HEMOSTASIA SECUNDARIA FACTORES PROCOAGULANTES

MECANISMOS DE COAGULACIÓN Factores que participan en la hemostasia

Originalmente fue descrito como una cascada Designados con números romanos (I al XIII)
= vía clásica.
Números según se descubrieron
Los factores de coagulación están en la sangre
La letra “a” indica la forma activada
de manera inactiva como precursores de los
factores de coagulación (zimógenos) los cuales VÍA INTRÍNSECA
son secuencialmente activados por enzimas.
✓ Precalicraina (PK)
Por lo tanto, cada zimógeno sirve como
✓ HK: cininógeno de alto peso molecular
sustrato para la enzima siguiente en la Xa = Factor 10 activado -> Va a vía común para
✓ XII
cascada. pasar el fibrinógeno a fibrina.
✓ XI
Una vez el zimógeno es activado se convierte en ✓ IX Cada reacción de estas vías da como resultado
una enzima. ✓ VIII el ensamblado de un complejo compuesto por
una enzima (factor de coagulación activado),
CASCADA DE LA COAGULACION VÍA EXTRÍNSECA
un sustrato (proenzima de un factor de
2 vías clásicas: ✓ VII coagulación) y un cofactor que actúa
✓ Factor tisular (TF; III) posibilitando la reacción. Para que esto ocurra
✓ Intrínseca: Componentes que inician la
necesitamos una superficie fosfolipídica como
cascada son intraplasmáticos (en VÍA COMÚN
la de las plaquetas.
sangre).
✓ X
✓ Extrínseca: Para iniciar la cascada Estos componentes se ensamblan en general
✓ V
necesitan un factor que no se encuentra sobre una superficie fosfolipídica y se
✓ II
en la sangre llamado factor tisular mantienen unidos por medio de puentes
✓ I
(proviene de un vaso roto, de los formados por iones Ca2+.
fibroblastos expuestos en una lesión), el En ambos casos se activa al factor X,
Por lo tanto, la reacción en cascada tiende a
cual activará al factor VII iniciando la convergiendo en una vía común actuando en el
producirse en un sitio donde este ensamblaje
cascada. fibrinógeno, transformándolo en fibrina, esta
puede ocurrir; por ej: sobre la superficie de
última formará la malla estable del tapón
plaquetas activadas.
hemostático secundario.
 MODELO CLÁSICO DE COAGULACIÓN
factor
El factor VII en presencia de calcio actuará en el
extrínseca(se sabe debido a estudios in vitro).
factor X. Mientras en la vía intrínseca el factor XII
actuará sobre el XI, el cual actuará sobre el IX
quien formará un complejo con el factor VIII (en
la membrana de los fosfolípidos) actuando en el
factor X (vía común), aquí este factor
interactuará con el factor V en la membrana
plaquetaria (en presencia de calcio), actuando
en conjunto (complejo protrombinasa) sobre la
protrombina, transformándola en trombina,
quien actuará sobre el fibrinógeno,
transformándolo en fibrina, esta última gracias
al factor XIII activado, producirá Crosslinked,
que es la formación de la malla de fibrina.
Este modelo es antiguo y es importante en
estudios in vitro para diagnosticar errores en
vías intrínsecas o extrínseca.
*Un paciente con hemofilia A (deficiencia del amplificación, donde se producirá mayores
VII) presenta fallos de la vía cantidades de trombina, quienes actuarán con
el complejo factor VIIA, IXA Y XA, produciendo
grandes cantidades de trombina (fase de
MODELO CELULAR DE LA COAGULACIÓN
propagación), concluyendo con la formación
de monómeros de fibrina→ Cross-linked→
Complejo más estable dado por el factor XIII
activado. El coágulo se disolverá en la fase de
terminación.
En resumen, las diferencias entre el modelo
clásico y celular, es que el modelo celular
plantea que quien inicia todo este proceso es
exclusivamente el factor tisular, y que las
células cumplen un rol muy importante, pues sin
por ejemplo, el fibroblasto no llegarían las
plaquetas y no se activarían, recordemos que
sin las membranas de las plaquetas no se
podría llevar a cabo la cascada de coagulación.
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FACTORES DE
COAGULACIÓN

Postula que debe estar presente el factor tisular

Factor V y VIII actúan como cofactores debido
a que no actúan por si solos. El modelo celular
de la coagulación plantea que el factor tisular es
quien inicia la coagulación y que debe haber
presencia de células en la cascada.
(O el factor III), debe haber un trauma o un daño
en los vasos donde se exponga el colágeno y los
fibroblastos para que se libere el factor tisular y *Algunos de estos factores son dependientes de
comience la fase de iniciación, que es la fase Vitamina K.
donde se desencadenará la cascada clásica y
se producirán pequeñas cantidades de
trombina que permitirán que se activen más
factores de coagulación produciendo la fase de
 FACTORES DE LA COAGULACIÓN VITAMINA K residuo de ácido glutámico, siendo factores generará uniones covalentes entre
DEPENDIENTES (2-7-9 y 10) inactivos (PIVKA), en presencia de vitamina K, glutamina-lisina estabilizando la
la enzima vitamina k reductasa producirá malla.
Corresponden a:
epóxido de vitamina k, produciendo una
✓ Protrombina (factor II) carboxilación en el residuo de ácido glutámico
✓ Factores VII, IX y X. de estos precursores, activando a estos factores
✓ Proteínas C(degrada al factor V y VII) y permitiéndole unirse a los fosfolípidos de la
S(cofactor) (factores anticoagulantes membrana plaquetaria. Por lo tanto, en una
naturales). deficiencia de vitamina K, sí se forman estos
factores, sin embargo, no se activan.
Vitamina K se encuentra en vegetales,
bacterias, pescado e hígado. Warfarina(anticoagulante): Inhibirá a la
vitamina K reductasa
Un déficit de esta provoca problemas
de coagulación. En el proceso de carboxilación vitamina K es
convertido a epóxido de vitamina K por
Carboxilación del ácido glutámico en estos
vitamina K epóxido reductasa (VKORC-1).
factores permite su unión al calcio y fosfolípido
plaquetario. FORMACIÓN DE FIBRINA Imagen: Fibrinógeno: tiene dominio E y 2

La malla de fibrina insoluble se forma a partir dominios D→ primero se clivan los

del fibrinógeno, mediante tres pasos: fibrinopéptidos por la trombina= cambia la

carga a dominio E= + (inicialmente tiene carga
✓ Clivaje proteolítico: trombina actúa -), dominios D siguen negativos→ dominio E se
sobre uniones de arginina-glisina une a dominios D de otros monómeros→ se
formando monómeros de fibrina. forman polímeros inestables= unidos por
o (Trombina clivará a puentes de H (entre dominio E-D)→ llega F XIIIa
fibrinopéptidos(le da carga -) que en presencia de calcio genera uniones
del dominio E). covalentes entre glutamina-lisina (entre
Imagen: Precursor forms of factor (…)(PIVKA) -> ✓ Ocurre polimerización espontánea de dominios D) = malla estabilizada.
Necesitan de la vitamina K para activar estas los monómeros de fibrina = inestables.
o (Esto ocurre debido a que el *Algo que dijo la profe: Si se está cortando el
proteínas. Esto lo hace por la carboxilación del
dominio E, como ya no tiene a polímero de fibrina estabilizada podemos ver
ácido glutámico. Si no hay calcio, no se puede
los fibrinopéptidos, es (+) y se que hay enlaces simples, que no son difíciles de
echar andar la maquinaria de coagulación. Otro
puede unir a los dominios clivar. Pero en el caso de querer clivar los que
componente es la WARFARINA, que es una
D(tienen carga -)). tienen doble enlace, entonces se hará más
inhibidora, con el fin de regular.
✓ Estabilización de los polímeros ocurre complejo, lo que hará que actúe como
Estos factores vitamina K dependientes, gracias al cross linking catalizado por el marcador para poder diagnosticar una
inicialmente se forman en el hígado con un factor XIIIa en presencia de calcio, que
trombosis en un paciente. Porque hay mucha 2) Tiempo de protrombina: Mide vía extrínseca primario formado por las plaquetas. Mide
dificultad para romper estos enlaces. (principalmente)+ la vía común (en menor cuánto se demora en dejar de sangrar.
grado).
PRUEBAS DE LABORATORIO Si por ejemplo el tiempo de sangría
3) Tiempo de trombina (15-20seg): Mide fuera 20 min y el recuento de plaquetas
✓ Color rosado→ Vía intrínseca
exclusivamente la vía común. es normal, entonces habría una
✓ Color celeste→ Vía extrínseca
funcionalidad alterada de plaquetas ->
✓ Color violeta→ Vía común Ejemplos de aplicación:
Hemostasia primaria.
Existen pruebas de laboratorio (3) que permiten ✓ En un paciente con deficiencia de
PFA-100: Método in vitro pero donde no se
identificar qué vía esta alterada dentro de la fibrinógeno estaría alterado todos los
realiza corte, similar al anterior.
cascada de coagulación o hemostasia exámenes, sin embargo, esencialmente
secundaria: estaría alterado el de tiempo de INR: razón que se obtiene a partir del tiempo de
trombina. protrombina y es necesaria de medir para
1) Tiempo de tromboplastina parcial activado
✓ Deficiencia de VITAMINA K: Estaría pacientes que se están medicando con
(TTPA):
afectada la VÍA INTRÍNSECA, EXTRÍNSECA anticoagulantes.
✓ Mide la vía intrínseca + la vía común y COMÚN.
✓ Rango muy grande = Riesgo de
(en menor grado). ✓ Si llegara a tener problemas de
hemorragia
✓ Esta prueba estaría alterada en un coagulación y todo estos estuvieran
✓ Rango muy bajo = No está haciendo
paciente con hemofilia A con el factor normales, entonces tendríamos que
efecto
VIIIa alterado. examinar recuento de plaquetas.
o *Se va a demorar mucho más o Hemostasia primaria estaría En una persona normal el INR = 1.
en generar un coágulo. afectada.
En una persona que toma anticoagulante, el
tiempo que tarda en coagularse la sangre
se alarga y el INR > 1 (gen entre 2-3)

Tiempo de Sangría: Se realiza un corte en

antebrazo y se mide en cuanto tiempo se crea
un coágulo (evalúa funcionalidad de
plaquetas). Mide problemas en el trombo
 SISTEMA FIBRINOLÍTICO
Su función es remover la fibrina del sistema
vascular.
Digestión del coágulo de fibrina ocurre a través
de proteólisis. Por lo tanto, fibrinolisis es el
proceso que involucra la remoción de fibrina.
Flechas en azul: Estimulan la conversión del
plasminógeno a plasmina.
Los activadores más importantes son la
UROKINASA y el tPA.
Flechas en rojo: Inhiben la formación de
plasmina

Los componentes claves en este sistema son: Inhibidores de activadores de plasminógeno

(PAI 1,2,3 Y TAFI): Serán quienes inhiban a la
✓ Plasminógeno
urokinasa y al tPA(activador de plasminógeno
✓ Activadores de plasminógeno
tisular).
✓ Plasmina
✓ Fibrina ✓ Cuando comienza la formación del
✓ Productos de degradación del tapón, el zimógeno de plasminógeno se
fibrinógeno une a fibrina.
✓ Inhibidores de los activadores de ✓ tPA (activador de plasminógeno tisular)
Existen activadores endógenos como t-PA, u-
plasminógeno y plasmina -> Hace también se une a fibrina →conversión
PA, como también existen activadores
trombo de plasminógeno a plasmina (PLN).
exógenos como la streptokinasa o
✓ La formación del complejo entre el
El plasminógeno (plasmina inactiva) se activa y estafiloquinasa de bacterias streptococo y
activador (tPA), PLG y fibrina, resulta en
transforma en plasmina, quien degrada la stafilococo.
la degradación de la fibrina.
fibrina formando productos de degradación de
✓ Plasmina digiere la fibrina hacia PLASMINÓGENO Y PLASMINA
la fibrina (PDF).
productos de degradación solubles
Plasminógeno (PLG) es una glicoproteína de
(PDF).
cadena simple sintetizada en el hígado.
✓ El sistema es inhibido por la acción de
PAIs (inhibidor del activador de PLG contiene sitios de unión a lisina responsable
plasminógeno) y el inhibidor de de su unión a:
plasmina, α2 antiplasmina, entre otros.
✓ Fibrina
Si PLN llega a la circulación, esta es degradada ✓ Receptores celulares
rápidamente por la alfa 2 antiplasmina, pues la ✓ α2 antiplasmina.
plasmina no puede andar libremente
Forma activa de PLG, se le denomina plasmina
circulando.
(PLN) quien es capaz de degradar:

✓ Fibrina
✓ Fibrinógeno
✓ FV
 ✓ FVIII DEGRADACIÓN DE LA FIBRINA (O FIBRINÓGENO) debido a que se están formando coágulos que
✓ Proteínas del complemento se están intentando degradar.
1) Fibrinógeno con los fibrinopéptidos cortados,
✓ Hormonas.
con acción de la plasmina se separarán de los
Plasmina es altamente regulado in vivo pequeños péptidos sobre el dominio D,
(principalmente por acción de α2 – pasándose a llamar fragmento X.
antiplasmina), Esto debido a que tiene una
2) El fragmento X
capacidad de degradación muy grande.
por la acción de la
ACTIVADORES DE FIBRINÓLISIS plasmina
removerá un
Se encuentran los activadores de
dominio D
plasminógeno:
formando dos
✓ Activador de plasminógeno tisular (tPA) fragmentos:
✓ Activador de plasminógeno tipo Fragmento Y
urokinasa (uPA) (Dominio D + E) y
Fragmento D
tPA y uPA corresponden a activadores de
(Dominio D solito).
plasminógeno fisiológicos.
(3) El fragmento Y por la acción de la plasmina
ACTIVADORES DE PLASMINÓGENO EXÓGENOS
se transformará en el fragmento E y D.
INHIBIDORES DE FIBRINÓLISIS
La estreptoquinasa: actúa formando un
Por lo tanto, cada molécula de fibrinógeno es
complejo con PLG ocasionando un cambio Actúan principalmente sobre t-PA y u-PA-
degradado a dos fragmentos D, un fragmento
conformacional que lo convierte en PLN. No
E, y péptidos pequeños.
tiene acción preferencial a PLG unido a fibrina. Dentro de éstos se encuentran:

(proviene de los estreptococos) Cuando se produce mucha cant de fibrina→

✓ Inhibidores del activador del
plasmina no puede cortar dimero D-D
La estafiloquinasa: también actúa formando plasminógeno (PAI)
(uniones covalentes)→ se libera en conjunto el
un complejo 1:1 con el PLG. Sin embargo, no ✓ Inhibidor fibrinolítico activado por
Dímero D= cuando esta aumentado es una
trombina (TAFI)
activa PLG en ausencia de fibrina ->mejor.
especie de marcador de que paciente está
(proviene de los estafilococos aureus). ✓ α2-antiplasmina
sufriendo una trombosis venosa profunda.
✓ α2-macroglobulina
Sistema trata de cortar al máximo para que no
se forme más trombos.

- También de una coagulación

intravascular diseminada.

Personas con trombosis venosa profunda y con

coronavirus tendrán exceso de dímero D, esto
 TRATAMIENTOS ANTICOAGULANTES
Ampliamente usado para el tratamiento de
trombosis venosa
Existe una variedad de drogas disponibles,
administradas por vía oral o parenteral.
Pueden actuar directa o indirectamente en
sitios específicos o múltiples sitios en la
cascada de la coagulación.
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTICOAGULANTES
SEGÚN SU VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y MODO DE
ACCIÓN
LMWH = low molecular weight heparin
UFH = Unfractionated heparin
VKAs = Vitamin K antagonists
VÍA PARENTERAL:
Indirecta: actúan sobre varios factores de
coagulación. HEPARINA NO FRACCIONADA y
HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR (+usada)
VÍA ORAL:
Antagonistas de vitamina K (+ usados) ->
Impide que se carboxilen factores 2, 7, 9 y 10.
Warfarina = clásica
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTICOAGULANTES
SEGÚN SU SITIO DE ACCIÓN
VKA: Antagonista de Vitamina K.
UFH: Inhibe XIa y VIIa.
LMWH: Inhibe Xa más que IIa.
VKAs (Warfarina): Inhibe activación del
anticoagulante natural de proteínas C y S.
MODO DE ACCIÓN
Heparina (hay 2) -> Activa antitrombina ->
Inactiva trombina y otros factores de
coagulación, amplio espectro de acción.
Heparina potencia la formación de complejos
entre antitrombina y trombina, factores IXa, Xa
y XIa.
Este complejo inactiva estos factores
irreversiblemente.
Además, heparina altera la función plaquetaria.
ANTICOAGULANTES ORALES
Warfarina:
Cumarínico más usado
Los cumarínicos son antagonistas de la
vitamina K.
Tratamientos con cumarínicos resulta en una
disminución de la actividad de factores II, VII,
IX y X.
Las dosis diarias de los tratamientos con
anticoagulantes orales deberían ser
monitoreados con la medición de INR
(international normalized ratio). 50:34
INR: se obtiene de tiempo de protrombina=
cercano a 1, en paciente con tratamiento
anticoagulante= debería estar alrededor de 2-
3.
o Bajo 2: TTO no sirve.
o Sobre 4: riesgo de hemorragia.
Le otorgo a pacientes con TTO de trombosis
venosa profunda, embolismo pulmonar,
alguna trombofilia, predisposición a formar
trombos (congénita).

SITIOS DE ACCIÓN DE DROGAS

ANTIPLAQUETARIAS

Hay diferentes tipos: + conocido Aspirina→ a

partir de ácido araquidónico obtengo TXA2
(permite agregación/ activación plaquetaria)
= aspirina inhibe ciclooxigenasa→ no se forma
TXA2= no hay agregación.

Clopidogrel→ inhibe ADP= agonista que activa

plaqueta y, por lo tanto, permite agregación.

Dextrano→ bloquea receptor= no hay

agregación o adhesión.

Prostaciclina→ activa enzima adenilato

ciclasa→ AMPc es regulador negativo de
agregación.

Dipiridamole→ inhibe fosfodiesterasa=

obtengo + AMPc.