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ADRENOLEUCODISTROFIA

ADRENOLEUCODISTROFIA

TEMA 1: QUE ES ADRENOLEUCODISTROFIA?

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ADRENOLEUCODISTROFIA

Las Leuco distrofias son enfermedades desmielinizantes en las que se afecta la

sntesis o mantenimiento de la mielina por un defecto determinado en los genes.
La Adrenoleucodistrofia ligada a X se presenta en un amplio rango de edades y bajo
distintas manifestaciones y grado de severidad, en funcin del tipo y afectacin
neurolgica.
La adrenoleucodistrofia es un trastorno producido por el incorrecto metabolismo de la
oxidacin de los cidos grasos de cadena muy larga (ms de 16 carbonos), es decir,
hay defectos en la organela encargada de oxidar a los cidos grasos de ms de 16
carbonos antes de que estos puedan entrar a la beta oxidacin de los cidos grasos.
La organela encargada de dicha funcin son los peroxisomas.
En s, se conoce como adrenoleucodistrofia a un grupo de desrdenes de carcter
neurolgicos, degenerativos caracterizados bsicamente por una desmielinizacin de
la vaina de mielina de las neuronas que es producto de la acumulacin de los cidos
grasos de cadena muy larga en los tejidos ya que no han sido metabolizados
correctamente. A continuacin explicaremos de manera detallada cual es el defecto
primario de la ALD, que orgnulo es el que se encuentra comprometido, como es
causada la desmielinizacin y el tratamiento y la bioqumica de la enfermedad en la
poca de Lorenzo y en la actualidad.
La adrenoleucodistrofia es un trastorno hereditario caracterizado por una deficiencia
metablica en los cidos grasos de cadena muy larga. De acuerdo a la bioqumica del
organismo, sabemos que los cidos grasos de hasta una cadena de 16 carbonos
pueden entrar en la beta oxidacin llevada a cabo en la mitocondria, ms all de eso,
es necesario la presencia de otras organelas como lo son los peroxisomas que, con
ayuda de enzimas especializadas, van a ir cortando la cadena de cidos grasos muy
largas hasta que lleguen a una longitud como mnimo de 16 carbonos, una vez ah, se
repite el proceso normal de la beta oxidacin de los cidos grasos.
El principal problema a nivel bioqumico implica a la organela encargada del
acortamiento de los cidos grasos de cadena muy larga que son los peroxisomas. En
Primera instancia se asociaba a la ALD con una deficiencia de la enzima CoA ligasa
peroxisomal de cidos grasos de cadena muy larga. Esta enzima lo que hace es
activar los cidos grasos libres antes de que stos entren a la beta oxidacin es decir,
permite la unin con la Coenzima A que como sabemos por nuestros conocimientos de
la materia de bioqumica, es un compuesto muy importante necesario para que la
reaccin siguiente en una va metablica se pueda llevar con mayor facilidad.
Investigaciones recientes han demostrado que el fallo no es en s en la enzima
nombrada anteriormente sino ms bien, en una protena presente en la membrana del
peroxisoma, la protena-ALD, que funciona como una protena trasportadora que
permite el ingreso de la enzima CoA ligasa peroxisomal de cidos grasos de cadena
muy larga hacia adentro del peroxisoma. La protena-ALD es una macromolcula que
para su correcto funcionamiento requiere de ATP por tal razn, al haber una disfuncin
en la va oxidativa de los cidos grasos de cadena muy larga, se produce la
acumulacin de los mismos tanto en tejidos como en los fluidos corporales lo que
desencadena en s, los sntomas propios de la enfermedad.

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Decimos
que la ALD es una enfermedad hereditaria ya que la protena transportadora
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de la que venimos hablando, es codificada en un gen de locus q28 del brazo largo del
cromosoma X. por lo tanto, es una enfermedad recesiva ligada al sexo de cual, las
mujeres son las portadoras del gen defectuoso de la ALD-protena y los sntomas se
manifiestan en los varones.

Hasta este punto hemos hablado acerca de la patogenia de la ALD y el orgnulo que
est comprometido en el trastorno hereditario. Ahora nos enfocaremos ms en la
sintomatologa de la enfermedad enfocndonos mayoritariamente en la
desmielinizacin como signo clnica caracterstica.
La mielina, es una membrana aislante que se encuentra ubicada alrededor de los
nervios tanto los del SNC como del SNP. La mielina est compuesta en un 30% de
protenas y un 70% de sustancias grasas tales como los cidos grasos. Bsicamente
la mielina est formada por dos cidos grasos muy importantes que son: el cido
olico, cido graso monoinsaturado perteneciente al grupo de omega-9 y; el cido
decosahexaenoico, cido graso esencial polinsaturado perteneciente a la serie de
omega-3.
Al haber un trastorno en el metabolismo de los cidos grasos como en la
adrenoleucodistrofia, se acumulan los cidos grasos saturados de cadena muy larga lo
cual va a modificar estructuralmente a la vaina de mielina que como ya sabemos, es
una estructura muy importante que permite agilitar el impulso elctrico. Por tal razn,
las personas que sufren de adrenoleucodistrofia tienen daos neurolgicos.

En cuanto al tratamiento, este fue creado por los padres de Lorenzo en vista de que la
comunidad cientfica no prestaba la suficiente atencin al trastorno que padeca su
hijo. El tratamiento consiste en una mezcla en una proporcin 4:1 de trioleato de
glicerina (grasa neutra formada por una molcula de glicerol esterificada a tres
molculas de cido oleico) y trierucato de glicerina (una molcula de glicerol
esterificada a tres molculas de cido erucico). Con dicho aceite, consiguieron
mejorar la calidad de vida de su hijo puesto que lleg a vivir hasta los 25 aos, ms
de lo pronosticado.

Podemos decir que los padres de Lorenzo hicieron un gran aporte con el desarrollo de
un tratamiento para la adrenoleucodistrofia que de alguna manera, mejora la calidad
de vida, de algunos pacientes. A pesar de que an no existe una cura especfica, an
se sigue investigando en diferentes mtodos y tratamientos alternativos a los que se
puedan someter personas que sufren de dicha enfermedad.

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TEMA 2: GENERALIDADES
PATOLOGA DE LA ALD CEREBRAL
Las formas cerebrales se asocian con grandes lesiones desmielinizantes inflamatorios
que favorecen a las regiones parieto-occipital de la sustancia blanca cerebral. Los ms
numerosos participantes en esta destruccin de la mielina y oligodendrocitos eran
linfocitos, astrocitos reactivos y macrfagos. Si bien se encontraron los linfocitos
principalmente slo dentro del borde desmielinizante, muchos astrocitos reactivos y los
macrfagos se encontraron en la sustancia blanca adyacente morfolgicamente
normales o levemente afectada. En el factor de necrosis tumoral borde desmielinizante
temprano (TNF) alfa y la interleucina (IL) -1 han sido descritos en astrocitos reactivos y
macrfagos. Muchos factores de clase II- y crecimiento transformante complejo mayor
de histocompatibilidad (MHC) (TGF) microglia beta positiva se ha observado. Es
importante destacar que las molculas CD1, que desempean un papel importante en
sin restricciones-MHC presentacin de antgenos de lpidos, fueron descritos. Clulas
B y clulas plasmticas fueron poco frecuentes. Muchos linfocitos se han descrito
como clulas T citotxicas CD8 con la alfa / beta TCR tambin la infiltracin de materia
blanca morfolgicamente no afectado [75]. Adems, la citolisis de los oligodendrocitos,
en lugar de la apoptosis, que fue descrito como el principal modo de muerte
oligodendrocticos en ALD cerebral [75]. La cuestin importante si la reaccin
inflamatoria es secundaria a dysmyelination o la causa primaria de la desmielinizacin
inicial no es clara. En pequeas lesiones de sustancia blanca por un lado con PASpositivos macrfagos y astrocitos reactivos o linfoctica respuestas insignificantes o
inexistentes se han encontrado lejos de la lesin desmielinizante inflamatoria clsica
[73]. Estas lesiones se han interpretado como dysmyelinative y debido a las anomalas
bioqumicas en la mielina; se han asumido para ser la lesin inicial o incitacin para la
fase secundaria de la desmielinizacin inflamatoria grave. Por otro lado los complejos
lpidos con VLCFAs o AGCML-PLP podran constituir un antgeno posiblemente
reconocido por la va de CD1, que tambin sera un candidato plausible para hacer
estallar la desmielinizacin inflamatoria. La respuesta inmune no parece seguir las vas
restringidas por MHC y no encaja bien en cualquiera de Th1 o Th2 perfiles. Por lo
tanto, el MHC-sin relacin lpidos CD1 va presentadora de antgeno es atractivo.
Adems de la CNS, tejido nervioso perifrico, testculos y glndula suprarrenales son
patolgicamente involucrados en AMN y en la forma cerebral inflamatoria. Sin
embargo, la inflamacin nunca se ha observado fuera del SNC. Por lo tanto, la VLCFA
que contiene el antgeno de lpidos (si es que juega un papel) debe ser especfica del
SNC, y posibilidades incluyen los ganglisidos especficos del SNC o del SNC
lipoprotenas especficas, tales como la protena proteolipdica (PLP).

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PATOLOGA DE LA AMN
Pure AMN es principalmente una axonopata distal y la respuesta inflamatoria en
"puro" AMN es, por definicin, ausente o muy leve. Las lesiones de la mdula
consistieron en prdidas equivalentes de axones y vainas de mielina, ms
comnmente en los tractos corticoespinal y grciles. Las prdidas ms graves se
observaron por lo general en los tractos grciles cervicales y los tractos corticoespinal
lateral lumbar. De este modo, las partes ms distales de los axones ms alejadas del
cuerpo de la clula matriz nutritiva se ven afectados y esto se conoce como un "morirback" patrn. Lesiones de los nervios perifricos son variables y leve en comparacin
con la mielopata y las ms grandes fibras mielinizadas parecan ser los ms
afectados. Las investigaciones de los ganglios de la raz dorsal no mostraron aparente
prdida neuronal, necrosis o apoptosis, ni atrofia obvia. Estudios morfomtricos, sin
embargo, pusieron de manifiesto la atrofia neuronal con una disminucin en el nmero
de neuronas grandes y un aumento correspondiente en las neuronas de menos de
2000 m2. Muchas mitocondrias en las neuronas AMN demuestran inclusiones de
lpidos en el nivel ultrastructual, elevando la posibilidad de que, adems de la
peroxisomal defecto, la funcin mitocondrial alterada puede contribuir a la mielopata a
travs de un fracaso de transporte axonal dependiente de ATP en AMN tractos
espinales con la consiguiente "morir -volver "degeneracin axonal.

PATOLOGA DE LAS GLNDULAS SUPRARRENALES

ALDP slo est presente en la corteza suprarrenal y no en la mdula suprarrenal. Esto
est en buen acuerdo con los hallazgos patolgicos de lminas y perfiles laminares de
lpidos mostrados para contener AGCML esterifica el colesterol en las clulas de la
corteza suprarrenal. Los cidos grasos saturados se propusieron para ser txicos para
el adrenocortex que resulta en la muerte celular por apoptosis.

PATOLOGA DEL TESTCULO

En los testculos de los hombres X-ALD, lminas y perfiles laminares de lpidos estn
presentes en las clulas intersticiales de Leydig y de sus precursores y se puede ver a
nivel ultraestructural, adems, no puede haber una cierta prdida de clulas de Leydig.
Los cambios degenerativos en los tbulos seminferos en AMN parecen indistinguibles
de las de los adultos ALD cerebral.

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TEMA 3: GENETICA
La adrenoleucodistrofia se encuentra ligada al cromosoma X, es una enfermedad que afecta
preferentemente a varones, y se caracteriza por manifestaciones neurolgicas y de
insuficiencia suprarrenal.
Los individuos afectados por este proceso, preferentemente varones, tienen una destruccin
progresiva de los lpidos que rodean las clulas nerviosas cerebrales y de la mdula espinal
(mielina), as como una insuficiencia hormonal adrenocortical motivada por el dao que sufre la
capa externa de las glndulas suprarrenales (crtex adrenal). Adems, pueden afectarse las
clulas de Leidig testiculares.
Existen, al menos, tres variedades de adrenoleucodistrofia ligada a X:
a) LA FORMA CEREBRAL INFANTIL, se caracteriza porque los nios tienen problemas de
aprendizaje y conducta, que suelen aparecer a los 10 aos, agravndose los sntomas
con el tiempo. Estos nios manifiestan problemas de lectura, escritura, comprensin de
palabra y escritura. Adems pueden presentar conducta agresiva, problemas de visin y
alteraciones funcionales glandulares suprarrenales. La progresin es variable, pudiendo
llegar a la discapacidad en varios aos.
La forma cerebral infantil (CIALD), representa un 34% en nuestra poblacin. Los
primeros sntomas consisten en labilidad emocional, hiperactividad, problemas escolares
y alteraciones auditivas y visuales. Despus de la aparicin de los primeros sntomas, la
evolucin ha estado vegetativo suele ser muy rpida (de 2 a 4 aos). La presentacin del
fenotipo cerebral puede iniciarse en la adolescencia (CAdolALD) y en la edad adulta
(CAALD), de un 7 a un 14% de los X-ALD respectivamente en nuestra poblacin. En este
ltimo grupo, los pacientes pueden diagnosticarse errneamente como esquizofrenia u
otros desrdenes psiquitricos.

b) LA ADRENOMIELONEUROPATA, se caracteriza porque los signos y sntomas aparecen

entre el comienzo de la edad adulta y la etapa media de la vida. Los afectados
manifiestan rigidez progresiva y debilidad en las extremidades inferiores (paraparesis),
alteracin urinaria y de genitales, y con frecuencia, presentan algn grado de disfuncin
cerebral. La mayora tambin tienen insuficiencia adrenocortical.
En contraste con el fenotipo CIALD, la adrenomieloneuropata (AMN) (27% en nuestra
poblacin) es de curso muy lento y exclusivo de la edad adulta, entre la segunda y cuarta
dcada. La enfermedad afecta a la mdula espinal y se presenta con alteracin en la
marcha, debilidad e insensibilidad en las piernas, alteraciones esfinterianas e impotencia.
La insuficiencia adrenal est presente en 2/3 de los pacientes AMN. Los cambios
cerebrales se desarrollan en la mitad de los pacientes y presentan una evolucin similar
a la CAALD. En muchas ocasiones, estos pacientes son errneamente diagnosticados
como esclerosis mltiple o paraparesia espstica de origen familiar. Se han descrito
formas del adulto de inicio similar a la degeneracin olivopontocerebelosa (AOPC).

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c) LA ENFERMEDAD DE ADDISON AISLADA, nicamente presenta signos de insuficiencia

adrenocortical. Los individuos que presentan este tipo padecen debilidad, prdida de
peso, cambios cutneos, vmitos, e incluso pueden llegar al coma. Estas personas, con
el tiempo, pueden desarrollar todos los signos de la adrenoleucodistrofia ligada a X.
De un 10% a un 20% de los pacientes X-ALD slo padecen insuficiencia suprarrenal,
Addison primario, sin afectacin neurolgica, y otros son asintomticos libres de
disfuncin adrenal y neurolgica, con slo elevacin de los AGCML. Estos pacientes
tienen un riesgo muy elevado de desarrollar los fenotipos antes mencionados. Es
importante remarcar que, en la sociedad occidental, la X-ALD es la segunda causa de
Addison despus de la tuberculosis.
La base gentica de este proceso, reside en las mutaciones del gen ABCD1 (ATP-Binding
Cassette, Subfamily D [ALD] member 1), perteneciente a la familia de genes denominada ABC
(ATP-Binding Cassette transporters), o ATP (ATPase Superfamily). Este gen se encuentra en la
regin 28 del brazo largo del cromosoma X (Xq28), y codifica la protena ALDP
(AdrenoLeukoDystrophy Protein).
Esta protena, se encuentra en la membrana de los peroxisomas celulares, donde forma parte
del sistema transportador de membrana acoplada con otra molcula formando un dmero. Su
funcin es transportar molculas a su interior de los peroxisomas para ser procesadas, como
es el caso con la oxidacin de los cidos grasos (b-oxidacin). El sistema de transporte en el
que participa la protena ALDP transporta cidos grasos de cadena muy larga (VLCFAs: Very
Long Chain Fatty Acids).
Cuando existen mutaciones del gen ABCD1, de las que se han descrito ms de 480, existira
una disminucin, o ausencia, de la protena ADLP, y no se podran transportar estos cidos
grasos al interior de los peroxisomas para ser degradados, con lo que se acumularan en la
circulacin y tejidos, provocando una alteracin de las glndulas suprarrenales y de la mielina
cerebral y medular.
El gen ABCD1 tiene un patrn de herencia ligada a X, uno de los cromosomas sexuales, por lo
que en los varones, al existir una sola copia de este cromosoma, la mutacin existente en el
cromosoma X dara lugar a manifestaciones. En la mujer, al existir dos cromosomas X, una
nica copia alterada en uno de los dos cromosomas, suele conducir a una forma menos intensa
de la enfermedad.
Se han identificado muchas mutaciones diferentes. Salvo en algunos casos, cada familia ALD
posee una mutacin del gen ABCD1 que le es propia.

Una consulta gentica nos permitir:

Identificar a los varones an asintomticos en el plano neurolgico y proponerles un

transplante de mdula sea en un estadio precoz de la enfermedad. Esto requiere realizar
una MRI cerebral cada 6 meses a partir de los 4 aos y hasta los 12, y una vez por ao
hasta los 45;
Identificar pacientes ALD con insuficiencia suprarrenal que puede ocasionar una muerte
sbita.
Identificar a las mujeres con riesgo de ser transmisoras, y ofrecerles la posibilidad de un
diagnstico prenatal. Las mujeres transmisoras corren un riesgo del 50 % de tener un nio
afectado por una de las formas de ALD y del 50 % de tener una nia transmisora como
ellas. Los hombres adultos afectados por ALD no transmiten la enfermedad a sus hijos, pero
la transmiten sistemticamente a sus hijas que, a su vez, sern transmisoras.

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La X-ALD afecta con mayor gravedad a varones hemicigotos y afecta con menor gravedad al
60% de mujeres heterocigotas. La edad de aparicin y la morbilidad son muy variables y su
progresin es impredecible. Los varones hemicigotos pueden presentar inicialmente sntomas
neurolgicos en dos formas diferentes: adrenoleucodistrofia cerebral ligada al X (X-CALD) y
adrenomieloneuropata (AMN). La X-CALD es la manifestacin ms devastadora de X-ALD,
afectando a nios varones de 2,5-12 aos en alrededor del 35% de los casos de X-ALD. Puede
presentarse ms raramente como manifestacin inicial de la X-ALD en varones adolescentes
(<7%) o adultos (<5%).
Las manifestaciones primarias de la X-CALD son dficit cognitivo moderado seguido de
agudeza visual disminuida, sordera central, ataxia cerebelosa, hemipleja, convulsiones y
demencia que conducen a un estado neurovegetativo o la muerte al cabo de varios aos. La
AMN se caracteriza por la aparicin de una paraparesia espstica en el varn adulto asociada
con alteraciones de la marcha, trastornos urinarios y disfuncin sexual. En el 35% de los casos,
durante un periodo de 10 aos la AMN progresa hacia una parapleja grave complicada por una
desmielinizacin cerebral (X-CALD). Se ha descrito insuficiencia suprarrenal (IS) en el 70% de
todos los pacientes varones con X-ALD y puede ser la presentacin inicial aos o incluso
dcadas antes de la aparicin de sntomas neurolgicos. La IS en X-ALD recuerda a la
enfermedad
de
Addison.
La primera manifestacin de la X-ALD puede ser una insuficiencia suprarrenal primaria aguda o
una crisis suprarrenal. En el 10% de los varones con X-ALD la IS puede ser la manifestacin
exclusiva de la enfermedad durante aos. Sin embargo, todos los pacientes con IS aislada
tienen inicialmente el riesgo de desarrollar X-CALD, AMN o ambas. Tambin se ha informado
de hipogonadismo en varones adultos con X-ALD. La mayora de mujeres portadoras de X-ALD
(>60%) muestra signos de AMN, normalmente menos graves que los varones y con una
aparicin ms tarda (>40 aos). En estas mujeres con AMN sintomtica, la X-CALD y la AI son
raras. La X-ALD est causada por mutaciones en el gen ABCD1 (Xq28). Se han descrito ms
de 1.200 mutaciones. No se ha hecho ninguna correlacin entre las mutaciones y el fenotipo.
El gen codifica para ALDP, una protena de transmembrana peroxisomal implicada en el
transporte del citosol al peroxisoma de los steres-CoA de cidos grasos de cadena muy larga
(VLCFA). La anomala o disfuncin del ALDP conduce a la acumulacin de estos VLCFA
hidrofbicos en varias fracciones de lpidos as como en protenas aciladas por cidos grasos.
El trastorno de la homeostasis de VLCFA en clulas gliales puede contribuir a la
desestabilizacin de la vaina de mielina y al deterioro de la funcin axonal. En varones, el
diagnstico puede realizarse mediante la cuantificacin de VLCFA en plasma. Un porcentaje
significativo de mujeres heterocigotas para X-ALD tienen niveles normales de VLCFA
plasmtico.
Puede realizarse el anlisis gentico de las mutaciones para el diagnstico prenatal de ABCD1.
En algunos pases est disponible el diagnstico gentico preimplantacional.
La transmisin est ligada al X con penetrancia completa en varones hemicigotos y el 60% de
las mujeres heterocigotas desarrolla sntomas neurolgicos algo menos graves ms
tardamente. El consejo gentico debe ofrecerse a padres y familiares de aquellos afectados
con X-ALD, y son obligatorios los test genticos para detectar portadores y hacer un
seguimiento de varones presintomticos.

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TEMA 4: CAUSAS
a) PEROXISOMAS
Los peroxisomas, al igual que el complejo de Golgi y los lisosomas, son orgnulos rodeados
por una membrana sencilla; pese a todo, no derivan del retculo endoplsmico y, por tanto, no
son parte del sistema de endomembranas, que incluye a los otros orgnulos estudiados en este
captulo. Estn presentes en todas las clulas eucariticas, siendo especialmente abundantes
en las clulas del rin e hgado de mamferos, en algas y clulas fosintticas de vegetales y
en semillas oleosas en germinacin. Los peroxisomas, son ligeramente menores que las
mitocondrias, si bien hay una considerable variacin de tamao, dependiendo del tejido en el
que aparecen. Prescindiendo de su localizacin o tamao, la caracterstica definitoria de un
peroxisoma, es la presencia de catalasa, una enzima esencial para la degradacin del perxido
de hidrgeno (H2O2). ste es un compuesto potencialmente txico, que se forma en diferentes
reacciones de oxidacin, catalizadas por oxidasas. Tanto la catalasa, como las oxidasas,
quedan confinadas a los peroxisomas. As pues, la generacin y degradacin del H2O2 ocurren
en el mismo orgnulo, protegiendo a otras partes de la clula, a la exposicin a este compuesto
nocivo.
Poseen enzimas propios implicados en distintas reacciones metablicas. La mayora de las
clulas humanas poseen aproximadamente 500 peroxisomas. Estos se caracterizan por no
poseer su propio genoma y todas sus protenas llamadas peroxinas (ejemplo: pex1, pex2, etc.)
se codifican en el genoma nuclear.se han identificado 85 genes del genoma humano que
codifican protena peroxisomaticas.
La mayora de peroxinas se sintetizan a nivel de ribosomas libres citoplasmticas y despus
son importadas a los peroxisomas como cadenas polipeptidicas completas.
Al igual que las mitocondrias y los cloroplastos, los peroxisomas pueden replicarse mediante
divisin

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b) FORMACION DE LOS PEROXISOMAS

Como otros orgnulos, los peroxisomas aumentan en nmero cuando la clula crece y se
divide. La proliferacin de orgnulos se conoce como biognesis y las protenas del peroxisoma
que se requieren para este proceso, se denominan peroxinas. En el caso de los endosomas y
lisosomas, la biognesis se produce por fusin de vesculas que se forman en el complejo de
Golgi.
En su da se pens que los peroxisomas se formaban de una manera similar.
Posteriormente, muchos investigadores eran de la opinin de que su biognesis slo se
produca por divisin de peroxisomas preexistentes, de manera similar a como lo hacen las
mitocondrias y los cloroplastos. En la actualidad hay suficientes evidencias para pensar que los
peroxisomas se pueden formar por cualquiera de estos dos procedimientos, e incluso por la
combinacin de ambos. En todo caso su biognesis plantea dos cuestiones esenciales.
La primera, de dnde provienen los lpidos necesarios para las membranas recin formadas?
La respuesta es que una parte de los lpidos son sintetizados por enzimas del peroxisoma y el
resto, especialmente la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina, viajan desde el RE. La mayora

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de los
lpidos son conducidos hacia los peroxisomas por los intercambiadores de fosfolpidos,
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ya mencionados con anterioridad. Sin embargo, hay alguna evidencia de que esas protenas de
intercambio puedan no ser lo suficientemente eficientes para la incorporacin rpida de nuevos
lpidos, por lo que se necesita la contribucin de vesculas derivadas del RE.

La segunda, dnde se sintetizan las enzimas y otras protenas, tanto de la membrana, como
de la matriz del peroxisoma? Las protenas se sintetizan en ribosomas libres, no asociados al
RE. As pues, los pptidos completos se incorporan, despus de su traduccin, a los
peroxisomas preexistentes. El paso de polipptidos a travs de la membrana del peroxisoma,
es un proceso dependiente de ATP, mediado por peroxinas de la membrana, si bien el papel
preciso del ATP es incierto.
La Figura 12.25 esquematiza la incorporacin desde citosol de los componentes de la
membrana y enzimas de la matriz, as como la formacin de nuevos peroxisomas, por divisin
de orgnulos preexistentes. La protena representada en la figura es la catalasa, protena
tetramrica con un grupo hemo unido a cada una de sus subunidades.
Las subunidades se sintetizan de forma individual en ribosomas de citosol, se importan por el
peroxisoma y se pliegan y ensamblan junto con los grupos hemo, dando lugar a la enzima
tetramrica activa. Se ha comprobado que los peroxisomas son capaces de importar no slo
los polipptidos desplegados, sino tambin grandes polipptidos plegados e incluso protenas
oligomricas.
En recientes publicaciones se ha sugerido que algunas de las peroxinas se sintetizan en el
citosol, pero se dirigen luego hacia el RE, antes de ser incorporadas en los peroxisomas. Como
evidencia est la presencia, en ciertas peroxinas, de oligosacridos en N, tpicos en las
protenas sintetizadas en el RE. Por otra parte el tratamiento de levaduras con la toxina
brefeldina A, que evita la formacin de vesculas derivadas del RE, produce la acumulacin en
el retculo de la peroxina Pex3p. De forma anloga, en las clulas vegetales, la oxidasa del
ascorbato parece dirigirse hacia un subdominio del RE despus de su sntesis en el citosol y
antes de su incorporacin en el peroxisoma.
Este subdominio, presumiblemente implicado en la distribucin de protenas del citosol
destinadas hacia los peroxisomas, ha sido denominado como el retculo del peroxisoma (pER),
si bien su existencia es controvertida. De la misma manera tambin es debatida la existencia
de los protoperoxisomas, vesculas derivadas del ER, que algunos investigadores suponen
capaces de evolucionar hacia nuevos peroxisomas. Para que pueda tener lugar la importacin
despus de la traduccin, las protenas dirigidas a un orgnulo especfico deben tener seales
caractersticas que las dirijan. Estas seales son reconocidas por receptores apropiados u otras
estructuras presentes en la superficie de la membrana.
Las seales son segmentos de aminocidos, que difieren por su secuencia, longitud y posicin
dentro de la protena. Las seales tpicas de, al menos algunas de las protenas del
peroxisoma, consisten en tan slo tres aminocidos, situados en o cerca del extermo carboxilo
terminal.
Una de las secuencias ms habituales es la de serina-lisina-leucina (SKL), si bien son posibles
ciertas variaciones en cualquiera de las tres posiciones. Este tripptido terminal, conocido como
PTS-1 (seal- 1 de destino al peroxisoma) es reconocido por la peroxina del citosol Pex5p.
Una segunda seal, situada en el extremo N terminal y que recibe el nombre de PTS-2,
interacciona con la peroxina Pex7p. Ambas peroxinas llevan a la protena que porta las
secuencias PTS hacia el peroxisoma, al cual es translocada, por un mecanismo an poco
conocido. En la membrana del peroxisoma, Pex5p y Pex7p interaccionan con una o ms
protenas de anclaje. Aparentemente, penetran en el peroxisoma llevando su carga, que liberan
antes de ser exportadas al citosol, para participar en nuevos ciclos de transporte.

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Subramani y otros cientficos han demostrado que una protena que normalmente se
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dirige al peroxisoma gracias a su etiqueta PTS-1, permanece en el citosol, si se elimina la
secuencia SLK. En la misma lnea, la adicin de una secuencia SLK a una protena de citosol,
es suficiente para dirigirla hacia el peroxisoma. En suma, la secuencia SLK o sus posibles
variantes, es necesaria y suficiente para dirigir protenas hacia los peroxisomas. Es ms, una
secuencia propia de peroxisomas de una especie, a menudo funciona en otras especies, tan
distantes como vegetales, levaduras, insectos y vertebrados. Por ejemplo, el gen de la
luciferasa, una enzima del peroxisoma que permite emitir luz a las lucirnagas, se puede
transferir a clulas vegetales, a partir de las cuales se hacen crecer plantas completas.

Cuando las clulas de la planta genricamente transformada se examinan cuidadosamente, se

puede detectar la presencia de la luciferasa en los peroxisomas, los mismos orgnulos en los
cuales se localiza en las lucirnagas.
El conocimiento de los mecanismos de importacin por el peroxisoma y la identificacin de
numerosas peroxinas conservadas desde levaduras hasta el hombre, en conjuncin con los
sofisticados mtodos genticos de los que se dispone en modelos de levaduras, permitirn
conocer y tratar las enfermedades causadas por deficiencias en la biognesis o importacin de
protenas en los peroxisomas.

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c)

PROCESOS EN LOS PEROXISOMAS

Los peroxisomas estn bien representados en animales, vegetales superiores, algas y algunos
hongos. En los animales, son especialmente abundantes en el hgado y el rin. Sus funciones
han empezado a comprenderse recientemente, lo cual ha estimulado el estudio de las rutas
metablicas propias del peroxisoma y de las alteraciones que se producen cuando algunos de
los intermediarios de stas son deficientes. Se han descrito cinco funciones diferentes:
metabolismo del perxido hidrgeno, detoxificacin de compuestos nocivos, oxidacin de
cidos grasos, metabolismo de compuestos nitrogenados y catabolismo de sustancias
infrecuentes.
Metabolismo del perxido de hidrgeno. El papel ms obvio de los peroxisomas de las
clulas eucariotas es la detoxificacin de H2O2, que se produce por la coexistencia en el
mismo orgnulo de la catalasa y las oxidasas que generan H2O2. La especificidad de las
oxidasas es variable, pero todas ellas tienen en comn la capacidad de transferir electrones,
directamente, desde sus respectivos sustratos, al oxgeno molecular (O2), formando H2O2.
Degradacin de compuestos nocivos. la catalasa emplea diferentes sustancias como
donantes de electrones, tales como el metanol, el etanol, el cido frmico, el formaldehdo,
nitritos y fenoles. Como todos estos compuestos son nocivos para las clulas, su detoxificacin
por la catalasa es una funcin vital de los peroxisomas. Posiblemente sta es la causa de que
los peroxisomas sean tan abundantes en el hgado y el rin.

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Oxidacin
de cidos grasos. Los peroxisomas de las clulas animales y vegetales tienen las
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enzimas necesarias para oxidar los cidos grasos. Este proceso, conocido como -oxidacin,
tambin tiene lugar en las mitocondrias, como ya vimos en el Captulo 10. Entre el 25 y el 50%
de la oxidacin de cidos grasos en los tejidos animales, tiene lugar en los peroxisomas; el
resto ocurre en las mitocondrias. Sin embargo, en las levaduras y las clulas vegetales, toda la
-oxidacin se verifica en los peroxisomas.
En las clulas animales la -oxidacin en los peroxisomas parece ser especialmente importante
para el catabolismo de los cidos grasos de cadena larga (16-20 tomos de carbono), de
cadena muy larga (24-26 carbonos) y de cadena ramificada. El producto primario, la acetil-CoA,
se exporta al citosol donde se integrar en las rutas biosintticas. Una vez que los cidos
grasos se han recortado hasta tener menos de 16 carbonos, el resto de la oxidacin suele tener
lugar en las mitocondrias. Esto quiere decir, que en los animales, los peroxisomas acortan los
cidos grasos, preparndolos para las subsiguientes etapas que se completarn en las
mitocondrias, ms que para hidrolizarlos por completo hasta acetil-CoA. En los vegetales y
levaduras, la situacin es distinta, y los peroxisomas llevan a cabo el catabolismo completo de
cidos grasos, rindiendo acetil-CoA.

Metabolismo de compuestos nitrogenados. Con la excepcin de los primates, la mayora de los

animales necesita a la urato oxidasa (tambin llamada uricasa) para oxidar el urato, una purina

que se forma durante el catabolismo de los cidos nucleicos y de algunas protenas. Como
otras oxidasas, la urato oxidasa cataliza la transferencia directa de electrones desde el sustrato
al oxgeno molecular, generando H2O2:

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Como
ya se ha comentado previamente, el H2O2 se degrada de inmediato en el peroxisoma,
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por la catalasa. La alantona prosigue su metabolismo y se excreta, bien como cido alantico,
o bien en forma de urea, en el caso de los crustceos, peces y anfibios.
En el metabolismo de los compuestos nitrogenados estn tambin implicadas una serie de
enzimas conocidas como aminotransferasas. Entre ellas se encuentran las enzimas que
catalizan la transferencia de grupos amino (NH3) desde los aminocidos hasta los alfacetocidos:

Estas
enzimas
son

esenciales en la biosntesis y degradacin de aminocidos, transfiriendo los grupos amino de

una molcula a otra.

Catabolismo de sustancias infrecuentes. Algunos de los sustratos de las oxidasas del

peroxisoma, son compuestos raros, para los cuales la clula no ha desarrollado rutas de
degradacin.
Entre estos compuestos se encuentran los D-aminocidos, que no son reconocidos por las
enzimas que degradan a los L-aminocidos, propios de los polipptidos.
Enfermedades asociadas a los peroxisomas. Considerando la variedad de rutas metablicas
que tienen lugar en los peroxisomas, no sorprende que un nmero elevado de patologas,
tenga su origen en deficiencias de protenas de estos orgnulos. La alteracin ms frecuente
es la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X.

La protena deficiente responsable de esta enfermedad, es una protena integral de

membrana, posiblemente responsable de la entrada para su oxidacin en el peroxisoma, de
cidos grasos de cadena larga. La acumulacin de estos cidos grasos desorganiza las
envueltas de mielina del sistema nervioso.

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TEMA 5: CONSECUENCIAS
Una de las principales consecuencias de esta enfermedad , que posteriormente va a
desencadenar una serie de problemas en el organismo , es la ausencia de la beta
oxidacin , que consiste en un proceso catablico de los cidos grasos en el cual
sufren remocin, mediante la oxidacin, de un par de tomos de carbono
sucesivamente en cada ciclo del proceso, hasta que el cido graso se descompone
por completo en forma de molculas acetil-CoA, que sern posteriormente oxidados
en la mitocondria para generar energa qumica en forma de (ATP). La -oxidacin de
cidos grasos consta de cuatro reacciones recurrentes. No obstante, antes de que
produzca la oxidacin, los cidos grasos deben activarse con coenzima A y
atravesar la membrana mitocondrial interna, que es impermeable a ellos.

a.

Pasos previos a la beta oxidacin

Activacin de los cidos grasos
El paso previo a esas cuatro reacciones es la activacin de los cidos grasos a
acil coenzima A (acil CoA, RCOSCoA), la cual tiene lugar en el retculo
endoplasmtico (RE) o en la membrana mitocondrial externa, donde se halla la
acil-CoA sintetasa (o cido graso tioquinasa), la enzima que cataliza esta
reaccin:1
RCOOH + ATP + CoASH Acil-CoA sintetasa RCOSCoA + AMP + PPi +
H2O
El cido graso se une al coenzima A (CoASH), reaccin que consume dos
enlaces de alta energa del ATP.
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Traslocacin a la matriz mitocondrial

Posteriormente debe usarse un transportador, la carnitina, para traslocar las
molculas de acil-CoA al interior de la matriz mitocondrial, ya que la membrana
mitoncondrial interna es impermeable a los acil-CoA.
La carnitina se encarga de llevar los grupos acilo al interior de la matriz
mitoncondrial por medio del siguiente mecanismo y que es fuertemente
inhibida por el malonil-CoA, uno de los pasos reguladores en el proceso de
lipognesis.
1. La enzima carnitina palmitoiltransferasa I (CPTI) de la membrana
mitocondrial externa elimina el coenzima A de la molcula de acil-CoA y, a
la vez, la une a la carnitina situada en el espacio intermembrana, originado
acilcarnitina; el CoA queda libre en el citosol para poder activar otro cido
graso.
2. A continuacin, una protena transportadora, llamada translocasa, situada
en la membrana mitocondrial interna, transfiere la acilcarnitina a la matriz
mitoncondrial y, paralelamente, la carnitina palmitoiltransferasa II (CPTII)
une una molcula de CoA de la matriz al cido graso, regenerando as el
acil-CoA .
3. La carnitina se devuelve al espacio intermembrana por la protena
transportadora y reacciona con otro acil-CoA, repitindose el ciclo.
La carnitina, tambin reconocida como vitamina B11, es un derivado
aminoacdico que participa en el circuito vascular reduciendo niveles de
triglicridos y colesterol en sangre. Se produce naturalmente en el hgado a
partir de los aminocidos L-metionina y la L-lisina.

b.

Beta oxidacin

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Oxidacin por FAD

El primer paso es la oxidacin del cido graso activado (acil-CoA graso) por FAD. La
enzima acil-CoA-deshidrogenasa, una flavoprotena que tiene el coenzima FAD unido
covalentemente, cataliza la formacin de un doble enlace entre C-2 y C-3. Los
productos finales son FADH2 y un acil-CoA-betainsaturado (trans-2-enoil-CoA) ya
que el carbono beta del cido graso se une con un doble enlace al perder dos
hidrgenos (que son ganados por el FAD).

Hidratacin
El siguiente paso es la hidratacin (adicin de una molcula de agua) del doble enlace
trans entre C-2 y C-3. Esta reaccin es catalizada por enoil-CoA hidratasa y se obtiene
un betahidroxiacil-CoA (L-3-hidroxiacil CoA); es una reaccin estereospecfica,
formndose exclusivamente el ismero L.

Oxidacin por NAD+

El tercer paso es la oxidacin de L-3-hidroxiacil CoA por el NAD, catalizada por la L-3hidroxiacil CoA deshidrogenasa. Esto convierte el grupo hidroxilo del carbono en un
grupo cetnico (lo satura). El producto final es 3-cetoacil-CoA con lo que el carbono
beta ya ha sido oxidado y est preparado para la escisin.
Tilisis
El paso final para la rotura del cetoacil-CoA entre C-2 y C-3 por el grupo tiol de otra
molcula de CoA. Esta reaccin es catalizada por -cetotiolasa y da lugar a una
molcula de acetil CoA y un acil CoA con dos carbonos menos.
Estas cuatro reacciones continan hasta que la escisin completa de la molcula en
unidades de acetil CoA. Por cada ciclo, se forma una molcula de FADH 2, una de
NADH y una de acetil CoA.

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TEMA 6: SINTOMATOLOGIA
Tipo cerebral infantil:

Cambios en el tono muscular, principalmente espasmos musculares y

espasticidad

Estrabismo (ojos bizcos)

Disminucin en la comprensin de la comunicacin verbal (afasia)

Deterioro de la escritura a mano

Dificultad en la escuela

Dificultad para entender el material oral

Hipoacusia

Hiperactividad
Deterioro progresivo del sistema nervioso, incluso coma, disminucin del
control motor fino y parlisis

Convulsiones

Dificultad para deglutir

Deterioro visual o ceguera

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Adrenomielopata:
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Dificultad para controlar la miccin

Posible empeoramiento de la debilidad muscular o rigidez en las piernas

Problemas con la velocidad de pensamiento y la memoria visual

Insuficiencia suprarrenal (tipo Addison):

Coma

Inapetencia

Aumento del color de la piel (pigmentacin)

Prdida de peso y de masa muscular (atrofia)

Debilidad muscular

Vmitos

La ALD-X puede presentarse en varias formas. La forma clsica que se presenta en la

infancia, es la ms grave. Por lo general afecta a los nios entre 4 y 10 aos de edad.
Aproximadamente el 35% de los pacientes con ALD-X desarrollan esta forma severa
de la enfermedad. Los sntomas iniciales pueden ser problemas de concentracin y
aprendizaje, cambio de comportamiento, problemas de visin y la audicin, la
coordinacin o dificultades en la marcha. Los sntomas son rpidamente progresivos y
conducen a una discapacidad grave con paraparesia espstica (debilidad de los
brazos
y
las
piernas),
dificultades para tragar y
alteracin de la conciencia. La
muerte se produce con
frecuencia entre 2 y 4 aos
despus de la aparicin de los
sntomas,
debido
a
complicaciones
como
la
neumona. El deterioro de la
funcin suprarrenal, que se
produce con frecuencia en
combinacin con los sntomas
neurolgicos, puede causar un
aumento en la pigmentacin
de
la piel (enfermedad de Addison).

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La Orrego
insuficiencia adrenal puede

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ser tratada por terapia de reemplazo hormonal. Sin

embargo, es el compromiso del sistema nervioso, lo que provoca la principal
discapacidad y lo que los investigadores se esfuerzan por entender y tratar. El
pronstico de CCALD sin tratar es pobre, por lo general causa discapacidad severa y
muerte en 2 a 4 aos.
La adrenoleucodistrofia se caracteriza por la presencia de una degeneracin
progresiva de la corteza suprarrenal y motora, lo que da lugar a una insuficiencia
suprarrenal o Enfermedad de Addison, asociada a la desmielinizacin de la sustancia
blanca del sistema nervioso central (sistema formado por el encfalo y la mdula
espinal), con prdida de la cubierta de mielina (vaina de sustancia blanca que recubre
los nervios) de un tipo de fibras nerviosas del cerebro.

a. ENFERMEDAD DE ADDISON
La enfermedad de Addison es una deficiencia hormonal causada por
dao a la glndula adrenal lo que ocasiona una hipofuncin o
insuficiencia cortico suprarrenal primaria. La descripcin original por
Addison de esta enfermedad es: languidez y debilidad general,
actividad hipocintica del corazn, irritabilidad gstrica y un cambio
peculiar de la coloracin de la piel.
b.

D
E
S
M
IE
LI
Z
A
C
I
O
N DE LA SUSTANCIA BLANCA DEL SISTEMA NERVIOSO
La desmielinizacin es un proceso patolgico en el cual se daa la capa
de mielina de las fibras nerviosas. La prdida de las vainas de mielina
en los axones de las neuronas es el distintivo de las llamadas
enfermedades desmielinizantes; esta destruccin puede implicar el mal
funcionamiento de rganos o msculos.
Cuando la mielina es destruida, la conduccin de las seales a lo largo
de los nervios se ve seriamente afectada, en consecuencia, los nervios
se marchitan con el tiempo. La desmielinizacin reporta asimismo una
prdida de velocidad de conduccin del impulso y de respuesta, que
puede ser parcial o total, prdida de las propiedades de conduccin,

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Orrego consumo energtico

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poco eficiente y desorganizacin del sistema

nervioso.

TEMA 7: TRATAMIENTO
a)
TERAPIA
CON

ACEITE DE LORENZO
En la X-ALD debe considerarse, por una parte, el tratamiento sintomtico y, por la otra, el
preventivo/curativo.

Tratamiento sintomtico
Es necesario el control de la funcin adrenal (semestralmente), dando, en caso necesario, el
tratamiento sustitutorio y previniendo las complicaciones que puedan aparecer cuando el
paciente est sometido a situaciones de estrs, infecciones o est en perodo de crecimiento.
El tratamiento de la espasticidad ser tanto farmacolgico como fisioteraputico. Si aparecen
crisis comiciales se tratarn con frmacos antiepilpticos.

Tratamiento diettico preventivo

Bases bioqumicas:

Tanto la ingesta como la sntesis endgena a travs del mecanismo de elongacin microsomal
son el origen de los AGCML en humanos. La disminucin de la ingesta por s sola no consigue
disminuir los AGCML, pero la adicin de precursores que compiten con los cidos grasos
saturados (16:0, 18:0) en el proceso de elongacin permiten reducir los niveles de C26:0.
Para ello se emplea una mezcla de glicerol trioleato/glicerol trierucato (GTO/GTE) en una
proporcin 4:1. A esta mezcla se la denomina aceite de Lorenzo.

Dieta:

Su objetivo es la restriccin de AGCML (cuyo marcador principal es el C26:0), de las grasas

saturadas (fuente para la formacin endgena de AGCML) y la administracin de GTO/GTE. La
limitacin de C26:0 a 5-10 mg/da es efectiva para disminuir los niveles de AGCML cuando se
aporta GTO/GTE.
Los AGCML se encuentran en los aceites vegetales (maz, ssamo, cacahuete) en los
pescados y carnes grasas y en los productos derivados de ellos, en la cubierta y cutcula de las

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plantas,
en la piel y semillas de las frutas, en los granos y en los frutos secos. Los alimentos
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ricos en grasa, fundamentalmente saturada, son la leche y sus derivados, las carnes y
pescados grasos, la yema de huevo y los aceites vegetales de ssamo y cacahuete. El aporte
de grasas de la dieta debe pues limitarse a un 15% del aporte calrico total debiendo evitarse
los alimentos particularmente altos en AGCML. La administracin de GTO/GTE debe cubrir el
20% de las caloras diarias necesarias (2-3 ml /Kg por da).

Esta mezcla no puede utilizarse para cocinar debido a la inestabilidad del GTE. Si se dan por
separado, el GTE se puede proporcionar en 2-3 dosis diarias como una medicacin y el GTO
usarse para cocinar. Es importante evaluar las necesidades individuales tanto de energa, como
de vitaminas y minerales especialmente en las fases de crecimiento. En el caso de que las
necesidades energticas no queden cubiertas con los alimentos permitidos y la mezcla de
GTO/GTE, est indicada la inclusin de glucosa o polmeros de glucosa. Hay que procurar un
aporte adecuado de cidos grasos esenciales, cido linoleico/cido -linolnico en un ratio 104/1 y particularmente cido docosahexanoico (DHA).
El efecto secundario ms frecuente de la administracin de GTO/GTE es la trombocitopenia
que responde a la eliminacin temporal del GTE de la dieta, pudiendo reintroducirse en un
plazo de 4 -6 semanas.

Fenotipos a aplicar:

En un principio y por razones ticas se aplic a todos los pacientes afectos de X-ALD,
independientemente del fenotipo que presentaran; sin embargo, despus de 20 aos de
terapia, la evaluacin de los resultados recomienda:
La instauracin de la dieta a los individuos asintomticos o con Addison, con RMC normal,
especialmente en los menores de 10 aos, ya que en un estudio colaborativo con 89 individuos
asintomticos, seguidos como media 6,9 2,7 aos se observ que la reduccin del cido
hexacosanoico (C26:0) mediante la terapia diettica estaba asociada a un riesgo menor de
desarrollar alteraciones en la RMC.

No se recomienda el inicio del tratamiento diettico en menores de 12 meses de edad, pues el

tratamiento con aceite Lorenzo puede disminuir los niveles de DHA. En este momento no se
recomienda iniciar el tratamiento en nios mayores de 8 aos, asintomticos desde el punto de
vista neurolgico, con RMC normal, ya que el riesgo de padecer una forma cerebral de X-ALD
disminuye mucho despus de esta edad.
No aconsejarlo a los AMN, ya que no ha podido demostrarse un enlentecimiento en la
evolucin de este fenotipo, ya por s misma de curso muy lento. En los casos en que el
paciente haya iniciado la dieta y sta sea bien tolerada, se recomienda proseguirla ya que no
se puede descartar que, a largo plazo, pudiera prevenir la aparicin del componente
inflamatorio cerebral que se detecta en el 45% de los casos.
Respecto del control bioqumico: semestralmente deben controlarse los siguientes parmetros:

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Valoracin
de los cidos grasos de cadena muy larga saturados, los monoinsaturados y los
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poliinsaturados cada 6 meses. Para ello es necesaria una muestra de sangre total recogida
sobre EDTA (como mnimo 5 ml).
Hemograma completo y recuento de plaquetas cada 3 meses.
Funcin heptica (AST, ALT, GGT).
Sin embargo, otra hiptesis apunta que parece ser que los niveles de AGCML disminuyen en el
plasma y otros tejidos, pero no en la mdula espinal o en el tejido cerebral. As estudios
iniciales en animales mostraron que al cido ercico le costaba ms penetrar en el cerebro que
en otros tejidos. Posteriormente en estudios realizados se comparaban los niveles de AGCML
y de cido ercico en diferentes tejidos del organismo, mediante estudios post mortem de
grupos de pacientes, unos tratados con aceite de Lorenzo y otros no.

Se observ que la terapia con aceite de Lorenzo disminua los AGCML en plasma, tejido
adiposo e hgado, aunque no ocurra lo mismo en el cerebro. A su vez se encuentran elevados
niveles de cido ercico en los diferentes tejidos excepto en el cerebro.
Otro estudio similar presenta idnticos resultados.
Todo ello parece indicar que el cido ercico es incapaz de penetrar en el cerebro, siendo sta
la posible causa del aparente fracaso del tratamiento con aceite de Lorenzo. Ante la ineficacia
mostrada por el aceite de Lorenzo en la remisin de los sntomas de la enfermedad, en la
actualidad los estudios se centran en su capacidad para prevenir el desarrollo de
manifestaciones neurolgicas en pacientes que an no las hayan desarrollado, aspecto muy
discutido y todava no resuelto. En definitiva se busca conocer si se puede obtener un efecto
igual de beneficioso que el logrado en nios con el defecto bioqumico de la fenilcetonuria
cuando siguen una dieta restrictiva en fenilalanina.
El problema radica en la complicada evaluacin de la accin preventiva en la ALD debido al
hecho de que aproximadamente la mitad de los pacientes escapa de la forma cerebral infantil
incluso sin terapia, aunque posteriormente desarrollen otros fenotipos como la AMN.

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b) TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYTICOS O DE CLULAS

MADRE(TPH)

Bases bioqumicas:
El TPH, ya sea a partir de mdula osea, sangre de cordn o sangre perifrica
provee de una poblacin de clulas hematopoyticas del donante que pueden
entrar al sistema nervioso central y transformarse en microgla.
Estas clulas son capaces de degradar los AGCML o de proveer factores
correctivos que previenen la evolucin de las formas cerebrales. La experiencia
de algunos grupos como el de Krivit (USA) y el de Aubourg (Francia) apoyan
esta hiptesis con 94 casos de TPH en pacientes de X-ALD.

Fenotipos a aplicar:
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la actualidad, se consideran candidatos a TPH aquellos pacientes en
quienes habindose demostrado la alteracin bioqumica de la X-ALD,
muestran en el seguimiento evidencia de enfermedad precoz y bien definida.
Las herramientas para la deteccin precoz de la afectacin cerebral son: el
examen neurolgico, los tests neuropsicolgicos la RMC y la RM
espectroscpica.
En general debe considerarse TPH cuando un varn presenta lesiones nuevas
en la RMC y acompaa signos de enfermedad progresiva: aumento de las
lesiones en el seguimiento de RMC, captacin de gadolinio tpica, cambios
caractersticos
en la RM espectroscpica, afectacin neuropsicolgica progresiva o nuevos
sntomas neurolgicos.

Factores a tener en cuenta en el TPH:

a) La bsqueda de donante compatible debe realizarse
inmediatamente despus del diagnstico bioqumico de un
paciente asintomtico de X-ALD.
b) No se recomienda utilizar como donante una heterocigota de XALD.
c) Tener en cuenta que la mortalidad es de un 10% empleando
donantes de la familia y un 30% si el donante es no
emparentado. En la actualidad se estn obteniendo tambin
buenos resultados con el uso de sangre de cordn incluso
condonantes no idnticos.
d) Es importante remarcar que el TPH no corrige la insuficiencia
adrenal.146
e) No debe usarse en pacientes X-ALD asintomticos sin evidencia
en la RMC de enfermedad inflamatoria, ya que la historia natural
indica que la mitad no desarrollar ese fenotipo.
f) No est indicado el TPH en las formas cerebrales avanzadas.

Otros factores a considerar Segn Krivit, es recomendable mantener los

niveles bajos de AGCML; por lo tanto, no debe interrumpirse la dieta
antes del TPH, ya que durante el TPH se produce la movilizacin de los
cidos grasos del tejido adiposo aumentando considerablemente los
niveles de C26:0. Aubourg recomienda interrumpir la dieta con
GTO/GTE 3 meses antes del TPH por los efectos que el tratamiento
tiene sobre las plaquetas.

Una vez realizado el trasplante se debe determinar si ha sido efectivo

mediante mtodos de biologa molecular (deteccin del gen de la X-ALD
o por polimorfismos). Por otra parte, deben continuarse las RMC y los
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tests neuropsicolgicos cada 6 meses durante los primeros tres aos y,
posteriormente, cada ao.

c) TERAPIA GNICA

Basados en los resultados esperanzadores del TPH actualmente y, como

prueba piloto, se estn llevando a cabo trasplantes autlogos de mdula sea
tras correccin gnica basados en los experimentos de N. Cartier. En estos
experimentos se demostr una correccin de la -oxidacin peroxisomal
despus de la transferencia viral del cDNA en fibroblastos y clulas
hematopoyticas.

Inmunosupresin

Bases bioqumicas:
La administracin de inmunosupresores puede reducir o abolir la respuesta
inflamatoria cerebral asociada a la forma rpida y progresiva de la enfermedad.
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pruebas encaminadas a disminuir la respuesta inflamatoria no han
demostrado beneficios clnicos. Se ha experimentado con -interferon,
ciclofosfamida, ciclosporina, inmunoglobulinas y pentoxifilina.

Terapia farmacolgica:
Dentro de este apartado se recogen aquellas terapias basadas en el efecto de
ciertos frmacos sobre los niveles de los AGCML.
Las estatinas, paralelamente a la disminucin del colesterol, muestran una
reduccin de los AGCML en el suero de pacientes con X-ALD y aumentan la oxidacin del C24:0 en los fibroblastos de pacientes con X-ALD, normalizando
los niveles de AGCML.

Adems, la lovastatina puede bloquear la induccin de la ntrico xido sintasa

inducible y de las citoquinas proinflamatorias en los astrocitos, microglia y
macrfagos; puede traspasar la barrera hematoenceflica.

Algunas terapias farmacolgicas, actualmente en fase de experimentacin

animal, estn basadas en la sobreexpresin del gen ABCD2, que codifica para
una protena (ALDr) con el 66% de identidad con la ALDp. El gen ABCD2
muestra una compleja regulacin en la que estn involucrados diferentes
receptores nucleares como SREBPs (sterol regulating element binding
proteins), LXR (liver X receptor), hormona tiroidea y RXR (retinoid X receptor).
Esta protena sobreexpresada en el ratn knockout ALDP mejora el fenotipo
clnico murino y normaliza los niveles de AGCML en todos los tejidos donde
estn incrementados. Por ello, la estimulacin de la ALDr puede ser una
estrategia diagnstica.

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TEMA 8: PREVENCIN Y CONCLUSION

La adrenoleucodistrofia al ser una enfermedad hereditaria se puede prevenir y diagnosticar
mediante anlisis de ADN especializados. Se recomienda asesora gentica para los futuros
padres que tienen antecedentes familiares de adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X. Las
madres de los hijos afectados tienen un 85% de probabilidad de ser portadoras de la afeccin.
El diagnstico prenatal de la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X tambin est
disponible y se hace mediante una evaluacin de clulas de una muestra de vellosidades
corinicas o amniocentesis para cualquier cambio gentico conocido en la familia o para los
niveles de cidos grasos de cadena muy larga.
Lamentablemente, la adrenoleucodistrofia es una de las enfermedades mortales no conocidas
por gran parte de la poblacin mundial, la cual, consiste bsicamente en la destruccin de las
vainas de mielina de los axones en las neuronas y en la deficiencia de las glndulas
suprarrenales, generando retraso mental hasta llegar a la inevitable muerte; transmitida
genticamente de generacin en generacin con una incidencia de 50% en hijos varones de
madres portadoras. El tratamiento ms eficaz es la utilizacin de los llamados aceites de
Lorenzo, los cuales son una dieta compuesta por cidos grasos de cadenas cortas; se estn
llevando a cabo nuevos tratamientos experimentales a base de modificaciones genticas y
clulas madre para la regeneracin de clulas cerebrales. Aunque es una enfermedad de poca
incidencia, se debe de buscar la cura para esta enfermedad, ya que tambin; est ligada a otro
tipo de enfermedades que requieren de la remielinizacin neuronal como el alzheimer, la
adrenomielopata, etc.

BIBLIOGRAFIA:
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Escuela de medicina humana

Universidad
Privada Antenor
Ciclo
2015 - 10
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