Verificación Continuada

del Proceso
Etapas para su implantación
Herramientas actuales

Marcel Porta
Índice
1. Entorno Regulatorio
2. Definiciones
3. Ciclo de Vida. Etapas de Validación
4. Verificación en Curso del Proceso (CPV / OPV)
5. Construcción CPV/OPV
6. Itinerario de implementación CPV/OPV
Objetivos
1 3
Entender el concepto de Ciclo de vida de la Definir una estrategia de aplicación de una
Validación de Proceso Verificación en Curso del Proceso (CPV / OPV)

2 5
Conocer las etapas a seguir en la Validación de Definir un itinerario de ejecución para la
Proceso para productos nuevos / productos implementación de una Verificación en Curso del
existentes Proceso

3 6
Entender las bases de un protocolo de Focalizar en el riesgo al paciente. La priorización y
Verificación en Curso del Proceso (CPV / OPV) la acción deben basarse en el riesgo
 Entorno Regulatorio EMA Guideline on
process Validation for
finished products-
Information and data
ICH Q8 ICH Q8 (R1) ICH Q8 (R2) to be provided in
21st Century Initiative Pharmaceutical Pharmaceutical Pharmaceutical regulatory
Final Report (Sept) Development (Nov) Development (Nov) Development (Aug) submissions

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

PAT Guidance (Sept) FDA Guidance for Annex 15 EU GMP

ICH Q9 ICH Q10
Quality Risk Pharmaceutical Industry: Process (Mar)
Management (Nov) Quality System (Jun) Validation: General
Principles and
Practices (Jan)
 Definiciones
VALIDACIÓN PROCESO (FDA)

FDA’s January 2011 Process Validation Guideline

“ […] the collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which
establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality product “
Ciclo de Vida
Análisis de Riesgos
Intervalos de Confianza
Análisis de Riesgos Requisitos de Calidad
Estadística. [LSL,USL]
Estadística
• Análisis de Cpk
• Plan de Muestro
datos
• Determinación de Tamaño de muestra
𝑥,s
ҧ st, slt,
[LCL,UcL]
Cp,Cpk
Pp,Ppk
Process validation involves a series of activities taking place over the lifecycle of the product and process
Definiciones VALIDACIÓN PROCESO (EMA)

GMP, Anexo 15, Sección 5.7.- Validación del proceso:

“ La validación del proceso debe establecer si todos los atributos de calidad y los
parámetros de proceso, que se consideran importantes para garantizar el estado validado
y una calidad del producto aceptable, pueden alcanzarse de forma constante mediante el
proceso. Se debe documentar claramente la base sobre la cual los parámetros de
proceso y los atributos de calidad se identificaron como críticos o no críticos, teniendo en
cuenta los resultados de cualquier actividad de evaluación de riesgos “

C PP Ciclo de Vida CQA

Análisis de Riesgos
Definiciones
Quality Target Product Profile (QTPP)
Perfil de características de Calidad del producto (ICH Q8):

Es la base para el diseño farmacéutico y debe ser el primer

documento del diseño.

El QTPP son los requerimientos que debe cumplir un producto

para asegurar:

• Calidad

• Seguridad

• Eficacia del medicamento

Punto de partida para identificar los CQAs.

Definiciones
ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD (CQA)
ICHQ8
“Una propiedad o característica física, química, biológica o microbiológica
que debe encontrarse dentro de un límite, rango o distribución aprobado
para asegurar la calidad del producto deseada “

• Impactan la calidad, seguridad y eficacia del producto

• Normalmente, es un subconjunto de las especificaciones del
producto. Las especificaciones completas contienen otros
atributos no relacionados directamente con la calidad, seguridad o
eficacia…(cosméticos, orientados a marketing, etc.)
Definiciones
PARÁMETROS CRÍTICOS DE PROCESO (CPPs)
ATRIBUTOS CRÍTICOS DE MATERIAL CMAs)
CPP. ICHQ8
“ Un parámetro de proceso cuya variabilidad tiene un
impacto en un atributo de calidad crítico y que, por tanto,
debe ser monitorizado o controlado para asegurar que el
proceso produce la calidad deseada “

• Control set points, alarm points (not

warnings), time, etc..

CMA
“Atributo Critico de Calidad (CQA) de un material (materia
prima, intermedio, excipiente, disolvente, envasado, etc.) cuya
variabilidad tiene impacto en un CQA y que, por tanto, debe ser
monitorizado o controlado para asegurar que el proceso
produce la calidad deseada ”
Definiciones
PARÁMETROS CRÍTICOS DE PROCESO (CPPs)

Non CPP CPP

Parámetro de Proceso no crítico Parámetro de Proceso Crítico
Definiciones
ESTRATEGIA DE CONTROL

ICHQ10
“Un conjunto planificado de controles, derivados del CQAs

producto y de la comprensión actual del proceso que

garantiza la ejecución del proceso y la calidad del CMAs

producto. Los controles pueden incluir parámetros y

Plan de Muestreo
atributos relacionados con el principio activo, y con los
materiales y con los componentes de los
medicamentos, con las condiciones de funcionamiento
de las instalaciones y de los equipos, con los controles
durante el proceso, con las especificaciones del
producto terminado y con los métodos asociados a las
mismas y con la frecuencia de la monitorización y del
control “
Definiciones
RELACIÓN CMAs, CPPs, CQAs
Otros factores (humedad…)
X1 X2 X3 Xi

Entradas Y, Salida o respuesta

PROCESO
CMAs CQAs (concentración..)
MAj+1, MAj+2,
MAj+3, MAn
PPi+1 PPi+2PPi+3 PPj

CPPs (presión, caudal, etc.)

CICLO DE VIDA. ETAPAS VALIDACIÓN
Ciclo de Vida del producto – Validación del Proceso
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3

Diseño Proceso (FDA) Cualificación del Comportamiento Verificación continuada / en curso del
Desarrollo Farmacéutico (EU) del proceso (PPQ, FDA) proceso (continued…FDA/ (on –
going…EU)
Validación Proceso (EU)
• Conocimiento del
Producción Comercial
proceso base para su Cualificación
validación Etapa 3.1 Etapa 3.2
Etapa 2.1 Etapa 2.2
Muestreo Monitorización en
• Conocer variabilidad DQ, IQ, OQ, PQ Cualificación del ampliado rutina y programa
proceso y su impacto en (sistemas proceso (variabilidad de verificación
el proceso soporte) entendida) continúa
• Confirma Diseño Proceso
• Definir Diseño Proceso • Confirmación continuada proceso
• Verifica idoneidad estrategia de permanece estado de control
• Definir estrategia de
control
Control • Productos existentes-> 3.2
ENFOQUE TRADICIONAL
CICLO DE VIDA. ETAPAS VALIDACIÓN
Ciclo de Vida del producto

Durante el Desarrollo Antes de la venta Durante la producción comercial

Diseño del Proceso Cualificación del Proceso Verificación Continuada del
Etapa 1 Etapa 2 Proceso
ICH Q8, Q11 (inspección) Etapa 3
FDA

(inspección) Cualificación Cualificación (Inspección)

Instalaciones, del Proceso
servicios, Etapa 2.2
ICH Q10
equipos Rel. APQR
Etapa 2.1
Quality Risk Management (ICH Q9) and Pharmeutical Quality System (ICH Q10)
Desarrollo Farmacéutico Cualificación (Anexo 15) Verificación en curso del
ICH Q8, Q11 Validación del proceso proceso
Dosier (submission) (PV Guideline, Anexo 15) Anexo 15
EMA

Tradicional, Verificación Continúa (GMP, Inspección)

del Proceso (PAT) o Híbrida ICH Q10
(Submission, GMP Inspection)
Rel. PQR
 Continued Process Verification (CPV)
FDA’s January 2011 Process Validation Guideline

“ […] An ongoing program to collect and analyze product and process data that relate to product quality must be
established (§ 211.180€). The data collected should include relevant process trends and quality o incoming materials or
components, in-process material, and finished products”

Durante la producción rutinaria se obtiene una garantía continua de que el proceso se mantiene en estado de control

Los fabricantes deben:

• Comprender las fuentes de variación

• Detectar la presencia y el grado de variación

• Comprender el impacto de la variación en el proceso y, en última instancia, en los atributos del producto

• Controlar la variación de forma proporcional al riesgo que representa para el proceso y el producto.
 Verificación en Curso del Proceso (OPV)
Anexo 15 GMPS

• Los fabricantes deben monitorizar la calidad del producto para asegurar el mantenimiento de un estado de control
durante todo el ciclo de vida del producto con una evaluación de las tendencias relevantes del proceso

• La frecuencia y el alcance de la verificación en curso del proceso deben revisarse periódicamente. En cualquier
momento a lo largo de todo el ciclo de vida del producto, puede ser adecuado modificar los requisitos teniendo en
cuenta el nivel de comprensión actual del proceso y de su comportamiento

• La verificación en curso del proceso debe llevarse a cabo en virtud de un protocolo aprobado o documentos
equivalentes y su correspondiente informe debe prepararse para documentar los resultados obtenidos. Deben utilizarse
herramientas estadísticas, cuando corresponda, para apoyar cualquier conclusión con respecto a la variabilidad y
capacidad de un determinado proceso y para garantizar un estado de control

• La verificación en curso del proceso debe aplicarse durante todo el ciclo de vida del producto para apoyar el estado
validado del producto
 CPV/OPV
ICH Q10 (2008..) 3.2.1 Process performance and product quality monitoring

Pharmaceutical companies should plan and execute a system for the monitoring of process performance and product quality
to ensure a state of control is maintained. An effective monitoring system provides assurance of the continued capability of
processes and controls to produce a product of desired quality and to identify areas for continual improvement

El CPV es un marco de recogida y análisis de datos para garantizar que los procesos
de fabricación estén en un estado de control constante

El enfoque para mantener en un estado validado nuestro proceso de fabricación

comercial
El objetivo de las señales de CPV debe ser siempre identificar la variación dentro de
los límites especificados en la estrategia de control

Esto se aplica cuando los atributos críticos de calidad (CQAs) se mantienen dentro
de las especificaciones y los parámetros críticos del proceso (CPP) se mantienen
dentro de los rangos aceptables probados (PAR)
 ¿Qué Productos?
CONSTRUCCIÓN CPV/OPV
¿Información?
¿Qué datos?
AR
¿Cómo?
¿Cuándo?
Monitorización ¿Quién?
¿Cuándo?

¿Cómo?
Análisis
¿Quién?
¿Qué haré?

Acción ¿Cuándo?

¿Cómo implementar el
programa en toda la
Implementación organización?

CONSTRUCCIÓN CPV/OPV
Productos Existentes:
• Herramienta de priorización: AR
centrado en el paciente, calidad y
suministro. Algunos aspectos a
considerar:
• Volumen del producto en el
mercado, Número de paciente,
Criticidad del producto,
posibilidad de debastecimiento
del mercado
• Historia de la calidad del proceso
(% lotes rechazados, no
conformidades críticas y
mayores, etc.)
• Cambios planificados de
procesos/equipos
ANÁLISIS DE RIESGOS
• Número de controles de
cambios abiertos desde la
última validación
• Información:
• Basado conocimiento
proceso actual
(estabilidades, similitudes
con productos parecidos,
etc. ) y experiencia de la
fase comercial (inputs del
PQR, desviaciones,
controles de cambios, etc.)
AR
Monitorización
Análisis
Acción
Implementación
Productos Nuevos:
• Para el producto en cuestión, analizar resultados
Fase 1 y Fase 2
• Variabilidad. Impacto de cada atributo (CMA, CPP,
etc) en cada CQA
• Revisar la idoneidad de la estrategia de control.
• Evaluar el impacto de cada variable de proceso (CPP)
o atributo de material (CMA) en cada CQA.
• Definir el nivel de muestreo. Si seguir con el definido
para la etapa 2 o disminuirlo.
• Adaptar Nivel de Muestreo (para cada parámetro) al
conocimiento del impacto de su variabilidad
 AR

Monitorización

Análisis
Diseño
CONSTRUCCIÓN CPV/OPV Programa de Monitorización
Acción

Implementación

QUÉ
CUÁNDO
Atributos y
Frecuencia
Parámetros

CÓMO
QUIÉN Gráficos de
¿Estadístico? Control
¿SME? Capacidades
Proceso
 AR

Monitorización

Análisis

CONSTRUCCIÓN CPV/OPV ¿Datos a Monitorizar? Acción

Implementación
FDA’s January 2011 Process Validation Guideline

“ […] The data collected should include relevant process trends and quality of incoming
materials or component, in-process material and finished products”.

• Parámetros relevantes, es la clave

• Conocimiento del proceso para determinar que monitorizar y en que etapa, para asegurar
que se detecta aquella variabilidad de proceso que podría incrementar el riesgo al
paciente

• El plan de Monitorización no tiene que ser el mismo para todos los productos o para todas
las medidas de un determinado producto.

• Focalizar en los Riesgos al paciente y a la calidad del producto, no en la estadística!

 AR

Monitorización

Análisis
CONSTRUCCIÓN CPV/OPV ¿Datos a Monitorizar? Acción

Implementación

No monitorizar cada atributo de calidad, materia prima, parámetro de

proceso o medida IPC !!

• Aproximación basada en Riesgos para responder a las señales estadísticas

• Aproximación basada en Riesgos para establecer la frecuencia de monitorización

• Aproximación basada en Riesgos para escoger los atributos y parámetros a

monitorizar

Focalizar en los Riesgos al paciente y a la calidad del producto, no en la estadística!

• Usar la estadística como una parte integral de una aproximación basada en el riesgo
en el ciclo de vida del proceso de validación

• Usar la estadística para entender, valorar y monitorizar/reaccionar a la variabilidad

 AR

Monitorización

Análisis

CONSTRUCCIÓN CPV/OPV Productos Existentes Acción

Implementación

División en pasos /
Identificación de Identificación de
Proceso Operaciones
MAs IPCs
unitarias

Identificación
Producto Atributos de QAs Análisis de Riesgos CQAs
Calidad (QAs)
Identificación
Proceso Atributos de MAs Análisis de Riesgos CMAs
Materiales (MAs)

Cada Etapa de
proceso
Identificación de
Proceso PPs Análisis de Riesgos CPPs
Parámetros de
Proceso (PPs)
 AR

Monitorización

Análisis
CONSTRUCCIÓN CPV/OPV Acción
Pasos u Operaciones Unitarias del Proceso
Implementación
 AR

Monitorización

Análisis

CONSTRUCCIÓN CPV/OPV CQAs Acción

Implementación

Descripción general de los CQA y establecimiento de su criticidad

Atributos de Análisis de Riegos Conclusión
Calidad del (CQA/no Comentarios
Severidad Conocimiento
Producto (QA) CQA)
La disolución tiene un gran impacto en la
calidad, ya que los cambios en este
Disolución Significativo Alto CQA parámetro pueden afectar la efectividad y la
biodisponibilidad del producto, lo que afecta
el cumplimiento terapéutico
El ensayo nos indica una distribución
homogénea del API en el producto final y está
relacionado con la eficacia del producto.
Ensayo/Unif. La uniformidad de contenido nos indica la
Significativo Alto CQA
de contenido cantidad de material mezclado presente en la
cápsula, lo que afecta a una distribución
homogénea de la substancia activa y por
tanto a la eficacia del producto.
 AR

Monitorización

Análisis
CONSTRUCCIÓN CPV/OPV CMAs
Acción

Implementación

Descripción general de los CMA y establecimiento de su criticidad

Materiales evaluados por Análisis de Riegos Conclusión
Atributos de material con
CQA su potencial impacto en el Impacto (CMA/no Comentarios
potencial impacto en el CQA Conocimiento
CQA (MA) CQA CMA)
Cuanta más fina sea, más fácilmente se
Substancia activa 1 Moderado Alto CMA disolverá la substancia activa y mayor será la
biodisponibilidad. Asimismo, cuanto mayor
es la cantidad de sustancia en el producto
final, mayor es el impacto. La cápsula está
Tamaño partícula substancia
Disolución compuesta por un 95% de substancia activa
activa
1 y un 2% de substancia activa 2. Así, la
Substancia activa 2 Mínimo Alto No CMA
variación de la substancia activa 1 tiene un
impacto moderado pero la variación de la
substancia activa 2 tiene un impacto mínimo
en la disolución del producto.
Ensayo/Uni El ensayo de las substancias activas 1 y 2
Significativ
f. de Ensayo de la substancia activa Substancia activa 1 y 2 Alto CMA utilizadas tiene un impacto significativo en
o
contenido el ensayo final.
 AR

Monitorización

Análisis

CONSTRUCCIÓN CPV/OPV Acción

Implementación
CPPs
Criticidad de los parámetros de proceso para el paso 1: mezclado I (Pre-mezcla)
Parámetro de proceso Análisis de Riegos
evaluado por su Conclusión (CMA/no
CQA Comentarios
potencial impacto en Impacto CQA Conocimiento CMA)
el CQA
El tiempo de mezclado
Disolución Tiempo de mezclado Mínimo Alto No CPP
puede afectar a la
homogeneidad de la
pre-mezcla. Sin
embargo, la
Ensayo/Unif. de distribución
Tiempo de mezclado Mínimo Alto No CPP
contenido homogénea de todos
los componentes está
garantizada con la
mezcla posterior.
 AR

Monitorización

Análisis
CONSTRUCCIÓN CPV/OPV Monitorización - Análisis Acción

Implementación

Gráficos
Monitorización
de control

¿OOC, OOST?

• Aproximación basada en Riesgos para responder a las señales estadísticas

• Severidad del parámetro

• Capacidad

• Magnitud de la excursión

• Comportamiento histórico

• Conocimiento del proceso y de la medida

 AR

Monitorización

Análisis
CONSTRUCCIÓN CPV/OPV Monitorización - Análisis Acción

Implementación

¿Quién?

FDA’s January 2011 Process Validation Guideline

“ […] “We recommend that a statistician or person with adequate training in statistical process control techniques
develop the data collection plan and statistical methods and procedures used in measuring and evaluating process
stability and process capability.”

• Ingeniería de Proceso
• Garantía de Calidad
SME • Control de Calidad
• Producción
• IT
 AR

Monitorización

Análisis
CONSTRUCCIÓN CPV/OPV Análisis de los datos
Acción

Implementación
 AR

Monitorización

Análisis
CONSTRUCCIÓN CPV/OPV Análisis de los datos Acción

Implementación
 AR

Monitorización

Análisis
CONSTRUCCIÓN CPV/OPV Acción

Análisis de los datos Implementación

Limits,
VOC

LSL USL
¿OOC,OOST? ¿PPK ,CPK<1?
Proceso Estable
6 "sigma" (s.d.)
LCL UCL
"Voice of the process"
 AR

Monitorización

CONSTRUCCIÓN CPV/OPV Análisis

Acción
Análisis de los datos: ¿Cuándo?
Implementación

Recogida Cuantificación
Datos Gráficos de Control Variabilidad

CPV/OPV
LOTE Periódicamente Bi-Anualmente
REPORT
(semanalmente, mensualmente, por campaña)

Respuesta a Respuesta a tendencias, Repuesta a

Excursiones derivas, etc. Rendimiento
PPK , CPK
SECUENCIA CPV/OPV
Gestión
Conocimiento Desviaciones,
Previo Revisión diseño
proceso

Análisis Programa Colección Análisis Actualizar el

de Riesgos CPV/OPV de Datos de Datos AR

Documento
Informe
PQR
Actividad CPV/OPV
Decisión: Pasa / Falla
AR
Fuera del alcance CPV/OPV actualizado
Protocolo CPV/ OPV
Establecer la frecuencia Definir cuándo tomar
Definir Equipo de seguimiento y acciones basadas en los
SME evaluación análisis de datos
1 3 5

2 4 6

Definir parámetros a Establecer los criterios y Implementar el

monitorizar y cómo se van las acciones de programa en toda la
a monitorizar evaluación de las señales organización
Ideas clave
1 El protocolo de CPV/OPV es un documento del SGC
AR

Monitorización
2 Pasos para establecer el protocolo CPV
Análisis

Acción

Implementación

3 Equipo SMEs (Estadística, Ingeniería de proceso, IT, Garantía, Control, Producción)

4 Aproximación basada en riesgos. Focalizar en el paciente / negocio

Muchas gracias