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Vacuna 27 (2009) 581–587

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Inmunogenicidad y tolerabilidad de una vacuna profiláctica contra el cáncer de

cuello uterino con adyuvante HPV-16/18 AS04 en mujeres de 15 a 55 años

Tino F. Schwarza,∗, Marek Spaczynskib, Achim SchneiderC,d, Jacek Wysockimi, Andrzej GalajF, Pamela
Peronagramo, Silvia Ponceleth, Toufik Zahafh, Karin Hardth, Dominique Descampsh, Gary Dublini, en
nombre del Grupo de estudio del VPH para mujeres adultas
aStiftungJuliusspital Würzburg, Zentrallabor, Juliuspromenade 19, D-97070 Würzburg, Alemania
bKatedra Ginekologii Poloznictwa Klinika Onkologi, Poznan, Polonia
CCharité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, D-12200 Berlín, Alemania

dCampus Mitte, Departamento de Ginecología, Berlín, Alemania

mi Departamento de Medicina Preventiva, Escuela Universitaria de Ciencias Médicas, Poznań, Polonia
FVitamed Bydgoszcz, Bydgoszcz, Polonia
gramoDepartamento de Medicina Tropical y Enfermedades Infecciosas, Ludwig Maximilians Universität, Leopoldstrasse 5, 80802, Múnich, Alemania
hProductos biológicos GlaxoSmithKline, B-1330 Rixensart, Bélgica
iGlaxoSmithKline Biologicals, Rey de Prusia, PA 19406, EE. UU.

información del artículo resumen

Historial del artículo: La inmunogenicidad y la seguridad de una vacuna con adyuvante HPV-16/18 AS04 se evaluaron en mujeres de 26 a 55 años de
Recibido el 22 de abril de 2008 edad y se compararon con mujeres de 15 a 25 años de edad en un estudio de Fase III, no aleatorizado, abierto, estratificado
Recibido en forma revisada el 16 de octubre de 2008
por edad. En general, la vacuna fue bien tolerada y se logró un 100 % de seropositividad 1 mes después de la tercera dosis en
Aceptado el 28 de octubre de 2008
todos los grupos de edad. Hubo una alta correlación entre los niveles de anticuerpos (IgG) contra el VPH-16 y el VPH-18 en las
Disponible en línea el 18 de noviembre de 2008
secreciones y sueros cervicovaginales, independientemente de la edad. La vacuna con adyuvante HPV-16/18 AS04 induce una
respuesta inmunitaria robusta y persistente en mujeres mayores de 26 años y genera anticuerpos que trasudan a través del
Palabras clave:
epitelio del cuello uterino.
AS04
© 2008 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
Auxiliar
Cáncer de cuello uterino

VPH
Inmunización

1. Introducción
El virus del papiloma humano (VPH) ha sido identificado como el agente
infeccioso causal en el cáncer de cuello uterino y en el desarrollo de
anomalías citológicas cervicales y lesiones precancerosas[1,2]. De los 15
tipos de VPH oncogénicos identificados como cancerígenos para el cuello
uterino, los tipos 16 y 18 se encuentran con mayor frecuencia en el tejido
cervical canceroso[3–6].
La infección por VPH oncogénico puede ocurrir a lo largo de la vida de una
mujer sexualmente activa, donde la infección puede ser el resultado de la
reactivación de infecciones adquiridas anteriormente en la vida y la infección de
nuevos contactos sexuales más adelante en la vida.[7]. La infección persistente
con tipos de VPH oncogénicos se ha identificado como la causa necesaria para el
desarrollo del cáncer de cuello uterino. Se ha sugerido que hasta el 50% de las
infecciones por VPH oncogénico persisten en mujeres adultas[8]. Predominante
La infección por VPH ha mostrado un primer pico en niñas adolescentes, con un
segundo pico observado en mujeres de 45 a 50 años de edad.[8–10]. Las lesiones
precancerosas también tienen significativamente menos probabilidades de
regresión en mujeres mayores (50–80 %) en comparación con mujeres adultas
jóvenes (>90 %)[11], y un número constante de adenocarcinomas cervicales y
carcinomas de células escamosas ocurren en mujeres de 34 a 49 años[12].
Los ensayos clínicos que evalúan el uso de vacunas profilácticas con partículas
similares al virus (VLP) del VPH L1 han demostrado que estas vacunas son
altamente eficaces en la prevención y reducción de infecciones por VPH
oncogénico, infecciones persistentes y lesiones cervicales relacionadas en mujeres
de 15 a 29 años de edad.[13–15].
Es probable que las respuestas de anticuerpos locales y sistémicas representen un
aspecto importante de la evaluación de las respuestas inmunitarias inducidas por la
vacuna contra el VPH. En ensayos clínicos, se han demostrado claramente las respuestas
sistémicas inducidas después de la inmunización contra el VPH, aunque no se han
identificado niveles protectores de anticuerpos serológicos. Dado que los cánceres de
cuello uterino generalmente se desarrollan en la zona de transformación, los anticuerpos

∗Autor correspondiente. Tel.: +49 931 3932260; fax: +49 931 3932268. inducidos por la vacuna en el sitio de la infección o en la mucosa del tracto genital
Dirección de correo electrónico:t.schwarz@juliusspital.de (TF Schwarz). podrían desempeñar un papel importante en la prevención.

0264-410X/$ – ver portada © 2008 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
hacer:10.1016/j.vacuna.2008.10.088
582 TF Schwarz et al. / Vacuna 27 (2009) 581–587

de enfermedad cervical oncogénica relacionada con el VPH (tipos 16 o 18)[16,17].
La presencia de anticuerpos en el sitio de la infección se ha observado
previamente después de la vacunación experimental contra el VPH, lo que sugiere
la transudación de anticuerpos sistémicos en el cuello uterino.[18].
En el presente estudio, se evaluaron la inmunogenicidad y la
seguridad de la vacuna adyuvada HPV-16/18 L1 VLP AS04 en mujeres
de 26 a 55 años, en comparación con mujeres de 15 a 25 años.
2. Métodos
2.1. Diseño del estudio
Los números de mención que utilizan este sistema se asignaron de acuerdo con el
número de sujetos y la edad. La matrícula se estratificó en tres estratos de edad
de igual tamaño: 15 a 25, 26 a 45 y 46 a 55 años de edad. El segundo grupo de
edad (26 a 45 años de edad) también se estratificó en estratos de edad de igual
tamaño: 26 a 35 años y 36 a 45 años de edad.
Tres dosis de vacuna HPV-16/18 AS04 (CervarixTM, Glaxo-SmithKline
Biologicals, Rixensart, Bélgica) se administraron a mujeres en la fase
inicial del estudio en los meses 0, 1 y 6. Cada dosis contenía 20 g de VLP
de proteína L1 de HPV-16 y HPV-18 adyuvada con AS04 (50 -g 3-O
-desacil-4′-monofosforil lípido A [MPL] y 500 g de hidróxido de
aluminio). La vacuna se suministró en jeringas individuales precargadas
de 0,5 ml y se administró en el músculo deltoides.

Este ensayo abierto, multicéntrico, se llevó a cabo en dos fases: una fase
inicial que incluyó el seguimiento durante 1 año después de la primera
2.3. Evaluación de inmunogenicidad
vacunación (meses 0 a 12) y una fase de extensión que incluyó el
seguimiento hasta el mes 48. Datos provisionales arriba al mes 24 se
Se recogieron muestras de suero en los meses 0, 2, 7, 12, 18 y
informan aquí.
24. Los anticuerpos contra el VPH-16 y el VPH-18 se midieron mediante un
En la fase inicial, los objetivos primario y secundario fueron evaluar
ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) específico de tipo.
la respuesta inmune inducida por la vacuna frente al VPH-16 y VPH-18,
[14,19]. Los títulos de ELISA se calcularon a partir de una curva de referencia,
en términos de no inferioridad en función de las tasas de
generada a partir de un grupo de referencia de muestras de suero de
seroconversión, en mujeres de 26 a 45 y de 46 a 55 años en
vacunas humanas, utilizando una ecuación logística de cuatro parámetros
comparación con mujeres de 15 a 25 años de edad. En la fase de
deSoft MaxTMPro (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EE. UU.) y se expresaron
extensión, el objetivo principal fue evaluar las tasas de seropositividad
como UE/mL. Los títulos se obtuvieron promediando los valores de todas las
del VPH-16 y 18 y los niveles de anticuerpos en el suero en todos los
diluciones que caían dentro del rango de trabajo de la curva de referencia.
puntos de tiempo, y el objetivo secundario fue comparar los niveles de
La seropositividad se definió como un título mayor o igual a 8 unidades
anticuerpos del VPH-16 y 18 de las mujeres en el estudio actual. (por
ELISA/mL (EU/mL) para HPV-16 y 7 EU/mL para HPV-18. Las mujeres que
grupo de edad) a los niveles de anticuerpos en un estudio de eficacia
participaron en los estudios no fueron examinadas al ingreso en función de
publicado previamente en mujeres de 15 a 25 años de edad. También
su estado serológico. Los títulos medios geométricos (GMT) resultantes de la
se recolectaron secreciones cervicovaginales en un subconjunto de
infección natural se determinaron analizando muestras de sangre obtenidas
mujeres en sitios de estudio seleccionados, para evaluar los niveles de
antes de la vacunación de mujeres VPH-16 o 18 seropositivas y ADN
anticuerpos IgG anti-HPV-16 y anti-HPV-18 en las secreciones del cuello
negativas en otro estudio en curso sobre la eficacia de la vacuna contra el
uterino.
VPH que demostró la prevención de lesiones intraepiteliales cervicales de
Se incluyeron mujeres entre 15 y 55 años de edad y, si estaban en edad
alto grado.[19].
fértil, debían abstenerse de actividad sexual o usar métodos anticonceptivos
Las muestras de secreción cervicovaginal (CVS) se recolectaron en el Mes 24
adecuados durante 30 días antes de la vacunación y hasta 2 meses después
usando Merocel®esponjas oftálmicas (Merocel®Eye Spear, Medtronic, Jacksonville,
de completar la serie de vacunación, y tener un Prueba de embarazo
FL, EE. UU.) para medir los anticuerpos anti-VPH-16 y 18. Para minimizar la
negativa el día de la vacunación. Las mujeres fueron excluidas del estudio si
contaminación de la sangre, las recolecciones se realizaron al menos 2 a 3 días
habían usado un fármaco en investigación o una vacuna dentro de los 30
después de completar el flujo menstrual. Las esponjas se pusieron en contacto
días, fármacos modificadores inmunológicos crónicos dentro de los 6 meses,
con el cuello uterino (cervicovaginal) durante aproximadamente 30 s para
inmunoglobulinas o hemoderivados dentro de los 3 meses, o planeaban
absorber la mucosidad. Se recogieron dos esponjas por mujer y se almacenaron a
usar cualquiera de estos durante el período de estudio; estaban
-20◦C hasta la extracción de anticuerpos.
amamantando; o había recibido previamente vacunas basadas en HPV o
El protocolo de extracción ha sido descrito previamente por Castle et al.
AS04. Las mujeres incluidas en la fase de extensión fueron aquellas que
[20]. La única variación del protocolo fue que se excluyeron las muestras de
completaron el ciclo completo de vacunación durante la fase inicial del
CVS que pesaban <10 mg. Para reducir cualquier sesgo en la evaluación de
estudio y no cumplieron con los requisitos del estudio de exclusión.
IgG de la mucosa que pueda introducirse por la contaminación de la sangre
Para ambas fases del estudio, cada participante proporcionó su
debido a la recolección de la muestra, se determinó la presencia de sangre
consentimiento informado por escrito o, si es menor de la edad legal de
en las muestras extraídas mediante CVS utilizando Hemastix.®(Siemens
consentimiento, asintió con el consentimiento por escrito de un padre o
Medical Solutions Diagnostics Europe Ltd., Dublín, Irlanda), que mide la
representante legal antes de la inscripción en el estudio. Se recolectaron muestras
concentración de eritrocitos en función de la actividad peroxidasa de la
de secreciones cervicales de mujeres que dieron su consentimiento y que se
hemoglobina. Se colocó una alícuota de la muestra extraída (5 L) en el
ofrecieron como voluntarias para este procedimiento adicional. Para cada uno de
Hemastix®y, según la validación interna, seleccionamos muestras que no
los seis centros de estudio (tres en Alemania y tres en Polonia), el Comité de Ética
mostraban más de 25 eritrocitos por L para la evaluación de anticuerpos.
Independiente o la Junta de Revisión de cada centro aprobó el protocolo y los
consentimientos informados. El estudio se realizó de acuerdo con las Buenas
Los anticuerpos IgG anti-HPV-16 y anti-HPV-18 en las muestras extraídas
Prácticas Clínicas, todos los requisitos normativos locales aplicables y la versión de
de CVS se detectaron y cuantificaron de acuerdo con los protocolos
1996 de la Declaración de Helsinki. Este estudio está registrado en la base de
estandarizados de suero ELISA como se publicó anteriormente.[19]. Las
datos europea de ensayos clínicos.
muestras extraídas de CVS se diluyeron en serie, a partir de 1/10. El título de
anticuerpos final para cada muestra extraída con CVS se calculó
2.2. Procedimientos de estudio multiplicando el título de ELISA por el factor de dilución obtenido durante el
paso de extracción de anticuerpos.
Las visitas del estudio se programaron en los meses 0, 1, 2, 6, 7, 12 y las visitas Para normalizar las fluctuaciones hormonales relacionadas con la ovulación o
de seguimiento de extensión posteriores en los meses 18 y 24. Al personal del la menstruación[18], se desarrolló una metodología para estandarizar los
estudio se le asignaron números de tratamiento individuales mediante un sistema anticuerpos específicos contra el VPH. La IgG total medida en muestras de suero y
central basado en Internet en el sitio del investigador. el trato- CVS se usó para calcular una relación basada en la IgG de HPV-16 o HPV-18.

Figura 1.Diseño del estudio. Según el protocolo del estudio, los sujetos que no asistieron a la primera visita del protocolo de extensión (visita 7, mes 18) aún eran elegibles para unirse a la próxima visita programada (visita
8, mes 24). yo = años.
título dividido por la concentración total de IgG. Los resultados se estratificaron
según el grupo de edad.
2.4. Evaluación de la tolerabilidad
Después de cada dosis de vacuna, todos los participantes del estudio
registraron los síntomas locales y generales solicitados en tarjetas de diario
dentro de un período de seguimiento de 7 días (días 0 a 6) y los síntomas no
solicitados dentro de los 30 días posteriores a la vacunación. Los eventos adversos
(EA) locales solicitados incluyeron dolor, enrojecimiento e hinchazón en el lugar de
la inyección. Los AA solicitados de grado 3 se definieron como dolor que impedía
la actividad normal, enrojecimiento o hinchazón mayor de 50 mm. Los EA
generales solicitados incluyeron fiebre, dolor de cabeza, fatiga, síntomas
gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal), artralgia,
mialgia, erupción cutánea y urticaria. Los síntomas generales solicitados de grado
3 incluyeron fiebre superior a 39,0◦C (temperatura axilar), urticaria distribuida en
al menos cuatro áreas del cuerpo o eventos que impidieron las actividades
cotidianas normales. Se recopiló información sobre eventos adversos graves (SAE),
eventos adversos médicamente significativos, enfermedad crónica de nueva
aparición (NOCD) y embarazos durante todo el período de estudio. Un SAE se
definió como cualquier evento médico adverso que resultó en la muerte, puso en
peligro la vida, requirió hospitalización, resultó en discapacidad o invalidez, fue un
evento médico importante o fue una anomalía congénita/defecto de nacimiento
en la descendencia de un sujeto de estudio. Las condiciones médicamente
significativas se definieron como EA que provocaron visitas a la sala de
emergencias o al médico que no estaban relacionadas con enfermedades
comunes o visitas de rutina para un examen físico o vacunación o EAS no
relacionadas con una enfermedad común. Los NOCD incluyeron enfermedades
autoinmunes, alergias y asma.
2.5. análisis estadístico
El estudio fue diseñado para demostrar la no inferioridad, en términos de
seroconversión, del grupo de edad de 26 a 45 años frente al de 15 a 25 años.
583
años de edad para ambos antígenos HPV-16/18 en la visita del Mes 7. Se
estimó que se necesitaría un total de 172 mujeres por categoría de edad (15
a 25, 26 a 45 y 46 a 55 años) para la evaluación de los criterios de valoración
primarios y secundarios en el análisis final de cada antígeno. Se inscribieron
220 mujeres por grupo de edad con base en la suposición de que el 20 % de
las participantes no serían valiosas (tasa de abandono del 10 % y 10 %
inicialmente seropositivas tanto para el VPH-16 como para el VPH-18).
Para el análisis estadístico de los criterios de valoración primarios y
secundarios de no inferioridad en la fase inicial del estudio, con respecto a
las tasas de seroconversión, se calcularon intervalos de confianza (IC)
bilaterales del 95 % [Proc StatXact Version 5.0, Cytel Inc., Cambridge, MA, EE.
UU. ] de la diferencia entre los porcentajes de participantes que
seroconvirtieron después de la administración de la vacuna HPV-16/18 AS04
en los grupos de edad de 26 a 45 y de 46 a 55 años versus el grupo de edad
de 15 a 25 años. Si el límite superior del IC estaba por debajo del límite
clínico predefinido del 10 %, concluíamos que se cumplía la no inferioridad.
Se calcularon las GMT (IC del 95 %), el rango de títulos de anticuerpos y la
distribución para cada antígeno en todos los grupos de edad en los meses 0, 7, 12, 18 y
24.
Las tasas de seroconversión se calcularon para el suero de cada antígeno en todos
los grupos de edad en cada punto de tiempo disponible.
Todos los análisis incluyeron mujeres de la cohorte vacunada total
definida (TVC) o de la cohorte según protocolo (ATP) (Figura 1). El TVC incluyó
a todos los participantes que recibieron al menos una dosis de la vacuna.
La cohorte TVC se utilizó para el análisis de las muestras de CVS en mujeres
con muestras disponibles. El registro10Los valores de las proporciones calculadas
tanto para CVS como para muestras de suero se usaron para establecer el
coeficiente de correlación usando el coeficiente de Pearson entre pares de CVS y
muestras de suero de cada mujer.
El análisis ATP para la inmunogenicidad incluyó a todos los participantes para los que había
datos disponibles para al menos un componente del antígeno de la vacuna del estudio después
de la vacunación, y aquellos que cumplieron con todos los criterios de elegibilidad.
584 TF Schwarz et al. / Vacuna 27 (2009) 581–587

tabla 1
Estado serológico basal previo a la vacunación (cohorte total de vacunados).

Estado de seropositividad basal (norte, %) 15–25 años,norte=224 26–35 años,norte=226 46–55 años,norte=211 Total,norte=666

Ni VPH-16/18 189 (82,9) 153 (68,0) 136 (65,6) 479 (72,4)

VPH-16 solamente 23 (10,1) 40 (17,8) 45 (21,5) 108 (16,3)
VPH-18 solamente 10 (4,4) 17 (7,6) 8 (3,8) 35 (5,3)
Ambos VPH-16/18 6 (2.6) 15 (6,7) 19 (9,1) 40 (6,0)
Resultado no válido para HPV-16 o HPV-18a 1 (0,4) 1 (0,9) 2 (1,0) 4 (0,8)

HPV-16/18 se refiere a antígenos de HPV-16 o 18 únicos o combinados.

aLas mujeres con resultados serológicos al inicio no disponibles para cualquiera de los antígenos fueron excluidas de los análisis de respuesta inmune para ese antígeno.

ria y cumplieron con el protocolo del estudio. Los análisis de 3.3. Niveles de anticuerpos de la mucosa

inmunogenicidad se estratificaron según tres categorías de edad (15 a 25, 26

a 45 y 46 a 55 años de edad).
Se analizaron los resultados de seguridad en mujeres incluidas en el TVC
tanto para la fase inicial como para la de extensión. Las mujeres fueron
eliminadas de este análisis si no se administró una vacunación programada
y la mujer continuó participando en el estudio. Todos los análisis de
seguridad se estratificaron según tres categorías de edad (15 a 25, 26 a 45 y
46 a 55 años de edad).
En el Mes 24, un total de 250 mujeres se sometieron a la prueba de CVS y
149 mujeres tuvieron muestras de CVS con no más de 25 eritrocitos por
- L (Hemastix®).
Las correlaciones entre los títulos de anticuerpos anti-HPV-16 y anti-
HPV-18 en suero y CVS (estandarizados para IgG total) por edad en el
Mes 24 en th
eran de alto registro

0,73 a 0,90 fo

3. Resultados

3.1. Población de estudio y características basales

La fase inicial del estudio (del mes 0 al mes 12) se llevó a cabo entre
octubre de 2004 y enero de 2006. Se reclutaron un total de 667
participantes, de los cuales 666 recibieron al menos una dosis de la vacuna
HPV-16/18 AS04 (Figura 1). En el mes 24, se incluyeron un total de 531
mujeres en el seguimiento de la fase de extensión. La edad media de los
participantes fue de 35 años (desviación estándar [DE] = 12,40) y la mayoría
(99 %) de los participantes del estudio eran blancos/caucásicos. Más del 70%
de las mujeres evaluadas en la cohorte ATP eran seronegativas para HPV-16
y 18 al inicio del estudio (tabla 1).

3.2. Respuesta inmune serológica

En todos los grupos de edad, todas las mujeres inicialmente seronegativas se

seroconvirtieron tanto para el VPH-16 como para el VPH-18 un mes después de la
tercera dosis de la vacuna (Mes 7). En el análisis de ATP, los criterios de valoración
primarios y secundarios se lograron como resultado de la no inferioridad de las
tasas de seroconversión; 100% de seroconversión en mujeres de 26 a 45 años y de
46 a 55 años, en comparación con 100% de seroconversión en mujeres de 15 a 25
años. Hasta el mes 24, todas las mujeres permanecieron seropositivas para los
anticuerpos anti-HPV-16 y anti-HPV-18 independientemente de su edad.

Los títulos máximos de anticuerpos en todos los grupos de edad se

observaron en el Mes 7 (Figura 2). El perfil cinético inmunológico fue similar a los
observados en otros ensayos de eficacia clínica de la vacuna HPV-16/18 AS04 con
GMT máximos en el Mes 7 que disminuyeron gradualmente hasta el Mes 18,
seguidos de una meseta alcanzada en el Mes 24 (Figura 2)[14,19]. Se observó una
disminución de GMT dependiente de la edad con el aumento de la edad; sin
embargo, los valores absolutos fueron altos en todos los grupos de edad.
Las GMT máximas en el Mes 7 en el grupo de edad de 46 a 55 años
fueron 84 veces y 57 veces más altas para el VPH-16 y el VPH-18,
respectivamente, que las provocadas después de la infección natural (29,8
Figura 2.Niveles de anticuerpos en mujeres entre 15 y 55 años de edad (cohorte de
UE/ml y 22,7 UE/ml). para VPH-16 y VPH-18, respectivamente)[19]. Las GMT inmunogenicidad de ATP) inicialmente seronegativas para antígenos de VPH-16 o VPH-18. (a)
se mantuvieron 16 veces (VPH-16) y 8 veces (VPH-18) más altas que las VPH-16; (b) VPH-18; GMT = título medio geométrico; EU/mL = unidades ELISA por mililitro. Las
provocadas después de la infección natural hasta el Mes 24. Las GMT en los flechas indican los puntos temporales de vacunación (meses 0, 1 y 6). Los títulos medios

Meses 7, 12 y 18 en el grupo de 46 a 55 años fueron mayor o en el mismo
orden de magnitud que los GMT para HPV-16 y HPV-18 logrados durante la
fase de meseta (punto de tiempo de los meses 45 a 50) de un estudio de
eficacia en mujeres de 15 a 25 años de edad[14].
geométricos se muestran con un intervalo de confianza del 95 %. Seropositividad definida como≥
8 EU/mL para anti-HPV-16 y≥7 UE/ml para anti-VPH-18. Meseta = GMT en el punto temporal de los
meses 45 a 50 de la fase de extensión del estudio de eficacia a largo plazo[14]. Infección natural =
GMT en mujeres seropositivas, ADN negativo para VPH-16 y VPH-18 del ensayo de fase III
[19].
 2009) 581–587 585

de cualquier grado (Tabla 2). Los síntomas de grado 3 se informaron con baja
frecuencia. Se observó una disminución dependiente de la edad en la frecuencia
de notificación de síntomas locales en el lugar de la inyección para cualquier
síntoma de grado y de grado 3 (no se muestra). En general, los síntomas en el
lugar de la inyección fueron leves y transitorios, y los síntomas duraron de 2 a 3
días en todas las mujeres. La fatiga, el dolor de cabeza y la mialgia fueron los
síntomas generales solicitados informados con mayor frecuencia.Tabla 2). Los
síntomas de grado 3 también se informaron con baja frecuencia. Como se observó
para los síntomas locales solicitados, se observó una disminución dependiente de
la edad en la frecuencia de los síntomas generales solicitados (no se muestra). El
cumplimiento en cuanto a la administración de dosis según el protocolo fue
excelente en los tres grupos de edad, variando del 98,7 al 99,3%.
Hasta el mes 24, la incidencia de eventos adversos médicamente significativos fue
similar para todos los estratos de edad (Tabla 2). Los eventos adversos médicamente
significativos informados con mayor frecuencia (no se muestran) en todos los grupos de
edad fueron bronquitis (norte=8), depresión (norte=6) e hipertensión (norte=5).
En general, 14 participantes informaron un total de 15 SAE desde el mes
0 hasta el mes 24 (Tabla 2). El investigador consideró que un SAE estaba
potencialmente relacionado con la vacunación: a una mujer de 27 años se le
diagnosticó neuritis óptica de intensidad moderada. La afección se
desarrolló en el ojo izquierdo 9 días después de la primera dosis de
vacunación, se interrumpió el ciclo de vacunación pero el sujeto permaneció
en el estudio. La mujer fue tratada con una dosis alta de esteroides y no
presentó síntomas cuatro meses y medio después.

3.5. El embarazo

Hasta la visita del Mes 24, se informaron 15 embarazos en las

Fig. 3.Correlación de la relación entre la secreción cervicovaginal y las muestras de suero por
edad para HPV-16 y HPV-18. (a) VPH-16; (b) VPH-18. Los títulos se midieron utilizando un ensayo
ELISA para la detección de anticuerpos anti-HPV-16 y anti-HPV-18 tanto para la secreción
cervicovaginal como para las muestras de suero. Los diagramas de dispersión muestran la
relación [IgG específica/IgG total] transformada a logaritmo lineal10valores y trazados.
participantes del estudio. Ninguno de los embarazos comenzó durante
el ciclo de vacunación: se informaron dos embarazos del Mes 7 al Mes
12, siete del Mes 12 al Mes 18 y seis del Mes 18 al Mes 24. Hasta la
fecha, 11 embarazos han resultado en partos normales, un embarazo
es en curso y se interrumpieron dos embarazos (uno electivo y otro
espontáneo).

3.4. Evaluación de la tolerabilidad 4. Discusión

El número total de mujeres evaluadas para los resultados de seguridad en el Los resultados presentados de este estudio en curso son los
TVC se muestra enFigura 1. El dolor de cualquier grado fue el síntoma más primeros en describir la inmunogenicidad de la vacuna profiláctica
frecuente en el lugar de la inyección, seguido del enrojecimiento y la hinchazón. HPV-16/18 AS04 en mujeres mayores de 26 años.

Tabla 2
Incidencia de síntomas locales y generales solicitados durante el período de seguimiento de 7 días, así como eventos adversos médicamente significativos y graves informados después de la
administración de la vacuna HPV-16/18 L1 VLP AS04, en general por sujeto (cohorte total vacunada).

Evento Rango de edad (años)

15–25,norte=229 26–45,norte=226 46–55,norte=211

Estudio principal HPV-014 (resultados del mes 0 al mes 7)

AE locales solicitados
Dolor
cualquier gradonorte,% 220 (96,9) 210 (92,9) 171 (82,6)
Grado 3norte,% 23 (10,1) 15 (6,6) 9 (4.3)

Enrojecimiento

Ningúnnorte, % 133 (58,6) 126 (55,8) 101 (48,8)

Grado 3norte, % 0(0) 6 (2.7) 2 (1,0)

Hinchazón
Ningúnnorte, % 96 (42,3) 100 (44,2) 83 (40,1)
Grado 3norte, % 3 (1.3) 3 (1.3) 1 (0,5)

Síntomas generales solicitadosnorte, % 24 (10,5) 29 (12,8) 26 (12,3)

Fatiganorte, % 128 (56,4) 116 (51,3) 81 (39,1)
Dolor de cabezanorte, % 123 (54,2) 100 (44,2) 82 (39,6)
Mialgianorte, % 126 (55,5) 97 (42,9) 83 (40,1)

Estudio de extensión HPV-014 (resultados acumulados del mes 0 al mes 24)

EA médicamente significativosnorte, 24 (10,5) 29 (12,8) 26 (12,3)
% EA gravesnorte, % 4 (1,7) 3 (1.3) 8 (3,3)

EA, eventos adversos.

586 TF Schwarz et al. / Vacuna 27 (2009) 581–587
Al ingresar al estudio y en todos los grupos de edad, la gran mayoría de las
mujeres en este estudio eran seronegativas para el VPH-16/18 al ingresar (es
decir, ausencia de niveles detectables de anticuerpos antes de la vacunación). Esto
contrasta con la noción de que la gran mayoría de las mujeres sexualmente
activas se han infectado con el VPH y, por lo tanto, deben ser seropositivas. En
todos los grupos de edad, se midió una respuesta sólida de anticuerpos contra el
VPH-16 y 18 en todos los puntos de tiempo hasta el mes 24 con un 100 % de
seropositividad para ambos antígenos en mujeres inicialmente seronegativas para
anticuerpos contra el VPH-16/18. Las mujeres inicialmente seropositivas tendieron
a tener respuestas inmunitarias más altas en comparación con las mujeres
inicialmente seronegativas en los grupos de edad de 26 a 45 y 46 a 55 años (no se
muestran los datos).
Dado que incluso con el aumento de la edad, la mayoría de las mujeres no
tenían evidencia serológica de exposición previa a los tipos de VPH 16 o 18 y dado
que demostraron respuestas inmunitarias sólidas a la vacuna contra el cáncer de
cuello uterino con adyuvante AS04, se espera que las mujeres mayores de 26 años
sean probable que se beneficie de la vacuna contra el VPH si se expone al VPH 16
o 18 en el futuro.
En ausencia de un correlato serológico de protección identificado, los
GMT en este estudio se evaluaron utilizando otros puntos de referencia que
se han demostrado previamente como relevantes con respecto a la
protección contra infecciones virológicas y enfermedades relacionadas con
el VPH. Estos puntos de referencia son GMT logrados en mujeres vacunadas
en las que se ha demostrado la eficacia de la vacuna y GMT medidos en
mujeres que pudieron eliminar una infección natural (seropositivas/ADN
negativas)[14,19]. Dado que la infección natural por el VPH no siempre
confiere protección contra infecciones posteriores, se puede suponer que si
se identifica una correlación de protección, estará entre estos dos puntos de
referencia. Dado que se ha demostrado la reinfección con el mismo tipo de
VPH y la coinfección con múltiples tipos de VPH[21–23], el beneficio de la
vacunación profiláctica contra el VPH puede considerarse relevante para
todas las mujeres, incluidas las mayores de 26 años.
De manera similar a los datos generados con otros tipos de vacunas, en este
estudio se observaron GMT más bajos con el aumento de la edad.[24]. La vacuna
HPV-16/18 AS04 indujo un alto nivel de anticuerpos en mujeres de 46 a 55 años de
edad hasta el último punto de tiempo informado (mes 24), que fueron varias veces
más altos que los provocados después de la infección natural con HPV-16 y
VPH-18. En el mes 24, las GMT en mujeres de 26 a 55 años de edad en este estudio
estaban en el mismo rango que las GMT alcanzadas en el nivel de meseta en el
estudio de eficacia de seguimiento a largo plazo (6,4 años)[25,26]. En la categoría
de mayor edad, el valor de GMT anti-HPV-18 fue ligeramente inferior a este nivel
de meseta, pero muy por encima del nivel de infección natural. En general,
podemos concluir que es probable que la vacuna con adyuvante HPV-16/18 AS04
induzca niveles altos de anticuerpos en un grupo de edad que demostró tener
niveles de anticuerpos algo más bajos (mientras que las respuestas a la vacuna
son del 100 %) con el aumento de la edad. Estos altos niveles de anticuerpos
inducidos por la vacuna se mantienen en el tiempo y muy por encima de los
inducidos por la infección natural sola.
La infección por VPH ocurre en el cuello uterino y la inmunidad local juega un
papel clave en la eliminación o la persistencia de la infección viral, lo que puede
resultar en el desarrollo de una neoplasia cervical.[16,18]. Un mecanismo en el
que se cree que las vacunas contra el VPH basadas en L1 VLP brindan protección
contra las infecciones cervicales implica la inducción de anticuerpos séricos
neutralizantes que transudan a través del epitelio cervical en concentraciones
suficientemente altas para unirse a las partículas del virus del VPH. Los
anticuerpos inducidos por la vacuna que se encuentran en las secreciones de las
mucosas pueden prevenir nuevas infecciones, reinfecciones en otro sitio de la
región cervical, vaginal o vulvar, o reducir la carga viral de partículas virales
eliminadas por una infección activa. En el ensayo de eficacia a largo plazo, se
confirmó una correlación observada entre la IgG total (medida en este estudio por
ELISA) y los anticuerpos neutralizantes (medidos por el ensayo de neutralización
de pseudovirión) hasta 5,5 años, lo que sugiere que los anticuerpos generados por
el VPH- 16/18 AS04
vacuna son neutralizantes en el suero y en las secreciones mucosas
(comunicación personal).
El estudio actual muestra que la vacuna con adyuvante HPV-16/18
AS04 induce un alto nivel de anticuerpos IgG totales contra HPV-16/18
en el suero y en el cuello uterino hasta 24 meses después de la primera
dosis de la vacuna. Los niveles de anticuerpos contra el VPH-16 y el
VPH-18 en el CVS estaban altamente correlacionados con los niveles de
anticuerpos detectados en muestras de suero en todos los grupos de
edad estudiados. La mitad de las mujeres inscritas en el grupo de
mayor edad eran posmenopáusicas (durante al menos 1 año) y, por lo
tanto, se esperaba que produjeran significativamente menos CVS; sin
embargo, todavía se observó una alta correlación entre CVS y
anticuerpos séricos en el grupo de edad de 46 a 55 años. Estos
resultados indican que es probable que los anticuerpos IgG séricos
trasudan al epitelio cervical, independientemente de la edad, lo que
confiere inmunidad específica de sitio en el cuello uterino.
Los estudios clínicos han demostrado que los niveles de anticuerpos inducidos
por la vacuna con adyuvante HPV-16/18 AS04 son al menos dos veces más altos
que los inducidos con las mismas VLP de HPV-16/18 pero formuladas con
hidróxido de aluminio convencional.[27]. La formulación de la vacuna AS04
también provocó una respuesta de células B de memoria más sólida, lo que puede
contribuir al alto nivel sostenido de títulos de anticuerpos en todos los grupos de
edad estudiados. Dado que los adyuvantes se utilizan para mejorar la respuesta
inmunitaria, se podría esperar que el adyuvante AS04 en combinación con VLP de
VPH-16 y VPH-18 de alta calidad induzca una respuesta inmunitaria sólida en niñas
adolescentes y mujeres jóvenes, en quienes existe un alto riesgo de adquirir una
infección ya sea poco después del debut sexual, oa lo largo de la vida de todas las
mujeres sexualmente activas, que se mantendría durante un largo período de
tiempo independientemente de la edad.
En el presente estudio, la vacuna con adyuvante HPV-16/18 AS04 fue
bien tolerada en todos los grupos de edad hasta 2 años después de la
administración de la primera dosis de la vacuna, y la frecuencia de informes
de AA fue similar entre las tres categorías de edad. Otros estudios grandes,
incluido un grupo de control, han demostrado que esta vacuna y otras
vacunas que contienen AS04 son generalmente seguras y bien toleradas.
[13,14,19,28–30].
Teniendo en cuenta el riesgo creciente de que las infecciones por VPH se vuelvan
persistentes y la disminución general de la función inmunológica con el avance de la
edad, la vacunación contra el VPH para la prevención del cáncer de cuello uterino puede
proporcionar un beneficio sustancial a las mujeres de hasta 55 años de edad. Se están
realizando más estudios para ampliar nuestros hallazgos y evaluar la eficacia de la
vacuna para la prevención de enfermedades relacionadas con el VPH y los resultados
relacionados con el cuello uterino.
La vacuna HPV-16/18 AS04 fue inmunogénica y generalmente bien tolerada en
mujeres de 15 a 55 años. La vacuna pudo inducir una respuesta inmunitaria
sostenida y de alto nivel en mujeres mayores de 26 años tanto para el VPH-16
como para el 18 durante 2 años después de la primera dosis de la vacuna. Se logró
un cien por ciento de seropositividad en cada punto de tiempo hasta el mes 24.
Veinticuatro meses después de la primera dosis de vacuna, los niveles de
anticuerpos contra el VPH-16 y el VPH-18 en mujeres mayores de 26 años
alcanzaron una meseta comparable a la meseta de GMT observado en mujeres de
15 a 25 años de edad en un estudio de eficacia durante 6,4 años[14,26]; los niveles
de anticuerpos fueron varias veces más altos que los asociados con los títulos de
infección natural[19]. Además, también se detectaron altos niveles de anticuerpos
en el cuello uterino hasta 2 años después de la primera dosis de la vacuna, lo que
proporciona una base para la inmunidad inducida por la vacuna específica del
sitio.
Expresiones de gratitud
Todos los autores contribuyeron a la adquisición de datos y/o
interpretación de datos, redacción y revisión del manuscrito y
 TF Schwarz et al. / Vacuna 27 (2009) 581–587
decisión final de someter a publicación. Los autores agradecen a
Florence Jooris MD, GlaxoSmtihKline Biologicals por sus contribuciones
a la gestión del ensayo clínico, ya Catherine Bougelet BS,
GlaxoSmithKline Biologicals por realizar las pruebas serológicas en este
estudio. También nos gustaría agradecer a Susan L. Wieting PhD,
GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Bélgica por brindar asistencia
técnica en redacción y edición. GlaxoSmith-Kline Biologicals fue
responsable del diseño del estudio, la recopilación de datos y el
análisis.
Declaracion de conflicto de interes:Tino F. Schwarz ha recibido
honorarios de GlaxoSmithKline por realizar ensayos clínicos en nombre
de Stiftung Juliusspital, consultorías y conferencias. El Dr. Schneider ha
recibido honorarios por contribuciones al congreso y participación en el
consejo asesor. El Dr. Wysocki ha sido patrocinado por GSK para
participar en un congreso científico internacional. Sylviane Poncelet,
Toufik Zahaf, Karin Hardt y Dominique Descamps son empleados de
GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Bélgica. Gary Dubin es un
empleado de GlaxoSmithKline Biologicals, King of Prussia, PA, EE. UU.
Declaración de financiación:Este estudio (105879/014) fue coordinado y
financiado por GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Bélgica.
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