REVISTA DE TERAPEUTICA Y FARMACOLOGÍA OCULAR
Volumen 35, Número 7, 2019
Mary Ann Liebert Inc.
DOI: 10.1089 / jop.2018.0151
ÁCIDO HIALURÓNICO RETICULADO (CROSS-LINKED)
COMO SUSTITUTO DE LA PELÍCULA LAGRIMAL
Chiara Posarelli,1 Andrea Passani,1 Marzia Del Re,2 Stefano Fogli,2 Mario Damiano Toro,3 Antonio Ferreras,4 y Michele
Figus1
Resumen
Objetivo: El objetivo de este artículo es aclarar el
papel de la molécula de Ácido hialurónico reticu-
lado (AH) como sustituto lagrimal y definir sus
posibles aplicaciones en la enfermedad del ojo
seco.
Métodos: Se examinó la literatura actual sobre el
AH y sus derivados reticulados.
Resultados: El AH es superior para aumentar la
viscosidad y la estabilidad de la película lagrimal
en comparación con otros suplementos lagrima-
les como el alcohol polivinílico, la hidroxipropil-
metilcelulosa, la carboximetilcelulosa y el polie-
tilenglicol. Además, el AH puede modificarse de
diferentes maneras para mejorar sus propieda-
des, como el peso molecular, la viscosidad y la
hidrofobicidad para adaptar la nueva molécula
artificial a diferentes objetivos.
Conclusiones: La tendencia farmacológica actual
es mejorar las propiedades del AH mediante el
entrecruzamiento de partes de la molécula para
lograr una mejor biodisponibilidad y resistencia
a la degradación. En la enfermedad del ojo seco,
el AH reticulado como suplemento lagrimal
parece proporcionar un mayor confort ocular
que el AH lineal y por lo tanto es objeto de un
creciente interés y difusión.
Palabras clave: ácido hialurónico, ácido hialuró-
nico reticulado, enfermedad del ojo seco.
Introducción
El Ácido Hialurónico [ácido D-glucorónico
(1-B-3) N-acetil-D-glucosamina (1-b-4)]n es un
polisacárido lineal formado por repeticiones de
unidades de disacárido formadas por un aminoa-
zúcar y un residuo de ácido urónico. Por lo gene-
ral, se denomina hialuronano debido a las
muchas moléculas diferentes que se pueden
combinar tanto fisiológica como industrialmente. 1,2
Este biopolímero está presente en el cuerpo
humano y se puede encontrar en entornos tan
variados como la piel y la matriz extracelular del
cartílago. En el ojo, el AH se encuentra en la pelí-
cula lagrimal, el humor vítreo y el epitelio
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ARTÍCULO INVITADO
corneal. El AH difiere significativamente en el
peso molecular a lo largo de su amplia distribu-
ción en el cuerpo, que va desde 100.000 Da en
suero hasta 8.000.000 Da en vítreo.2,3
El principal papel del AH en oftalmología es su
utilidad como componente de suplementos lagri-
males, así como su uso como sustituto del vítreo
artificial. El AH se utiliza también en la cirugía
oftálmica para proteger el endotelio corneal
durante la cirugía de cataratas y proporcionar
una mejor transparencia del injerto en la cirugía
de trasplante de la córnea.2
Recientemente, el creciente interés en el desa-
rrollo de nuevos biomateriales con utilidad en
ingeniería de tejidos y medicina regenerativa se
han enfocado en el AH y sus derivados. Varias
propiedades del AH, como su peso molecular,
viscosidad e hidrofobicidad, pueden modificarse
de diferentes maneras para lograr nuevas aplica-
ciones. Un reciente avance en la manipulación de
AH es el entrecruzamiento de hialuronano para
mejorar su biodisponibilidad y su resistencia a la
degradación.4
La intención de este artículo es describir la molé-
cula de AH reticulado para aclarar su papel como
suplemento lagrimal y definir las nuevas funcio-
nes potenciales de esta molécula en la enferme-
dad del ojo seco.
Producción de AH, aplicaciones en oftalmología y
reología de la película lagrimal
Producción de AH
Hay 2 métodos competitivos que se utilizan
actualmente en la producción industrial del AH. El
método tradicional es la extracción del AH de
fuentes animales, como ojos de bobino y crestas
de gallo; el segundo método es mediante el uso
de fermentación microbiana. 1,3,5
El método tradicional para la producción de AH se
basa en la extracción de solventes a partir de
tejidos de animal mediante la precipitación con
cloruro de cetilpiridinio. Después de la extrac-
ción, el producto se pasa a través de filtros este-
rilizantes y luego se vuelve a precipitar. Final-
mente, el AH es formulado para lograr una apli-
cación médica específica. Más allá de ser una
técnica muy costosa y que requiere mucho
tiempo, las deficiencias de este método son la
baja pureza de AH obtenido así como la persis-
tencia de las enzimas degradantes del AH.5
El enfoque de fermentación reemplazó gradual-
mente la extracción animal desde principios de
la década de los 80s. Las colonias de las bacte-
rias grampositivas b-hemoliticas (streptococos
del grupo A y del grupo C), cultivadas en un
medio sanguíneo producen un halo translúcido
viscoso que consiste principalmente en el AH.
Actualmente, el proceso establecido aplicado a
la producción industrial se basa en el uso de
cepas de estreptococo mutagenizados1,6.
Las fracciones de ácido D-glucorónico y de
N-acetil-glucosamina de AH se derivan de
glucosa-6-fosfato y fructosa-6-fosfato, respec-
tivamente. Después de muchos pasos bioquími-
cos, la hioluronato síntasa (HasA), una glico-
transferasa unida a la membrana específica, une
el ácido D-glucurónico y la N-acetil glucosamina
para formar la unidad repetitiva básica de AH.
(Fig. 1) 1,6.
Las aplicaciones de AH en oftálmología
El AH se comporta en el ojo como un andamio de
tejido: una estructura de apoyo para el creci-
miento de células y tejidos. 7 Además, el AH como
andamio de tejido juega un rol importante en la
lubricación del ojo; en realidad, demuestra
propiedades únicas de retención de agua y
viscoelasticidad, gracias a su estructura espiral
aleatoria, que permite que cada molécula de AH
contenga hasta 1,000 veces su peso en agua.8 Sin
embargo, los cambios de temperatura, pH y
velocidad de corte pueden tener un efecto perju-
dicial en estas capacidades.2,9
El AH tiene 2 funciones distintas como sustituto
lagrimal: una cuando el ojo está abierto y otra
cuando parpadea. Cuando el ojo está abierto, la
viscosidad de AH proporciona una capa protec-
tora que no drena. Esta calidad da como resulta-
do una mejora en el tiempo de ruptura de la
lágrima.6 Durante el parpadeo, la viscosidad de
AH se reduce y por lo tanto se extiende por el ojo
cuando los parpados regresan a su posición
original.
Como consecuencia de estas características, el
AH lineal es un principio activo en muchas gotas
oftálmicas lubricantes y se usa en diferentes
concentraciones: es decir, 0.1%, 0.15%, 0.18%, o
0.2% para estabilizar la película lagrimal e hidra-
tar la córnea.
La concentración de AH al 0.1% ha sido la más
estudiada en lágrimas artificiales. Los pacientes
tratados con AH al 0.1% y 0.18% durante 1 mes
experimentaron un alivio significativo del ardor y
presentaron una reducción del daño de las célu-
las epiteliales y, en consecuencia, una mejor
tinción con rosa de Bengala.10–12 Como conse-
cuencia de estos efectos, se observó una mejora
general en la frecuencia de los síntomas globa-
les.12. Además, el uso a
FIG. 1. La unidad repetitiva básica de AH. AH, ácido hialurónico.
largo plazo de lágrimas artificiales que contie-
nen hialuronato de sodio al 0,15% demostró
reducir, de manera eficiente y segura, el daño de
la superficie ocular en pacientes con ojo seco.13
Las soluciones oftálmicas de AH al 0.1% - 0.3% se
han comercializado en Japón, EEUU, Europa,
Australia, Rusia y EEUU. El AH también se puede
usar como un producto combinado o polímero
dual (junto con hidroxipropil guar) con beneficios
sinérgicos para mejorar la hidratación de la
superficie ocular y disminuir la fricción.14
Estos productos de AH parecen funcionar más
que sólo como lubricantes oculares ya que tam-
bién ejercen efectos farmacológicos en la super-
ficie ocular.6
Finalmente, debido a su elasticidad, el AH lineal
se aplica durante la cirugía del segmento ante-
rior para proteger y mantener espacios durante
la manipulación quirurgica.15
Reología: comportamiento mecánico de la lágri-
ma y reemplazo de lágrima
Los fluidos se pueden clasificar en virtud de su
comportamiento bajo esfuerzo cortante. Un
fluido perfecto no tiene resistencia al esfuerzo
cortante y por lo tanto carece de viscosidad. Los
fluidos imperfectos se clasifican ya sea como
Newtonianos si su viscosidad es constante para
diferentes velocidades de corte o no Newtonia-
nos si cambia su viscosidad cada vez que se
aplica el esfuerzo cortante. Si la viscosidad
disminuye cuando se aplica el esfuerzo cortante,
el fluido se llama líquido tixotrópico, y por lo
tanto, dicho fluido es tanto viscoso como elásti-
co. Fisiológicamente, las lágrimas muestran
tixotropía como resultado de su mezcla molecu-
lar altamente compleja.16 Cuando las lágrimas se
excretan en la superficie ocular, muestran una
viscosidad relativamente alta, pero una vez que
se mueven por el borde del parpado al parpa-
dear, disminuyen su viscosidad.17 La mayoría de
lágrimas artificiales no pueden reproducir esta
característica única.
El AH es uno de los fluidos no Newtonianos más
reactivos; la viscoelasticidad del AH y los
productos basados en AH varían significativa-
mente, dependiendo del peso molecular y la con-
centración del AH.18–20. El AH de alto peso mole-
cular es más cohesivo que el AH de bajo peso
molecular. Mientras el primero se comporta
como un gel cohesivo, el segundo se comporta
como un fluido polimérico viscoso que no es
cohesivo cuando se expone a esfuerzos cortan-
tes externos.21 Las formulaciones de AH pueden
mostrar un comportamiento tanto elástico como
viscoso. Los sustitutos lagrimales a base de AH
muestran las propiedades tixotrópicas de las
lágrimas normales, con baja viscosidad durante
el parpadeo. Sin embargo, los geles débiles y las
soluciones concentradas que muestran una
viscoelasticidad, muestran una deformación
dependiente de la escala del tiempo. Por el con-
trario, los geles débiles más las soluciones con-
centradas muestran un almacenamiento elástico
de energía cuando la escala de tiempo de defor-
mación es corta, pero se relajan en un flujo
viscoso en escalas de tiempo de deformación
más largas.22
El AH de larga cadena con un alto nivel de inte-
racción intramolecular tiene características
reológicas más similares a las de la película
lagrimal normal que las demostradas por prepa-
raciones simples de cadena corta. 23 La estructu-
ra molecular anterior se consideró esencial
desde los primeros días de las investigaciones
de reemplazo de lágrimas. Sin embargo, los
investigadores pronto descubrieron que la
estructura molecular por sí sola no era suficien-
te. Como consecuencia, las formulaciones de
lágrimas artificiales de segunda generación inte-
graron polímeros naturales (por ejemplo, deri-
vados de metilcelulosa) y polímeros sintéticos
(p. ej., polietilenglicol, alcohol polivinílico, povi-
dona, carbopol, poliguar). La desventaja de tales
productos consistía en las limitadas interaccio-
nes entre cadenas a pesar de ser compuestos de
alto peso molecular y cadena larga. Los carbó-
meros (polímeros de ácido poliacrílico) se han
estudiado durante años y se han popularizado
debido a su disponibilidad como derivados linea-
les y moléculas reticuladas.
Desde el momento de su uso inicial, las prepara-
ciones de AH mostraron un gran seguridad y
eficacia como sustitutos lagrimales. El AH
demostró una comodidad ocular superior y
mejoró los síntomas del ojo seco más rápido que
la hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelu-
losa.25,26 Cuando los investigadores notaron
sus características viscoelasticas únicas, así
como su tolerabilidad y biodegradabilidad, tanto
la comunidad científica como la comercial empe-
zaron a centrar sus esfuerzos en el desarrollo
del AH y sus derivados. La viscoelasticidad del
AH conduce a una mayor estabilidad lagrimal,
reducción de la eliminación de lágrimas, efectos
protectores sobre el epitelio corneal y, en conse-
cuencia, una reducción de muchos síntomas del
ojo seco.
Modificaciones del AH: AH reticulado y su aplica-
ción como suplemento lagrimal
Modificaciones del AH
El AH se puede usar en su forma lineal natural,
pero en las últimas décadas, el creciente número
de posibles aplicaciones llevó a los investigado-
res a modificar la estructura original del AH para
adaptarse mejor a la aplicación prevista. Especí-
ficamente, el AH puede estar sujeto a procesos
de derivatización (modificación de la cadena
lineal) o procesos de reticulación [formación de
enlaces covalentes entre las cadenas de AH que
dan como resultado redes de AH tridimensiona-
les(3D)]. La derivatización del AH implica proce-
sos de sulfatación y esterificación. La sulfatación
de los grupos hidroxilo de las cadenas AH deter-
mina la creación de un compuesto con actividad
parecida a la heparina relacionada con el grado
de sulfatación.27 Por el contrario, durante los
procesos de esterificación, la parte de carboxila-
to del polímero se convierte en grupos éster. El
polímero esterificado muestra una carga reduci-
da pero una mayor hidrofobicidad.28 Como con-
secuencia, el AH aumenta su resistencia mecá-
nica cuando está seco, mostrando una solubili-
dad en agua reducida dependiendo del grado de
esterificación. El AH esterificado encuentra apli-
cación como andamio para el crecimiento de
fibroblastos y condrocitos en injertos de ingenie-
ría tisular.28
La estrategia química más usada para modificar
las propiedades reológicas de los AH es la reti-
culación, ya sea por reacción directa de las
cadenas laterales o por la adición de brazos
espaciadores para formar enlaces estabilizado-
res entre las moléculas de AH. 6.16 El AH reticula-
do covalentemente genera un material más
viscoelástico en comparación con los suplemen-
tos de lagrima originales a base de AH que tiene
bajas concentraciones de AH de alto peso mole-
cular. La habilidad de los productos reticulados
para mantener el dominio elástico, en otras
palabras “no relajarse” contrasta claramente
con las soluciones “relajables”.
Eventualmente se encontraría Un cruce hacia el
comportamiento viscoso-dominante en frecuen-
cias más bajas [rango 0.01–100Hz (0.062–rad/s],
lo que equivale a un tiempo de relajación más
largo como se esperaría en un estado sólido.
6,22,27,29 Como consecuencia, el aumento de visco-
sidad del AH reticulado determina una mayor
estabilidad, una mejor resistencia a la degrada-
ción en condiciones de estrés, y también una
mayor resistencia a la degradación enzimática
por hialuronidasa. 1,16,29,30
Por lo tanto, las técnicas de reticulación se apli-
can muy comúnmente con fines oftalmológicos
para formar un hidrogel de AH. Estas modifica-
ciones químicas generalmente afectan a los
grupos de hidroxilo primario y secundario, al
grupo carboxilo y al grupo N-acetilo.6 El grupo
hidroxilo puede entrecruzarse a través de un
enlace de éter, y el grupo carboxilo mediante un
enlace de éster. El AH también puede ser tratado
con ácido o base para obtener grupos aminos
libres, un proceso denominado desacetalización.
Estos grupos aminos pueden entrecruzarse
mediante un enlace amida, imino-, o amina
secundario (Fig. 2). Las reacciones de reticula-
ción se han logrado en condiciones neutras,
ácidas y alcalinas.
También se han descrito la reticulación automá-
tica y la foto-reticulación.7 La reticulación auto-
mática se basa en la propiedad del AH de agre-
garse a sí mismo, lo cual se asocia en parte con
la unión entre sus parches hidrofóbicos. Estas
interacciones son, en realidad, débiles y pueden
verse influenciadas por condiciones externas
como la temperatura.31
Otras técnicas de reticulación incluyen la reticu-
lación con epóxidos polifuncionales o con gluta-
raldehido y con carbodiimidas.32–35 Jeon et al.
Describió como las propiedades mecánicas y los
comportamientos de degradación de los hidro-
geles de AH reticulados pueden ser influencia-
dos por la densidad y el peso molecular del reti-
culador.36 Entre los agentes de reticulación, se
prefiere al clorhidrato de 1-etill-3-(3-dimetila-
minopropil)carbodiimida (EDC) porque puede
inducir el entrecruzamiento de biomateriales sin
formar parte en él. El EDC cambia a derivados de
úrea soluble en agua que tienen una citotoxici-
dad muy baja.37 En este sentido el EDC represen-
ta un potencial biopolímero reticulante para la
fabricación de varios soportes/armazones
modificados químicamente para la ingeniería de
tejidos oculares. 38,39 Adicionalmente, Lai et al.
demostró que la composición del solvente para
el AH reticulado con carbodiimida es muy impor-
tante para determinar el contenido de agua, la
resistencia mecánica y la capacidad proliferativa
de las células del epitelio pigmentario retinal.33
Se sintetizaron hidrogeles reticulados basados
en foto-reticulación creando enlaces entre los
conjugados de metacrilato de glicidilo-AH y
N-vinil-pirrolidinona de acuerdo con un proto-
colo modificado por Leach et al.40. Se ha obser-
vado que los biopolímeros obtenidos por reticu-
lación de AH ya sea con dihidrazida adípica por
carboxilación con EDC después de la hidratación
FIG. Ejemplo de una molécula de AH reticulado unida
a CR
o por foto-reticulación con luz ultravioleta y
N-vinil-pirrolidinona son sustitutos vítreos
prometedores capaces de superar los inconve-
nientes asociados con los materiales de tapona-
miento hidrofóbicos actuales.41
El AH Reticulado como suplemento lagrimal
La introducción del AH reticulado como suple-
mento artificial, aprovechando sus propiedades
físicas, es bastante reciente. Particularmente,
como se indicó anteriormente, el AH reticulado
en comparación con el AH simple demostró una
mayor estabilidad, es decir, una mejor resisten-
cia en la superficie ocular. Además, el AH reticu-
lado ayuda en el proceso de cicatrización de las
heridas. Todas estas propiedades parecen ser
muy útiles en pacientes que sufren de ojo seco
leve a moderado, aumentando su persistencia
en el ojo.
Yang et al. observó la eficacia de un derivado
químicamente modificado y reticulado de hialuro-
nano.42 SentrX Animal Care convirtió el AH (950
kDa; Novozymes Biopolymers, Inc., Bagsvaerd,
Dinamarca) en un carboximetil AH tiolado
(CMHA-S) mediante modificaciones de los proce-
dimientos de la literatura, esto permitió formar
enlaces cruzados de disulfuro en el aire y luego
se formuló en hidrogeles biocompatibles
(CMHA-SX).
Se estudiaron dos grupos de 6 conejos: se hicie-
ron abrasiones epiteliales corneales bilaterales
de 6 mm de diámetro en cada uno de los 6 cone-
jos del primer grupo y se hicieron lesiones por
quemaduras alcalinas estandarizadas de 6 mm
en el segundo grupo de conejos. Los conejos se
trataron con administración tópica de CMHA-SX 4
veces por día en un ojo, y se colocó solución
salina tamponada con fosfato en el ojo de control
de cada conejo. El cierre de la herida corneal se
completó antes de 48 horas en los ojos tratados
con CMHA-SX y antes de 72 horas en los ojos de
control. Lo mismo sucedió con las lesiones por
quemadura alcalina. Además, el grosor epitelial
del grupo tratado con gel CMHA-SX fue significa-
tivamente mayor que el epitelio central en el
grupo de control. En conclusión, pareció que
CMHA-SX mejoró los procesos de cicatrización
de heridas en conejos.
Williams y Mann demostró como un hidrogel reti-
culado basado en AH Tiolado modificado
xCMHA-S, mejoró los síntomas de ojo seco en
conejos y perros.43 Se evaluó el AH Tiolado
usando 5,5¢-ditio-bis (ácido 2-nitrobenzoico)
(reactivo de Ellman; Sigma–Aldrich). En este
estudio se usaron seis conejos blancos de Nueva
Zelanda y se usaron 2 animales como control
negativo. El tiempo de ruptura de la lágrima fue
evaluado con fluorecina y con la lámpara de hen-
didura. La aplicación de gotas de gel xCMHA- S
aumentó el tiempo de ruptura de la lágrima com-
parado con AH (93 – 12 s y 71 – 7 s, respectiva-
mente), a pesar de que la diferencia no fue esta-
dísticamente significativa (P = 0.056, n = 3).
Ningún ojo mostró ninguna señal de irritación o
intolerancia a ninguno de los agentes de estudio
aplicados. Al observar los efectos del gel
xCMHA-S después de 2 semanas de tratamiento
diario en perros afectados por keratoconjuntivitis
sicca (KSC), los autores concluyeron que las
mejoras en la hiperemia conjuntival, la irritación
ocular y la secreción ocular fueron significativa-
mente mejores que las obtenidas después del
tratamiento con AH.
Los autores llegaron a la conclusión de que el AH
reticulado podría mejorar la salud visual del
paciente y el cumplimiento del plan de tratamien-
to. Además, ellos observaron que este modelo
era relevante no solo para la población de perros
sino que también podría considerarse un modelo
espontáneo natural para el ojo seco humano. En
2014, los mismos autores30, confirmaron la efica-
cia del gel xCMHA-S en 20 perros afectados por
KSC con un estudio comparativo aleatorizado
enmascarado. Concluyeron que el gel xCMHA-S
mostró una mejor eficacia terapéutica, a pesar
que la prueba de lágrimas de Schirmer mejoró en
ambos grupos.
Además, Williams et al. ha publicado otro estu-
dio44 para determinar la seguridad y eficacia de la
administración tópica ocular de un hidrogel
xCMHA-S para acelerar la reparación y el cierre
de úlceras corneales agudas que no cicatrizan en
mascotas como tratamiento veterinario y su utili-
dad como modelo para la terapia en ulceración
corneal humana. Para evaluar la seguridad, se
administraron tópicamente 2 concentraciones de
xCMHA-S (0.33% y 0.75%) en los ojos de masco-
tas domésticas 6 veces al día durante 28 días.
Luego, 30 perros y 30 gatos con úlceras cornea-
les agudas espontáneas se trataron con
xCMHA-S (0.75%) o una solución de AH no reticu-
lado 3 veces al día hasta que la úlcera cicatrizó.
Además, 25 perros con úlceras corneales persis-
tentes que no cicatrizaban se trataron con
xCMHA-S (0.75%) dos veces al día hasta que la
úlcera cicatrizó. En cuanto a la seguridad,
xCMHA-S fue muy bien tolerado en ambas con-
centraciones con congestión conjuntival leve
intermitente e inflamación leve no significativa de
un tercio del párpado y estos resultados también
se confirmaron histopatológicamente. Tanto los
perros como los gatos, cuando se trataron con
xCMHA-S, mostraron un cierre acelerado de las
úlceras estromales corneales agudas en compa-
ración con un AH no reticulado y los gatos mos-
traron una disminución significativa de la nubosi-
dad de antes del tratamiento a después del trata-
miento. Además, en perros, xCMHA-S mejoró el
cierre de úlceras del estroma corneal que no
cicatrizan. Los autores llegaron a la conclusión
de que el AH parece proporcionar un beneficio en
los procesos de reparación de heridas corneales.
En una revisión reciente, Williams sugerió que el
KSC espontáneo observado en perros tiene una
patogenia similar al del ojo seco humano. Cuando
probaron un producto de AH reticulado en este
modelo, observaron su reología no newtoniana
de película lagrimal normal y sus propiedades
similares a las lágrimas.45
Fallacara et al. demostró las propiedades de
reepitelización de 2 concentraciones diferentes
que contenían un nuevo HA reticulado con urea:
0.02% (p/v) y 0.4% (p/v).46 El estudio se realizó
tanto en células corneales humanas bidimensio-
nales y tejidos reconstruidos de epitelio corneal
humano en 3D. Los 2 prototipos de gotas oftálmi-
cas desarrolladas se caracterizaron por una
buena estabilidad fisicoquímica y revelaron un
alto nivel de seguridad en aplicaciones oftálmi-
cas. Estos productos promovieron la cicatriza-
ción de heridas del epitelio corneal y la reepiteli-
zación posterior de heridas (se ha descrito un
aumento de nivel de ciclina D1) similares a los
controles negativos (tejidos no dañados) y supe-
riores al tejido dañado no tratado (controles
positivos). Los alentadores resultados de la
investigación respaldan la investigación adicional
sobre la actividad biológica de las lágrimas artifi-
ciales que contienen el AH reticulado con urea.
El primer estudio concerniente al uso de AH reti-
culado en humanos fue publicado en Setiembre
de 2017. Cagni et al. comparó 20 pacientes con ojo
seco relacionado con el síndrome de Sjo gren
(SSDE) con 20 controles, antes y después de 5, 30
y 60 minutos de instilar las gotas oftálmicas.47
El AH reticulado fue sintetizado usando EDC. El
índice de regularidad de la superficie (SRI) y el
índice de asimetría de la superficie (SAI) varia-
ron significativamente en grupos de SSDE des-
pués de 60 minutos de la instilación de AH reti-
culado para el SAI y después de 30 y 60 minu-
tos para el SRI. El índice de regularidad de la
superficie (SRI) y el índice de asimetría de la
superficie (SAI) variaron significativamente en
los grupos SSDE después de 60 min de la insti-
lación de AH reticulado para el SAI, y después
de 30 y 60 min para el SRI. Ningún paciente
informó escozor u otro evento ocular adverso.
Los resultados mostraron que en pacientes
con mayor inestabilidad de la película lagrimal
y mayores irregularidades en la superficie
ocular, la estabilidad de la película lagrimal fue
mucho mayor después del uso del AH reticula-
do que con AH.
Recientemente, Postorino et al. publicó sus
resultaos sobre el uso del AH reticulado y la
coenzima Q10 en el tratamiento de pacientes
con ojo seco de leve a moderado.48 Este estu-
dio fue comparativo, aleatorizado, con un solo
enmascaramiento y con grupos paralelos. Se
inscribieron cuarenta pacientes con enferme-
dad de ojo seco de leve a moderado. Veinte
pacientes recibieron el AH reticulado + coenzi-
ma Q10 (grupo A) y los 20 pacientes restantes
recibieron AH al 0.15% (grupo B). Después del
tratamiento, la puntuación del índice de enfer-
medad de la superficie ocular se redujo signifi-
cativamente en grupos A y B (P < 0.01 y P < 0.05,
respectivamente); pero el grupo A mostró una
reducción significativamente mayor. La tinción
corneal se redujo en ambos grupos, con pun-
tuaciones menores en el grupo A. La enferme-
dad de la glándula de Meibomio mejoró signifi-
cativamente en el grupo A. La reflectividad de
las células epiteliales, los queratocitos y los
parámetros de la matriz del estroma mejora-
ron significativamente solo en el grupo A.
Los autores llegaron a la conclusión de que el
AH reticulado podría aumentar la estabilidad, la
adhesividad, la permanencia de la coenzima
Q10 en la superficie ocular y los pacientes con
ojo seco podrían beneficiarse de una mayor
permanencia del AH reticulado y de las activi-
dades antioxidantes de la coenzima Q10. Las
conclusiones de este trabajo son limitadas
porque se comparó el AH natural con una
mezcla de Q10 y AH reticulado. La falta de con-
troles adecuados no permite hacer inferencias
sobre los beneficios del AH reticulado frente al
AH natural. Además, no se midió la estabilidad
de la película lagrimal.
Perspectivas futuras
La enfermedad del ojo seco es una enfermedad
multifactorial y su prevalencia varía entre 5% y
33% según los diferentes criterios de diagnósti-
co y la población estudiada.49–53. El ojo seco se
caracteriza por una inestabilidad de la película
lagrimal, una alteración visual y un posible
daño a la superficie ocular.49 Usualmente, la
enfermedad de ojo seco se acompaña de un
aumento de la osmolaridad lagrimal que esti-
mula la producción de mediadores inflamato-
rios en la superficie ocular.52,53 El AH, un gluco-
saminoglicano, es un componente de la pelícu-
la lagrimal 13 e hidrata y lubrica la superficie
ocular.54 Además, el AH posee propiedades
intrínsecas de retención de agua y viscoelasti-
cidad y ayuda en la curación del epitelio corneal
y conjuntival.55,56 Se ha demostrado la seguri-
dad y eficacia del AH para el tratamiento de
signos y síntomas del síndrome del ojo seco
leve a moderado en estudios en humanos.56
También se ha demostrado que las gotas oftál-
micas osmoprotectoras que contienen el AH
determinan una reducción de la inflamación de
la superficie ocular con la consiguiente mejora
de la calidad del epitelio corneal y conjunti-
val.57–59
El AH reticulado ha sido desarrollado para
mejorar la permanencia de esta molécula en la
superficie ocular, reduciendo el número de
instilaciones y aumentando el cumplimiento de
los pacientes. Hay pocos estudios sobre el AH
reticulado, especialmente en humanos,47,48 pero
estos reportes preliminares han confirmado
que podría representar una nueva opción
válida para el tratamiento de pacientes afecta-
dos por la enfermedad del ojo seco leve a
moderado.
Los pacientes con glaucoma que padecen con
frecuencia de la enfermedad del ojo seco, tanto
como consecuencia de los preservantes, como
por acción directa del compuesto terapeuti-
co.60–62 Está ampliamente demostrado que el
número de pacientes con glaucoma que pade-
cen ojo seco aumenta con el número de medi-
camentos utilizados. y con la duración de la
enfermedad.63 En esta población particular, el
uso de medicamentos sin preservantes y
suplementos de lágrimas 64–67 es muy útil para
reducir los síntomas del ojo seco. En particular,
el AH reticulado, por su estabilidad y persisten-
cia sobre la superficie ocular, puede represen-
tar una alternativa válida.
Resumen
Todavía existe una necesidad médica no satisfecha de produc-
tos AH de próxima generación que puedan superar las opciones
de lágrimas artificiales disponibles en términos de aumento de
la persistencia en el ojo, disminución de la frecuencia de dosifi-
cación, mejora de la película lagrimal y alivio de los síntomas
asociados con la enfermedad del ojo seco agudo y crónico.
El AH reticulado es un material más viscoelástico, con un
comportamiento no newtoniano. Es bien tolerado in vitro e in
vivo y muestra una mayor resistencia en la superficie ocular y
una reducción de los síntomas del ojo seco en pacientes afecta-
dos por la enfermedad del ojo seco. Los resultados preliminares
sobre estos nuevos suplementos de lágrimas artificiales son
muy alentadores, pero se necesitan más estudios para aclarar
mejor la posible aplicación de esta molécula, no solo en pacien-
tes que padecen la enfermedad del ojo seco, sino especialmente
en pacientes con glaucoma tratados médicamente que tienen
con frecuencia síntomas graves de ojo seco debido a la exposi-
ción crónica a medicamentos hipotensores.
Disponibilidad de Datos y Materiales
Todos los datos utilizados y/o analizados durante el estudio
actual están disponibles previa solicitud razonable al autor
correspondiente.
Agradecimientos
Los autores de este artículo NO tienen asociaciones ni participa-
ción en ninguna organización o entidad con algún interés
económico (como honorarios, subvenciones educativas, partici-
pación en agencias de oradores, membresía, empleo, consulto-
rías, propiedad de acciones u otro interés de capital; y acuerdos
de concesión de licencias de patentes o testimonios de exper-
tos) o interés no económico (como relaciones personales o
profesionales, asociaciones, conocimientos o creencias) en el
tema o los materiales discutidos en este artículo.
Declaración de publicación
Esta presentación no se ha publicado en ningún lugar anterior-
mente y no se está siendo considerada para ninguna otra
publicación.
Declaración de divulgación del autor
Ninguno de los autores tiene intereses de patente o conflictos
de intereses relacionados con esta presentación.
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Recibido: 6 de enero de 2019
Aceptado: 12 de junio de 2019
Dirigir la correspondencia a: Dra. Andrea Passani
Departamento de Patología Quirúrgica, Médica, Molecular y de Área
Crítica
Universidad de Pisa
Via Savi n. 10 Pisa 56124, Italy
E-mail: andreapassani@gmail.com

INFORMACIÓN EXCLUSIVA PARA USO DEL PROFESIONAL DE LA SALUD MÉDICO OFTALMÓLOGO.