir la importancia de una interacción transformadora entre el epitelio de ratón, incluidas las posibles poblaciones de células madre, Ali et al. logró
y su estroma subyacente, revelando que el estroma finalmente induce la establecer un sistema de cultivo de organoides 3D genómicamente estable y
citodiferenciación del epitelio cilíndrico pseudoestratificado al epitelio expandible (Ali et al., 2020). Después de incorporar suspensiones
escamoso y da forma a la morfología del epitelio suprayacente (Cunha, unicelulares en el extracto de la membrana basal, los únicos requisitos
1976; Robboy et al. ., 1982; Iguchi et al., 1983; Tsai y Bern, 1991; parecían ser la adición del factor de crecimiento epidérmico (EGF), el
Miyagawa e Iguchi, 2015). Varios cultivos de células 2D derivados de inhibidor de la quinasa del receptor del factor de crecimiento transformante ÿ
ratones y estudios (TGF-
in vivo subrayaron más tarde el papel de los genes receptores de hormonÿaRs) ey ienlsiinnhuiabridoonr de la proteína quinasa asociada a Rho (ROCK) ( ROCKi). FEAG

fronteras en biología celular y del desarrollo | www.frontiersin.org 5 abril 2021 | Volumen 9 | Artículo
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y el inhibidor de la quinasa TGF-ÿR fueron importantes a lo largo de todo el

epitelio estratificado no queratinizante similar al de la vagina. El endocérvix es una
proceso de cultivo y sirvieron como mitógenos (células madre), mientras que
extensión evidente del endometrio que consta de una sola línea de células
ROCKi se usó principalmente durante los pasos de pases y siembra para prevenir el
columnares secretoras de moco, escasamente intercaladas con células ciliadas. A
anoikis de las células individuales. La importancia de la señalización de Wnt y
partir de la unión escamocolumnar (SCJ) original y debido a la acidez de la vagina
BMP en el mantenimiento del nicho de células madre se vio acentuada por la
en comparación con el entorno endocervical, las vías de transformación se activan
correlación positiva entre la capacidad de formación de organoides y las
en progenitores bipotentes, las llamadas células de "reserva", subyacentes a las
concentraciones de Wnt3a y R-Spondin-3 (RSPO3) suplementados, ambos
células columnares para reemplazar y reponer la superficie expuesta. con epitelio
activadores de la vía de Wnt, y de Noggin, un Inhibidor de BMP. Inversamente, la
escamoso metaplásico (Herfs et al., 2013; Malpica, 2014). Aunque los carcinomas
inhibición de la actividad Wnt O- aciltransferasa Porcupine (PORCN), necesaria
que surgen de ambos epitelios muestran solo diferencias mínimas en los factores de
para la maduración y secreción del ligando Wnt, a través de IWP-2 detuvo el
riesgo clínicos y la mayoría de los tipos específicos de VPH, aún queda mucho por
crecimiento y la multiplicación de organoides. El marcaje de pulsos de células que
dilucidar sobre cómo divergen patogenéticamente (Berrington de González et al.,
expresan Wnt diana y proteína de inhibición del eje regulador 2 (AXIN2) en
2004; Bray et al., 2005; de Sanjose et al., 2010; Patterson y Pru, 2013; Deng et al.,
ratones AXIN2rtTA/tetOCre/lacZfl/+ inducibles por doxiciclina llevó a
2018; Stewart et al., 2019). Se ha postulado que las células madre
comprender que estas células dan lugar a todos los demás linajes de células
positivas para citoqueratina (CK-) 7 que residen en la SCJ pueden representar una
epiteliales del epitelio vaginal en ratones. Desafortunadamente, hasta donde
población celular en la que se origina la carcinogénesis cervical (Herfs
sabemos, no hay datos disponibles sobre las células madre del epitelio vaginal en
et al., 2012, 2013).
humanos (Tabla 1 y Tabla complementaria 1). Teniendo en cuenta que el
epitelio vaginal, junto con la vulva, representa la primera línea de defensa contra la
colonización patógena o la infección de los órganos reproductivos, los organoides
La comprensión actual de las células de cáncer de cuello uterino se ha adquirido
vaginales humanos nos permitirían comprender mejor cómo estas células humanas
gracias a los esfuerzos de Gey et al. (1952) quien estableció la renombrada línea
interactúan con los microorganismos en un (sub -) nivel celular. Además, mediante
celular de cáncer "HeLa" a partir de un clon agresivo de adenocarcinoma cervical,
el cultivo conjunto de organoides con estroma asociado, se podría obtener una
llamado así por su paciente donante Henrietta Lacks. En general, el establecimiento
comprensión más completa de la cascada de señalización que causa y mantiene la
de líneas celulares de cáncer de cuello uterino proporcionó importantes peldaños
atrofia vaginal. Si eventualmente se aplica en un sistema que también abarque el
hacia una mayor comprensión de las vías moleculares y genéticas del cáncer, pero
sistema inmunológico y vascular, se podría escribir una narrativa más útil para la
estos modelos de líneas celulares 2D adolecen de importantes deficiencias. Primero,
patogénesis y el descubrimiento de fármacos en los cánceres vaginales.
solo los tumores altamente agresivos pueden establecerse fácilmente en líneas
Debido a su rareza y la proximidad de la vulva y el cuello uterino, los cánceres
celulares (Gartler, 1968; Sandberg y Ernberg, 2005). En segundo lugar, el nicho
vaginales se tratan como entidades cervicales o vulvares y no se establece un único
tumoral se recapitula pobremente, utilizando suplementos no definidos como
algoritmo de tratamiento para los cánceres vaginales que se centre en sus
plasma de pollo, extracto de embrión bovino y suero de cordón placentario humano,
características intrínsecas. Por lo tanto, un modelo que permita comprender,
o más en general, suero (Gartler, 1968; Sandberg y Ernberg, 2005). En tercer lugar,
expandir y biobancar estos cánceres raros sería invaluable para la investigación del
la selección clonal (con pérdida de la composición heterogénea original del tumor),
cáncer ginecológico (de Martel et al., 2017). Una vez más, la tecnología de
la deriva genética y la contaminación por otras líneas celulares comprometen
organoides puede resultar aquí para cerrar la brecha entre el banco y la cama.
gravemente su uso como modelos representativos de investigación del cáncer
(Gartler, 1968; Sandberg y Ernberg, 2005). Dado que el cáncer de cuello uterino es
una enfermedad predominantemente mediada por infecciones, los científicos
recurrieron a los queratinocitos (inmortalizados) transfectados con VPH y al análisis
(epi-)genético directo en muestras de pacientes para estudiar su patogenia, revelando
CUELLO UTERINO
así las funciones de las vías que afectan la apoptosis y la inhibición
del ciclo celular ( Dyson et al., 1989; Scheffner et al., 1990; Tsuda et al., 2003;
El cuello uterino es la frontera final entre un ambiente externo entrópico
Cancer Genome Atlas Research Network, 2017). La importancia de la
cargado de estrés y las condiciones internas homeostáticas bien organizadas en el
tridimensionalidad en el estudio del ciclo de vida del VPH se vio respaldada por la
lugar de la implantación.
aplicación de un método de cultivo en balsa que abarca queratinocitos de prepucio
Sin embargo, más que cualquier otro compartimento de la FRT, el enfoque de la
humano inmortalizados en un soporte equivalente dérmico en la interfaz aire-líquido,
investigación cervical no radica en su impacto sobre la fertilidad, sino en su riesgo
lo que permite estudiar eventos a corto plazo en las etapas no productivas. de
de transformación oncogénica. Sigue siendo el cáncer ginecológico más prevalente
transmisión del VPH, así como el impacto de la persistencia y replicación viral en el
a nivel mundial. Está impulsado por infecciones, sobre todo con cepas oncogénicas
proceso de estratificación y diferenciación de tejidos (Flores et al., 1999). El
del virus del papiloma humano (VPH)
cocultivo con células inmunitarias permitió una aproximación aún mejor del
(zur Hausen et al., 1974; de Sanjose et al., 2010; de Martel et al., 2017; Bray et al.,
microambiente de la mucosa genital (Delvenne et al., 2001).
2018). Sin embargo, no todas las células residentes en tejidos son igualmente
propensas a la transformación maligna.
Una configuración 3D más avanzada, utilizando viriones unidos a ECM para
El cuello uterino comprende inicialmente dos epitelios nativos distintos con una
infectar queratinocitos primarios del prepucio y posteriormente cultivando estos
interfaz dinámica que dan lugar a un área que consta de un tercer epitelio
conjuntos como balsas, recapituló los eventos más tempranos de la
transformador que muestra rasgos de ambos precursores (Figura 3). El exocérvix
infección por VPH, así como la persistencia viral, la progresión de la enfermedad y
está marcado por

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6 abril 2021 | Volumen 9 | Artículo 661472
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FIGURA 3 | Histología epitelial del cuello uterino. Corte coronal del cuello uterino con una visualización detallada de los epitelios, desde la vagina hasta el istmo: exocérvix, unión
escamocolumnar (SCJ) original, SCJ nueva, endocérvix.

invasión viral, lo que proporciona información valiosa sobre los primeros pasos limitaciones que incluyen la falta de traducibilidad debido a las diferencias entre
de la infección viral y revela qué transcripciones virales se activan especies en las interacciones de las células estromales e inmunitarias
secuencialmente (Bienkowska-Haba et al., 2018). Sin embargo, en estos modelos se (en el modelo PDX, que se originó en el ratón), la tasa de captura se limita
utilizaron células alimentadoras de fibroblastos específicas que proporcionan principalmente a los subtipos agresivos y los aspectos que consumen mucho tiempo y
señales estromales que pueden superarse mediante la animales. La tecnología de organoides puede superar algunos de
aplicación de tecnología de organoides 3D (Tabla 1 y Tabla complementaria 1).estos obstáculos, como un impulso para sistemas de cocultivo aún más
Recientemente, Maru et al. (2020) lograron establecer organoides cervicales a partir avanzados, incluidas las células inmunitarias. Por ejemplo, queda mucho por aprender
de un número limitado de biopsias derivadas de pacientes en un medio sobre el efecto del microambiente de la mucosa genital en las respuestas
complementado con RSPO1, Noggin, EGF, ROCKi y el ligando Notch Jagged-1. inmunitarias efectoras y supresoras específicas del virus y su impacto en la
Las células organoides expresaron marcadores SCJ validados de manera más sólida patogenia de las lesiones.
que las líneas celulares clásicas y mostraron tipos de células endocervicales y
ectocervicales diferenciadas.
Chumduri et al. (2018, 2021) generaron organoides expandibles a largo plazo
ENDOMETRIO
de tipo endocervical a partir de muestras de pacientes ecto y endocervicales,
dependiendo de la presencia de agonistas Wnt (RSPO1 y WNT3A). Mostraron
Endometrio saludable El revestimiento
un potencial de diferenciación hacia un fenotipo ectocervical al activar la vía de
interno de múltiples capas del útero juega un papel fundamental en la reproducción
AMPc e insinuaron diferentes células de
humana. Su composición está estrechamente regulada por el eje hipotálamo-
origen (es decir, cánceres escamosos de células CK7+ y adenocarcinomas de células
pituitario-gonadal y, para cumplir sus propósitos primordiales de implantación y
CK7+CK8+ ). Marú et al. (2019a,b) también pudieron establecer
nutrición embrionaria, se somete a ciclos mensuales reiterativos de proliferación,
organoides a partir de un carcinoma cervical de células claras usando sus
diferenciación y muda menstrual (Yin y Ma, 2005). Este revestimiento mucoso se
condiciones de cultivo publicadas previamente para otros cánceres ginecológicos.
encuentra en continuidad con el del endocérvix en el lado proximal y el FT en el
Esta línea de organoides, así como los organoides de cáncer de endometrio y
extremo distal, y consta de
ovario, se sometieron a una terapia farmacológica personalizada y se cultivaron
glándulas, estroma, vasos sanguíneos y células inmunitarias. Histológicamente
como xenoinjertos en la piel dorsal de ratones desnudos inmunocomprometidos
subdividido, el endometrio consta de la lámina basal, presente de forma duradera, en lo
(Maru et al., 2019a,b). Sin embargo, aunque los modelos de xenoinjertos
profundo y adyacente al miometrio, y la lámina funcional, que se desprende durante la
ortotópicos se han defendido anteriormente como
menstruación, más superficialmente (Figura 4). Él
herramientas prometedoras para modelar el cáncer de cuello uterino (Hoffmann et al., 2010), existen

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7 abril 2021 | Volumen 9 | Artículo 661472
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FIGURA 4 | Descripción esquemática del endometrio. La lámina funcional se repone cíclicamente y se divide en el estrato compacto superficial y el estrato esponjoso más profundo. La lámina
basal persistente se encuentra entre la lámina funcional y el miometrio uterino. Ambas láminas contienen células epiteliales intercaladas con densidades variables de células estromales. LE,
epitelio luminal, GE, epitelio glandular.

la lámina funcional, que contiene epitelio luminal (LE) y epitelio glandular

(GE), se organiza tanto en un estrato esponjoso más profundo, marcado por
numerosas glándulas y una organización estromal laxa resultante, como en un
estrato compacto superficial, menos glandular y, por lo tanto, estromalmente
denso. Si la regeneración mensual del endometrio es impulsada por células
madre endometriales, sigue sin estar claro y se debate activamente.
Se han propuesto varios candidatos de células madre epiteliales y del
estroma, incluidas las células de retención de etiquetas a largo plazo, las
células de población del lado endometrial, CD146+ perivascular, el receptor
ÿ del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-ÿ+) y el dominio
de sushi que contiene 2 (SUSD2+). ) y células AXIN2+, estas últimas
identificadas por rastreo de linaje en ratones y responsables de la
regeneración de tejidos (Cunha, 1976; Robboy et al., 1982; Gray et al., 2001;
Patterson y Pru, 2013; Gargett et al. , 2016; Tempest et al., 2018; Syed et al.,
2020). Además, también se ha sugerido la contribución de células derivadas
de la médula ósea (progenitoras endometriales) durante la regeneración
cíclica. Quedan muchas preguntas y controversias con
respecto a la posible relación (jerárquica) entre los diversos candidatos
a células madre, y varios de estos hallazgos en ratones no se han traducildoos oarhguamnoaidneos.derivados del endometrio humano se derivaron con
Además de los estudios comparativos de ungulados, roedores o primates, la
comprensión de las vías de señalización relacionadas con la regeneración
entre las células, o entre las células y la MEC, surgió a partir de análisis de
puntos de tiempo inmunohistoquímicos (IHC) directos en tejido humano
(Snijders et al., 1992; Thiet et al. al., 1994; Jones et al., 1998; Aflatoonian
et al., 2007). También aquí, los
modelos 3D, cultivados en imitaciones de membranas basales, serían mu(yfoúrmtilaecsi.ón de glándulas uterinas), respaldado recientemente por el rastreo de linaj
interesante descifrar estos procesos celulares y diafonías.
Iguchi et al. (1985) pudieron disociar el endometrio luminal de ratón de su
entorno estromal fibromuscular y sembrar estas células en matrices de gel
de colágeno en condiciones libres de suero. Los cultivos duraron poco,
pero las células endometriales demostraron
una polaridad apicobasal y se caracterizaron por un crecimiento esférico y
extrusiones similares a láminas y/o conductos, que recuerdan la
adenogénesis in vivo. Rinhart et al. (1988) sembraron glándulas
endometriales 3D en Matrigel al 50% en placas recubiertas con Matrigel.
Sin embargo, las estructuras 3D se extendieron en colonias monocapa 2D
con aspecto columnar, polaridad apicobasal y
conexiones intercelulares conservadas, pero no se caracterizaron en
profundidad. Además, el medio, aunque sin suero, no se definió
químicamente por completo, ya que el 10 % estaba formado por medio
acondicionado de la línea celular de carcinoma de endometrio
RL95-2. Los esfuerzos de otros grupos mostraron un requerimiento
persistente de bajas cantidades de suero, se vieron obstaculizados por la
incapacidad de mantenimiento o expansión a largo plazo y no recapitularon
adecuadamente el endometrio como se observó in vivo
(Bentin-Ley et al., 1994; Bläuer et al. ., 2005, 2008). Solo recientemente,
éxito utilizando un medio de cultivo definido (Boretto et al., 2017; Turco et
al., 2017; Haider et al., 2019) (Tabla 1 y Tabla complementaria 2). La
activación de la señalización de Wnt/ÿ- catenina con RSPO1 (o CHIR99021,
un inhibidor de la degradación de ÿ-catenina) resultó indispensable. Esto está
en consonancia con el papel propuesto de Wnt en el desarrollo del útero y la
adenogénesis

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8 abril 2021 | Volumen 9 | Artículo 661472
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asignar estas células como candidatos plausibles de células madre en el útero de ratón
muestran esencialmente epitelio y estroma endometriales benignos fuera de la
(Syed et al., 2020).
cavidad uterina, pero afectan a diferentes grupos de pacientes y se cree que surgen a
A diferencia de los organoides endometriales de ratón, el desarrollo y cultivo de
través de diferentes mecanismos patogénicos.
organoides humanos no requerían WNT3A exógeno. La inhibición de las vías de BMP
La adenomiosis se reduce a la presencia de tejido endometrial ectópico dentro de la
(Noggin) y TGF-ÿ/Alk (A83-01) era indispensable, lo que suprimía plausiblemente la
pared uterina que está completamente confinado dentro del miometrio hipertrófico,
diferenciación de las células madre impulsoras de organoides (Boretto et al., 2017).
supuestamente debido a la invaginación (Frankl, 1925; Emge,
Además, los cultivos se beneficiaron de los mitógenos EGF y el factor de crecimiento
1962; Leyendecker et al., 2009). En la endometriosis, se cree que el tejido y las células
de fibroblastos 10 (FGF10), la hormona proliferativa del endometrio 17ÿ-estradiol
del endometrio se trasladan hacia la cavidad peritoneal por medio
(E2), la activación de la transducción de insulina (insulina-transferrina-selenio, ITS) y
del flujo menstrual retrógrado, después de lo cual generan depósitos ectópicos en el
la inhibición de p38 MAPK (SB202190 [p38i ]), de especies reactivas de oxígeno (N-
peritoneo y/u órganos internos (Sampson, 1921, 1927; Leyendecker et al., 2009). Para
acetil-L cisteína [NAC]), de ROCK (Y-27632 [ROCKi]) y de sirtuina (nicotinamida
ambas enfermedades, sin embargo, se han considerado explicaciones alternativas, entre
[NAM]). Mediante la exposición a un protocolo de tratamiento hormonal específico
las cuales la metaplasia es la más notable, para remediar algunas deficiencias clínicas
que abarca E2 y progesterona (P4), los organoides imitaron el ciclo menstrual
restantes de las teorías de
completo, así como la decidualización incipiente (Tabla 1 y Tabla -, translocación (Gruenwald, 1942; Vannuccini et al., 2017; García-Solares et
complementaria 3). La solidez de la plataforma de organoide endometrial ha sido
al., 2018; Koninckx et al., 2019). Se han obtenido valiosos conocimientos sobre los
validada por IHC, microscopía electrónica, hibridación genómica comparativa de
mecanismos subyacentes a la patogenia y la progresión de ambas
matriz (aCGH) y análisis de transcriptoma y, además, se demostró la funcionalidad del
enfermedades a partir de estudios en primates no humanos, dado que la endometriosis
canal iónico y la ciliogénesis utilizando estos sistemas de organoide (Fitzgerald et al.,
ocurre naturalmente solo en esta especie con características histopatológicas
2019; Haider et al., 2019; Hennes et al., 2019; Cochrane et al., 2020; Bui et al., 2020;
consistentes con la enfermedad humana (D'Hooghe et al., 1991, 1992; Fazleabas ,
Luddi et al., 2020; Syed et al., 2020). Dos grupos lograron derivar organoides a partir
2010; Donnez et al., 2013). Si bien proporciona información longitudinal sobre
de trofoblastos, lo
criterios de valoración primarios importantes, como la fertilidad y el comportamiento
que ofrece la atractiva posibilidad de estudiar la diafonía trofoblasto-endometrio
relacionado con el dolor, este enfoque de investigación adolece de múltiples
in vitro (Haider et al., 2018; Turco et al., 2018). El medio organoide de ambos
limitaciones, incluidas fuertes preocupaciones éticas, la intensidad del trabajo y el
estudios solo mostró diferencias mínimas, destacando la importancia de la activación
costo, y aún enfrenta restricciones de traducibilidad específicas de la especie. Una vez
de EGF, Wnt (RSPO, CHIR99021 y prostaglandina E2 [PGE2]) y la inhibición de la
más, se han utilizado una miríada de modelos de cultivo celular in vitro y de ratón para
señalización de TGF-ÿ (A83-01) (Haider et al., 2018; Turco et al., 2018; Tabla 1 y
estudiar la endometriosis (Habiba, 2016; Greaves et al., 2017); sin embargo, se han
Tabla complementaria 3). Curiosamente, no se requirió Noggin, pero Haider et al.
encontrado claras deficiencias, incluida la incapacidad de reproducir la variabilidad
(2018) lo retuvo para limitar la diferenciación. Con solo unas pocas alteraciones del
del paciente, así como la heterogeneidad fenotípica entre diferentes etapas y tipos de
medio en comparación con el cultivo de organoides trofoblásticos, Marinic et al.
endometriosis, y lógicamente también diferencias entre especies con endometriosis
(2020) pudieron derivar organoides de glándulas endometriales a partir de placentas a
que no se produce de forma nativa en ratones.
término que mostraron una respuesta hormonal adecuada y patrones moleculares
distintos de las células del estroma endometrial, inicialmente también presentes en las
El establecimiento por parte de nuestro grupo de organoides 3D robustamente
muestras de placenta a término. ´
expandibles de lesiones endometriósicas humanas, así como del endometrio (eutópico)
de los mismos pacientes, proporciona modelos de estudio más apropiados (Boretto et
al., 2017, 2019; Tabla 1 y Tabla complementaria 2 ). La eficiencia de desarrollo
de organoide apareció algo más baja que la del endometrio sano, probablemente debido
a las condiciones experimentales
En conjunto, estas realizaciones recientes han proporcionado un nuevo e interesante
más duras necesarias para disociar la lesión endometriósica. Los componentes medios
puerto de entrada en la investigación del embarazo. Los modelos organoides pueden
fueron similares. Los organoides se desarrollaron a partir de diferentes tipos de
generar una visión sin precedentes en la cascada de transducción de señales tanto en el
endometriosis (incluidas lesiones peritoneales superficiales y profundas) y diferentes
lado materno como en el fetal durante la aposición, la implantación y el crecimiento del
etapas de gravedad. El trasplante de organoides endometriósicos en la cápsula renal de
embrión, pueden proporcionar una comprensión profunda de las vías que conducen a la
ratones inmunocomprometidos, o de manera más ortotópica mediante inyección
restricción del crecimiento fetal y la preeclampsia, y pueden llevarnos a una mejor
intraperitoneal, resultó en el crecimiento de lesiones representativas (Boretto et al.,
aprehensión de las aberraciones placentarias genéticas encontradas en el muestreo de
2019).
vellosidades coriónicas (como los mosaicismos placentarios confinados).
Además, la plataforma de organoide puede proporcionar información sobre la biología
Recientemente, Esfandiari et al. (2021) también desarrollaron organoides a partir de
del desarrollo de embarazos iatrogénicamente detenidos que anidan en tejido cicatricial
biopsias de endometriosis y demostraron que los patrones de metilación del tejido
de cesárea o nichos uterinos, y arrojar luz sobre cuestiones no resueltas en la
primario se recapitulan de forma sólida. Ahora, para recapitular completamente el
investigación de la infertilidad, como la endometria no receptiva o el fracaso recurrente
carácter inflamatorio y la desregulación inmunológica de la endometriosis, los cultivos
de la implantación.
de organoides epiteliales deben
enriquecerse con células del estroma que también desempeñan un papel en la
Adenomiosis y endometriosis La adenomiosis y la
endometriosis, y además con células endoteliales e inmunitarias, mientras
endometriosis se han propuesto como dos entidades distintas dentro del mismo
se les proporciona un andamiaje que permite la angiogénesis, la neurogénesis y la
continuo. Ambas condiciones
entrada de células inmunitarias. Estos esfuerzos también deberían
aplicarse a la adenomiosis, para la cual no se han utilizado organoides epiteliales.

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9 abril 2021 | Volumen 9 | Artículo 661472
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aún no se ha descrito. Anteriormente, se ha informado sobre un modelo de

o modelo de explante (Hashimoto et al., 2017; Goad et al., 2018; Al Juboori et al.,
cocultivo de células epiteliales adenomióticas, células estromales y miocitos
2019). Para proporcionar una representación más precisa de EC, los grupos de
(Mehasseb et al., 2010).
investigación se embarcaron en el establecimiento de organoides
a partir de muestras de tumores EC (Dasari et al., 2017; Girda et al., 2017; Pauli et
Hiperplasia y cáncer de endometrio El cáncer de endometrio
al., 2017; Turco et al., 2017; Boretto et al. al., 2019; Tabla 1 y Tabla
(EC) es el segundo tumor más común de la FRT y su incidencia está aumentando
complementaria 2). Se logró el desarrollo de organoide, basado en los factores
incesantemente en los países industrializados, sometiendo a las mujeres a riesgos
típicos como RSPO1, Noggin, EGF, FGF2, FGF10, A83-01, NAC y NAM,
relacionados con el cáncer y la terapia (Bray et al., 2018; Zhang et al. , 2019b). La
promovido aún más por la adición del factor de crecimiento similar a la insulina 1
EC es una constelación heterogénea de enfermedades cuya etiopatogenia se ha
(IGF1), factor de crecimiento de hepatocitos ( HGF) y lípidos. Es importante
dicotomizado históricamente en dos grupos según las características clínico-
destacar que fue necesario reducir la concentración de p38i para favorecer el
histológicas (Bokhman, 1983). Se postuló que los tumores de tipo I eran lesiones
crecimiento de organoides a partir de células tumorales por encima del crecimiento
endometrioides bien a moderadamente diferenciadas, mediadas por estrógenos,
a partir de células sanas, también presentes a menudo en la biopsia original.
sobre un fondo
También se probaron la interleucina-6 (IL6) y
de hiperplasia yuxtapuesta en mujeres más jóvenes. El tipo II EC se refería los aminoácidos (no) esenciales, pero resultaron menos importantes (Boretto et al., 2019).
a tumores poco diferenciados de histología endometrioide o no endometrioide que Además de la IHC y la caracterización de la expresión génica de los organoides
surgían en un medio de atrofia endometrial y se afirmaba que eran independientes de tumorales para marcadores de endometrio/EC como receptor de estrógeno-ÿ (ERÿ),
los estrógenos. También hay un papel importante para receptor de progesterona (PR), CK AE1/AE3, CK7, CK20, mucina 1 (MUC1),
los síndromes hereditarios como el síndrome de Lynch, que puede dar lugar a SRY- Factor de transcripción de caja 17 (SOX17), grupo de diferenciación 10
cánceres de endometrio de ambas categorías, así como a una multitud de tumores (CD10), CD44 y/o aldehído deshidrogenasa 1
malignos extrauterinos (Lynch et al., 2015). Los esfuerzos de secuenciación de The
(ALDH1), dos estudios también definieron y validaron la genómica y la
Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network perfeccionaron posteriormente el
transcriptómica de los organoides derivados de EC (Pauli et al., 2017; Boretto et
conocimiento de las mutaciones relacionadas con EC y permitieron una clasificación
al., 2019). Basado en mutaciones recapituladas en el dominio de interacción rico en
molecular más precisa (es decir, que dio como resultado una distinción superior
AT 1A (ARID1A), ÿ-catenina (CTNNB1), F-box y dominio de repetición WD que
entre EC de bajo y alto riesgo) que está fuera el alcance de esta revisión (Cancer
contiene proteína 7 (FBXW7), receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico
Genome Atlas Research Network, 2013).
humano (HER2), polimerasa-ÿ exonucleasa (POLE) y homólogo de fosfatasa y
tensina (PTEN), se analizó la sensibilidad de los organoides a los
Hasta la fecha, aún se desconoce la identidad de las células primordialmente quimioterapéuticos clásicos (5-fluorouracilo, carboplatino, paclitaxel y
afectadas en humanos. Syed et al. (2020) desarrollaron células AXIN2+ (madre) doxorrubicina), inhibidores de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) (apitolisib,
en ratones para que fueran células iniciadoras de buparlisib), inhibidores de la objetivo de la rapamicina (mTOR) (everolimus) e
EC tras la transformación oncogénica. Antes, la mayoría de los conocimientos se inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) (vorinostat, belinostat).
extraían de líneas celulares derivadas de EC de pacientes, como Ishikawa y ECC-1
(bien diferenciadas), RL95-2, HEC1A y HEC1B (moderadamente diferenciadas) y
Nuestro grupo demostró la capacidad de los organoides para reproducir el fenotipo
KLE y AN3CA (metastásicas, poco diferenciadas) (Van
del espectro de estados endometriales, es decir, desde sano, pasando por hiperplasia
Nyen et al., 2018). El perfil genómico mostró su estabilidad comparativa y
simple y compleja con y sin atipia, hasta endometrio canceroso, y para recapitular
temporal con respecto a las aberraciones del número de copias y las mutaciones
mutaciones de pacientes con síndrome de Lynch (Boretto et al. , 2019). Ahora que
puntuales asociadas a EC, pero la heterogeneidad intratumoral se perdió en las
se proporciona la columna vertebral necesaria, se pueden desarrollar modelos
líneas celulares. Los modelos de xenoinjerto de ratón, a partir de estas líneas
basados en organoides de próxima generación, incluidos los sistemas de cocultivo,
celulares o tumores primarios (105–107) mostraron tasas de injerto aceptables de
que se prestarán a pruebas de drogas extensas, o más bien enfocadas, y exploración
alrededor del 60 %, aunque los subtipos agresivos son más eficientes en el
de edición de genes de vanguardia.
crecimiento (Wang et al., 2010; Cabrera et al., 2012; Korch et al., 2012).
Los xenoinjertos mostraron una similitud genética del 90 % con el tumor (Depreeuw
et al., 2015), mostrando solo un bajo número de SCNA recién adquiridos, pero aún
TROMPAS DE FALOPIO
se observó una deriva genética (Ben-David et al., 2017). Otras limitaciones de EC
PDX son la incapacidad de replicar la heterogeneidad intratumoral completa, imitar
El FT (u oviductos), que funciona como enlace entre el útero y los ovarios, consta
el microambiente tumoral a medida que el estroma del ratón reemplaza de cuatro zonas con una arquitectura histológica distinta, es decir, el infundíbulo
gradualmente al estroma humano presente en el tumor trasplantado, la ausencia de fimbriado y canalizado, la ampolla tortuosa, el istmo muscular y
respuestas inmunomoduladoras y las dificultades para simular correctamente el
las porciones intersticiales/intramurales circulares y miometrializadas (Figura
fármaco del paciente. respuestas (Depreeuw et al., 2015). Con respecto a la
5A).
representatividad, se dio otro paso en esta dirección al implementar técnicas de
Con el fin de proporcionar un ambiente adecuado para el acondicionamiento de los
cultivo 3D, como lo ejemplifican los cultivos de esferoides que fueron
gametos, la fecundación y la nutrición del óvulo, y para permitir el tránsito
fundamentales para descubrir el metabolismo alterado, la polaridad y la
adecuado del cigoto, se alinean las funciones secretoras, ciliares y musculares de las
susceptibilidad a los fármacos (Chitcholtan et al., 2012, 2013). Se han aplicado
diferentes partes (Jarboe, 2014).
construcciones de esferoides para estudiar la carcinogénesis, ya sea de forma aislada
Desde el primer cultivo in vitro de células oviductales (McComb et al., 1986),
o como elemento en un cultivo conjunto.
se han aplicado varias tácticas para superar su rápida senescencia, pérdida de
polarización, crecimiento excesivo de fibroblastos.

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FIGURA 5 | Resumen esquemático de la trompa de Falopio y el ovario. (A) La trompa de Falopio consta de cuatro zonas con una arquitectura histológica distinta, de distal a
proximal: infundíbulo con sus fimbrias (*), ampolla, istmo y porción intersticial/intramural. (B) El ovario se divide en una región cortical en la que se desarrollan los
ovocitos/folículos y la médula que contiene los vasos sanguíneos más grandes. ***Se refiere a “Fimbrias”.

y deciliación/desdiferenciación (Henriksen et al., 1990; Ando et al., 2000;

Levanon et al., 2010; Karst et al., 2011). Karst et al. (2011) inmortalizaron
células oviductales cultivadas en 2D y demostraron su tumorigenicidad tras la
inyección en ratones inmunocomprometidos.
Usando un enfoque transwell, el mismo grupo también cultivó células epiteliales
FT fimbriales no inmortalizadas en la interfaz aire/líquido, replicando así las
características estructurales, proteómicas y secretorómicas típicas, y brindando
información sobre la cinética de reparación del daño en el ADN (Levanon et al.,
2010). Para superar la aún limitada propagación de este sistema, y el fracaso
para simular la
arquitectura plegada tubular de los oviductos, se generaron construcciones grandes (Rose et al., 2020). El cultivo conjunto de células epiteliales FT
3D más avanzadas colocando oviductos picados de ratón o babuino en matriz de
alginato, expuestos a un cóctel definido con precisión de hormonas y factores de
crecimiento. (Rey et al., 2011). Las células sumergidas expresaron los marcadores
FT oviductina (OVGP1), caja pareada 8 (PAX8), E-cadherina, CK8 y tubulina
acetilada (en cilios), y fenocopiaron la tasa de proliferación celular normal del
donante sano. El principal inconveniente fue la limitada capacidad de cultivo
(solo durante 7 días). La identificación de células madre putativas que retienen la
etiqueta en el oviducto distal de ratones impulsó el modelado de organoides 3D
utilizando Matrigel (Wang et al., 2012). Cultivadas en condiciones libres de suero,
que requieren solo FGF2 y EGF, las células organoides permanecieron en un
estado indiferenciado de proliferación lenta durante al menos 10 semanas. La
adición de células de suero empujó para diferenciarse en varios derivados
müllerianos, como lo ejemplifican los diferentes patrones de expresión de ERÿ,
PR, CD44 y la proteína endometrial asociada a progestágeno (PAEP), y por la
formación
de estructuras tubáricas huecas a través de la brotación de los organoides de
diferenciación. Kessler et al. (2015) fueron los primeros en desarrollar organoides
a partir de células FT epiteliales humanas (molécula de adhesión de células
epiteliales (EpCAM+) (Tabla 1 y Tabla complementaria 4). La potenciación
de Wnt era indispensable para la propagación de organoides, y el LGR6
potenciador de Wnt surgió como un potencial tallo FT marcador celular
Curiosamente, la expresión de
mediante la reducción de EGF y la adición de FGF10.
LGR6 también se encontró regulada al alza en organoides endometriósicos Además, se observó que solo un subconjunto de OC se benefició de la
en comparación con organoides de endometrio sanos (Boretto et al.,
2019) .La expansión óptima de los organoides FT requería WNT3A, RSPO1,bEaGjaFs,que para la derivación de organoide.
FGF10, inhibidor de la quinasa TGF-ÿr (SB431542) y Noggin. Tanto las células
secretoras como las ciliadas estaban presentes, dando crédito a la posible
existencia de una célula madre bipotente común. Inhibición de la muesca
mediante el uso de una ciliogénesis impulsada por un inhibidor de la ÿ-secretasa
(Kessler et al., 2015), como también se encontró más tarde en los organoides
endometriales (Haider et al., 2019). También se demostró que los extremos
fimbriales de los oviductos poseen la mayor capacidad de formación de
organoides, tanto en ratón (Xie et al., 2018) como en humanos (Rose et al., 2020),
y que las células ALDH+ fimbriales humanas se replican con mayor frecuencia y
forman estructuras más
con células estromales FT y células endoteliales (HUVEC) formó estructuras
organoides más complejas (Chang et al., 2020). Las células epiteliales FT
también podrían derivarse de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) en
las que primero se indujo un estado de mesodermo intermedio, luego se
diferenciaron hacia un fenotipo FT mediante la
suplementación de WNT4 (o WNT3A), folistatina, E2 y P4 (Yucer et al. , 2017).
Los organoides FT se aplicaron para explorar el origen del cáncer de ovario
(CO) y modelar infecciones con patógenos específicos. Kopper et al. (2019)
definieron las condiciones de cultivo óptimas para obtener organoides tanto de FT
sano como de epitelio de la superficie ovárica (OSE), junto con organoides de un
amplio espectro de subtipos de OC, incluidos pacientes de alto riesgo con
mutaciones de la línea germinal en los genes de susceptibilidad de los tipos 1 y 2
de cáncer de mama
( BRCA1/2), lo que permite estudiar cómo sus organoides derivados de FT (no
afectados) se relacionan con OC. La formación de organoide a partir de FT, OSE
y OC requirió cantidades iguales de RSPO1, Noggin, NAC, NAM, A83-01 y
ROCKi. La derivación de organoide de FT saludable
en comparación con OSE saludable solicitó menos Wnt, pero niveles de EGF
similares. El mantenimiento de los organoides OSE también
necesitaba forskolina, hidrocortisona, E2 y el activador de la tirosina quinasa
herregulina-ÿ1 en cantidades equivalentes a los organoides OC. Kopper et al.
(2019) pudieron optimizar aún más la eficiencia de formación de organoides OC
suplementación con Wnt, además se agregó en concentraciones más

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de FT y OSE. Hoffman et al. (2020) derribaron los genes supresores de tumores p53,
PTEN y retinoblastoma (RB) en los organoides FT, lo que resultó en inestabilidad
genómica, polaridad apicobasal reducida y núcleos polimórficos más grandes en
comparación con los controles sanos. Los organoides modificados mostraron similitud
con los organoides derivados de OC seroso
de alto grado (HGSOC). Además de compartir características morfológicas
prominentes (como atipia nuclear, mayor daño en el ADN y organización epitelial
alterada) y rasgos transcriptómicos (como regulación positiva congruente de
protooncogenes y regulación negativa de la señalización de Wnt), el medio optimizado
para organoides derivados de HGSOC también promovió troncalidad en los organoides
FT modificados. Las comparaciones directas entre FT de ratón recableado
genéticamente y organoides ováricos respaldaron que HGSOC puede derivarse de
ambas poblaciones celulares, lo que puede ser la base de la heterogeneidad clínica de
HGSOC, evidenciada por las diferencias en el transcriptoma, la cinética tumoral y las
respuestas a los fármacos (Zhang et al., 2019a; Löhmussaar et al., 2020). Se ha
propuesto antes que los extremos fimbriales del FT forman un sitio igualmente
importante de tumorigénesis ovárica (Dubeau, 1999; Karnezis et al., 2017).
Por lo tanto, la plataforma de organoides FT permitirá a los investigadores profundizar
en los requisitos mínimos (epi-)genéticos para la tumorigénesis oviductal, utilizando,
entre otras, técnicas modernas de edición de genes.
Las infecciones salíngeas agudas y crónicas pueden causar enfermedad inflamatoria
pélvica progresiva y embarazos ectópicos y/o subfertilidad subsiguientes. Con la
aparición de enfermedades de transmisión sexual resistentes a múltiples fármacos, es de
suma importancia contar con modelos preclínicos para estudiar la interacción huésped-
microbio, consultar tratamientos para infecciones y desarrollar terapias regenerativas en
caso de resecciones quirúrgicas (Harris et al., 2018). La infección por Chlamydia
trachomatis se ha modelado recientemente en organoides FT humanos, así como en
organoides endometriales de ratón (Kessler et al., 2019; Bishop et al., 2020). La
infección aguda desencadenó una respuesta sostenida de inflamación y reparación
homeostática.
Las células infectadas que contenían inclusiones bacterianas se extruyeron en el
lumen del organoide, después de lo cual las células adyacentes repusieron
compensatoriamente su entrada. Debido a la longevidad de los organoides, también
podría estudiarse la clamidiosis crónica, conocida por su
presentación subclínica. La infección crónica de los organoides podría modelar los
efectos traza de la infección, la convalecencia y la reinfección, lo que daría como
resultado una capacidad de formación de organoides significativamente mayor y una
mayor expresión de EpCAM, incluso después de un tratamiento
y curación exitosos de la infección crónica. Un cambio hacia un fenotipo
secretor menos diferenciado y un nuevo cableado epigenético similar al envejecimiento
son características que recuerdan a la OC.
OVARIOS
Los ovarios, que consisten en una médula central, una corteza periférica y una serosa
suprayacente, tienen dos propósitos principales: la esteroidogénesis y la maduración
iterativa de los ovocitos con la transmisión posterior al FT. La región cortical alberga
los ovocitos/folículos en desarrollo (White et al., 2012; Figura 5B). Se ha especulado
muchas veces que pueden existir células madre oogoniales (“reserva cortical”), pero
esta hipótesis sigue siendo controvertida.
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Organoides del tracto reproductor femenino
y muy debatido. Las células que expresan el polipéptido 4 de la caja DEAD
extracelular (ecDDX4) se han propuesto como candidatas a células madre, pero las
ómicas unicelulares recientes identificaron estas células ecDDX4+ como células
perivasculares (Fan et al., 2019; Wagner et al., 2020). Hasta la fecha, sigue vigente
el axioma de Zuckerman de que un número fijo de
ovocitos está presente y disponible durante toda la vida de una mujer (Zuckerman,
1951). Con respecto al OSE que bordea la corteza, los estudios de organoides, como se
describió anteriormente, pueden eventualmente conducir a la identificación de las
células madre del OSE, que también pueden estar en el origen del cáncer de ovario
epitelial (COE). Con más de la mitad de las mujeres afectadas sucumbiendo a esta
enfermedad, el EOC se
considera el cáncer ginecológico más letal. Esta alta tasa de muerte por incidencia se
atribuye al hecho de que la mayoría de los casos se diagnostican
en etapas avanzadas de la enfermedad y debido a las rápidas recurrencias (Prat y
FIGO Committee on Gynecologic Oncology, 2014; Lheureux et al., 2019). El EOC es
más que una sola entidad y comprende firmas histológicas serosas, mucinosas,
endometrioides y de células claras. El origen exacto y la patobiología aguas abajo
siguen siendo objeto de debate. Como se mencionó anteriormente, tanto el epitelio FT
como el OSE se han propuesto y validado como tejidos de origen para EOC (Dubeau,
1999; Jarboe, 2014; Coscia et al., 2016; Karnezis et al., 2017; Zhang et al., 2019a;
Hoffmann et al., 2020; Lõhmussaar et al., 2020). Una quinta parte de los pacientes
están genéticamente predispuestos (Walsh et al., 2011; Toss et al., 2015), y los
avances en las pruebas genéticas, el descubrimiento de biomarcadores y los modelos
preclínicos están permitiendo la aplicación de terapias personalizadas. Las líneas
celulares de EOC, utilizadas como modelos preclínicos, sufren deriva genética,
contaminación cruzada y errores de identificación (Sandberg
y Ernberg, 2005; Korch et al., 2012; Domcke et al., 2013). En particular, SK- OV-3
y A2780, las dos líneas celulares más utilizadas para emular HGSOC, carecen de su
mutación TP53 típica y alteraciones distintivas del número de copias somáticas
(SCNA). En cambio, albergan mutaciones típicas de otros
histotipos (p. ej., ARID1A y PTEN) (148). Dada esta incongruencia, así como la
pobre traducibilidad con respecto a la respuesta clínica, estas líneas celulares no son
muy aptas como modelo preclínico de HGSOC (Matsuo et al., 2010). Los
xenoinjertos cultivados a partir de las líneas celulares se enfrentan al mismo destino
nefasto (Bobbs et al., 2015). Los modelos de ratones transgénicos, aunque permiten
consultar eventos tempranos en la tumorigénesis ovárica, recapitulan de manera
insuficiente el panorama
genómico completo de HGSOC (Bobbs et al., 2015). Los xenoinjertos derivados de
pacientes en ratones inmunodeficientes reproducen complicaciones
HGSOC relevantes, como la invasión, expansión y metástasis tumorales, y conservan
las características histológicas y genómicas (al menos en el paso temprano), pero
carecen del componente inmunitario (Dobbin et al., 2014; Weroha et al. ., 2014; Bobbs
et al., 2015). Para reproducir mejor la complejidad del tumor, se han desarrollado
modelos de esferoides 3D in vitro. Se han observado genes expresados
diferencialmente, cinética tumoral alterada y
respuestas farmacológicas más traducibles utilizando esferoides en comparación con
líneas celulares 2D (Zietarska et al., 2007; Raghavan et al., 2015). Se agregaron
componentes inmunes y estromales para examinar las vías de las células madre del
cáncer y las interacciones celulares (Raghavan et al., 2019). Los esferoides también se
usaron para estudiar la progresión de OSE normal a fenotipos preinvasivos (p. ej.,
mediante el seguimiento de la despolarización, la estratificación desorganizada, la
sobreexpresión de marcadores de cáncer y, en última instancia, la degradación de la
membrana basal subyacente) (Kwong et al., 2009).
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El estudio de estos primeros pasos de fenotipo normal a invasivo requería que las células
las células han mostrado sensibilidad a los inhibidores del punto de control
OSE se cultivaran en pocillos recubiertos con Matrigel mientras se suspendían en un
inmunitario (Wan et al., 2020).
medio que contenía suero complementado con Matrigel al 2% y se exponían
continuamente al factor de necrosis tumoral ÿ (TNF-ÿ). La importancia del TNF-ÿ apoya
la asociación de la tumorigénesis con la inflamación crónica. Los esferoides surgieron por OBSERVACIONES FINALES
agregación, no por autoorganización, y no pudieron mantenerse más allá de 40 días. Sin
embargo, los cultivos de esferoides Durante las últimas décadas, hemos sido testigos de un importante cambio de
3D a corto plazo fueron más representativos que las configuraciones 2D al evaluar las paradigma en el modelado preclínico de tejidos sanos y enfermos.
sensibilidades a los medicamentos OC (Jabs et al., 2017). Con respecto a los órganos del sistema reproductivo femenino concentrados en y cerca de
la pelvis, los organoides han asumido gradualmente una posición central en la
Se generó un progreso significativo en el modelado de OC mediante el investigación. Teniendo en cuenta su establecimiento y propagación eficientes, su
desarrollo de organoides a partir de OC como se mencionó anteriormente. adaptabilidad a las técnicas más modernas (como la edición de genes y la ómica
Se establecieron líneas de organoides a partir de una amplia variedad de OC, que van unicelular), su capacidad de trasplante in vivo y su poder de traducción positivo, esta
desde tumores limítrofes hasta OC invasivos de varios grados, estadios e histologías tecnología prometedora ha estimulado una cantidad invaluable de in Realizaciones in
(Kopper et al., 2019; Tabla 1 y Tabla complementaria 4). Un estudio anterior mostró vitro e in vivo. Los organoides brindan una oportunidad sin precedentes para practicar la
que el establecimiento de organoide era factible sin forskolina, hidrocortisona, E2, medicina personalizada.
herregulina-ÿ1 y ROCKi, pero requería FGF2, PGE2 y p38i, aunque el mantenimiento de
organoide fue solo a corto plazo y el estudio se centró principalmente en HGSOC (Hill et El obstáculo más importante que queda por delante es enriquecer aún más los sistemas de
al., 2018). ). cultivo de organoides establecidos, mediante la adición de componentes estromales,
vasculares e inmunitarios para imitar aún mejor las condiciones de la vida real. Ejercer
Estudios posteriores enfatizaron la importancia de la herregulina ÿ1 (neurregulina-1) y correctamente este impulso por medio de ensayos clínicos paralelos (Vlachogiannis et al.,
un entorno bajo en WNT para la expansión de organoide EOC a largo plazo (Hoffmann 2018; Ooft et al., 2019) ahora será de suma importancia para cerrar aún más la brecha entre
et al., 2020; Maenhoudt et al., 2020). Los organoides el banco y la cama.
derivados de OC reflejaron el paisaje (epi-)genómico y transcriptómico de su tejido nativo
y ejemplificaron la heterogeneidad tumoral en diferentes sitios de enfermedad metastásica
(Kopper et al., 2019). El agrupamiento de transcritos de genes organoides proporcionó
argumentos para la hipótesis de que el tumor limítrofe puede convertirse en OC. Los CONTRIBUCIONES DE AUTOR
organoides eran aptos para la edición de genes, el xenoinjerto y el perfil de sensibilidad a
RH ideó la idea, realizó la búsqueda bibliográfica y escribió el manuscrito. ZJ realizó una
los fármacos (Hill et al., 2018; Kopper et al., 2019; Maru et al., 2019b; Phan et al., 2019;
búsqueda bibliográfica específica de organoide simultánea y enfocada. RH y ZJ
Chen et al., 2020;
construyeron las tablas de forma independiente. RH diseñó y adaptó las figuras. HV
Hoffmann et al., 2020; Lõhmussaar et al., 2020; Maenhoudt et al., 2020). colina et al.
(2018) estudiaron funcionalmente la deficiencia de recombinación homóloga modificó y coescribió el manuscrito. DT y HV proporcionaron fondos y conocimientos
esenciales para producir este manuscrito.
(HRD) específica de HGSOC y la inestabilidad de la horquilla de replicación, y
observaron que los ensayos funcionales (es decir, pruebas de drogas) superaron
Todos los autores evaluaron críticamente el manuscrito, que fue finalizado por RH.
sistemáticamente los datos obtenidos solo de los perfiles mutacionales, además de acuerdo
con la realidad clínica paralela. Se lograron desarrollos adicionales para evitar la posible
interferencia del andamio basado en gel con la difusión de fármacos (usando organoides
resuspendidos) y para aplicar la plataforma de organoides en entornos de alto rendimiento
FONDOS
(Maru et al., 2019b; Phan et al., 2019). La sensibilidad a los medicamentos se vinculó con
perfiles (epi-)genómicos y transcriptómicos individuales bien recapitulados (Phan et al., Este trabajo fue apoyado por becas del Fondo de Investigación KU Leuven y del FWO-
2019; Chen et al., 2020; de Witte et al., 2020; Nanki et al., 2020; Zhang et al. ., 2020). Flanders (Bélgica). DT es investigador clínico sénior de la FWO.

EXPRESIONES DE GRATITUD
En mayor medida, los organoides simularon de forma fiable la heterogeneidad de la
Nos gustaría agradecer a todos los miembros de laboratorio actuales y anteriores y a los
respuesta farmacológica intra e interpaciente y fueron capaces de predecir
asociados clínicos por los debates perspicaces. También nos gustaría agradecer a Miha
agentes terapéuticos útiles en la mayoría de los casos, en comparación longitudinal con los
Gašperin por su ayuda en la conceptualización inicial de las figuras generales de
resultados clínicos de todo el paciente, aunque de forma retrospectiva (de Witte et al.,
organoides, que luego modificamos y ajustamos.
2020) . Estos hallazgos nos sitúan al borde de una nueva era en la
que el valor predictivo de los organoides derivados de OC se evaluará prospectivamente en
ensayos clínicos. La perspectiva de modelos organoides más complejos que también
abarquen células inmunitarias, estromales y/o vasculares, genera la esperanza de probar en MATERIAL SUPLEMENTARIO
el futuro fármacos clínicamente relevantes que aborden la neoangiogénesis y la
inmunología tumoral. De hecho, los cocultivos de esferoides 3D a corto plazo de células El material complementario de este artículo se puede encontrar en línea en: https://
HGSOC con inmunidad www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2021. 661472/full#material-suplementario

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Cuadro complementario 1 | Detalles de reclutamiento y composiciones medias de estudios de
organoides vulvares, vaginales y cervicales humanos.
Cuadro complementario 2 | Detalles de reclutamiento y composiciones medias de estudios de
organoides endometriales humanos.
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Organoides del tracto reproductor femenino
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Conflicto de intereses: los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de
relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de
intereses.
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