El 9 de marzo de 1492, en Fiesole, fue investido con la insignia de cardenal y el 22 de marzo

entró en Roma. Su padre le envió una impresionante carta de consejos. En la carta le habla de
ciertas reglas de conducta y le aconseja que sea honorable, virtuoso y ejemplar, más aún
puesto que en ese tiempo el colegio de cardenales era deficiente en esas buenas cualidades.

Se trasladó a Florencia por la muerte de Lorenzo y volvió a Roma para la elección papal, que
resultó en la elevación de Alejandro VI, muy en contra de su voluntad, por lo que permaneció
en Florencia desde agosto de 1492 hasta la expulsión de los Médicis en 1494, cuando tuvo que
huir de su ciudad natal disfrazado de fraile franciscano y viajando por Alemania, Países Bajos y
Francia.

En mayo de 1500, regresó a Roma, donde fue recibido por el papa Alejandro VI, y donde vivió
durante varios años inmerso en el arte y la literatura en su residencia, el Palazzo Madama.

Participó como legado del papa Julio II en la Batalla de Rávena en 1512 y fue hecho prisionero,
pero finalmente logró escapar antes de ser llevado a Francia.

Julio II se dio cuenta de que para impedir a los franceses en Italia tenía que obstaculizar a uno
de sus principales aliados, a saber, la república de Florencia, y favorecer el surgimiento de los
Médici, que se habían visto obligados a huir de la ciudad después del señorío de Pedro II de
Médici.