Antecedentes  

Gula 4500 a.C. 1a. deidad asociada

Data desde las civilizaciones antiguas c/venenos
● Papiro de Ebers (1500aC) >> primer documento en
donde se describe la utilización de sustancias químicas (As, Shen Nung 2000 a.C. Emperador/tratado de
Pb, opio, aconita, cianogénicos) venenos
● Registros de antes de este documento >> indicios de
flechas y dardos venenosos (18,000 años atrás) Homero 850 a.C. Ulises y el uso de
  venenos flecha
Personajes en la toxicología Aristóteles 384-22 Prep. y uso de venenos
  a.C en flecha
● Homero >> 850 aC. La Ilíada y la odisea > Ulises
sumergía sus flechas con variedades de venenos Theophrastos 70-286aC
De Historia Plantarus🡪
● Nicander de Colophon (204-135 aC). Poeta y médico
griego, experimenta con venenos en criminales condenados. venenos
● Theriaca y alexipharmaca > primeros versos sobre
Sócrates 470-399a Ejecutado con helecho
toxicología (griegos)
C venenoso
 
La creación de venenos dio lugar a la necesidad de la creación Nicander 204-135a Theriaca y
de antídotos. C Alexipharmaca
 
● Plinio (padre) del 23 a 70 dC. Primero en sugerir el Rey Mithridates 132-63 Mithradatum: antídoto
uso de máscaras protectoras en exposiciones ocupacionales. aC universal
Sugirió el equipo de protección. Se muere en el erupción del
Sulla 81 aC Lex Cornelia: 1a. Ley
volcán Vesubio.
anti-veneno
 
● Georgius Agrícola (1494-1555) describe Cleopatra 69-30 aC Suicidio con veneno de
enfermedades asociadas a la minería y metalurgia >> sugiere áspid
métodos de prevención, ventilación de minas.
Ambos se dieron cuenta como las actividades laborales >> Andromachus 37-68 dC Theriac de Anromachus
fuente de exposición y puede generar problemas.
Dioscorides 40-80 dC Materia Medica:
 
clasificación
● Theophrastus Phillipus Aureolus Bombastus Von
Homenheim>>> PARACELSO: junto con otros científicos de la Galeno 129-200d Nut Theriac: remedios,
edad media >> sistematizan las acciones para llegar al C De Antidotis I y II,
método científico. Todo es un veneno cuando se somete a un antídotos
organismo en cantidades suficientes, la diferencia en si es o
no es la dosis. Ibn Wahshiya Siglo IX Toxicólogo árabe: Libro
  de los Venenos
● Bernardino Ramazzini (1633-1714) >> padre de la
Moses Maimonides 1135-120 Tratado de Venenos y
medicina ocupacional. Discutió enfermedades a nivel
4 sus Antídotos
ocupacional.
  Petrus Abbonus 1250-131 De Venenis: trabajo
● James Marsh en 1836: diseña un método en la 5 importante en
determinación de arsénico. (ha sido utilizado como método envenenamientos
de envenenamiento) este método se utilizada como método
 
probatorio para la presencia de arsénico.
 
 
 
● Rachel Carson (1962) escribe la novela > la
 
primavera silenciosa donde cuestiona el uso indiscriminado
Enfermedades ambientales
de plaguicidas y como su alta residualidad y permanencia en
 
el medio >> problema para la salud. Lanza una alerta sobre su
● Donora, PA, USA 1948
uso.
Condiciones atmosféricas propician la acumulación de
 
emisiones de industrias
● Manuel Repetto con su hijo Guillermo >> cada
 
época histórica ha tenido su tóxico y los venenos han tenido
un importante papel en la historia con fines positivos o
criminales lo que ha hecho que su estudio >> toxicología se
haya desarrollado gradual y paralelamente a estas prácticas.
 
 
Primeras figuras importantes en la historia de la
toxicología 
 
Persona Fecha Importancia  
 Biomagnificación: los compuestos que toman los organismos
del ambiente los van concentrando en su organismo y
pasándolo de forma escalonada en la cadena trófica.
 
 
Conocimiento de sustancias
Cantidad Conocimiento
100,000 Sustancias primarias
4,000 Relativamente bien investigadas
toxicológicamente
2,000 Sospecha de ser carcinógenos
59 Confirmación carcinogénica en
humanos
1,600 Evaluación teratogénica y fetotóxica
800 Teratógenos en animales
50 Teratógenos en humanos
1,200 Frecuentemente asociadas con
accidentes
 
Exposición Química
● Siempre nos exponemos a químicos:
○ Connotación positiva: fármacos
○ Connotación negativa: plaguicidas
○ Zona intermedia (indefinición): detergentes,
cloro→ sabemos que tienen un riesgo pero
se pueden obtener fácilmente x la
población.
■ Los tres pueden ser tóxicos porque
depende de la dosis.
● Los compuestos químicos se han utilizado con
diferentes finalidades.
○ Ejemplo: guerra→ ha ocasionado la
generación de dif. empresas e industrias
productoras de químicos y compuestos.
■ Estos nuevos compuestos generan
muchos residuos.
● La disposición de residuos no siempre se hace de la
mejor manera y hay riesgos de contaminación,
exposición y accidentes por acumulación.
DISPOSICIÓN DE RESIDUOS
● Generamos una gran cantidad de compuestos→ la
guerra fue el detonante.
● Diferentes industrias se desarrollan y crean nuevos
productos para satisfacer la necesidad de cambiar
las cosas que nos aburren.
○ P.ej: industria de alimentos (variedad de
chucherías).
● Con cada versión diferente de un producto→ se
involucran diferentes sustancias/compuestos.
● Estos compuestos pueden llegar a contaminar el
medio ambiente→ accidentes:
○ Sobreemanación de gases en Donora
Pensilvania (1945)
○ Smog de Londres (1952) y NY (1966)
○ Minamata, Japón (1956): intoxicación x
consumo de peces con acumulación de
mercurio orgánico (metil mercurio).
○ Bophal, India (1984): emanación de gases x
falla de contención de incendio.
● Número CAS: se le debe de asignar a toda sustancia
que se produce (registro).
○ En 2001 habían registradas + de 31 millones
de sustancias diferentes.
○ En 2020 hay 163 millones de sustancias
orgánicas e inorgánicas registradas.
■ Crecimiento enorme.
● Si tomamos 100,000 compuestos/ sustancias
primarias:
○ 4,000 están bien investigadas
toxicológicamente.
○ 2,000 son sospecha de carcinógenos.
○ 59 tienen confirmación carcinógena en
humanos.
○ 1,600 tienen evaluación teratogénica y
fetotóxica.
○ 800 son teratógenos en animales.
○ 50 son teratógenos en humanos.
○ 1200 están asociadas en accidentes
● Se estudian menos sustancias de las que se
producen.
○ Existe una gran cantidad de riesgo latente
por la exposición de compuestos.
● Muchos productos son evaluados por la FDA u otras
normas para que un producto pueda ser aprobado y
salir al mercado.
● 24/7 estamos expuestos→ en cualquier lugar vamos
a estar en una situación de riesgo.
○ Nos podemos exponer por el ambiente,
accidentes, gas, exposiciones voluntarias
(alcohol), insectos, arañas, etc.
TOXICOLOGÍA Y FACTORES QUE LA MODIFICAN
 
Capacidad inherente a un agente químico de producir un
efecto nocivo sobre los organismos vivos, una vez que es
absorbido.
Para que se ejerza tienen que suceder/interaccionar 3
elementos:
● Agente químico ○ Porque necesitas una menor dosis para ser
● Organismo tóxico.
● Medio de transporte ● Un valor de LD50 determinada experimentalmente
  NO ES una descripción absoluta de toxicidad del
Relación dosis-respuesta: la dosis es lo que hace al veneno. compuesto en todos los individuos.
(paracelso) ● LD50 evalúa la capacidad inherente del compuesto
 analizar un evento de toxicidad. de producir un daño PERO no refleja la capacidad de
● Paracelso: la dosis determina si algo es tóxico o no. la víctima para responder de una manera u otra a la
Ejemplo de un agente en un estudio controlado predicha.
Curva dosis respuesta: ○ Se deben de evaluar otras variables del
compuesto pq la capacidad inherente con
relación a la dosis puede variar.

Dosis letal 50 >> dosis a la cual el 50% de los sujetos de

estudio mueren.
LA DL50 se determina experimentalmente. No describe de
manera absoluta la toxicidad de un compuesto. Evalúa la
capacidad inherente del compuesto de producir daño. No
refleja la habilidad de la víctima de responder.
 
A menor DL50 >>> mayor toxicidad. (no siempre depende
también de cuanta información que tenga sobre el potencial
toxicológico)

FACTORES PROPIOS DEL AGENTE QUÍMICO

Entre más aumente la dosis→ más aumenta el % de  
mortalidad (↑ la probabilidad de que un organismo presente A. Propiedades fisicoquímicas
efectos). Solubilidad
● Se va aumentando la concentración (dosis) hasta que Presión de vapor
llega a un límite donde hay un despegue de la Constante de ionización
respuesta→ se presentan efectos (no Estabilidad
necesariamente mortalidad).  
○ Todavía no hay muertes. B. Vía de exposición
○ NOEL: No Observable Effect Level (no se Oral
observa ningún afecto) Dérmica
■ Es el límite en la imagen Inhalatoria
● La dosis sigue aumentando y van presentando más  
efectos. C. Dosis
○ Se pueden identificar efectos que ya Concentración
pueden estar relacionados con un efecto Número de exposiciones
adverso (taquicardia).  
○ NOAEL: No Observable Adverse Effect Level D. Formulaciones
(nivel donde se observa un efecto adverso). Varios grupos de compuestos que plantean escenarios donde
● Se aumenta la dosis hasta que muere 1 individuo. se presentan intoxicaciones.
○ DL: dosis letal ● Ej: presencia de impureza tóxica→ dioxina en el
○ DL50: dosis letal donde 50% de animales herbicida 2,4,5-T
(grupo control) muere. ○ Derivados de petróleo como diluyentes en
■ Si se aumenta más la dosis, hay mezclas de plaguicida.
más muertes; si se disminuye, hay ○ Adición de organofosforados o carbamatos
menos muertes. en compuestos piretroides (↑ toxicidad)
○ Ayuda a establecer dosis para otros ○ Piretroides: plaguicidas de menor potencial
estudios. toxicológico.
Principales componentes de la formulación:
● Según LD50: adicarb es el más tóxico 1. Principio Activo: principal responsable de la función
○ Pero es muy difícil de absorber y el paratión de la formulación.
es muy soluble en lípidos (puede entrar más 2. Aditivos: mejorador de propiedades del principio
fácil al organismo). activo.
○ Disclorvós es un gas y tmb puede entrar + a. Acompañan al principio activo.
rápido al organismo. 3. Sustancia transportadora: vehículo x medio del cual
● La toxicidad es muy variable y no depende solo del se aplica los componentes de la formulación.
LD50, sino de muchos factores. a. Ej: excipiente en fármacos.
● Regla General: entre menor sea LD50 mayor es la 4. Impurezas: otros componentes.
toxicidad.
 a. Están en menores concentraciones → es en la toxicidad. Aumentan la posibilidad de reacción de
menos probable que provoquen una toxicidad >> dobles enlaces, radicales libres, enlaces
intoxicación. inestables. Mientras la estructura química se conserve se
b. Principio activo, aditivos y transportadores conservan sus propiedades fisicoquímicas.
sí pueden causar o ↑ la toxicidad.  
FACTORES PROPIOS DEL AMBIENTE Presión de vapor: es la presión del vapor, presión que ejerce
Temperatura el vapor en una superficie, entre más volátil el compuesto
Humedad mayor presión de vapor. Preocupación >> exposición por vía
Hora del día inhalatoria.
Administración simultánea de otros agentes químicos Alta presión a vapor >> entra muy rápido al cuerpo >
   generalmente x vía oral > afecta al SNC.
FACTORES PROPIOS DEL INDIVIDUO  
  Estabilidad química: capacidad de una molécula de
A. Absorción, distribución, metabolismo, excreción permanecer en su estado, si no la posee se convierte en una
B. Reactividad de receptores molécula inestable. La molécula estable es menos reactiva.
C. Factores genéticos La toxicidad puede deberse a los productos de la
D. Estado nutricional inestabilidad.
E. Estado de salud  
F. Sexo Coeficiente de partición: producto de la relación entre 2
G. Edad números, determina la liposolubilidad de las substancias que
H. Personalidad es un requisito de absorción para las mismas.
   
A. FACTORES QUE DEPENDEN DEL AGENTE QUÍMICO Grado de ionización: capacidad de que un compuesto tenga
  la capacidad de adquirir carga, adquiriendo o donando un
DOSIS Y CONCENTRACIÓN electrón. Influye en su paso a través de la membrana. Formas
Dosis > siempre calculadas en base al peso corporal. Es el no iónicas liposolubles son las que atraviesan fácilmente la
determinante entre el remedio y veneno. Uno de los factores membrana. Un compuesto que puede ionizarse tiene una
que más influye en la toxicidad potencial. Cualquier sustancia mayor capacidad de relacionarse con el agua >> reduce su
puede ser tóxica en dependencia de la dosis que se capacidad de absorción, > reduce su toxicidad.
administre.  
  VIAS DE ADMINISTRACIÓN
Puede influenciar el comienzo, intensidad y duración del
COMPOSICIÓN DEL AGENTE QUÍMICO: es un fallo ver el efecto tóxico >> se puede predecir el grado de toxicidad y los
tóxico responsable como una sustancia pura. La exposición sistemas orgánicos que se verán afectados.
tóxica puede ser resultado de uno o más agentes químicos.  
● Sinérgico ● Vía IV: tiene el pico de concentración al momento de
● Antagónico que se inyecta, posteriormente comienza a disminuir.
● Aditivo ● Vía IM:""" similar a la IV pero no llega a la misma
  concentración en sangre que la IV.
Los componentes de una formulación: ● Subcutánea: pico menor que la muscular
● Principio activo: responsable del uso /efecto que ● Oral: Mas lenta que la subcutánea > incremento
tiene el producto paulatino en sangre por el proceso de absorción.
● Aditivos: sustancia para mejorar la estabilidad o ● Vía inhalatoria >> SNC de los primeros órganos a
función del producto. Efecto adicional deseado en el preocupación
producto. Ej. Tetracloruro de carbono (compuesto apolar > ● Vía oral >> primeros órganos a impactar > hígado.
excelente disolvente en cualquier sustancia liposoluble. Es El tipo de aliento previamente ingerido:
muy tóxico) Cloroformo (como el tetracloruro de carbono ● Proteínas: asociadas con un retardo en la absorción
solo que se reemplaza 1 cloro por 1 hidrógeno) de la mayoría de los compuestos, los diferentes aminoácidos
● Impurezas pueden interaccionar con las diferentes sustancias.
● Sustancia transportadora: material que se utiliza  
para disolver o diluir ej agua ● Grasas: retardan la absorción en la mayoría de los
compuestos, el alimento graso va a recubrir las paredes
PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS gástricas y aquellos tóxicos hidrosolubles no van a
Determinan: la concentración que llega y puede acumularse absorberse. En compuestos muy liposolubles como el fósforo,
en los tejidos. Determinan entonces la naturaleza y la organoclorados, organofosforados > se favorece la absorción
intensidad de los efectos tóxicos.
  Vía de exposición oral
Entre ellas >> tamaño de la molécula, estado físico, pH, Puede llegar a metabolizar los agentes químicos ingeridos a
estabilidad química, estructura química, presión de vapor, través de la circulación portal que transporta las sustancias
coeficiente de partición, grado de ionización. absorbidas al hígado. Puede haber la activación y producción
  de metabolitos más tóxicos en el metabolismo hepático.
Estructura química: su función depende del arreglo. Cambios Ej de productos químicos que son metabolizados a sustancias
pequeños en la estructura pueden acompañarse de cambios más tóxicas. Acetaminofén, acetanilida, anilina, arsenicales
pentavalentes, benceno, tetracloruro de carbono, aflatoxinas,
cloroformo, codeína, paratión.
 
Vía dérmica >
Generalmente ocurre de forma accidental. El grado de
toxicidad está influenciado por: Compuesto involucrado
Tiempo de exposición Condiciones de la pie
incluye el factor tiempo donde el riesgo aumenta en
dependencia del tiempo de exposición
 
 
FACTORES QUE DEPENDEN DEL INDIVIDUO
 
A. Estado de salud.
 
Enfermedades que pueden afectar
Insuficiencia hepática >> reducción de la capacidad
metabólica general. Además se reduce la capacidad de
toxificar, de formar algunos metabolitos.
Insuficiencia renal: aumenta la vida media del tóxico al
prolongar la permanencia en el organismo
Hipertensión arterial: intensifica la actividad de productos
que tienen acción simpaticomimética
Daño cerebral: potencia la toxicidad de opiáceos y otros
agentes depresores respiratorios
 
B. Edad y madurez: niños
Al nacimiento con la lactancia materna >> es el primer
enfrentamiento con xenobióticos > componentes que el
organismo no produce. Se empiezan a desarrollar la
producción enzimática aumentando de forma gradual ej
lipasas, lactasas, proteinasas. Conforme se avanza en edad y
se empieza con ablactación poco a poco muchas enzimas
empiezan a producirse a medida que nos exponemos a
diferentes xenobióticos >>> INDUCCIÓN.
Hasta llegar a cierta edad >> hay un máximo en la actividad
enzimática y a medida que se envejece algunas de ellas
empiezan a decaer. Entonces va a haber diferencias en la
forma en la que podemos afrontar enzimáticamente a los
diferentes xenobióticos, esto en base a la edad.
● Absorción
A temprana edad hay un vaciamiento gástrico lento
Mayor permeabilidad de las membranas intestinales
Absorción dérmica aumentada >> no hay una queratinización
completa.
● Distribución /metabolismo
Procesos metabólicos no desarrollados
Sistema enzimático no estimulado no suficiente para
xenobióticos.
● Excreción
Insuficiente función renal, todavía no completa su máxima
capacidad
 
Edad y madurez: edad geriátrica
Deterioro de la función hepática y renal
Incremento del pH del jugo gástrico
Disminución de la motilidad intestinal y atrofia de la mucosa
Disminución de la motilidad intestinal y atrofia gástrica > más
propensos a estreñimiento > menor tiempo de tránsito
Menor proporción de proteínas > albúmina y otras proteínas
transportadoras
Aumento d tejido adiposo y disminución de masa muscular y
ACT
 
C. Estado nutricional y factores dietéticos
Altas concentraciones de xenobióticos son alcanzadas cuando
los productos químicos son ingeridos con el estómago vacío.
Una buena proteína >> digestibilidad y cantidad de aa
esenciales
Ciertos alimentos pueden significativamente incrementar o
disminuir la absorción de drogas:
Dietas bajas en proteínas pueden producir disminución de
niveles de albúmina > aumento de fracción libre de tóxico no
ligado a proteínas > toxicidad aumentada.
 
El calcio puede unirse a la tetraciclina (antibiótico) y reducir
su absorción
El alimento rico en grasa aumenta la absorción de
griseoglivina (antifúngico)
Los alimentos ricos en piridoxina pueden significativamente
atenuar la acción farmacológica de la levodopa
También bajo consumo de proteínas produce disminución del
nivel de enzimas microsomales hepáticas y por consiguiente
alteración en el metabolismo de tóxicos
 
D. Sexo
Mayor vulnerabilidad de la mujer a los efectos agudos y
crónicos del alcohol.
Riesgo y severidad en exposiciones a sustancias químicas
aumentan con el embarazo
Composición hormonal << SON REGULADORES METABÓLICOS
 
E. Factores genéticos
Anomalías genéticas > ej producción enzimática distinta >
haciéndolo susceptibles a determinados componentes que no
se verían en el resto de la población
Menor concentración sanguínea y tisular en el hombre en
relación con la mujer en la administración de una misma
dosis de un producto
Ej deficiencia en la NADH metahemoglobina reductasa que
cambia de férrico a ferroso lo cual haría que la persona sea
susceptible a nitratos, cloratos, agentes oxidantes >>> niveles
anormalmente altos de metahemoglobina
 
f. Factores ambientales
Clima: características de una región
Tiempo: cambiante ej lluvioso
Ambas determinan:
● Temperatura corporal >>> influye en la velocidad de
las reacciones químicas termo dependientes. Modifica la
vasodilatación superficial
A mayores temperaturas ambientales mayor distribución. >
mayor vasodilatación
● Presión atmosférica >>> a mayor cercanía con el
nivel del mar, mayor presión atmosférica. Influye en la
absorción de gases y en la eliminación vía pulmonar
La atmosfera es gas que pesa sobre nosotros.
A mayor presión atmosférica > mayor capacidad de captar
oxígeno
La absorción y la reacción de los tóxicos con los receptores
será más intensa al aumentar la presión.
● Actividad lumínica
La influencia lumínica del sol y la elevación de la temperatura
movilizan los depósitos de plomo que pudieran existir en el
tejido óseo y al elevarse la plumbinemia se agudiza el cuadro
tóxico
 
TOXICOCINÉTICA
En el momento de absorción inicia la toxicocinética
Toxicodinámica >> el agente químico ejerce su efecto en el
órgano blanco.
 
 
Toxicocinética empieza en absorción y termina en
eliminación. Incluye a la toxicodinámica
Quimio biocinética o toxicocinética, estudia los cambios que
ocurren a través del tiempo en la absorción, distribución,
biotransformación y eliminación de los tóxicos en el
organismo.
Finalidad >> permite obtener información que permita una
evaluación confiable de la peligrosidad de los agentes
químicos.
Compuesta por absorción, distribución, metabolismo y
eliminación
 
Vías de exposición
● Alimentos
● Ambiental
● Dérmica
● Autoadministración de drogas.
ABSORCIÓN
Ingreso de una sustancia a la circulación atravesando
membranas biológicas. Se deben penetrar diferentes
barreras: cutánea7/dérmica, gastrointestinal, respiratoria,
vascular.
Mecanismos de absorción
● Difusión simple/pasiva >>> sigue un gradiente de
concentración hasta el equilibrio, se da en aquellos
compuestos con la facilidad de atravesar la membrana lipídica
(grosor, superficie de contacto y liposolubilidad del agente)
depende también del grado de ionización.
● Difusión facilitada>>> hay presencia de una
molécula transportadoras, se lleva a cabo a favor del
gradiente
● Transporte activo: necesita un transportador, en
contra del gradiente por lo que necesita energía. Se utiliza
para moléculas de alto PM, hidrosolubles, ionizadas. Usado x
ácidos y bases.
● Absorción a traves de poros >> se da a través de
poros, discontinuidades en la membrana, conecta el
ambiente hidrosoluble del ambiente intersticial con el del
citoplasma, es un ambiente polar. Se utiliza por las moléculas
que tienen el tamaño adecuado, sin carga, con forma
estructural adecuada, hidrosolubles, o interacciones con
membrana. Usado por agua, metanol, urea.
● Endocitosis: la membrana celular engloba la
sustancia, forma una invaginación que envuelve líquidos >>
pinocitosis o sólidos >> fagocitosis
Factores asociados al proceso de absorción
● Coeficiente de partición: relación entre la porción
del agente químico disuelto en la superficie lipídica y aquella
disuelta en la fase acuosa. Determina el grado de
liposolubilidad.
Cantidad disuelta en solvente orgánico (aceite)/ cantidad
disuelta en agua.
Coeficientes mayor a 1 >>> mayor liposolubilidad. Menores a
1: mayor hidrosolubilidad (la mayor cantidad del compuesto
quedó disuelta en agua)
Si da 1: es afín al agua y al aceite. Anfipático. Fácilmente
atraviesan membranas
● Estructura: GRUPOS FUNCIONALES
Alcohol (hidroxilo), cetona (carbonilo) , aldehído, (carbonilo)
acido (carboxilo) , éster (éster) , amina (amino) , éster
fosfórico ion fosfato) >> proveen mayor hidrosolubilidad
 
Largas cadenas de metilenos (CH2-CH2-CH2) >> indican
mayor liposolubilidad.
Grupos aromáticos, varios anillos > indican liposolubilidad.
 
 
Los compuestos altamente lipofílicos para hacerlos más
hidrosolubles >>> adicionar grupos funcionales. >> formando
compuestos moderadamente lipofílicos >> lo llevamos a cabo
a traves de las enzimas
Ej: fenol, ácido benzoico, ácido butanoico. Glicerol + 3 ácidos
butanoicos esterificados >> butirina (es la mantequilla)

 
● Grado de ionización
Capacidad del xenobiótico de adquirir carga. Depende del pKa
del grupo/os funcionales ionizables del compuesto y del pH
medio.
● pKa: es el pH medio al cual 50% de las moléculas en
solución se encontrarán ionizadas y el otro 50% en su forma
no ionizada.
 
Atrapamiento iónico > se da en diferencias de pH entre
membranas
 
● Tamaño y forma de la molécula
La permeabilidad de la membrana > inversamente
proporcional al tamaño molecular
Moléculas esféricas serán más fáciles de absorber
A mayor tamaño molecular, mayor dificultad de absorción
 
ABSORCIÓN DÉRMICA
 
Del contacto del agente químico con el tejido, pueden tener
lugar cuatro hechos:
● La epidermis actúa como barrera efectiva y el agente
químico no es capaz de dañarla
● El agente reacciona con proteínas del tejido y
produce sensibilización y reacción alérgica
● Reacción del agente químico con la superficie
cutánea provocando irritación
● El agente se difunde en toda la estructura dérmica
ingresando a sistema
Factores que influyen en la absorción dérmica
● Estado de la piel
● Hidratación
● Propiedades fisicoquímicas del agente
● Tiempo de contacto
● Irrigación sanguínea
● Afinidad del químico por constituyentes tisulares
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
El tiempo que tenga el xenobiótico influye en la velocidad de
absorción
Vaciamiento gástrico favorecido >> ayuno, soluciones
alcanizantes, ansiedad >> reducen el tiempo de contacto en
las mucosas
Retardan el vaciamiento gástrico >> grasas en dieta, comidas
abundantes y viscosas, fármacos diversos
ABSORCIÓN VIA INHALATORIA
Vía de absorción más rápida. Muy extensa área de absorción:
90-100m2
Gran permeabilidad del epitelio alveolar.
Alta vascularización
Rápido alcance al SNC sin paso por el hígado. Sin son
compuestos activos >> la oportunidad de detoxificar se
pierde por no pasar por hígado.
Tomar en cuenta la AERODINAMIA DE LAS PARTÍCULAS. >>>
Volumen, flujo y velocidad
Alcance de partículas en tracto respiratorio >> eliminación,
solubilización, insolubles > expectoración, desintegración,
fagocitosis
DISTRIBUCIÓN
Fase posterior a la absorción en que la sustancia química es
distribuida por la sangre a distintos tejidos.
Es un paso a través de membranas.
Factores que influyen en la distribución:
● Propiedades fisicoquímicas.
● Irrigación de órganos.
● Concentración relativa en sangre >> en un momento
se puede tener el xenobiótico en diferentes lugares del
organismo.
● Tasa de penetración a través de membranas.
● Fijación >> va a poder detenerse en un tiempo
determinado en algún sitio en el organismo. Va a
interaccionar químicamente con algunos compuestos que le
dan estabilidad. >> ALBÚMINA, GLOBULINAS,
MUCOPOLISACÁRIDOS, NUCLEOPROTEÍNAS, FOSFOLÍPIDOS.
Los xenobióticos se fijan reversiblemente con sustratos como
albúmina…
Fracción más importante es la albúmina quien fija tanto
aniones como cationes
La fijación es función de la concentración de la sustancia y
puede ser reversible o irreversible dependiendo de la
intensidad de la fijación del enlace fisicoquímico
 
 
● Procesos reversibles > a medida que cambia el
ambiente se van liberando.
 
● Balance entre la fracción libre y ligada, la fracción
libre activa y la fracción ligada inerte.
● Cuando la fracción libre se une al tejido, la fracción
ligada se convierte en fracción libre.
 
Ejemplos de sitios de fijación:
● Melanina ojo: compuestos aromáticos policíclicos
● Huesos y dientes: plomo, fluoruros, estroncio,
tetraciclina
● Barrera hematoencefálica: organoclorados,
organofosforados, monóxido de carbono, tetraetilo de plomo,
organomercuriales
● Placenta: DDT, tricloroetileno, plomo, cadmio
● Tejido adiposo: organoclorados, bifenilos
policlorinados (TCDD)
● Atenolol >>> 0% de fijación a proteínas del plasma
● Flurbiprofeno >>> 99.9%
Son ejemplos de compuestos que se pueden fijar en zonas del
organismo pero en su momento pueden liberarse.
 
Distribución depende:
El xenobiótico unido a proteínas va a estar en balance con la
fracción libre + sitios libres en la proteína
 
 
Distribución compartimental
● Compartimiento central: agua plasmática + agua
intersticial+ agua intracelular de tejidos altamente
perfundidos. Distribución mono compartimental. > aparente
homogenización
● Compartimiento periférico superficial: constituido
por el agua intracelular de tejidos > piel, grasa músculo,
médula, depósitos. Modelo bicompartimental
● Compartimiento periférico profundo: Depósitos
tisulares. Unión a órganos específicos, moléculas específicas.
Modelo tricompartimental
 
 
Volumen aparente de distribución
Toma en cuenta la cantidad del xenobiótico que se encuentra
en un momento en el plasma/ concentración plasmática. Se
obtiene un volumen de distribución. Depende de: volumen
real, unión a proteínas, tejidos específicos > para determinar
afinidades.
Volumen real de distribución >> se consideran características
fisicoquímicas y volúmenes en los que se puede distribuir,
peso del individuo, composición corporal. Plasma 3L.
Intersticial 12L. LIC: 40L. Proporción de agua/kg de peso
corporal: 85% RN. 65% adulto
 
Factores que alteran la distribución
Factores que alteran el volumen real (VR):
● Composición corporal: obesidad disminuye el VR
para xenobióticos hidrosolubles y lo aumenta para los
liposolubles
● Insuficiencia cardiaca: reduce la entrega del
xenobiótico a tejidos y así su VR
● Acidosis: aumenta entrada de xenobióticos ácidos a
SNC y a tejido (aumenta VR) y disminuye para las bases
 
Factores que alteran la unión a proteínas
Todo lo que afecta la presencia de proteínas plasmáticas >>>
abscesos hepáticos, cirrosis, edad (neonato o anciano),
embarazo, enfermedades GI, fibrosis quística, histoplasmosis,
insuficiencia renal, lepra. Malnutrición grave, mieloma
múltiple, neoplasias malignas, neumonía bacteriana, etc.
 
Resultado > mayor fracción libre, menor fijación a proteínas >
mayor capacidad de generar daño/intoxicación.
 
METABOLISMO
Transformación metabólica que convierte una sustancia
química exógena en un derivado >> metabolito, en el
organismo
Consecuencias de la biotransformación:
Se favorece la eliminación por la formación de compuestos
más polares
Mediante el metabolismo vamos a hacer al xenobiótico más
hidrosoluble por la adición de grupos funcionales, se hace
más hidrosoluble pero al mismo tiempo más reactivo y
potencialmente más tóxico.
Se reduce la toxicidad de las moléculas (generalmente)
El compuesto original puede ser transformado a otros más
activos y potencialmente más tóxicos
 
Localización de enzimas metabólicas a nie subcelular,
principalmente se encuentran en el citosol y los microsomas
>> enzimas microsomales > presentes en el RE,
 
Metabolismo de fase 1/presintética:
Los xenobióticos > se les agregan o exponen grupos
funcionales se hace más hidrosolubles por lo tanto más
eliminable pero al adicionarle grupos funcionales se hace más
reactivo y por lo tanto potencialmente más tóxico
Metabolismo de fase 2/sintética: se quita la reactividad
adicionando estructuras
 
Reacciones de fase 1
● Citocromo P-450
● Flavin-monooxigenasa
● Epoxidasa (epóxido hidrolasa)
● Enterasas y amidasas
● Sistema REDOX para alcoholes, aldehídos y cetonas
Sistema de citocromo P45O
 
Tienen en su estructura Mproteínas entonces tienen un metal
que absorbe en un valor de 450nm
•        CYP2C9à oxidó un C y agrega un -OH la hace +
hidrosoluble
•        CYP4Aà hidroxila en 2 carbonos diferentes
•        CYP3A4 hidroxila a testosterona + hidrosoluble
•        Oxidación
•        Hidroxilación
•        Epoxidación agrega un O en un doble enlace
•        Pueden actuar como esterasas
•        Desacetilación de compuestos dejar expuesto el grupo
carboxilo (lo hace + hidrosoluble)
 
Puede llevar a cabo hidroxilaciones de carbonos alifáticos
Núcleo de los esteroides como colesterol >>
perhidrociclopentanofenatreno
 
 
También puede llevar a cabo hidroxilaciones en carbonos
aromáticos
 
 
Citocromo P450 también puede llevar a cabo oxidaciones,
genera productos potencialmente más tóxicos, genera un
compuesto electrógeno
También se pueden llevar a cabo deshidrogenaciones
 
● Monooxigenasa-FAD microsomal
Oxidación de nitrógeno
Oxidación de azufre
No se compara con CYT
● Epoxidasa (epóxido hidrolasa)
Hígado, testículos, ovarios, pulmón, riñón, piel, intestinos
Deshace dobles enlaces y añade un O
Se rompe el epóxido y se forman 2 OH o sea un diol🡪 más
liposoluble y eliminable
● Esterasas y amidasas: hidrólisis de uniones éster y
amida
Rompen ésteres aromáticos (arilesterasas), alifáticos
(carboxilesterasas), acetilos de colina (acetilesterasas) ésteres
de colina (colinesterasas). Colinesterasas > citosólicas. Resto
microsomales
● Sistemas de óxido-reducción para alcoholes,
aldehídos y cetonas
Alcohol deshidrogenasa (hígado)
Aldehído reductasa
Cetona reductasa
Sistemas de oxidación de aldehídos
-NAD+ como cofactor de oxidación
-NADH o NADPH para reducción
 
Citocromo P450 >> FORMADO POR
Grupo hemo (formado por 4 porfirinas y fierro) >>
interacciona con el xenobiótico interactúan con una
REDUCTASA que pasa el ion férrico a ferroso, entra NADPH y
sale NADP
La fase 1 hace al compuesto potencialmente más tóxico
 
Reacciones metabólicas de fase 2
Adhesión de compuestos para quitar parte peligrosa/reactiva
● Glucuronosil-transferasas
● Sulfotransferasa
● Metilación
● N-acetiltransferasas
● Conjugación de aminoácidos
● Glutatión-transferasas
Cofactores de energía para reacciones de fase II:
Ácido glucurónico
Fosfosulfato
Acetil-CoA
Adenosil metionina (SAM)
Glutatión
aa (glicina, glutamina)
Glucuronosil-transferasas (la más perra de fase II)
● Microsomal
● Hígado riñón, intestinos, piel, cerebro, bazo
● Mas de 10 isoformas (polimorfismos entre personas,
ligeras diferencias + o – facilidad de transferencia)
● Provee un grupo carboxilo🡪 promueve excreción
● Alta capacidad (puede atender muchas moléculas de
un xenobiótico, no tiene limitante)
● Es la más versátil
 
Sulfotransferasas
● Hígado, riñón, TGI, pulmones
● Utiliza la PAPS como cofactor de energía para
transferir el sulfato inorgánico al xenobiótico lo transfiere el
hidroxilo de alcoholes alifáticos o fenoles (a oxígenos)
● PAPS >>> fosfo adenosil 5 fosfosulfato
● Puede haber polimorfismos de sulfotransferasas.
● Limitada por la cantidad de cisteína disponible. >>
porque la cisteína a través del grupo tiol genera el grupo
fosfato.
● Baja capacidad por la limitante de cisteína
● Sulfatación > reacción de alta afinidad, de mayor
rapidez que la glucuronidación
 
Metilación
● Transmitido por el SAM (S- adenosil metionina)
● Más importante para endobióticos que para
xenobióticos
● Aminas aromáticas y alifáticas, N- heterocíclicos,
fenoles polihídricos, comp. con sulfhidrilos
● Se transfiere el metilo a un átomo de hidrógeno o de
azufre.
● Las transferasas de metilo >> abundantes en hígado
y riñón
 
N acetil transferasas
Transfiere un grupo acetilo a un nitrógeno.
● Aminas aromáticas primarias, hidrazinas, hidrazidas,
sulfonamidas alifáticas primarias
● Utiliza acetil CoA
● Polimorfismo entre especies e intra-especies
● Enmascara grupos funcionales
Conjugación con aminoácidos Xb excretado por esta vía = (filtración glomerular + secreción
● Sobre grupos carboxílicos tubular) - reabsorción tubular
 
● Glicina🡪 el más utilizado
● Se utiliza ATP como fuente de energía Filtración Infante (6 Adulto = 130 ml / min
● Enzimas involucradas: ligasa ácido CoA ATP glomerular semanas) = 10
dependiente, N-acetiltransferasa (insulina): ml/min
● Alta afinidad, mediana a baja capacidad Filtración Infante (6 Adulto = 650 ml / min
● Eliminación por la orina glomerular + semanas) = 25
  secreción tubular ml / min
Glutatión S transferasas (ácido
El glutatión por el sulfihidrilo de acetilcisteína >> es el capaz p-aminopurínico):
de unirse a electrófilos
La unión forma ciertos metabolitos como el ácido
mercaptúrico.
● Catalizan el primer paso en la formación de Reabsorción Es pasiva por Liposolubilidad, pH
N-acetilcisteína (ac. mercaptúrico) tubular: aumento de la (ionización)
● Citosólica 5-40x más activa que la microsomal concentración
● Testículos, hígado, intestino, riñón, glándulas del Xb debido a
adrenales la reabsorción
● Utilización de glutatión GSH (ac. de agua.
glutámico-cisteína-glicina)  
● Sustratos: hidrofóbicos, carbón electrofílico, Excreción biliar
reaccionar no-enzimáticamente con GSH ● Segunda en importancia. Importante para secreción
  activa de Xb ácidos, básicos y neutros
Biotransformación del benceno ● Xb de alto PM (325 ±50): por conjugación
  (metabolismo de fase II)
● Xb polares (aniones y cationes), amonio cuaternario,
De la reacciones >> la sulfatación se da primero por la alta glucuronatos, sulfatos
afinidad. ● Xb no ionizables con simetría polar-no polar
Pero también es la primera en saturarse. ● Xb organometálicos
   
ELIMINACIÓN DE XENOBIÓTICOS Excreción intestinal
Excreción de la sustancia en su forma original o como ● Favorecida por el gradiente de concentración y
metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire diferencial de pH
expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las  
secreciones del TGI. Circulación enterohepática (excreción biliar e intestinal)
La molécula desaparece y se convierten en otras con ● Se da por un gradiente de concentración
diferentes características fisicoquímicas ● Acción de la flora intestinal
La eliminación puede ser local, sistémica ● La reabsorción puede causar:
  Retraso de la caída de la [plasmática]
Vías de eliminación Prolonga la duración del efecto del Xb
● Renal ● En caso de intoxicación puede ser favorable ya que
● Biliar permite la estrategia de administración de varias dosis de
● Entérica carbón activado
● Pulmonar  
● Secreciones del TGI Leche
● Saliva ● Difusión pasiva de Xb liposolubles, no ionizados y de
● Sudor baja unión a proteínas plasmáticas
● Leche ● Por el ligeramente menor pH de la leche con relación
Metabolismo transformación a metabolitos que son al del plasma, existe la posibilidad de Atrapamiento iónico
fisicoquímicamente distintos  
eliminación local a sistémica
Transforma compuesto padre a metabolitos, permite pasar de Salival🡪 cuantitativamente poco importante
la eliminación local a la sistémica  
Excreción eliminación sistémica  
parámetros descriptores del proceso TOXICODINAMIA
Eliminación sistémica Es el estudio de la manera en que los agentes químicos
  ejercen sus efectos en los organismos vivos
Excreción renal Importancia
Muy importante para xenobióticos o sus metabolitos que se Comprender las alteraciones que se producen a nivel
eliminan exclusivamente por esta vía Poco importante para bioquímico. Aplicar pruebas diagnósticas. Proponer un
aquellos que se eliminan por metabolismo Cantidad final de tratamiento adecuado en casos de intoxicación. Estudiar al
desarrollo y uso de un antídoto
 
Los eventos toxicológicos pueden de 2 principales formas:
1. Daño a integridad de la estructura de la célula (Acción
inespecífica)
2. Modificación del funcionamiento celular (Acción específica)
 
Daño a integridad de la estructura de la célula>>>
Destrucción celular total. Alteración de la membrana.
Alteración de los órganos subcelulares
 
Modificación del funcionamiento celular. >>> Modificación
de la actividad enzimática. Interacción con receptores
endógenos. Reducción de complejos protectores.
Desacoplamiento de proteínas transportadoras. Trastornos de
los procesos regulatorios de membrana. Modificaciones de la
reproducción celular
 
Mecanismos de Toxicidad >>> • Modificación de la actividad
enzimática >> • Saturación • Inhibición • Inducción

Analgésicos sin prescripción

Acetaminofen (N-acetil-paminophenol)

● El analgesico-antipiretico más usado

● Más de 100,000 intoxicaciones anuales en EUA.
● 105,861 intoxicaciones en el 2020 (EUA), 191
muertes.

Anillo y metilo dan liposolubilidad. Grupo amino y oxígeno da

hidrosolubilidad. Electrones en OH, O y N.

● PM= 151
● Nivel sérico terapéutico= 10-30 ug/ml
● Nivel de acción (4hr) = >150 ug/ml

Historia y epidemiología

● Sintetizado y usado a fines del siglo XIX

● Re-descubierto y usado en 1950 EUA
● Analgésico antipirético más usado
● Gran número de presentaciones y mezclas