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Bases Biológicas. Todo el temario

4º Bases Biológicas de las Psicopatologías

Grado en Psicología

Facultad de Psicología y Logopedia

Universidad de Málaga

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totalidad.
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TEMA 2. BASES BIOLÓGICAS DE LA ESQUIZOFRENIA.

1. Introducción.
El término de Esquizofrenia fue introducido por E. Bleuler (1911-1950), el cual entendía que
significaba mente escindida, aunque fue E. Kraepelin quien describió el síndrome demencia
precoz y realizó los primeros estudios post-mortem para encontrar la base orgánica de la
enfermedad.

Pasaron más de 70 años sin encontrar neuropatologías en los cerebros de pacientes

esquizofrénicos. Sólo observaron ausencia de gliosis.

La esquizofrenia es uno de los trastornos mentales más trágicos, graves e incapacitantes.

Ocasiona una grave perturbación en las relaciones sociales, familiares y laborales. Son pacientes

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que no pueden tener una continuidad laboral, y esto es aún más grave por la pobreza económica.

Según la OMS,

- La esquizofrenia afecta al 1% de la población de todas las culturas (24 millones de personas en

el mundo).

- Los síntomas son iguales en todas las culturas.

- Del 10 al 15% se suicidan (es un porcentaje muy elevado) .

- 1/3 están hospitalizados.

- Más del 50% no recibe un tratamiento adecuado (esto es un problema grave).

Hoy en día sigue considerándose una enfermedad grave que se puede cronificar.

Puede haber casos en los que efectivamente aparecen a finales de la época adolescente, se les
administra antipsicóticos y no vuelven a recaer. Pero en otros casos se vuelve crónica.

Existe heterogeneidad clínica y etiopatogénica en la edad (esta es variable, hay de inicio infantil,
de inicio más tardío) y forma de inicio, en la sintomatología, evolución, pronóstico, respuesta al
tratamiento, reparto familiar,… todo esto son variables.

Los estudios neurocientíficos apoyan que se trata de un T. Del neurodesarrollo, probablemente

controlado por mecanismos genéticos y factores ambientales. Los hombres suelen presentar más
este trastorno que mujeres, aunque hay dudas al respecto. Cuando se habla de diferencias de
género, las mujeres suelen presentar esquizofrenia en etapas más tardías. En igualdad de
condiciones, las mujeres tienen síntomas positivos y responden muy bien al tratamiento. Si la
esquizofrenia se inicia a partir de los 30-35 años la sintomatología es más grave, curso con
esquizofrenia crónica o residual.

Hay tres etapas de la enfermedad: premórbida (hasta los 15 años) , de deterioro (hasta los 35
años) y residual (a partir de los 35 años).

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2. Síntomas.
Crow fue el primero en hablar de Esquizofrenia de tipo I y tipo II.

Tipo I.
Cursa con síntomas positivos.

- Alucinaciones (normalmente de tipo auditiva).

- Delirios (no suelen ser de grandeza sino delirios más bien de persecución, celos, conspiración).
Son muy difíciles de combatir, hay que medicar.

- Emociones inapropiados. Por ejemplo reír en un funeral, llorar en un cumpleaños.

- Distorsiones y exageraciones en el lenguaje y la comunicación. El lenguaje es muy

característico y está muy estudiado. El paciente pasa de un tema a otro con facilidad sin
rematar la conversación.

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- Habla desorganizada, agitación.

Estas son características que responden a la esquizofrenia agúda o reactiva, la cual es reversible
ya que responde muy bien al tratamiento. Algunos pacientes se recuperan por completo. Este
tipo de alteración se relaciona con alteraciones bioquímicas, va a ser precisamente la DA a nivel
subcortical la que produzca estos síntomas de este tipo de esquizofrenia.

Tipo II.

Cursa con síntomas negativos.

- Anhedonia (incapacidad de disfrutar, no le apetece hacer nada).

- Afectividad embotada, retraimiento emocional y social (no quieren ver a nadie, no quieren salir
de casa, ducharse ni interactuar con nadie), escasa capacidad de contacto, pasividad,
pensamiento estereotipado (rumiativo, de ideas fijas), alogia, abulia.

Esta puede ser características de lo que se llama Esquizofrenia crónica o de estado defectual. No
responde al tratamiento con los antipsicóticos clásicos. La sintomatología negativa se asocia a la
pérdida celular y alteraciones estructurales.

Síntomas Cognitivos. Tienen cierto solapamiento con los síntomas negativos pero son
anomalías en la corteza prefrontal. Ocasiona problemas cognitivos: atención, memoria, función
ejecutiva, planificación a largo plazo…

Este tipo de deterioros pueden servir como predicadores de la progresión del trastorno.

Estos no aparecen de la noche a la mañana, se ven desde que el niño está

escolarizado.

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3. Genética.
Estos unidos con factores del neurodesarrollo están intentando predecir los sujetos que en un
futuro van a sufrir esquizofrenia.

En este trastorno hay un importante peso genético, y esto está muy demostrado.

Los estudios indican que es hereditaria:

- Estudios Familiares (longitudinales): los de primer grado (es decir, cuanto mayor es el
parentesco) tienen un riesgo mayor (10%) para desarrollar el trastorno.

- Estudios de Gemelos Monocigóticos (50%) y dicigóticos (15%). El otro 50% no lo explica la

genética, de ahí se explica la relevancia del entorno.

- Adopción: No reduce el riesgo de enfermedad. Hay mayor incidencia en la familia biológica.

El modelo de herencia no se conoce. No se ha encontrado un único gen de riesgo. Hay

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múltiples genes de susceptibilidad diferentes o cantidad de mutaciones poco frecuentes que
intervienen en el desarrollo de la esquizofrenia. Hay indicios en 21 de los 23 pares de
cromosomas.

Se esperaba encontrar dentro del ADN encontrar el gen de la esquizofrenia. Resulta que no existe
ningún gen que predisponga a la esquizofrenia —> Vídeo.

-DTNBP1: DISBINDIN. Situado en el cromosoma 6. Se relaciona con los síntomas negativos.

-DISC1: es muy importante, es el que mas verificación tiene. Está en el cromosoma 1. Se

relaciona con los síntomas positivos. Se implica en la regulación embrionaria (generación de
nuevas neuronas) y en la migración neuronal durante el desarrollo que presenta mutación
infrecuente en los pacientes con esquizofrenia.

-COMT. En el cromosoma 22.

-Neuroregulina: Cromosoma 8.

Nos quedamos con que la esquizofrenia está causada por diferentes genes que provocan
anormalidades en el desarrollo cerebral.

4. Neurofisiología.
Los hallazgos más relevantes son los que vienen de las siguientes medidas:

Electroencefalografía (EEG). Se ha encontrado:

• Menos actividad alfa pero más actividad beta rápida. La onda alfa es muy regular, sincrónica y
precede al sueño. Es una onda de relajación. En función del estado psicótico del sujeto va a ver
un predominio de ondas. Cuando un sujeto tienen una secuencia psicótica, no va a tener
mucha frecuencia de onda alfa, sino que va a tener ondas betas que son desincronizadas.

• Actividad delta y theta aumenta en áreas frontales y prefrontales. La onda delta es propia de las
fases 3 y 4 (sueño profundo).La onda theta es una onda que aparece en adormecimiento,
estadio de vigilia y entremezclada en la fase 3 y 4. Estos tipos de ondas en vigilia nos está
indicando una patología sobre todo si se presentan en áreas frontales y prefrontales. Nos
indican, cuando aparecen en vigilia, que algo no va bien.

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• Algunos pacientes presentan actividad epileptiforme. Esto es frecuente que curse con
alucinaciones auditivas.

• En el sueño:

- El paciente tiene un sueño fragmentado (se levanta mucho por las noches) y una reducción del

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tiempo total del sueño.

- Como consecuencia tiene menos tiempo invertido en el sueño de ondas lentas y sueño REM.
Lo que quiere decir que hay una reducción del porcentaje del sueño lento y del sueño REM.

Potenciales evocados:
Es algo que se ha verificado en numerosos estudios. Se han estudiado muchos tipos de ondas.

Aquí se administra al sujeto una estimulación que suele ser visual o acústica.

Las ondas más asociadas a la esquizofrenia son la p300 y p50.

En el caso de la p300 es la que está procesando información cognitiva. Se ha visto una reducción
significativa de la amplitud de la onda y además tarda mucho en iniciar/arrancar (latencia
aumentada). En pacientes con esquizofrenia indican que no están procesando bien ese tipo de
información cognitiva.

El sujeto en reposo muestra este tipo de anomalías.

La onda p50 muestra innumerables anomalías, alteraciones en el sentido en el que no aparece

este proceso inhibitorio de la información relevante en estos sujetos. Es esto lo que les provoca
esa sobrecarga sensorial. Están atendiendo a demasiados estímulos irrelevantes sin poder hacer
nada para remediarlos.

Estas ondas se relacionan/ están asociadas con disminuciones en el grosor corticas y a los
déficits en el procesamiento cognitivo de la información.

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Electroculograma (EOG):
Otro parámetro importante es la que procede de la técnica EOG.

En este sentido, se ha demostrado bastante que en los pacientes con Esquizofrenia hay una
alteración muy clara que es una anomalía en el seguimiento ocular continua.

Lo importante es que se asocia con un gen que también tiene ciertas mutaciones. Se presenta en
parientes de primer grado sin diagnostico de esquizofrenia. Hay muchos estudios que están
intentando demostrar que son marcadores biológicos de la enfermedad.

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5. Neuropatología.
5.1. Neurodesarrollo.
Murray y Weinberger en 1987 propusieron la primera hipótesis más revolucionaria, porque
unificaron hallazgos neurobiológicos y neuroanatómicos. Quisieron explicar la etiopatogenia del
trastorno, intentado establecer signos precoces de riesgos. Ellos vienen a decir que:

“El cerebro del futuro esquizofrénico sufre una alteración estructural en algún momento del
desarrollo anatomofuncional que será determinante para la posterior aparición del cuadro clínico
psicótico”.

Aquí se minimizaba cualquier tipo de intervención terapéutica, “la suerte estaba echada”. Este
trastorno se ha producido en una etapa del neurodesarrollo y no se ha podido completar una
maduración normal.

Como conclusión, la causa más importante de la esquizofrenia es una alteración del desarrollo
normal del encéfalo prenatal.

La teoría del desarrollo neuronal de esta enfermedad se fundamenta en dos tipos de estudios:

1. Epidemiológicos:
- En este articulo se recogía el efecto estacional ( Había diferencia entre los niños nacidos a
finales de invierno y a principios de primavera, la madre durante el embarazo podía haber
padecido gripe, algún herpes, varicela.. etc que afecte al desarrollo del niño y puede que este
desarrolle el trastorno).

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- Infecciones víricas de la madre durante el 2º trimestre puede influir.

- Hay un gran porcentaje de pacientes con esquizofrenia que han padecido complicaciones
obstétricas (durante el parto) , incompatibilidad Rh (hoy en día esto esta superado),
malnutrición, estrés maternal,..

- La edad del padre también es otro factor, tan malo es una edad por debajo de los 25 que una
edad muy superior. En la madre, una edad avanzada no facilita el proceso.

- Vivir en un entorno urbano también se mencionaba por que es un entorno contaminante, …

- El curso de abuso de cannabis, en la etapa de la adolescencia, también está relacionado.

- La carencia de vitamina D.

- La existencia de anomalías leves neurológicas y físicas en muchos de estos pacientes. No

tienen ninguna importancia pero suele coincidir con etapas previas al nacimiento. Por ejemplo,
se han estudiado las huellas dactilares, en muchos pacientes los ojos están excesivamente

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separados o juntos, remolinos en la cabeza, …

2. Neuroanatómicos.
En 1976 Torrey y Weinberger descubrieron por primera vez por resonancia magnética la
existencia de ventriculomegalia en pacientes con esquizofrenia crónica. Se relaciona con el
ventrículo lateral y el tercero fundamentalmente. La ventriculomegalia se refiere a una reducción
del tamaño ventricular.

Esta teoría afirma que:

- Esta ventriculomegalia no progresa (se quedaba estático, no seguía avanzando con los años
esta reducción).

- No se correlaciona con la evolución de la enfermedad.

- Se presenta en sujetos jóvenes con un primer episodio psicótico, con pérdida de volumen
cerebral y de sustancia gris.

En la imagen podemos observar gemelos monocigoticos: hay un sujeto que está bien pero otro
tiene dilatación ventricular y está afectado con esquizofrenia.

Todo es posible: que haya gemelos discordantes o que coincidan en el mismo grado de deterioro.

La dilatación del ventrículo no es exclusivo de la esquizofrenia, pero sí que se ha estudiado de

que se presenta en un 80% de pacientes con esta enfermedad.

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Antes de que se presente esta sintomatología aguda de delirios, el cerebro ya está dañado.

Neurodesarrollo. Modelo general.

Habla de la etiología, que no es solo una. Hay múltiples factores convergentes como son el ADN,
la expresión genética, virus, toxinas, nutrición, daño cerebral, estrés psicológico.

Todo esto va a provocar un proceso patofisiológico. Va a haber una alteración durante el

desarrollo cerebral desde la concepción a inicio de la edad adulta. El fallo puede darse en la
formación neuronal, la migración, la sinaptogénesis (que se produzcan conexiones erróneas) , en
el prunning (que haya una poda masiva, sobran ramas), y puede provocar apoptosis.

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Lo anterior llevará a una interrupción anatómica y funcional en la conectividad y
comunicación neural. Se ha roto el equilibrio cerebral y se percibe en la manifestación
conductual.

Aparecerá la fenomenología: trastorno en procesos cognitivos fundamentales (atención,

memoria, lenguaje, emoción,) síntomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones y delirios),
síntomas negativos, discurso desorganizado.

5.2. Neuroimagen.
Tenemos muchos hallazgos de neuroimagen que van a demostrar que pacientes con demencia
precoz ya presentan atrofia, anomalías en la estructura y por tanto en la función.

Cualquier área del cerebro ha sido vinculada a la esquizofrenia, pero los hallazgos más sólidos
están en las áreas que hablaremos a continuación.

• Neuroimagen estructural. Hallazgos:

- Existencia de dilatación ventricular. En función de muchos factores puede ser mayor o menor,
pero que puede afectar a ventrículos laterales y al tercer ventrículo.

- Se puede observar una reducción del tamaño cerebral global, pequeña pero importante.

- También hay menos volumen en el lóbulo frontal, lóbulo temporal media y en diferentes
estructuras como son el hipocampo, la amígdala, el tálamo (importante porque es la entrada de
la información) y el giro cingulado.

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• Neuroimagen funcional.
La Neuroimagen Funcional se han centrado casi exclusivamente en la corteza prefrontal.

Las anomalías en esta corteza van a influir en el resto de las conexiones que mantiene la C.
prefrontal con las corticales.

Las imágenes del TAC y RM de pacientes con esquizofrenia muestran signos de perdida de tejido
cerebral en la corteza frontal y temporal—> Cuanto más rojo púrpura más ausencia de neuronas.

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Al pasar los años, la pérdida pasaba del occipital al temporal y del temporal al frontal.

Son unos estudios que marcaron un antes y un después. Hay una perdida masiva de neuronas.

En un estudio posterior con adolescentes, se verificaron que había una perdida de neuronas tanto
en chicos como en chicas asociados al inicio de la esquizofrenia. Esa poda masiva de neuronas
se efectúa de manera exagerada en estos sujetos.

Hay ademas una correlación entre el grado de atrofia de la corteza temporal izquierda y la
severidad de síntomas psicóticos, en estos casos con las alucinaciones

Otra estructura es el hipocampo, en la cual se ha visto una reducción del volumen. Esta
reducción no es exclusiva de la esquizofrenia, se da también en depresión, síndrome de
Korsakoff, por ej.

El hipocampo es una estructura frágil. Hay anomalías en los contactos simpáticos, en los cuerpos
celulares que son más pequeños en estos pacientes y también hay atrofia dentrítica (son menos
numerosas además.

Las células piramidales del hipocampo están desorientadas bilateralmente.

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Estos cambios anatómicos reflejan alteraciones en la migración neuronal normal (se produce una
alteración del DICS 1). Se produce una disfunción en los circuitos hipocampales.

Se ha producido en el desarrollo precoz del cerebro.

Neuroimagen funcional
Se ha visto de forma unánime que especialmente en la frontal
dorsolateral hay una reducción del consumo de oxigeno (del flujo
sanguíneo) y del metabolismo.

Esta anomalía esta presente en pacientes no medicados.

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Se pone de manifiesto de una forma bastante clara cuando se hace que los sujetos realicen
tareas cognitiva que requieren activación prefrontal, como por ejemplo una planificación a largo
plazo, toma de decisiones..

Cuando se les hace trabajar la prefrontal, en los pacientes con esquizofrenia no se presenta este
grado de activación. A esto se le llama “hipofrontalidad cognitivo-dependiente”.

Estas alteraciones, que son funcionales, lo que nos provoca es una serie de síntomas vinculadas
con trastornos en cognición social, funciones ejecutivas, memoria y atención sostenida (Síntomas
típicos de la esquizofrenia)

Vamos a ver que tiene una repercusión . El neurotransmisor GABA y el Glutamato tiene un curso
tanto excitatorio como inhibitorio en la prefrontal. Esto va a repercutir no solo en la
neurotransmisión sino también en la liberación de estos NT.

6. Bioquímica. Muy dependiente de los datos de los primeros psicofármacos.

6.1. Dopamina:
M. Laborm descubrió la clorpromazina. Este fármaco se probó para todos los trastornos mentales
de aquella época.

No tuvo efectos, pero en la sintomatología positiva de la esquizofrenia sí funcionaba. Fue un hito

muy importante. Posteriormente se descubrió que el mecanismo de acción era antagonista a la
dopamina.

Entonces se habló de que en la esquizofrenia había exceso de liberación o hiperactividad de DA.

La Hipótesis principal durante 30 años explicaba la esquizofrenia por el hiperfuncionamiento DA.

Está apoyada en las observaciones de:

1. Eficacia del tratamiento con neurolépticos (antagonistas DA).

2. Efectos psicoticomiméticos de los agonistas DA (anfetamina, cocaína, metilfenidato,…).

3. Aumento de los receptores D2 en los ganglios basales.

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Vías neuronales dopaminérgicas implicadas en los efectos de los neurolépticos.

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En la actualidad tienden a juntar la vía mesolímbica y mesocortical. Sirvió para ver cuales son las
vías implicadas en la esquizofrenia y cuales están preservadas si no hay tratamiento con los
antipsicóticos.

• Vía Nigroestriado—> si esta vía no se trata con antipsicóticos no se altera. Es una vía que
fundamentalmente regula los movimientos. Pero si es inhibida/bloqueada puede producir
efectos secundarios de tipo motor. Estos producen los efectos conocidos como
extrapiramidales.

• Vía Mesolímbica—> esta vía interviene en el placer, refuerzo. Cuando está hiperactiva produce
los síntomas positivos de la esquizofrenia. Nos interesa su bloqueo para el tratamiento de este
trastorno.

• Vía Mesocortical—> es la responsable de los síntomas negativos y de las alteraciones

cognitivos de la esquizofrenia. Si bloqueamos la DA en esta vía, los síntomas empeoras.

• Vía Tuberoinfundibular—> vía de tipo endocrino. Está vía bloquea la secreción de prolactina.
Cuando bloqueamos la DA producimos incremento de prolactina, es un efecto secundario muy
conocido de los antiepilépticos.

Por lo tanto, solo es eficaz el bloqueo de la DA en la vía mesolímbica.

La hipótesis dopaminérgica no tenía mucho sentido y empezaron a surgir muchas críticas. a

partir de 1980, debido a:

• Existencia de pacientes refractarios al tratamiento (30%). Esto quiere decir, que había un gran
nº de pacientes que no respondían al tratamiento.

• Los síntomas negativos no responden al tratamiento antipsicótico, sino que va a empeorar si

administramos un antipsicótico clásico (los antipsicóticos nuevos solucionan este problema).

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• Existencia de pruebas contradictorias con la medición de metabolitos en sangre, orina y fluido

cerebroespinal. En algunos estudios había un aumento de metabolitos (HVA), en otros
reducciones y en otros no salían nada. No se han encontrado pruebas.

• Estudios post-mortem.

• Medición de los receptores DA con TEP. Hay un aumento en el estriado pero no se relaciona
con la sintomatología de la enfermedad.

Los últimos hallazgos señalan que…

• La hiperactividad del sistema dopaminérgico forma parte de la patogénesis de la esquizofrenia.

• La modulación de la actividad DA puede ser eficaz para disminuir síntomas psicóticos pero no
existen evidencias claras para implicar a la DA en la patogénesis del trastorno.

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Los síntomas positivos pueden deberse a un aumento de la
actividad dopaminérgica de la vía mesolímbica, que comienza en el
área del tegmento ventral y finaliza en el núcleo accumbens y la
amígdala.

Los agonistas dopaminérgicos provocan en esquizofrénicos la

liberación de más dopamina presentando un aumento más
pronunciado de síntomas positivos (Laurelle y cols. 1996).

Los niveles de DA reducidos en la corteza prefrontal se asocian con los síntomas negativos
(hipoestimulación de receptores D1), mientras que los aumentos a nivel subcortical se asocian
con los síntomas positivos (hiperestimulación de receptores D2).

DA es uno de los múltiples NT, por sí sola no puede explicar este trastorno tan complejo. Hay
otros NT que están interviniendo.

6.2. Glutamato.

El glutamato excita. Tiene proyeccionescorticotroncoencefálicas. Proyecta al locus coroelus (NA)

Proyecta al núcleo del rafe (5-HT) y al ATV y sustancia negra (DA). El glutamato hace que el GABA
incremente, y este GABA inhibe. Si acelero (incremento) la proyección prefrontal del glutamato
hacia el ATV y SN aumento el GABA y a su vez la inhibición.

El glutamato ha obtenido un protagonista superior a la DA.

Una deficiencia en la actividad de la sinapsis de glutamato, especialmente en la corteza

prefrontal, se relaciona con los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia.

- La fenciclidina (PCP) y la ketamina provocan psicosis en humanos, con síntomas positivos y

negativos. Estos son antagonistas indirectos del receptor NMDA (receptor ionotrópico
glutamatérgico).

- Estos ademas, disminuyen la actividad metabólica de los lóbulos frontales, así como la
utilización de DA.

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Hipótesis más aceptada: los receptores NMDA son hiperactivos en la esquizofrenia resultando
una hiperactividad dopaminérgica mesolímbica.

El déficit glutamatérgico en la corteza prefrontal es el evento principal que provoca la

hipoactividad del sistema mesocortical y la hiperactividad en el sistema mesolímbico.

- La lesión en CPDL provocaría la hipoactividad del tracto DA mesocortical induciendo síntomas

negativos y deterioros cognitivos.

- Dicha lesión afectaría a la regulación cortical de tipo inhibitorio sobre la vía mesolímbica
haciéndola hiperfuncional.

- Los cambios en la liberación de DA sería la consecuencia secundaria de una pérdida de

estimulación glutamatérgica.

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Este tipo de explicaciones ha venido de la mano de el tratamiento farmacológico.

6.3. GABA
Se ha visto que hay alteraciones en la transmisión inhibitoria del GABA y estas participan en la
esquizofrenia.

En estudios Post-mortem se han observado importantes reducciones celulares en la corteza

prefrontal. También una regulación al alza de los receptores post-sinápticos. Estos estudios
reflejan niveles sinópticos reducidos en la corteza prefrontal, lo que se relaciona con la
hipofrontalidad y las alteraciones cognitiva que presentan los pacientes con esquizofrenia.

Conforme avanza la enfermedad, son más las alteraciones que se pueden detectar, cursa con
mayor nº de atrofia cerebral.

HIPÓTESIS ACERCA DE LA ETIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA. Multicausal.

No hay ninguna hipótesis que sea mejor que otra. Vamos a tener en cuenta que la esquizofrenia
es una enfermedad multicausal.

- Cursa con una actividad DA mesolímbica excesiva y/o actividad DA mesocortical definiciente.

- Hay alteraciones en el sistema glutamatérgico.

- Puede producirse por problemas en el neurodesarrollo: interacción entre factores genéticos y

ambientales (por ej complicaciones obstétricas (problemas en el parto), víricas, estrés prenatal
o social…).

- Y puede producirse por problemas neurodegenerativos: pérdida de procesos celulares

asociados a deterioros cognitivos en las primeras etapas de la enfermedad.

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