CAPÍTULO

63 Lesiones preinvasoras del cuello uterino

Carlos Villegas Cruz

David Francisco Cantú de León

Es bien conocido que al carcinoma invasor del cérvix lo anteceden lesiones precursoras que
muestran las mismas alteraciones citológicas que el cáncer invasor, pero con la característi-
ca de preservar el estroma cervical. Estas alteraciones, conocidas como displasias o neopla-
sias intraepiteliales del cérvix (NIC), son precursoras del cáncer invasor, y si se las detecta
y trata de forma oportuna se evita la progresión de la enfermedad.1 La prevalencia de
las NIC es mayor de los 20 a 25 años de edad, y 40 a 50% se presenta en parejas portadoras
de la infección por el virus del papiloma humano (HPV), una de cuyas características es
que 50% de las lesiones es subclínico. En México, la identificación del carcinoma cérvi-
co-uterino in situ aumentó en los últimos años. En el Instituto Nacional de Cancerología,
según datos publicados en 2007, durante cinco años se atendieron 1 269 nuevos casos de
este tipo de lesiones, donde el grupo etario más afectado fue el comprendido entre los 30
y 50 años de edad.2

Factores de riesgo
Los factores de riesgo más importantes se encuentran vinculados a la conducta sexual del
individuo.3 La Norma Oficial Mexicana considera como factores de riesgo los siguientes
(NOM-014-SSS2-1994, modificada el 31 de mayo de 2007):
• Mujer en el grupo de 25 a 64 años de edad
• Inicio temprano de relaciones sexuales (antes de los 18 años)
• Antecedente de enfermedades de transmisión sexual
• Infección cérvico-vaginal por HPV
• Múltiples parejas sexuales (de ella o de su compañero)
• Tabaquismo
• Desnutrición
• Deficiencia de antioxidantes
• Pacientes con inmunodeficiencias
• Nunca haberse practicado el estudio citológico

Etiología
Como en otras neoplasias malignas, el origen es multifactorial, pero se ha podido definir
el importante papel etiológico del HPV. Los HPV son virus DNA; el genoma es circular
y consta de unos 8 000 pares de bases incluidos en una cápside. El genoma viral puede
dividirse en tres regiones:
• Región reguladora, contiene las secuencias para la replicación y expresión de los genes
virales.

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 2 Parte IX Neoplasias ginecológicas

• Región genética viral temprana, representa casi la mitad del genoma viral. Los genes
tempranos E-1 y E-2 desempeñan la función replicadora y tienen el control transcrip-
cional; E-6 y E-7 son los que alteran el crecimiento de las células infectadas y, en parte,
los que ejercen el control transcripcional de la célula hospedadora, lo cual afecta el
ciclo celular; el E-5 modula la división celular desde la membrana celular.
• Región tardía, integrada por los genes L-1 y L-2, que codifican las proteínas de la
cápside viral.
Las oncoproteínas E-6 y E-7 modifican la función de los productos de los genes supre-
sores tumorales (p. ej., p-53).4 La proteína E-7 forma complejos con el producto del gen del
retinoblastoma (Rb, también designado como p-105) y las proteínas relacionadas p-107 y
p-130. La proteína E-6 interactúa con la proteína p-53, que se encuentra mutada en varias
neoplasias humanas.4 Al unirse la proteína E-6 a p-53, ésta se inactiva por un incremento
de su degradación e impide la activación de la apoptosis.5
Se han identificado 34 tipos de virus del papiloma en animales y más de 115 tipos de
HPV. De estos últimos, se ha concluido, según la Agencia Internacional para la Investiga-
ción del Cáncer, que 14 tipos se vinculan con un mayor riesgo de presentar alteraciones
epiteliales importantes (RR 83.3, IC al 95% 54.9-105.3). Los tipos de alto riesgo son 16,
18, 45, 31, 52, 33, 58, 35, 59, 51, 56, 39, 73, 82. Se ha señalado que, desde el punto de vista
estadístico, el riesgo no difiere en relación con el HPV 16.
Estos tipos se han identificado en lesiones invasoras y también en sus precursores.6,7
Tanto el tipo 16 como el 18 son la causa de 50 y 20% de los tumores malignos del cérvix,
según lo han demostrado los estudios epidemiológicos.

Infección por el HPV y vacunas profilácticas

Se sabe que la infección por el HPV se halla bastante extendida en el ser humano, a tal
punto que se la considera la infección de transmisión sexual más usual, ya que supera a
la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) o al virus del herpes simple
(HSV) tipo 2. Se estima que la transmisibilidad promedio es de 40% por cada acto sexual.8
Cualquier variable relacionada con la actividad sexual, como el número de parejas se-
xuales, compañeros sexuales recientes y mantener actividad sexual con parejas que tienen
otras parejas (independientemente de su sexo), es un factor de riesgo para la infección por
el HPV.9
Se considera que el riesgo de contraerla a lo largo de la vida es de 75%. Si se toma en
cuenta que los datos varían de región en región, la población menor de 30 años muestra
una prevalencia tan alta como 58.9 por ciento.10
Su vínculo con las lesiones premalignas y malignas del cérvix uterino es igual de cono-
cida, pero no es posible afirmar que sea la única causa de las mismas. En la mayoría de las
ocasiones, las infecciones pasan inadvertidas por la paciente y sólo una pequeña proporción
progresa a una lesión de mayor grado hasta el cáncer invasor. Son aquellas mujeres en que
la infección permanece por tiempos prolongados las que están en mayor riesgo de progre-
sar a una lesión de alto grado o cáncer.11
Al considerar al HPV como factor etiológico del cáncer cervical y saber que la me-
jor manera de controlar una infección a nivel poblacional es la prevención primaria
(tanto mediante educación como a través de la profilaxis), se ha puesto una gran atención
al desarrollo de vacunas profilácticas contra la infección por este virus. Con este fin, se han
desarrollado dos vacunas, una de las cuales, Gardasil®, ya cuenta con aprobación para su uso

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Cuadro 63-1 Comparación entre vacunas.

Laboratorio MSD ∕ Merck GSK

Nombre Gardasil
Enfermedad objetivo Condilomas genitales, displasia
y cáncer
Esquema y dosis 0, 2, 5 meses; 0.5 ml IM
HPV del que protege 6, 11, 16, 18 (cuadrivalente)
Cantidad de VLP 20 ∕ 40 ∕ 40 ∕ 20 μg
Adyuvante Sulfato de hidroxifosfato de
aluminio amorfo
Sistema de producción Levadura (Saccharomyces
cerevisiae)
Aprobación 8 de junio de 2006
Seguridad Bien tolerada, algunos efectos
secundarios menores y ningún
efecto secundario grave
Inmunogenicidad Seroconversión 100%
Títulos de anticuerpos 1-19 veces mayor que la infec-
ción natural ( 3 años)
Eficacia para prevenir la 89%
infección persistente
Cervarix
Displasia cervical y cáncer
0, 1, 6 meses; 0.5 ml IM
16, 18 (bivalente)
20 ∕ 20 μg
Sulfato de hidroxifosfato de
aluminio amorfo + MLP (AS04)
Células de insecto (SF9) ∕ bacu-
lovirus
Pendiente
Bien tolerada, algunos efectos
secundarios menores y ningún
efecto secundario grave
Seroconversión 100%
14-17 veces mayor que la infec-
ción natural (4.5 años)
100%

Protección cruzada Ninguna HPV-35 (95%), HPV-31 (54%)

Modificado de EJOG 2007;130:25-29.

y es tetravalente ya que contiene antígenos contra HPV 16, 18, 6 y 11. La otra, Cervarix®, es
una vacuna bivalente diseñada de manera específica para la prevención del cáncer, ya que
contiene antígenos contra los HPV 16 y 18; su inconveniente es que reacciona de forma
cruzada contra otros dos virus de alto riesgo, el 31 y el 45, tal vez gracias a su adyuvante,
el AS-04. Si bien el objetivo primordial no era lograr esta tetravalencia, se ha observado
este efecto, el cual incrementa en por lo menos 10% la protección, que alcanza el 80% de
los HPV de alto riesgo. En el cuadro 63-1, se muestran las características más importantes
de ambas vacunas.
Ambas se desarrollaron mediante la expresión recombinante de proteínas de la cápsi-
de viral (proteína L-1), que al ser sintetizadas tienen la cualidad de autoensamblarse para
formar estructuras similares a las que se encuentran en los viriones.12,13 Estas reciben el
nombre genérico de partículas similares a virus o VLP (del inglés, virus like particles). Estas
VLP tienen un gran efecto antigénico, con la gran ventaja de no producir infección, una
característica de suma relevancia ya que en condiciones naturales, y por las características
propias de los mecanismos por los cuales el virus evade el sistema inmunológico, la res-
puesta inmunitaria que se expresa en la producción de anticuerpos neutralizantes es rela-
tivamente reducida. Lo anterior pudo observarse en los estudios iniciales, donde los niveles
de anticuerpos eran casi 100 veces más altos en comparación con la infección natural.14,15

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 4 Parte IX Neoplasias ginecológicas

Ambas vacunas han sido eficaces al 100% de seroconversión en todos los estudios. En
la revisión sistemática de Rambout y colaboradores que incluyó seis estudios, con valores
de 5 ∕ 5 en la escala de Jadad,16 y un total de 40 323 participantes de razas distintas de con-
tinentes diferentes, se evidenció que ambas vacunas tienen efectividad similar en la pre-
vención de NIC-2 o mayor. La vacuna bivalente mostró protección de 81% [Peto OR 0.19
(0.08-0.44)] y la cuadrivalente de al menos 35% [Peto OR 0.65 (0.46-0.92)] en el análisis de
intención de tratar. En la prevención de cualquier NIC, ambas vacunas son igual de eficaces
en la protección (60 al 90%).
La autorización de la vacuna cuadrivalente por parte de las autoridades sanitarias de
Estados Unidos determinó que los diferentes organismos reguladores propongan las guías
para la aplicación de la misma. El consenso de los diferentes colegios médicos es vacunar
a todas las mujeres entre los 9 y 26 años de edad y de preferencia antes de iniciar la vida
sexual (cuadro 63-2).
Es de importancia mencionar que existe un grupo de síntomas secundarios a la vacu-
nación, como son dolor en el sitio de la misma (78%), equimosis (17%), desmayo (15%) y
edema en el sitio de inyección (14%); estos síntomas se presentan con mayor frecuencia en
las pacientes más jóvenes que en las de mayor edad.17
Uno de los aspectos más importantes en cualquier programa de vacunación es el por-
centaje de población al que se puede acceder. En el caso que nos ocupa, si se implementa en
forma adecuada, es posible observar resultados en pocos años, y así entre 5 y 10 años sería
posible disminuir en al menos 50% las lesiones de alto grado, así como al menos 40% de las
anormalidades citológicas y 30% de las infecciones por HPV de alto riesgo. No obstante, el
resultado final cuantificable mediante la prevención de muertes por cáncer invasor sería
observable después de varias décadas.
Se considera que para obtener buenos resultados es necesario aplicar las vacunas en
al menos 70 a 80% de las niñas prepúberes, un nivel de inmunización difícil de alcanzar
debido, al menos en Estados Unidos, a la resistencia de algunos grupos que han descrito
a estas vacunas como “la vacuna de la promiscuidad”. Dichas personas entienden que la
vacunación estimula a las jóvenes a iniciar la actividad sexual gracias a lo que se ha deno-
minado “el efecto desinhibitorio”, lo cual ha provocado que se generen grupos tanto a favor
como en contra.18
Cabe mencionar que el hecho de que una mujer reciba el esquema completo de vacu-
nación contra el HPV no la exime de continuar con la vigilancia periódica y la detección
temprana mediante la realización de la citología cervicovaginal.12,19
Todavía existen aspectos que son controversiales, y que se espera se esclarezcan a la
brevedad, como son si se requerirá un refuerzo, la edad más adecuada para la vacunación,
si resultará necesario vacunar a los varones y a qué edad sería más conveniente hacerlo,
entre otros. Sin embargo, en el CDC ya elaboraron las guías para la vacunación en estas
poblaciones, como se muestra en el cuadro 63-2.
Las vacunas terapéuticas contra enfermedades relacionadas con el HPV aún se en-
cuentran en investigación en estudios tanto preclínicos como clínicos, y aunque su eficacia
hasta el momento es reducida, se espera obtener resultados alentadores en corto tiempo.20

Nomenclatura
Las alteraciones epiteliales cervicales se clasifican de acuerdo con las características cito-
lógicas y grado de maduración celular. La NIC-1, o displasia leve, presenta maduración de
los dos tercios superiores del epitelio; las células superficiales poseen un grado discreto

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 Capítulo 63 Lesiones preinvasoras del cuello uterino 5

Cuadro 63-2 Recomendaciones para el uso de vacunas contra el HPV.

Organización
Centro para el Control de Enfermedades (CDC,
Estados Unidos)
Colegio Americano de Ginecología y Obstetri-
cia (ACOG, Estados Unidos)
Sociedad Americana del Cáncer (ACS)
Lineamientos
Vacunación general entre 11 y 12 años. La
vacunación se puede iniciar desde los 9 años y
hasta los 13 a 26 años
Vacunación general a mujeres entre los 9 y 26
años
Vacunación general a niñas de 11-12 años.
Se pueden vacunar entre los 13 y 18 años.
No hay información suficiente para vacunar a
mujeres mayores de 19 a 26 años

Modificado de Chan. JCO 2007;25:2975-2982.

de atipia citológica que casi siempre corresponde a cambios coilocíticos y las mitosis se
encuentran confinadas a la capa basal. La NIC-2, o displasia moderada, evidencia madu-
ración exclusiva del tercio superior y se observa atipia citológica y mitosis en los dos ter-
cios inferiores del epitelio. La NIC-3, o displasia grave, no muestra maduración; los cambios
atípicos y las mitosis se reconocen en todo el espesor del epitelio. En otra sección de este
texto se amplía sobre este tópico y se hace énfasis en las equivalencias con la nomenclatura
de Bethesda.

Evolución natural
El conocimiento de la evolución natural procede de estudios retrospectivos; además, la
diversidad de criterios para diagnosticar lesiones de bajo grado conduce a tasas imprecisas
de progresión, regresión y persistencia.
En relación con la NIC-1, se reportan tasas de regresión que van de 50 a 75% de los
casos.21 Para la NIC-2, en ausencia de tratamiento, 42% se resuelve de modo espontáneo,
35% persiste y 22% progresa a carcinoma in situ o invasor. En el caso de la NIC-3, solo 32%
se resuelve sin tratamiento, hasta 56% persiste y 14% progresa.
Una lesión displásica muy leve puede progresar hasta carcinoma in situ en un tiempo
promedio de 85 meses; una displasia de bajo grado en 58 y una moderada en 38 meses; la
displasia grave progresa en menos de 12 meses.22

Detección
Los programas de detección tienen como objetivo identificar a las pacientes asintomáticas
con lesiones premalignas en las que el tratamiento conduce a la curación. Las personas so-
metidas a un estudio citológico de rutina tienen menor riesgo de desarrollar un carcinoma
cervical invasor respecto de aquellas que nunca se sometieron al estudio; en estas últimas,
el riesgo aumenta 2 a 10 veces.23,24
De acuerdo con la norma oficial (NOM-014-SSA2-1994 modificada), los lineamientos
para México indican aplicar la detección de la siguiente forma:
• Mujer en el grupo de 25 a 64 años de edad, en forma anual o a cualquier edad que lo
solicite.

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 6 Parte IX Neoplasias ginecológicas

Cuadro 63-3 Recomendaciones para realizar citología cervical.

< 21 años 21 a 65 años 30 a 65 años > 65 años

ACS No realizar Citología cada Citología cada 3 No tamizaje

ASCCP 3 años años o citología
ASCP + DNA-HPV
2012 cada 5 años
ACOG ∕ 2012 No realizar Citología cada Citología cada 3 No tamizaje
3 años años o citología
+ DNA-HPV
cada 5 años
USPS TF No realizar Citología cada Citología cada 3 No tamizaje
2012 3 años años o citología
+ DNA-HPV
cada 5 años
NOM-014-SSA2 Inicio a los 25 Anualmente Cada 3 años Pueden ser
1998 años o en toda Al contar con usadas como
mujer que lo 2 citologías complemento
solicite negativas

• Mujeres con dos citologías anuales consecutivas con resultado negativo a lesión in-
traepitelial o cáncer, se realizan la detección cada tres años.
El resto de las recomendaciones de otras asociaciones se muestra en el cuadro 63-3.
Como parte de la evaluación de lesiones cervicales tempranas, también se emplea la
detección del DNA del HPV con dos usos principales. Para estratificación del riesgo en
pacientes de 21 años o mayores con ASCUS, en posmenopáusicas con lesión de bajo grado
y como tamizaje primario en mayores de 30 años en conjunto con citología. También se le
emplea en el seguimiento después de NIC I, citología con ASCUS, ASC-H, lesión de bajo
grado y AGC, y después del tratamiento de NIC-2 y 3.25,26

Evaluación de la paciente con citología anormal

La colposcopia no debe utilizarse como método de tamizaje ya que se requieren cuantio-
sos recursos y preparación especial para realizarla en forma adecuada; no obstante, toda
anormalidad citológica es indicación para realizar un estudio de este tipo. El objetivo es
revelar anormalidades que guían la toma de biopsias para descartar un cáncer invasor. En
la colposcopia, se evalúan diversos asuntos, y de acuerdo con la International Federation of
Cervical Pathology and Colposcopy se debe emplear la siguiente terminología:27
• Evaluación general.
– Colposcopia adecuada o inadecuada y por qué razón.
– Visibilidad de la unión escamocolumnar (completa, parcial o invisible).
• Hallazgos colposcópicos normales.
– Epitelio escamoso original: maduro, atrófico.
– Epitelio columnar: ectópico, ectropión.
– Epitelio con metaplasia escamosa, quistes de Naboth, glándulas abiertas.
– Tejido decidual en el embarazo.

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• Hallazgos colposcópicos anormales.

– Localización de la lesión.
– Tamaño de la lesión: número de cuadrantes cervicales que cubre la lesión.
– Tamaño de la lesión como porcentaje del cérvix.
– Grado 1 (menor): mosaico fino, puntilleo fino, epitelio acetoblanco delgado, irre-
gular, borde geográfico.
– Grado 2 (mayor): borde nítido, signo de la cresta, signo del margen interior, epitelio
acetoblanco denso, mosaico grueso, puntilleo grueso, rápida aparición de tejido
acetoblanco, cripta (glándula) abierta.
– Inespecífico: leucoplaquia, erosión.
– Tinción de Lugol (prueba de Schiller): teñida o no teñida.
• Sospecha de invasión.
– Vasos atípicos.
– Signos adicionales: vasos frágiles, superficie irregular, lesión exofítica, necrosis, ul-
ceración, tumor o neoplasia burda.
• Hallazgos diversos.
– Zona de transformación congénita, condiloma, pólipo (ectocervical o endocervical),
inflamación, estenosis, anomalía congénita, consecuencia postratamiento, endo-
metriosis.
A mayor número de anormalidades, mayor posibilidad de lesión de alto grado o cáncer
invasor.

Tratamiento
El tratamiento depende del grado de la lesión, la disponibilidad de recursos médicos, la
experiencia para efectuar procedimientos específicos y la preferencia de la paciente.

Lesión intraepitelial escamosa de bajo grado

De acuerdo con el College of American Pathologists, en 2003, se estimó que las lesiones
de bajo grado se reportan en 2.9% de las citologías cervicales.28 En las lesiones confirmadas
por histología, se ha demostrado la infección por HPV en 76.6 a 80%, y en la mayoría de los
casos estuvieron causadas por virus de alto riesgo.26 La American Society for Colposcopy
and Cervical Pathology (ASCCP) recomienda que aquellas pacientes con reporte de biopsia
de lesión intraepitelial cervical de bajo grado (LIEBG) y antecedente de citología cervical
con LIEBG o ASCUS se mantengan en vigilancia, y se les practique citología cervical e iden-
tificación del DNA de HPV al año; si ambas resultan negativas, continuar con el tamizaje
en tres años. En caso de que la lesión sea precedida por una citología cervical con ASC-H
o LIEAG, se recomienda una nueva citología cervical e identificación del DNA de HPV
al año y a los dos años; si ambas pruebas son negativas, continuar con el tamizaje cada tres
años. En el caso de una nueva anormalidad en los estudios, realizar colposcopia. Sólo en
el caso de persistencia de la lesión por al menos dos años se sugiere el tratamiento, ya sea
ablativo o escisional. En el caso de pacientes de 21 a 24 años, la vigilancia es el tratamiento
de elección, y consiste en realizar una citología cervical anual.
En el Instituto Nacional de Cancerología de México, la conducta es expectante y se
limita a practicar una citología cérvico-vaginal con colposcopia cada seis meses durante los
primeros dos años y luego cada año.

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 8 Parte IX Neoplasias ginecológicas

Lesión intraepitelial escamosa de alto grado

En virtud de la alta tasa de persistencia y progresión de estas alteraciones, la vigilancia no
es una opción. En pacientes con diagnóstico confirmado por biopsia de lesión intraepitelial
escamosa de alto grado (NIC-2 o 3), con invasión descartada y la colposcopia satisfactoria,
los métodos ablativos (crioterapia, electrocoagulación, vaporización con láser) y escisiona-
les (cono con asa diatérmica, conización con láser o bisturí frío, histerectomía total) son
terapéuticas aceptadas. Sólo se recomienda la vigilancia con citología y colposcopia en mu-
jeres embarazadas y mujeres jóvenes. La histerectomía no se recomienda como tratamiento
primario en ningún escenario.
Si el estudio del cono revela bordes positivos, es necesario realizar un procedimiento
quirúrgico definitivo (histerectomía extrafascial), puesto que el factor más importante para
la recurrencia o persistencia es el estado de los márgenes del cono. Las tasas de recurrencia
o persistencia pueden llegar a ser hasta de 16% en caso de bordes positivos, en contraste
con 4% si son negativos.
Los esquemas de seguimiento incluyen citología, citología y colposcopia, y algunas
veces determinación de HPV de alto riesgo. Se considera que la citología tiene índice de
detección de enfermedad recurrente o persistente de 90%. En el INCan, se practica citología
y colposcopia cada cuatro meses por dos años y luego colposcopia anual. En pacientes con
cono cervical y bordes positivos, el tratamiento ofrecido es la histerectomía total debido
al difícil seguimiento de los individuos. En las personas no susceptibles a un seguimiento
adecuado y en quienes el deseo de procrear no es una limitante, la histerectomía extra-
fascial es una opción que produce curación hasta en 98% de los casos. Se recomienda un
seguimiento trimestral con citología por un año y, si las citologías son negativas, se puede
optar por un seguimiento menos frecuente, incluso anual.

Grupos especiales
Paciente embarazada
Se recomienda realizar una citología cervical en la primera consulta del control prenatal.
Al decidir realizar colposcopia, se deben conocer los cambios propios del embarazo y tener
experiencia en este grupo de pacientes. Si la colposcopia es insatisfactoria en el primer
trimestre, se debe repetir en el segundo trimestre. No se ha demostrado riesgo por el uso
de ácido acético o Lugol y, en caso de lesiones de alta sospecha de malignidad, se practica
una biopsia de cérvix, de preferencia después del primer trimestre. El legrado endocervical
está contraindicado.
En caso de lesiones de bajo grado, se prefiere la vigilancia, con colposcopia para evalua-
ción de la paciente embarazada que no es adolescente. En ausencia de NIC-2 o 3 o cáncer
en la citología, colposcopia o biopsia, es aceptable diferir la colposcopia inicial hasta las seis
semanas posparto. También es aceptable realizar citologías o colposcopias adicionales en
intervalos de 12 semanas.29,30
En el caso de lesiones citológicas de alto grado que correlacionen con la colposcopia,
con o sin biopsia, se debe dar seguimiento cada 12 semanas con colposcopia. Hay que con-
siderar la toma de una muestra de biopsia si la lesión sugiere cambios de alto grado o
mayor, y repetir la biopsia en caso de que la apariencia de la lesión empeore o la citología
sugiera invasión. 29,30
El cono cervical terapéutico está contraindicado, y se reserva como recurso diagnósti-
co en caso de microinvasión o adenocarcinoma in situ en una biopsia por punción o fuerte

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 Capítulo 63 Lesiones preinvasoras del cuello uterino 9

sospecha de invasión por colposcopia, citología, o de una histología que no puede confir-
marse.31 En el INCan, se realiza colposcopia y citología con toma de muestra de biopsia
en caso de lesiones sospechosas de alto grado. Tanto para LIEBG como para LIEAG, se
opta por la vigilancia, colposcopia y citología a las 12 semanas posparto. El cono cervical
se reserva para casos de microinvasión o fuerte sospecha de invasión.

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