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CEBADOR

Nefritis lúpica
Hans-Joachim Anders1, Ramesh Saxena2, Ming-hui Zhao3,4, Ioannis Parodis5,6,
Jane E. Salmón7y Chandra Mohan8*
Resumen | La nefritis lúpica (NL) es una forma de glomerulonefritis que constituye una de las manifestaciones
orgánicas más graves de la enfermedad autoinmune lupus eritematoso sistémico (LES). La mayoría de los
pacientes con LES que desarrollan NL lo hacen dentro de los 5 años posteriores al diagnóstico de LES y, en muchos
casos, la NL es la manifestación de presentación que da como resultado el diagnóstico de LES. Entendimiento de la
base genética y patogenética de la LN ha mejorado sustancialmente en las últimas décadas. El tratamiento de la NL
generalmente implica terapia inmunosupresora, típicamente con micofenolato mofetilo o ciclofosfamida y con
glucocorticoides, aunque estos tratamientos no son uniformemente efectivos. A pesar de un mayor conocimiento
de la patogenia de la enfermedad y mejores opciones de tratamiento, la NL sigue siendo una causa importante de
morbilidad y muerte entre los pacientes con LES. Dentro de los 10 años de un diagnóstico inicial de LES, 5 a 20% de
los pacientes con NL desarrollan enfermedad renal en etapa terminal, y las múltiples comorbilidades asociadas con
el tratamiento inmunosupresor, incluidas infecciones, osteoporosis y efectos cardiovasculares y reproductivos,
siguen siendo una preocupación. Claramente, el diagnóstico temprano y preciso de NL y el pronto inicio de la
terapia son de vital importancia para mejorar los resultados en pacientes con LES.

1División de Nefrología,
Departamento de Medicina IV,
Hospital Universitario, LMU
Munich, Munich, Alemania.
2División de Nefrología,
Departamento de Medicina,
UT Southwestern Medical
Center, Dallas, TX, EE. UU.
3 División Renal, Primer
Hospital de la Universidad de
Pekín, Pekín, China.
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad
autoinmune de causa desconocida que implica una pérdida de la
tolerancia inmunitaria del material nuclear endógeno, lo que
conduce a una autoinmunidad sistémica que puede provocar
daños en varios tejidos y órganos. La nefritis lúpica (NL) es una
forma de glomerulonefritis y constituye una de las
manifestaciones orgánicas más graves del LES. La NL se clasifica
histológicamente en seis clases distintas que representan
diferentes manifestaciones y grados de afectación renal en el LES.
La mayoría de los pacientes con LES que desarrollan NL lo hacen
dentro de los 5 años posteriores al diagnóstico de LES, aunque no
dentro de los 10 años desde el evento inicial, y la toxicidad
inducida por fármacos sigue siendo una preocupación7–9.
Claramente, el diagnóstico temprano y preciso de NL y el pronto
inicio de la terapia son de vital importancia para prevenir la
progresión de la enfermedad. En este Manual, resumimos los
mecanismos sistémicos e intrarrenales que subyacen a la
patogenia de la NL; los factores que conducen a la pérdida de
nefronas; la epidemiología de la enfermedad; enfoques actuales
de diagnóstico, detección y manejo, incluido el manejo de las
comorbilidades y el embarazo en la NL; monitorear la respuesta
al tratamiento y los efectos adversos de los tratamientos; y

4 Centro Peking-Tsinghua para las es raro que se desarrolle NL en momentos posteriores. En calidad de vida. Finalmente, brindamos recomendaciones sobre
Ciencias de la Vida, Beijing, China. muchos casos, la NL es la manifestación de presentación que da cómo mejorar los resultados renales y sistémicos a largo plazo en
5División de Reumatología, lugar al diagnóstico de LES.1–3. La comprensión de la base pacientes con NL.
Departamento de Medicina genética y patogenética de la LN ha mejorado sustancialmente en
Solna, Karolinska Institutet, las últimas décadas. Sin embargo, a pesar de este mayor Epidemiología
Estocolmo, Suecia.
conocimiento y mejores opciones de tratamiento, la LN sigue Prevalencia e incidencia
6Reumatología, Hospital
siendo una causa importante de morbilidad y muerte entre los La incidencia y prevalencia de LES y NL varían según la
Universitario Karolinska,
Estocolmo, Suiza.
pacientes con LES.3–5. La mortalidad a cinco años por NL población estudiada y los criterios diagnósticos que se
disminuyó entre 1975 y 1995, pero se mantuvo estable a partir de utilizan para definir LES y NL; es decir, si la NL se define solo
7División de Reumatología,
Departamento de Medicina, entonces, y la tasa de progresión a enfermedad renal en etapa con criterios clínicos o también con hallazgos
Hospital for Special Surgery y terminal (ESKD, por sus siglas en inglés) permanece sin cambios.4. histopatológicos. El LES es más frecuente en las mujeres,
Weill Cornell Medicine, Nueva Sin embargo, hallazgos muy recientes indican que la especialmente en las mujeres en edad reproductiva, que en
York, NY, EE. UU.
supervivencia sin ESKD ha mejorado en las últimas dos décadas.6. los hombres (proporción mujer a hombre de 6,1–13,3:1)10,11.
8Ingeniería Biomédica y
La NL generalmente se trata con medicamentos En general, la incidencia general es de 1 a 8,7 casos por 100
Medicina, Universidad de
inmunosupresores, como glucocorticoides y ciclofosfamida o 000 personas al año y la prevalencia es de 8 a 180 casos por
Houston, Houston, TX, EE. UU.
micofenolato mofetilo (MMF). Sin embargo, los tratamientos 100 000 personas.10,11. Sin embargo, en algunos estudios se
* Email:cmohan@
central.uh.edu inmunosupresores convencionales no son uniformemente efectivos, e informaron estimaciones sustancialmente más altas de
https://doi.org/10.1038/
incluso en pacientes que responden, el 35% puede recaer. Además, del incidencia (23,2 por 100 000 personas por año) y prevalencia
s41572-019-0141-9 5 al 20 % de los pacientes con NL desarrollan ERC. (241 por 100 000 personas) de LES en América del Norte.12.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2020) 6:7 1

0123456789( ) ;
cartilla
En pacientes no seleccionados con LES, ~25 a 50% tienen
signos o síntomas de enfermedad renal al inicio del LES, y
hasta 60% de los pacientes adultos con LES desarrollan estos
signos o síntomas renales durante el curso de la enfermedad
3,13–dieciséis. La mayoría de los estudios de cohortes informan
una tendencia hacia una mayor prevalencia de NL en
pacientes masculinos que en mujeres con LES (27-75%
versus 16-52%, respectivamente); la relación hombre-mujer
de la prevalencia de NL en pacientes con LES oscila entre
1,1:1 y 1,7:1 y no varía con el origen étnico17–21. En la mayoría
de los estudios comparativos de pacientes pediátricos y
adultos con LES, la LN fue más prevalente en pacientes con
LES de inicio juvenil (50–82 %) que en aquellos con LES de
inicio adulto (34–53 %)22–25. Numerosos estudios de cohortes
coinciden en que la prevalencia de NL en pacientes con LES
varía según la raza y el origen étnico; en particular, la
prevalencia de NL es mayor en afroamericanos (34–51 %),
hispanos (31–49 %) y asiáticos (33–82 %) que en blancos (14–
23 %) con LESdieciséis,26–30. Un análisis por raza/etnicidad usando
datos nacionales de reclamos de Medicare en los EE. UU.
durante el período de 2000 a 2004 informó una mayor
incidencia y prevalencia de NL entre afroamericanos (10,65
por 100 000 personas al año; 59,69 por 100 000 personas),
hispanos (6,88 por 100 000 personas al año ; 29,84 por
100.000 personas) y asiática (5,46 por 100.000 personas por
año; 56,56 por 100.000 personas) que entre las poblaciones
blancas (4,07 por 100.000 personas por año; 15,83 por
100.000 personas)27. Un estudio de cohorte internacional de
inicio reveló que la frecuencia de NL en pacientes con LES fue
del 39,9 % entre personas africanas, del 49,3 % entre
personas hispanas, del 36,8 % entre personas asiáticas y del
20,3 % entre personas blancas.29. Un estudio de pacientes
con LES en los EE. UU. encontró un mayor riesgo de
desarrollar NL para las poblaciones de raza negra (HR = 2,4),
asiática y/o isleña del Pacífico (HR = 4,3) e hispana (HR = 2,3)
que para las poblaciones blancas.30. En general, los pacientes
con LES de menor edad, sexo masculino y etnia africana,
asiática o hispana tienen más probabilidades de desarrollar
NLdieciséis,29.
Factores de riesgo
Como la NL es una de las múltiples manifestaciones del LES,
muchos de los factores de riesgo de la NL se superponen con los
del LES. El LES tiene claramente una base genética, ya que la
heredabilidad es alta (43,9%) y el riesgo relativo en familiares de
primer grado de pacientes con LES es del 5,9%31. Aunque los
genes individuales se han implicado causalmente en la
patogénesis del LES en un pequeño subconjunto de pacientes, en
particular aquellos con LES de inicio temprano, la enfermedad es
poligénica en la mayoría de los pacientes (revisado en otra parte).
32–35 ). Los genes implicados en el LES monogénico incluyen
aquellos que codifican proteínas involucradas en la eliminación
del ADN (como DNasa I, DNasaγ, DNasa III y TREX1), la vía del
complemento (como C1q y C4) y otras funciones (como ACP5,
AGS5 (también conocido como SAMHD1), FASL y STING (también
conocido como TMEM173)). Los estudios de asociación de todo el
genoma (GWAS) identificaron más de 80 genes asociados con el
LES, varios de los cuales se asignan a un puñado de vías
biológicamente importantes. Polimorfismos de un solo
nucleótido en genes que codifican proteínas involucradas en la
detección de ácidos nucleicos y la producción de interferón tipo I
(como IRF5, IRF7, TLR7, TLR8, TLR9 y STAT4), células B y células T
2|ID de cita del artículo: (2020) 6:7
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la señalización y la función (como BANK1, BLK, LYN, CSK,
PTPN22, TNFSF4, PRKCBB, RASGRP3, PP2CA, CD44, ETS1
y PRDM1) y la inflamación (como TNFAIP3, TNIP3,
UBE2L3, IRAK1 e ITGAM) se han implicado en la
poligenia. LES. Muchos de los genes implicados en SLE
de estos GWAS se están evaluando actualmente para
evaluar sus contribuciones mecánicas a LN. Variantes del
número de copias en varios genes (comoC4, FCGR3B,
TLR7,DEFB4,HLA-DRB5,HLA-DPB2, CFHR4yCFHR5)
también se han implicado en el LES. Un estudio de
asociación de todo el epigenoma identificó 1638 genes
que están metilados diferencialmente en el LES,
incluidos varios genes asociados con interferón tipo I y
genes implicados en el LES de GWAS36.
Otro tema emergente es la posibilidad de que las mujeres
sean más propensas al LES (y a la autoinmunidad, en general)
debido a la doble dosis de genes presentes en el cromosoma X,
como lo demuestran elegantemente los informes de que el gen
de la respuesta inmunitaria innata asociado al LES TLR7escapa a
la inactivación del cromosoma X en las células inmunitarias, lo
que explica la hiperactividad de los leucocitos en las mujeres37.
Como la predisposición genética explica solo una parte del riesgo
de desarrollar LES31, factores no genéticos, como fumar, agentes
industriales, pesticidas, medicamentos hormonales, luz
ultravioleta e infecciones38–46, probablemente también
contribuyan a la pérdida de tolerancia. Otro factor de riesgo no
genético que está ganando cada vez más apoyo experimental es
una microbiota intestinal alterada (revisado en otra parte47). Los
informes publicados sugieren que la abundancia de algunas
especies bacterianas (como los miembros del filo Bacteroidetes)
en el intestino aumenta en pacientes con LES, mientras que la de
otras (como los miembros del filo Firmicutes) se reduce.48–50. Si
estas alteraciones en la microbiota intestinal son una causa o una
consecuencia de la enfermedad es un área activa de
investigación.
Mecanismos/fisiopatología
Respuesta inmune sistémica en LES
Los polimorfismos genéticos (como se discutió en la sección
anterior) y la activación incesante por la cromatina endógena o el
ADN microbiano parecen hiperactivar los sensores de ácido
nucleico en los endosomas (como TLR7, TLR8 y TLR9) y el citosol
(como RIG1/MDA5–MAVS y CGAS). –STING) en LES51–56(Higo.1).
También se han identificado otras fuentes de cromatina
endógena inmunogénica que pueden activar sensores de ácido
nucleico endosómico y citosólico, incluido el ADN mitocondrial
oxidado y los ácidos nucleicos endógenos en exosomas y
microvesículas derivadas de la apoptosis.56–61. Dado que algunos
genes implicados en el LES codifican proteínas implicadas en la
eliminación de la cromatina, incluidas varias ADNasas, la
acumulación de cromatina inmunogénica endógena puede ser
particularmente importante en pacientes que portan alelos de la
enfermedad para estos genes (revisado en otra parte).62). Estos
ácidos nucleicos endógenos no solo desencadenan la inmunidad
innata, sino que también pueden inducir la proliferación de
células B reactivas a la cromatina. En conjunto, estos efectos
conducen a la firma inmunitaria distintiva del LES: la señalización
del interferón tipo I. De hecho, la actividad de la enfermedad
(incluida la actividad de la enfermedad renal) se puede rastrear
en pacientes con LES al monitorear la firma de interferón tipo I en
sangre periférica.63. La abundancia de neutrófilos es un par
www.nature.com/nrdp
 cartilla

mejor firma de sangre periférica de la actividad de la enfermedad LN
en pacientes con LES64. Además de su uso potencial para el
diagnóstico, estos cambios drásticos en la inmunidad innata también
pueden aprovecharse para la orientación terapéutica, aunque no ha
surgido ningún fármaco en este frente, a pesar de la investigación
activa y los ensayos clínicos.
Además del sistema inmunitario innato, está claro que las células T
y las células B tienen funciones importantes en la patogénesis del LES.(
Higo.1). La característica diagnóstica distintiva del LES es la presencia de
anticuerpos antiDNA y anticuerpos antinucleares relacionados. Las
células B que producen estos autoanticuerpos se activan
constantemente, en parte como respuesta
a ligandos portadores de cromatina endógenos y en parte
impulsado por polimorfismos genéticos en varios genes, como
BANCO1,NEGRO,CSK,LYN,RASGRP3yTLR7. En este contexto, la
contribución potencial de la doble dosis del gen del cromosoma X
TLR7en hembras37no se puede pasar por alto. El exceso de factor
activador de células B soluble (BAFF) también tiene un papel
esencial en el impulso de la activación de las células B
productoras de autoanticuerpos en el LES, lo que condujo al
desarrollo del inhibidor de BAFF aprobado por la FDA para
belimumab. Aunque el bloqueo de BAFF y el agotamiento de las
células B pueden reducir o silenciar la población de células B
activadas y expandidas en el LES,

Generación de cromatina inmunogénica Aumento de IFN-I y proinflamatorios

producción de citoquinas por los leucocitos

macrófago o
inmunogénico célula dendrítica

ADN CI
Antígeno
NETosis ADN mitocondrial oxidado
Antígeno

Activación de células B productoras de ANA Generación y activación de

por ADN inmunogénico y células T células dendríticas maduras
Activando
FCR

Citoplasma
BCR BCR
FcγRIIB
PDL1 PD1
CD40 CD40L
MHCII TCR MHCI ARN
CD80/CD86 CD28 endosoma
CD80/CD86
ICOSL ICOS MAVS
mitocondrias
Célula B célula T
Célula dendrítica ADN

TLR9 TLR7 TBK1–IRF3

MYD88
Célula de plasma Macrófago de células T 17 Urgencias
H

PICADURA
NF-κB
IRF5
Las células plasmáticas, los circuitos integrados, las células IRF7
endotelial H
T 17 y las células mieloides activadas infligen daño
GBM célula
Núcleo
formación de circuitos integrados y

deposición sobre
IFN-I, TNF e IL-6
Nefritis lúpica
sitios glomerulares

Figura 1 |Mecanismos patogénicos en NL.La nefritis lúpica (NL) es causada por una
respuesta inflamatoria a la cromatina endógena inmunogénica, como el ADN
mitocondrial oxidado y los ácidos nucleicos endógenos en los exosomas y las
microvesículas derivadas de la apoptosis. La acumulación de esta cromatina puede ser
particularmente prominente en pacientes con alelos asociados con lupus eritematoso
sistémico (SLE) en genes involucrados en la eliminación de cromatina (por ejemplo,
varias ADNasas). Este material nuclear activa los sensores de ADN y ARN en los
endosomas (por ejemplo, TLR7, TLR8 y TLR9) y el citosol (por ejemplo, RIG1/MDA5–MAVS
y CGAS–STING) de las células inmunitarias innatas y las células B, que producen niveles
elevados de interferón tipo I (IFN-I) y diversas citocinas proinflamatorias. Además, las
células dendríticas inmaduras se activan para convertirse en células dendríticas
maduras, que activan células T autorreactivas. En el LES, las células B se activan
persistentemente debido a cambios genéticos. polimorfismos en varios genes (como
BANCO1,NEGRO,CSK,LYN,RASGRP3 yTLR7), y producen persistentemente
autoanticuerpos (como anticuerpos anti-ADN) en respuesta a ligandos portadores de
cromatina endógenos y mediadores (como BAFF). Las células T también tienen funciones
esenciales en el LES Patogénesis; en particular, las células auxiliares foliculares T activan
el centro germinal
células B para producir autoanticuerpos, y células T helper 17 productoras de IL-17 (TH17
células) conducen a la lesión renal. Los leucocitos autorreactivos, los complejos inmunes
(CI) y varios genes de susceptibilidad a LES y NL están involucrados en el daño renal,
mediado por varias citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento. Las proteínas del
complemento también están involucradas en la patogenia de la NL; una disminución en
el nivel de complemento circulante y el depósito y/o activación del complemento
intrarrenal están asociados con NL y también pueden ser marcadores de diagnóstico de
NL. Varias moléculas han sido el objetivo de la terapia de SLE y/o LN, incluidos BAFF,
marcadores de células B (CD20 y CD22), moléculas coestimuladoras inmunitarias (CD40L,
CTLA4 e ICOSL), citocinas (IL-6, IFNγ e IFNα), citosólicas. y sensores de ácido nucleico
endosomal y otros mediadores (TWEAK-FN14 y receptor Fcγ (FcγR); no se muestra). Es de
destacar, aunque representado como secuencial, es probable que todos o un
subconjunto de estos eventos se hiperactiven simultáneamente, según lo determine la
composición genética del paciente. ANA, anticuerpo antinuclear; BCR, receptor de células
B; RE, retículo endoplásmico; GMB, membrana basal glomerular; MHC, complejo mayor
de histocompatibilidad; NET: trampa extracelular de neutrófilos; NF-κB, factor nuclear-κ
B; TCR, receptor de células T.

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0123456789( ) ;
cartilla
Tabla 1 |La clasificación ISN/RPS de LN de 2003
Clase Definición Hallazgos clínicos
yo LN mesangial mínimo Glomérulos normales por LM, pero depósitos inmunes
mesangiales por IF
II NL proliferativo mesangial Hipercelularidad puramente mesangial de cualquier grado o
expansión de la matriz mesangial por LM, con depósitos
inmunes mesangiales. Unos pocos depósitos subepiteliales o
subendoteliales aislados pueden ser visibles por IF o EM,
pero no por LM
tercero LN focal Glomerulonefritis endocapilar o extracapilar focal,
segmentaria o global activa o inactiva que afecta a
<50% de todos los glomérulos, típicamente con
depósitos inmunitarios subendoteliales focales, con o
sin alteraciones mesangiales
IV LN difusa Glomerulonefritis endocapilar o extracapilar, activa o
inactiva, segmentaria o global, que afecta a≥50% de todos
los glomérulos, típicamente con depósitos inmunes
subendoteliales difusos, con o sin alteraciones
mesangiales
V LN membranoso Depósitos inmunes subepiteliales globales o segmentarios o
sus secuelas morfológicas por LM y por IF o EM, con o sin
alteraciones mesangiales. Puede ocurrir en combinación con
clase III o IV, en cuyo caso se diagnostican ambas clases. Puede
mostrar esclerosis avanzada
VI LN esclerótica avanzada ≥90% de los glomérulos globalmente esclerosados sin
actividad residual
Una revisión de 2018136de la clasificación de la Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal (ISN/RPS) de 2003129ha sido publicado, pero esta clasificación revisada no ha sido
aprobada oficialmente por las entidades institucionales que desarrollaron la clasificación inicial de 2003. Por ello, la clasificación de 2003129se presenta como todavía se usa más comúnmente en
la práctica clínica. ME, microscopía electrónica; IF, inmunofluorescencia; LM, microscopía óptica; NL, nefritis lúpica.aLa LN segmentaria difusa indica que el 50 % o más de los glomérulos afectados
tienen lesiones segmentarias (es decir, lesiones glomerulares que afectan a menos del 50 % del penacho glomerular).bLa LN global difusa indica que el 50 % o más de los glomérulos afectados
tienen lesiones globales (es decir, lesiones glomerulares que afectan al 50 % o más del penacho glomerular).
células plasmáticas en nichos seleccionados en el cuerpo sigue siendo
un desafío. Finalmente, las células T tienen un papel esencial en
'ayudar' a las células B a producir autoanticuerpos, y producen varias
citocinas que provocan enfermedades sistémicas y lesiones renales. En
particular, dos subconjuntos de células T, las células T auxiliares
productoras de IL17 y las células T auxiliares foliculares (que activan las
células B del centro germinal), tienen funciones clave en la patogénesis
del LES.sesenta y cinco,66. No está claro si dirigirse a estos tipos de linfocitos
en el LES ofrece un beneficio terapéutico.
Estos tipos de células patogénicas y los genes de
susceptibilidad al LES contribuyen a la enfermedad sistémica y
local mediante la producción de múltiples mediadores solubles,
incluidas varias citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento,
como el interferón tipo I, BAFF e IL17 (revisado exhaustivamente
en otra parte).32,67). Las proteínas del complemento son uno de
los mediadores patogénicos más tempranos y mejor investigados
en el LES68,69. De hecho, una disminución en el nivel de
complemento circulante y el depósito intrarrenal y la activación
del complemento no solo se asocian con NL sino que también
pueden constituir marcadores de diagnóstico en esta
enfermedad.70–74. La vía alternativa de activación del
complemento también puede contribuir sustancialmente a la NL
75. Las posibles contribuciones de diversos factores en la
4|ID de cita del artículo: (2020) 6:7
0123456789( ) ;
Subclases
Ninguna
Ninguna
III (A): lesiones activas; LN proliferativo focal
III (A/C): lesiones activas y crónicas; NL proliferativo y
esclerosante focal
III (C): lesiones crónicas inactivas con cicatrices glomerulares;
LN esclerosante focal
IV-Sa(A): lesiones activas; NL proliferativo
segmentario difuso
IV-Gb(A): lesiones activas; LN proliferativa global difusa
IV-Sa(A/C): lesiones activas y crónicas; LN
proliferativa y esclerosante segmentaria difusa
IV-Gb(A/C): lesiones activas y crónicas; LN proliferativa
y esclerosante global difusa
IV-Sa(C): lesiones inactivas crónicas con cicatrices; LN
esclerosante segmentaria difusa
IV-Gb(C): lesiones inactivas crónicas con cicatrices; LN
esclerosante global difuso
Ninguna
Ninguna
Los sistemas inmunitarios adaptativo e innato se describen en
Higo.1(revisado en otro lugar62,76). Además, varias de las moléculas
implicadas en la patogénesis también han sido evaluadas para el
direccionamiento terapéutico en SLE/LN (revisado en otra parte62,
76,77 ).
Anticuerpos nefropáticos en NL
El LES se caracteriza por el desarrollo de autoanticuerpos
contra material nuclear y no nuclear, que se unen a sus
dianas en el espacio extracelular y forman complejos
inmunitarios in situ o en la circulación.78. Algunos de estos
anticuerpos están estrechamente asociados con diferentes
clases histológicas de LN79,80(Mesa1). Por ejemplo, la NL
proliferativa se asocia frecuentemente con anticuerpos
contra la ribonucleoproteína nuclear pequeña U1.78
o contra los antígenos podocitarios αenolasa y anexina A1(árbitro.
81). Los autoanticuerpos contra las proteínas que participan en la
limpieza del material nuclear extracelular, como la pentraxina 3 o
la proteína Creactiva, pueden exacerbar la autoinmunidad
sistémica y, por lo tanto, también la NL.77,82.
Estos autoanticuerpos promueven la persistencia de material
nuclear en el espacio extracelular, un proceso que aumenta la
presentación de autoantígenos e impulsa la activación de la
inmunidad adaptativa específica de autoantígenos en el
www.nature.com/nrdp

riñones y en otros órganos83. Los anticuerpos antifosfolípidos
(aPL) pueden desencadenar microangiopatía trombótica renal (es
decir, lesión endotelial local y trombosis)84. La NL en media luna
(la presencia de lesiones hiperplásticas en forma de media luna
de células epiteliales parietales en proliferación de la cápsula de
Bowman en más del 50 % de los glomérulos) a veces se relaciona
con la presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos,
que se sabe que impulsan la formación de trampas extracelulares
de neutrófilos y el daño microvascular dentro de los capilares
glomerulares85, promoviendo así la fuga de suero y la hiperplasia
de las células epiteliales parietales86. La LN membranosa (clase V)
puede ocurrir sola o en combinación con LN proliferativa. Se
identificaron depósitos epimembranosos de exostosina 1 y
exostosina 2 como biomarcador de NL membranosa87, aunque no
está claro si esto representa el depósito de exostosina circulante
o una sobreexpresión local79,87.
Fijación de la memoria inmune
La autoinmunidad suele ser transitoria, especialmente después de
infecciones y, por lo tanto, no provoca memoria inmunitaria a largo
plazo y, en consecuencia, enfermedad autoinmune.88. Por el contrario,
la formación de células T de memoria y células plasmáticas de larga
duración y su ubicación en nichos particulares del cuerpo hacen que
estas células sean resistentes a todas las terapias estándar.89. La LN, en
particular, está asociada con clones de células plasmáticas de larga
vida que residen en la médula ósea, que hasta la fecha solo podrían
agotarse mediante un tratamiento con inhibidores del proteasoma o
un trasplante de médula ósea.90–92. Desafortunadamente, ambas
opciones de tratamiento conllevan importantes problemas de
seguridad. Terapias dirigidas a CD138+Actualmente se están
explorando las células plasmáticas para
140
120 Podocito gradual
y pérdida de nefronas
100 nefrona
con el envejecimiento
pérdida con
FG (ml/min)
80 un solo
episodio de LN
60
40 Pérdida de nefronas
con LN en curso
20
0 clase VI representa esencialmente atrofia renal en la ERC, los
0 20 40 60 80 100
Años de edad)
Figura 2 |Riesgo de ESKD en pacientes con NL a lo largo de la vida.La función renal, medida por la tasa
de filtración glomerular (TFG), disminuye con la edad como resultado de la pérdida gradual de nefronas. El
gráfico muestra la disminución de la TFG (izquierdayeje) con la edad y el correspondiente estadio de la
enfermedad renal crónica (ERC) (derechayeje). El promedio de vida de los riñones es de ~120 años, pero es
más bajo en individuos que nacen con menos nefronas o pierden nefronas por lesión renal aguda o CKD.
Un brote de nefritis lúpica (NL) es equivalente a un episodio de lesión renal aguda y, por lo general,
produce una pérdida irreversible de nefronas y acorta la vida útil de los riñones en décadas. Cada brote
posterior de LN tiene un efecto similar en el número de nefronas y, por lo tanto, reduce aún más la vida
útil del riñón. Con la terapia de inducción, el LN persistentemente activo o latente aumenta la tasa de
pérdida anual de nefronas, lo que conduce a un inicio más temprano de la enfermedad renal en etapa
terminal (ESKD). Por lo tanto, el nivel de creatinina sérica al inicio, el número de brotes y la actividad
residual de la enfermedad son predictores esenciales de la progresión de la ERC (es decir, el acortamiento
de la vida útil del riñón) y la ERT en pacientes con NL.árbitro.337, Elsevier.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2020) 6:7
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cartilla
tratamiento del mieloma múltiple y, por lo tanto, también podría ser
una herramienta terapéutica atractiva para NL93.
inflamación intrarrenal
Los complejos inmunes, la activación del complemento local, el
reclutamiento de leucocitos y la señalización de citoquinas
intrarrenales contribuyen a la lesión glomerular y tubulointersticial. El
panorama de células inmunitarias en muestras de biopsia de riñón (y
piel) humano se ha caracterizado mediante la secuenciación de ARN de
una sola célula y destaca la composición compleja y las redes de
señalización de los infiltrados de células inmunitarias.94. Los infiltrados
de células inmunitarias tubulointersticiales están ganando más
atención, especialmente cuando forman órganos linfoides terciarios
que contribuyen a la preparación de linfocitos e incluso a la producción
de autoanticuerpos dentro de los riñones.95. Los pacientes con NL
proliferativa comparten una firma prominente de interferón tipo I en el
riñón y la piel, mientras que los pacientes con NL membranosa
muestran alteraciones en las transcripciones relacionadas con el
metabolismo celular.96, lo que sugiere que la fisiopatología de la NL
proliferativa y la de la NL membranosa son distintas. Hasta la fecha, los
estudios de expresión génica específicos de la etapa de la enfermedad
solo han sido posibles en ratones, y los resultados sugieren que los
perfiles de expresión génica alterados por daño inflamatorio afectan
predominantemente el metabolismo celular, y la remodelación del
tejido ocurre a medida que avanza la enfermedad renal crónica (ERC).97
. Los análisis transcriptómicos imparciales están proporcionando
nuevos conocimientos sobre los procesos de enfermedad intrarrenal
en NL, y se justifican análisis proteómicos y metabolómicos imparciales
similares de los riñones con NL. Queda por examinar si estas
alteraciones transcriptómicas pueden utilizarse como biomarcadores
de enfermedad en la NL.
Progresión a ESKD
Por definición, todos los pacientes con NL tienen ERC98, pero CKD
progresa a ESKD solo en algunos pacientes. Los pacientes con NL que
comenzaron su vida con un número bajo de nefronas, tuvieron varios
1 episodios de pérdida de nefronas o tienen una pérdida continua de
nefronas más allá del envejecimiento fisiológico tienen una esperanza
2
de vida renal más corta, especialmente en poblaciones que envejecen.
99(Higo.2). Por lo tanto, los pacientes con NL y antecedentes de bajo peso
etapa de la ERC
al nacer o un episodio previo de insuficiencia renal aguda tienen un
3 mayor riesgo de desarrollar ERT, independientemente de la actividad
de la enfermedad de LES o NL.100.
4 La justificación para clasificar la LN en diferentes clases se
5 basa en las diferencias en el pronóstico. Mientras que la LN de
pacientes con LN de clase III, IV o V, pero no de clase I o II, tienen
un riesgo inmediato de progresión de la ERC. Por el contrario, la
LN de clase III y la LN de clase IV implican una pérdida
irreversible de nefronas que reduce la vida útil del riñón.100–102.
Retrasar el diagnóstico y el tratamiento adecuado, la falta de
adherencia a la terapia y, en el peor de los casos, otro brote de
NL son señales de una mayor inmunopatología, pérdida de
nefronas (es decir, progresión de la ERC) y acortamiento de la
vida útil de los riñones.103,104.
Algunos pacientes con un control adecuado de la actividad del LES
pueden progresar a ERC después de un solo episodio de NL,
posiblemente debido a la presencia de variantes genéticas asociadas
con un mayor riesgo de progresión de la ERC. Por ejemplo, las
variantes de riesgo de ERC del gen de la apolipoproteína L1 (APOL1)
son altamente prevalentes en individuos de West
5
cartilla

origen africano105,106y dar como resultado una progresión rápida de la
ERC independiente de la actividad de la enfermedad LN107,108, como
ocurre en los individuos americanos de ascendencia europea que
portan variantes en elMYH9gene108. Del mismo modo, las variantes
genéticas que causan anomalías en los podocitos también aumentan el
riesgo de progresión de la ERC o incluso tienen efectos aditivos con las
variantes de riesgo de la ERC.109. Queda por determinar si otros genes
implicados en LN de GWAS también contribuyen al riesgo de
progresión de la ERC. Estos y otros factores pronósticos determinan los
resultados renales a largo plazo en pacientes con NL(caja1).
Diagnóstico, tamizaje y prevención
La presentación clínica y los hallazgos de laboratorio para la NL
pueden diferir, desde NL "silenciosa" (resultados normales del
análisis de orina, función renal normal y sin proteinuria en
pacientes asintomáticos) hasta proteinuria grave y síndrome
nefrótico (más de 3,5 g de proteína por día) o síndrome nefrítico
agudo, que puede provocar insuficiencia renal aguda. Sin
embargo, los pacientes presentan con mayor frecuencia
proteinuria leve y/o hematuria y, en algunos casos, leucocituria.
El sedimento urinario
Caja 1 |Factores pronósticos de evolución renal a largo plazo en pacientes con NL
dotación de nefrona
Bajo peso al nacer y/o parto prematuro.
La pérdida de nefronas relacionada con el envejecimiento y la larga esperanza de vida aumentan el riesgo
es a menudo 'activo'; es decir, hay acantocituria y cilindros
de glóbulos rojos. Ocasionalmente, los pacientes pueden
presentar ERC avanzada o hipertensión como manifestación
inicial de NL.110.
Según los criterios de clasificación del LES del American
College of Rheum atology (ACR) de 1982, la afectación renal
se define como proteinuria persistente (más de 0,5 g de
proteína por día o 3+ en tira reactiva) o la presencia de
cilindros celulares (ya sea sangre roja celular, hemoglobina,
granular, tubular o mixta) en el sedimento urinario111. En los
criterios de clasificación de Systemic Lupus International
Collaborating Clinics (SLICC) de 2012, la afectación renal se
define como un cociente proteína/creatinina en orina o una
excreción de proteína en orina de 24 horas correspondiente
a 0,5 g diarios o la presencia de cilindros de glóbulos rojos
en el sedimento urinario.112. La importancia de la biopsia
renal (discutida más detalladamente en la siguiente sección)
en el diagnóstico de LN se destaca en los criterios de
clasificación de LES de la Liga Europea contra el Reumatismo
(EULAR)/ACR de 2019; lo que es más importante, los títulos
positivos de anticuerpos antinucleares y los LN proliferativos
probados por biopsia (clasificación clase III o IV de la
Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología
Renal (ISN/RPS) de 2003) son suficientes para la clasificación
del LES en estos nuevos criterios.113.
La excreción urinaria de proteínas en una recolección de orina de
12 o 24 horas proporciona la mejor estimación de la proteinuria,
aunque los resultados pueden diferir en períodos cortos114, que

de enfermedad renal crónica (ERC) y/o enfermedad renal en etapa terminal en la vejez, incluso en personas
sin nefritis lúpica (LN) que tienen una baja dotación de nefronas.
actividad de la enfermedad de LES
Enfermedad activa, NL latente persistente, falta de acceso o tratamiento inadecuado, falta de
estrategia de tratar el objetivo, falta de adherencia al fármaco, factores genéticos que conducen a
la actividad persistente del lupus eritematoso sistémico (LES).
generalmente se atribuye a errores de recolección o actividad física.
Por razones prácticas, la proporción de proteína urinaria a creatinina
en muestras de orina temprano en la mañana o al azar durante el día
ha reemplazado la excreción de proteína urinaria en muestras de orina
de 24 horas en muchos centros, aunque este enfoque no ha sido
validado cuidadosamente.

La inmunidad adaptativa en curso contra los autoantígenos del lupus y el desarrollo de una Aunque la utilidad de examinar el sedimento urinario ha
memoria inmune resistente a la terapia, la inmunopatología en curso y la formación de órganos sido objeto de debate debido a la profunda variabilidad en la
linfoides terciarios, la atrofia tubular, la fibrosis intersticial y la senescencia de las células tubulares cuantificación de los hallazgos, el examen del sedimento
pueden conducir a la pérdida de nefronas. urinario todavía se incluye en diferentes criterios de
Número de bengalas LN clasificación del LES y es, sin duda, superior a las mediciones
Brotes de LES, retirada del tratamiento y falta de adherencia al fármaco. con tira reactiva. Las anomalías más comunes en el
La pérdida de nefronas de cada brote de LN agrava la pérdida de nefronas de brotes anteriores y el sedimento urinario en pacientes con NL son, en orden de
envejecimiento, lo que acorta aún más la vida útil de los riñones. prevalencia, leucocituria, hematuria y cilindros granulares.

Factores genéticos que impulsan la progresión de la ERC

Genes que modifican el riesgo de progresión de la ERC (comoAPOL1,MYH9,UMODy genes Biopsia de riñón
de podocitopatía) pero que no están implicados en el riesgo de desarrollar LES. Genes que La biopsia renal es actualmente el estándar de oro para
reducen el umbral de hiperfiltración o pérdida de podocitos relacionada con lesiones y definir la patología subyacente al fenotipo clínico observado
glomeruloesclerosis, genes de hipertensión, etc. (como proteinuria y/o anomalías en el sedimento urinario),
confirmar el diagnóstico de NL y caracterizar el subtipo de
Hiperfiltración de nefrona única
Como consecuencia de la pérdida de nefronas, las nefronas restantes experimentan una hiperfiltración NL sobre la base de patrones histológicos. Es importante
compensatoria para adaptarse a la carga de filtración. A medida que aumenta la pérdida de nefronas, se destacar que los estudios han resaltado que una biopsia de
ejerce una mayor presión compensatoria sobre las nefronas restantes. riñón puede detectar NL silenciosa115. Los hallazgos
Tanto el embarazo como la obesidad conducen a un aumento del volumen extracelular y de la carga de histológicos en las muestras de biopsia renal determinan el
filtración, además de un aumento transitorio (embarazo) o permanente (obesidad) de la hiperfiltración. grado de actividad inflamatoria y la extensión del daño
Una vez que la hipertrofia de las nefronas restantes para reducir la presión de filtración alcanza su tisular irreversible y, por lo tanto, brindan información y
límite, los podocitos se desprenden de la barrera de filtración glomerular, lo que da lugar a
orientación útiles durante la toma de decisiones sobre el
glomeruloesclerosis y pérdida de las nefronas restantes, independientemente de la actividad del LES.
manejo terapéutico. Es importante destacar que la histología
Este proceso puede ocurrir rápidamente una vez que se supera el umbral de compensación y puede
renal puede ayudar a excluir (o identificar) otras condiciones
impulsar la progresión de la ERC subaguda, como la preeclampsia al final del embarazo.
además de la NL que también pueden afectar los riñones en
nefrotoxicidad pacientes con LES y clínicamente simular la NL116–119, tales
Exposición a toxinas ambientales o fármacos nefrotóxicos, como los como nefropatía IgA, nefropatía diabética, nefropatía
antiinflamatorios no esteroideos.
asociada a anticuerpos aPL (APLN), nefroesclerosis
Pérdida de nefronas que se suma a la provocada por la NL y el envejecimiento.
hipertensiva y enfermedad de la membrana basal delgada.

6|ID de cita del artículo: (2020) 6:7 www.nature.com/nrdp

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 cartilla

diagnóstico de LES

análisis de orina

• Suero normal crnivel de eatinina (<1,3 mg/dl) Cr sérica altanivel de eatinina (>1,3 mg/dl)
• micrófonohematuria oscópica (≥5 RBC/HPF)

Excreción urinaria de proteínas Excreción urinaria de proteínas

<0.5g diarios ≥0.5g diarios

• Excreción urinaria de proteínaseción ≥0,5 g al día

Considere la biopsia de riñón si otros Biopsia de riñón • micrófonohematuria oscópica (≥5 RBC/HPF)
signos de LES activo presente Sí
No

Nefritis lúpica Busca otras causas

• Hipercelularidad endocapilar Ausente • uso de AINE
• medias lunas • bloqueo RAAS
• PAGSinmunofluo positivoresultado de rescencia • Otros medicamentos nefrotóxicos
Tratar • Agente de contraste intravenoso
No respectivamente • Lesión renal hemodinámica
Sí Presente

Trcomida basada en la clasificación histológica

Clase I y clase II LN Clase III y clase IV LN Clase V LN

• bloqueo RAAS • bloqueo RAAS • bloqueo RAAS
• Hidroxicloroquina • Hidroxicloroquina • Hidroxicloroquina
• CNI o GC si excreción • Terapia IS adicional: GC y • En pacientes con síndrome Clase VI LN
urinaria de proteínas CYC o MMF o CNI o MMF nefrótico: además de GC, ya sea • ERC
≥3 g diarios y CNI CNI o MMF o CYC o AZA administración

Figura 3 |Propuesta de algoritmo para el diagnóstico y tratamiento de la NL.El diagnóstico oportuno y la institución temprana de
un tratamiento específico son esenciales para mejorar los resultados en la nefritis lúpica (NL). Todos los pacientes con lupus
eritematoso sistémico (LES) deben someterse a pruebas periódicas de detección de NL. Se debe considerar una biopsia renal en
pacientes con LES con un nivel de creatinina sérica superior a 1,3 mg/dl y una excreción urinaria de proteínas superior a 0,5 g al día,
con o sin hematuria (cinco o más glóbulos rojos (RBC) por alta potencia). (HPF)) o sedimento urinario activo. También se debe
considerar una biopsia renal en pacientes con proteinuria persistente correspondiente a una excreción de proteína de menos de 0,5 g
al día, especialmente cuando están presentes hematuria y/o cilindros celulares en el sedimento urinario y otras características de la
actividad del LES. En pacientes con un nivel elevado de creatinina sérica pero sin proteinuria o hematuria, causas de lesión renal
aguda, como medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, inhibidores de la calcineurina (CNI) y medicamentos antiinflamatorios no
esteroideos (AINE)), depleción de volumen, agentes bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y agentes de
contraste intravenosos, y se deben evaluar otras razones potenciales para el aumento del nivel de creatinina. Si se identifica una causa
específica de lesión renal aguda, debe tratarse en consecuencia. Si no hay una causa evidente, se debe considerar una biopsia renal. Si
la biopsia muestra características de NL, se debe iniciar de inmediato el tratamiento apropiado (basado en la clasificación histológica,
la actividad y la cronicidad de la enfermedad). El papel de la terapia inmunosupresora (IS) en el tratamiento de la NL de clase I y clase II
no está claro y la mayoría de las guías no recomiendan su uso de rutina. el subgrupo de pacientes con podocitopatía y síndrome
nefrótico. Sin embargo, la Liga Europea contra el Reumatismo las guías recomiendan dosis bajas a moderadas de glucocorticoides
orales (0,25-0,5 mg/kg al día), solos o en combinación con azatioprina (1-2 mg/kg al día), en casos de proteinuria con excreción de
proteína superior a 1 g al día. Todos los pacientes también deben recibir tratamiento adyuvante y atención de apoyo. AZA, azatioprina;
ERC, enfermedad renal crónica; CYC, ciclofosfamida; MMF, micofenolato mofetilo.

La biopsia renal se recomienda en casos de proteinuria persistente
con excreción de proteínas superior a 0,5 g diarios, especialmente
cuando se acompaña de hematuria y/o cilindros celulares en el
sedimento urinario, pero también podría considerarse en casos de
hematuria aislada persistente o piuria después de la exclusión de otras
causas (por ejemplo, infecciones) o ERC inexplicable a pesar de los
resultados normales del sedimento urinario110,117(Higo.3). Una biopsia
renal generalmente se realiza como una biopsia percutánea con aguja
después de la exclusión o minimización de los factores de riesgo de
complicaciones hemorrágicas.
Pacientes con proteinuria persistente, como excreción de
proteínas de más de 0,7-0,8 g diarios 1 año después del inicio del
tratamiento120–122, o el deterioro de la función renal a pesar del
tratamiento adecuado ("NL refractario") debe evaluarse por otras
posibles causas, incluidos los posibles efectos secundarios
nefrotóxicos de los medicamentos (como los inhibidores de la
calcineurina (CNI) y los medicamentos antiinflamatorios no
esteroideos), trombosis de la vena renal, infecciones,
hipertensión mal controlada y falta de adherencia al tratamiento.
Una segunda biopsia de riñón después

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2020) 6:7 7

0123456789( ) ;
cartilla

se debe considerar el tratamiento en pacientes con marcadores
serológicos persistentemente activos a pesar de una respuesta
clínica adecuada(Higo.4), ya que proporciona información
importante que no se puede obtener de la evaluación clínica y de
laboratorio, incluidas las posibles transformaciones en la clase
histológica de NL; la extensión de la actividad residual de la
enfermedad LN y de cambios crónicos e irreversibles, que
representan daño tisular; y el estado de la insuficiencia renal
desde el inicio del tratamiento inmunosupresor110. Se debate el
momento adecuado para repetir la biopsia; en algunos estudios,
se realizaron biopsias repetidas tan pronto como 6 a 8 meses
después de la biopsia inicial, que, sin embargo, se consideró
demasiado temprana para reflejar adecuadamente el efecto del
tratamiento a nivel de tejido123,124. Por el contrario,
Los tiempos tardíos (por ejemplo, 2 años o más desde la línea de base)
también pueden considerarse inconvenientes, ya que la actividad
persistente residual debe capturarse y abordarse lo antes posible para
evitar la progresión del daño orgánico.125. El logro de la remisión
clínica no refleja necesariamente una mejoría en el tejido renal (ver
más adelante) y, por lo tanto, puede no proporcionar una guía
confiable con respecto al momento de repetir la biopsia renal; no
obstante, se ha demostrado que la remisión clínica se logra después
de una mediana de tiempo de aproximadamente 10 meses desde el
inicio126.
Una proporción sustancial de pacientes que muestran una
respuesta clínica al tratamiento todavía tienen hallazgos histológicos
en sus muestras de biopsia renal que son consistentes con
enfermedad renal activa después de completar la inducción.

TrComer de NL basado en la clasificación histológica

(Clasificación ISN/RPS de 2003)

Sin respuesta dentro

6 meses Respuesta

Cambiar tratamiento Continuar el tratamiento

Respuesta en 6 meses
Ninguna respuesta

Repetir biopsia renal

Cambio en la enfermedad Sin alterar Llamarada • Sostenido sostenido completo

clasificación clase III o IV • ↑proteinuria respuesta parcial respuesta por 12 meses
• Clase I o II a enfermedad con • ↑nivel de creatinina • Persistente con >3 años de terapia
clase III, IV o V mayor actividad sérica de mantenimiento
proteinuria
• Clase V a y/o cronicidad • ↑glóbulos rojos urinarios o hematuria
clase III o IV
• Clase III o IV a • Considere gradual
clase I o II con retirada de la terapia IS
NS • Considere la biopsia renal
Repita el riñón Repita el riñón
biopsia biopsia antes de la retirada

aumentar o Activo Crónico Activo

retirar enfermedad enfermedad enfermedad

Tratar sobre la base terapia IS en

de enfermedad la base de la actividad Tratar sobre la base de • Suspender la terapia IS Prolongado
clasificación y cronicidad clasificación de enfermedades • Administrar ERC Terapia IS

Figura 4 |Propuesta de algoritmo para el seguimiento de la respuesta al tratamiento de la NL.Se destaca el papel de la biopsia renal repetida para determinar el pronóstico y guiar la

terapia. Una vez que se establece el diagnóstico de nefritis lúpica (LN), se inicia la terapia inmunosupresora (IS) y la respuesta clínica se monitorea de cerca usando creatinina sérica, excreción

de proteína urinaria y sedimento urinario (la respuesta completa corresponde a una proporción de proteína urinaria a creatinina inferior a 500 mg/ g, regreso del nivel de creatinina sérica a la

línea de base anterior o a un nivel normal y menos de cinco glóbulos rojos (RBC) por campo de alta potencia (HPF) y sin cilindros de RBC en la orina; la respuesta parcial corresponde a más del

50% disminución de la excreción urinaria de proteínas al menos a niveles subnefróticos, proporción de proteína urinaria a creatinina inferior a 3 g/g, nivel de creatinina sérica 15-25 % por

encima o por debajo del valor inicial y recuento de glóbulos rojos por HPF inferior al 50 % del recuento inicial y ausencia de cilindros de glóbulos rojos en la orina). Los pacientes que responden

a la terapia IS de inducción dentro de los 6 meses se cambian a la terapia IS de mantenimiento. Para los que no responden, se debe cambiar el régimen IS de inducción y se debe iniciar la

terapia de mantenimiento si responden dentro de los 6 meses; de lo contrario, se debe considerar una biopsia renal repetida. Para NL persistente de clase III o IV con cambios agudos o mixtos

agudos y crónicos que sugieran que los riñones aún son recuperables, considere alternativas y debe iniciarse terapia de mantenimiento si responden dentro de los 6 meses; de lo contrario, se

debe considerar una biopsia renal repetida. Para NL persistente de clase III o IV con cambios agudos o mixtos agudos y crónicos que sugieran que los riñones aún son recuperables, considere

alternativas y debe iniciarse terapia de mantenimiento si responden dentro de los 6 meses; de lo contrario, se debe considerar una biopsia renal repetida. Para NL persistente de clase III o IV

con cambios agudos o mixtos agudos y crónicos que sugieran que los riñones aún son recuperables, considere alternativas

agentes del EI. Para un cambio de LN de clase III o IV a LN de clase V, considere la terapia IS para LN de clase V y para un cambio a clase I o II con
proteinuria persistente, considere la terapia de mantenimiento. Si la biopsia renal repetida muestra cambios crónicos extensos sin mucha
enfermedad activa, se debe retirar la IS y se debe tratar al paciente de forma conservadora para la enfermedad renal crónica (ERC). Para los
pacientes que muestran signos de exacerbación (aumento del nivel de creatinina sérica o proteinuria o aumento de la actividad del sedimento
urinario) al iniciar la terapia de mantenimiento, considere repetir la biopsia renal y aumentar la IS en la base de la clase histológica. Para
respuesta completa sostenida 1 año o más después de 3 años o más de mantenimiento terapia, retirar IS lentamente. Incluso después de la
remisión clínica completa, la inflamación renal residual persistente en muchos pacientes aumenta el riesgo de brotes renales durante y después
de la suspensión del IS; por lo tanto, considere la posibilidad de repetir la biopsia para documentar la remisión histológica completa antes de
retirar el IS. Para una respuesta parcial, extienda la duración de la terapia de mantenimiento, aunque la duración óptima sigue sin estar clara y
algunos pacientes pueden necesitar IS de por vida. ISN/RPS, Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal; SN, síndrome
nefrótico.

8|ID de cita del artículo: (2020) 6:7 www.nature.com/nrdp

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tratamiento123,124,127. En vista de esto y de la existencia de NL
silenciosa, varios centros de referencia terciarios realizan
rutinariamente biopsias renales repetidas para la evaluación
del tratamiento y orientación en el manejo terapéutico
posterior; sin embargo, esta práctica es controvertida debido
a consideraciones éticas debido a la invasividad del
procedimiento. El valor de una biopsia renal repetida en NL
se analiza en la sección titulada 'Manejo'.
Clasificación histológica de la NL
Un examen completo de una muestra de biopsia de riñón
debe incluir microscopía óptica, análisis de
inmunofluorescencia y microscopía electrónica. La
información histológica obtenida de una muestra de biopsia
renal se considera adecuada cuando se obtienen imágenes y
se analizan diez o más glomérulos. En términos de
nomenclatura, 'nefritis lúpica' se refiere a la lesión renal
mediada por complejos inmunes, con tinción positiva para
depósitos que incluyen IgG, IgA, IgM, C1q, C3 y C4.(árbitro.110).
Aunque la NL puede afectar a todos los compartimentos del
riñón, la clasificación de la enfermedad hasta la fecha se ha
basado en los hallazgos glomerulares.128–130. No obstante, la
clasificación ISN/RPS de 2003129(Mesa1), que actualmente es el
sistema más utilizado, establece explícitamente que la atrofia
tubular, la inflamación y la fibrosis intersticiales, y la
arteriosclerosis u otras lesiones vasculares concurrentes deben
informarse y calificarse como leves, moderadas o graves.
El concepto de lesiones activas versus crónicas se
introdujo en 1964(árbitro.131)y refinado en 1976(árbitro.132), y
varios años después se propuso un sistema de puntuaciones
semicuantitativas de actividad y cronicidad. Este sistema
evalúa componentes morfológicos específicos en una
muestra de biopsia renal como descriptores de un índice de
actividad (características histológicas que se consideran
medidas de NL activa) y un índice de cronicidad
(características histológicas que se consideran medidas de
daño tisular crónico irreversible)133(caja2). Los índices de
actividad y cronicidad se utilizan ampliamente como
complemento de las clasificaciones de LN de la Organización
Mundial de la Salud o ISN/RPS, aunque se han planteado
preocupaciones sobre su reproducibilidad.134. Sin embargo,
puntuaciones altas en los índices de actividad y cronicidad se
han asociado con un pronóstico renal desfavorable.135.
Una revisión de 2018136de la clasificación ISN/
RPS de 2003 proporciona nuevas definiciones
para hipercelularidad mesangial y para semilunas
celulares, fibrocelulares y fibrosas, y elimina
algunos elementos de la clasificación de 2003,
como el término "proliferación
endocapilar" (reemplazado por "hipercelularidad
endocapilar") y el subdivisiones de clase IV (IVS e
IVG). Finalmente, se incorporó una modificación
de los índices de actividad y cronicidad de los
Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. en
la clasificación de 2018 para sustituir las
designaciones A y C de actividad y cronicidad.
Cabe señalar que la clasificación revisada no ha
sido aprobada oficialmente por las instituciones
que desarrollaron la clasificación inicial de 2003 y
la siguiente fase, para determinar el alcance de la
aprobación,
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2020) 6:7
0123456789( ) ;
cartilla
Caja 2 |Sistema de puntuación de actividad y cronicidad de LN
Los dos puntajes de patología evalúan componentes morfológicos
específicos en una muestra de biopsia renal, uno que refleja
actividad (seis características histológicas que se consideran
medidas de nefritis lúpica activa (NL)) y el otro que refleja
cronicidad (cuatro características histológicas que se consideran
medidas de tejido crónico irreversible). daño)135.
Índice de actividad
anomalías glomerulares
• Proliferación celular
• Necrosis fibrinoide o cariorrexis
• medias lunas celulares
• Trombos hialinos o asas de alambre
• Infiltración de leucocitos
Anomalías tubulointersticiales
• Infiltración de células mononucleares
Índice de cronicidad
anomalías glomerulares
• esclerosis glomerular
• medias lunas fibrosas
Anomalías tubulointersticiales
• Fibrosis intersticial
• Atrofia tubular
Puntuación
Cada ítem contribuye a la puntuación total con un peso
específico:
• 0 si el artículo está ausente
• 1 si es leve
• 2 si es moderado
• 3 si es grave
La necrosis fibrinoide y las medias lunas celulares se ponderan
por un factor de 2. La puntuación máxima de actividad es 24 y la
puntuación máxima de cronicidad es 12.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de condiciones con características
clínicas similares a las de la NL requiere una caracterización
histológica adecuada. En particular, APLN, definida como la
coexistencia de anticuerpos aPL y cambios vasculares
intrarrenales, incluyendo microangiopatía trombótica aguda
y/o crónica, hiperplasia fibrosa de la íntima y atrofia cortical
focal.137, imita tanto las características clínicas como los
resultados de laboratorio de la LN. Debido a la asociación
entre la presencia de anticuerpos aPL y eventos trombóticos,
incluida la trombosis intrarrenal, los hallazgos histológicos
compatibles con APLN también se han denominado
nefropatía por síndrome aPL (APSN).138, aunque se ha
detectado APSN en algunos pacientes con LES que no tienen
anticuerpos aPL139,140. Las lesiones vasculares compatibles
con APLN en muestras de biopsias renales de pacientes con
LES no deben confundirse con NL, aunque pueden coexistir
con NL138,140–142. Es importante destacar que la biopsia renal
en pacientes con síndrome aPL o que reciben tratamiento
anticoagulante debe realizarse con precaución debido al
mayor riesgo de hemorragia.143; en estos casos se ha
utilizado un abordaje transyugular con buenos resultados144.
9
cartilla
10|ID de cita del artículo:
La asociación observada entre APSN y el desarrollo de
ESKD140subraya la importancia de identificar estas anomalías
vasculares intrarrenales en pacientes con LES, especialmente
porque la estrategia de tratamiento para la NSPA
(principalmente anticoagulación) difiere sustancialmente de
la de la NL (principalmente inmunosupresión). Este potencial
para prevenir la progresión a ESKD brinda apoyo para
garantizar una caracterización histológica adecuada antes
del inicio del tratamiento. El efecto de los anticuerpos aPL en
los resultados renales a corto y largo plazo en pacientes con
NL sigue sin estar claro13,145–149, especialmente en ausencia de
APLN150, presumiblemente debido a la patogenicidad
variable de diferentes autoanticuerpos aPL.
Detección y prevención
El inicio y la recaída de NL se asocian con un mal resultado renal a
largo plazo en pacientes con LES. Por lo tanto, es importante predecir
el inicio y las recaídas de la NL para que el tratamiento oportuno
mejore los resultados. Se han explorado varios biomarcadores nuevos
para predecir y evaluar la NL (revisados en otra parte151), aunque la
mayoría no ha sido validada mediante biopsia renal repetida,
estandarizada para la práctica clínica diaria o validada rigurosamente
en estudios a gran escala, en cohortes con poder estadístico adecuado
o con diferentes grupos étnicos. Además, la mayoría de los estudios
informados carecían de controles de enfermedades. Debido a los
mecanismos y fenotipos heterogéneos subyacentes a la NL, los
paneles de múltiples biomarcadores pueden ser potencialmente más
útiles e informativos que los biomarcadores únicos. Dadas estas
deficiencias, parece poco probable que la mayoría de los
biomarcadores candidatos informados reemplacen las métricas
convencionales para monitorear la progresión de la enfermedad y
predecir los brotes renales, aunque esta es un área activa de
investigación.
Durante los controles regulares, la detección de la aparición de NL
o brotes en pacientes con LES debe incluir la evaluación del estado del
volumen, la medición de la presión arterial, el análisis de orina y la
medición de los parámetros séricos. La elevación del nivel de creatinina
sérica, la aparición de eritrocitos dismórficos, cilindros celulares y
proteinuria de nueva aparición pueden indicar la aparición de NL. El
empeoramiento de estos marcadores en pacientes con NL indica un
aumento de la actividad o un cambio en la clase histológica1. Por lo
tanto, los pacientes con LES deben ser evaluados periódicamente30,
incluso durante períodos de remisión o baja actividad de la
enfermedad, cada 6 a 12 meses, o con mayor frecuencia (por ejemplo,
cada 3 a 6 meses) cuando esté clínicamente indicado.
Aunque existe controversia sobre el valor de los niveles
séricos de los complementos C3 y C4 y los títulos de anticuerpos
antiDNA para predecir un brote de NL, faltan biomarcadores de
actividad mejorados. Los niveles séricos de anticuerpos contra el
ADN de doble cadena (antidsDNA) suelen aumentar, y los de los
complementos C3 y C4 suelen disminuir a medida que aumenta
la actividad clínica del LES, por lo general antes del deterioro
clínico de la función renal.75,152–154. La edad joven, los niveles
séricos bajos de C3, los títulos elevados de anticuerpos
antidsDNA y la presencia de anticuerpos antiSm (contra
componentes de pequeñas partículas de ribonucleoproteína
nuclear) en el momento del diagnóstico de LES se asocian con un
mayor riesgo de desarrollar NL. Sin embargo, el peligro es mayor
con un índice bajo de albumintoglobulina, lo que sugiere que una
mayor proporción de inmunoglobulina en relación con la
proteína total está asociada con el desarrollo de NL, mientras que
(2020) 6:7
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la enfermedad renal y el nivel bajo de C4 en suero al inicio se
asocian de forma independiente con un mayor riesgo de
desarrollar NL activa durante el embarazo155,156.
Otros autoanticuerpos, como los contra C1q y la proteína
Creactiva modificada, están asociados con la gravedad de la NL
en pacientes con LES157–168, aunque si estos autoanticuerpos
podrían usarse para detectar el inicio y los brotes de LN en
pacientes con LES requiere más investigación. De manera similar,
los anticuerpos antinucleosoma se asocian con daño renal en
pacientes con LES, especialmente en la etapa inicial, y podrían
constituir un biomarcador sensible para NL y evaluación de la
actividad de la enfermedad, especialmente en pacientes sin
anticuerpos antidsDNA.169,170. Los resultados positivos de las
pruebas para anticuerpos aPL y anticoagulantes lúpicos se
asocian con manifestaciones renales trombóticas y ESKD en
pacientes con LES140,171.
Varias proteínas séricas y urinarias, incluidas quimiocinas,
citocinas, factores de crecimiento, factores proinflamatorios y
moléculas de adhesión, se han evaluado como biomarcadores
candidatos para LES y LN, pero pocas se han validado de forma
independiente.151,172–174. Por ejemplo, un biomarcador compuesto
de proteína quimiotáctica de monocitos urinarios 1 y creatinina
sérica reflejó con precisión la inflamación tubulointersticial en
una cohorte de 61 pacientes con LN175.
administración
Los objetivos del tratamiento de la NL son lograr una remisión rápida
de la enfermedad activa, prevenir los brotes renales, prevenir la
progresión de la ERC, reducir la morbilidad y la mortalidad, minimizar
la toxicidad asociada al tratamiento y preservar la fertilidad. El
tratamiento implica el uso de terapias inmunosupresoras y adyuvantes
y se basa en la clasificación histológica de la enfermedad a partir de
muestras de biopsia renal (descritas en
Higo.3). La terapia inmunosupresora se utiliza principalmente
para el tratamiento de la NL de clase III y clase IV y se divide
en dos fases: una fase de inducción con inmunosupresión
intensiva, que suele durar de 3 a 6 meses; y una fase de
mantenimiento de tratamiento prolongado y menos
intensivo para prevenir brotes renales. La terapia adyuvante
es de suma importancia para retrasar la progresión de la
ERC y reducir las comorbilidades que surgen del LES, la ERC y
la terapia inmunosupresora.
Terapia inmunosupresora de inducción
El objetivo de la terapia de inducción es lograr una remisión
rápida de la enfermedad inflamatoria aguda, lo que requiere un
diagnóstico oportuno y el inicio temprano de la terapia
inmunosupresora, ya que la demora en el diagnóstico y el
tratamiento se asocia con una baja supervivencia del paciente y
del riñón.135,176. La terapia de inducción generalmente comprende
glucocorticoides combinados con ciclofosfamida o MMF como
agentes de primera línea.
ciclofosfamida.Varios ensayos clínicos clave en las últimas tres
décadas forman la base de las recomendaciones actuales. Los estudios
del NIH llevaron a que la terapia con ciclofosfamida en pulsos se
convirtiera en el estándar de atención para el tratamiento de la NL
proliferativa177–179. Sin embargo, a pesar de la excelente eficacia en la
prevención de la ERT y la reducción de la mortalidad, el uso de
ciclofosfamida intravenosa estuvo plagado de una alta tasa de
insuficiencia ovárica prematura, mayor riesgo de infecciones graves y
recaídas frecuentes.179. Después,
www.nature.com/nrdp

el EuroLupus Nephritis Trial (ELNT) y el ensayo ACCESS
demostraron que el régimen de ciclofosfamida en dosis
bajas de ELNT (500 mg por vía intravenosa cada dos
semanas, seis infusiones en total, seguido de azatioprina a 2
mg/kg al día) es igual de eficaz y menos tóxico que la terapia
con ciclofosfamida en dosis altas180,181en poblaciones de
diversas etnias y, por lo tanto, es un tratamiento de
inducción viable para la NL proliferativa. El régimen de
ciclofosfamida de dosis alta de los NIH se puede considerar
en pacientes con NL grave que amenaza los órganos
(glomerulonefritis rápidamente progresiva, nivel de
creatinina sérica superior a 3 mg/dl, presencia de semilunas
o necrosis fibrinoide)182o en aquellos que no responden al
régimen ELNT y no se adhieren al tratamiento oral(caja3).
Micofenolato mofetilo.Pequeños estudios aleatorizados de
China y EE. UU. y del Aspreva Lupus Management Study
(ALMS) multiétnico más grande mostraron que el MMF es tan
eficaz como la ciclofosfamida para lograr la remisión y tiene
un perfil de efectos adversos similar (o más favorable)183–185.
Los pacientes negros e hispanos mostraron una mejor
respuesta a MMF que a la ciclofosfamida, mientras que los
pacientes asiáticos y blancos tuvieron respuestas similares a
los dos agentes.186. Por tanto, MMF puede considerarse una
excelente alternativa a la ciclofosfamida para el tratamiento
de la NL. En pacientes que no toleran el MMF, se puede
utilizar micofenolato de sodio.(caja3). Se prefiere MMF en
hombres y mujeres jóvenes debido al alto riesgo de
insuficiencia testicular y ovárica después del tratamiento con
Caja 3 |Tratamiento inmunosupresor de NL clase III y clase IV
Terapia de inducción (duración 3-6 meses)
La terapia de inducción implica el tratamiento con micofenolato mofetilo (MMF)
o ciclofosfamida administrada por vía intravenosa (dosis baja o dosis alta), junto
con glucocorticoides y agentes antipalúdicos.178,180,184,185.
Agentes inmunosupresores
Primera línea: MMF dos veces al día (750-1500 mg según el origen étnico).
Agente de inducción preferido en pacientes afroamericanos e hispanos.
Segunda línea: Euro-Lupus Nephritis Trial régimen de ciclofosfamida intravenosa en
dosis bajas cada 2 semanas durante seis dosis totales, seguido de azatioprina a 2 mg/
kg al día.
Tercera línea: Se puede considerar el régimen de ciclofosfamida intravenosa de
dosis única de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. una vez al mes
durante 6 meses en pacientes con glomerulonefritis rápidamente progresiva,
glomerulonefritis semilunar en muestra de biopsia renal o nivel de creatinina sérica
superior a 3 mg/dl en la presentación .
Glucocorticoides
En la enfermedad menos grave, comience con el tratamiento con prednisona oral (0,5 a 1 mg/kg
al día) durante algunas semanas, y disminuya lentamente a 10 mg al día a los 6 meses.
En la enfermedad grave, tratamiento diario con metilprednisolona intravenosa (250 a 1000
mg) durante 2 a 3 días, seguido de tratamiento con prednisona oral (como para la
enfermedad menos grave).
Agentes antipalúdicos
Se debe administrar hidroxicloroquina (dosis máxima de 5 mg/kg al día) a todos los
pacientes, a menos que esté contraindicado.
Vigilancia
Si los pacientes no muestran respuesta al régimen de inducción inicial, cambie
de tratamiento (ver más abajo) o considere tacrolimus solo o en combinación
con MMF. Si aún no hay respuesta, considere rituximab, azatioprina o
leflunomida. Si hay una respuesta completa o una respuesta parcial, cambie a
terapia de mantenimiento.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2020) 6:7
0123456789( ) ;
cartilla
ciclofosfamida187. La dosificación típica de MMF en poblaciones no
asiáticas es de 2 a 3 g diarios divididos en dos o tres dosis, mientras
que 1,5 a 2 g diarios es óptimo para pacientes asiáticos188.
Sin embargo, la dosis fija de MMF utilizada en la práctica
clínica y en los ensayos puede no proporcionar niveles adecuados
del metabolito activo del MMF, el ácido micofenólico (MPA). Se ha
observado una variación de hasta diez veces en el área del MPA
bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) con dosis
fijas de MMF189, que podría deberse a insuficiencia renal,
disfunción hepática, hipoalbuminemia, factores genéticos y uso
concomitante de ICN y agentes bloqueantes del sistema renina-
angiotensina-aldosterona (SRAA). Varios estudios han
demostrado una fuerte asociación entre los niveles previos a la
dosis de MPA y el AUC y las tasas de respuesta al tratamiento. Los
pacientes con dosis similares de MMF pero niveles más bajos de
MPA presentan una respuesta terapéutica deficiente189–191. Según
los datos disponibles, los valores umbral de AUC de 30-45 mg/h/l
se asocian con un resultado favorable del tratamiento. Sin
embargo, debido a que medir el AUC del MPA es engorroso y
costoso, los niveles mínimos únicos de MPA pueden ser más
prácticos en entornos clínicos. Es de destacar que algunos
estudios encontraron una buena correlación entre el nivel
mínimo de MPA antes de la dosis y el AUC, mientras que la
correlación fue débil en otros192. No obstante, en el futuro, la
dosificación individual basada en el control del fármaco
terapéutico de los niveles mínimos de MPA en suero puede ser
un enfoque más razonable para optimizar la terapia con MMF
que un programa de dosificación fijo, aunque este enfoque debe
confirmarse en ensayos clínicos más amplios.
Inducción con MMF:cambiar al régimen de ciclofosfamida de dosis única NIH
en pacientes con presentación inicial de glomerulonefritis rápidamente
progresiva, glomerulonefritis semilunar o un nivel de creatinina sérica
superior a 3 mg/dl en la presentación. En todos los demás, cambiar al
régimen de ciclofosfamida en dosis bajas del Euro-Lupus Nephritis Trial.
Inducción con el régimen de ciclofosfamida en dosis bajas del Euro-Lupus Nephritis Trial:
cambiar a MMF en la mayoría de los pacientes, pero al régimen de ciclofosfamida de dosis
única NIH en pacientes con preocupación por la falta de adherencia a los agentes orales.
Inducción con régimen de ciclofosfamida de dosis única NIH:
cambiar a MMF.
Terapia de mantenimiento (duración de al menos 3 años)
La terapia de mantenimiento implica el tratamiento con MMF o azatioprina211–
214 , junto con glucocorticoides y agentes antipalúdicos.
Agentes inmunosupresores
Los pacientes que recibieron terapia de inducción con MMF deben continuar
recibiendo MMF (misma dosis), mientras que los pacientes que recibieron
ciclofosfamida pueden cambiar a MMF o azatioprina.
Azatioprina a 2 mg/kg al día (dosis máxima de 150 a 200 mg al día) en
pacientes europeos que recibieron terapia de inducción con ciclofosfamida del
ensayo Euro-Lupus Nephritis Trial o en pacientes que no toleran el MMF.
Glucocorticoides
La prednisona en dosis bajas (10 mg diarios) se redujo lentamente a la dosis
mínima necesaria para controlar los síntomas extrarrenales. Si los pacientes
están asintomáticos, la prednisona puede retirarse por completo.
Agentes antipalúdicos
Continúe con el uso de hidroxicloroquina en la fase de mantenimiento (dosis máxima
de 5 mg/kg al día para prevenir la toxicidad retiniana).
11
cartilla
12|ID de cita del artículo:
Inhibidores de la calcineurina.También se han explorado los CNI
para tratar la LN proliferativa. En dos ensayos aleatorizados en China,
el tacrolimus indujo una respuesta completa en una proporción similar
de pacientes que la ciclofosfamida o el MMF administrados por vía
intravenosa, sin diferencia en los eventos adversos, la mortalidad o la
progresión de la ERC.193,194(caja3). Una proporción ligeramente mayor
pero no significativa de pacientes que recibieron tacrolimus tuvo una
reducción de la proteinuria en comparación con los que recibieron
ciclofosfamida o MMF. En el estudio que comparó tacrolimus y MMF,
los pacientes que respondieron después de 6 meses de inducción se
cambiaron a terapia de mantenimiento con azatioprina y se les hizo un
seguimiento durante 5 años.193. Los pacientes que recibieron
tacrolimus tuvieron más brotes durante 5 años que los que recibieron
MMF. Dado que la proteinuria fue el criterio de valoración clínico
principal de estos estudios, los resultados deben interpretarse con
cautela debido al efecto de confusión de las acciones no inmunológicas
de los ICN sobre los podocitos. Los CNI mejoran la función de los
podocitos al estabilizar el citoesqueleto de actina y la supervivencia de
los podocitos al inhibir la apoptosis de los podocitos195, reduciendo así
la proteinuria. Además, los CNI reducen la proteinuria por sus efectos
hemodinámicos (es decir, disminuyen la presión intraglomerular al
inducir la vasoconstricción arteriolar aferente). En consecuencia, es
posible que sea necesario considerar otras lecturas (como una biopsia
renal repetida) junto con la proteinuria para documentar la resolución
de la inflamación renal. De hecho, un pequeño subgrupo de pacientes
que recibieron terapia combinada (MMF y tacrolimus) se sometieron a
biopsias renales repetidas y mostraron una resolución similar de los
índices de actividad y ninguna diferencia en los índices de cronicidad
en comparación con los pacientes que recibieron ciclofosfamida.196. A
pesar de sus acciones no inmunológicas, el tacrolimus puede
considerarse un agente de inducción alternativo en pacientes que no
toleran o no responden a MMF o ciclofosfamida y en pacientes
embarazadas con NL.
Terapia de combinación.En un estudio multicéntrico en
China, se investigó la terapia combinada con dosis bajas de
MMF y tacrolimus. La tasa de remisión completa a las 24
semanas fue sustancialmente mayor para los pacientes que
recibieron terapia combinada que para los que recibieron
terapia con ciclofosfamida intravenosa.197. Sin embargo, se
desconoce la eficacia de la terapia combinada en
poblaciones étnicamente diversas con NL. Para abordar esto,
actualmente se está realizando un gran estudio que
compara la terapia con MMF solo con la terapia combinada
con MMF y la próxima generación de voclosporina CNI
(NCT03021499). Los resultados de un ensayo de fase II son
prometedores, ya que la terapia combinada mostró mayores
tasas de remisión, aunque las tasas de eventos adversos
fueron más altas que con MMF solo198.
agotamiento de células B.Aunque el anticuerpo antiCD20
rituximab se mostró prometedor en estudios observacionales, el
ensayo controlado aleatorizado LUNAR no mostró un beneficio
adicional de rituximab en combinación con MMF para lograr la
remisión en comparación con MMF solo.199; esto podría deberse a
la pérdida urinaria sustancial de rituximab en pacientes con
proteinuria severa, lo que resulta en una vida media reducida y
una depleción incompleta y más breve de CD20+Células B en
sangre periférica200. En consecuencia, los recuentos de células B
deben controlarse de cerca en pacientes
(2020) 6:7
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con síndrome nefrótico, y tal vez se requiera una dosificación más
frecuente de rituximab para lograr una depleción sostenida de células
B y respuestas adecuadas. Para probar aún más esta hipótesis, está en
curso el ensayo de fase II NOBILITY (NCT02550652) que evalúa la
seguridad y eficacia del anticuerpo monoclonal antiCD20 tipo II
obinutuzumab (con mayor eficacia de depleción de células B) en
pacientes con NL proliferativa. La neutropenia de inicio tardío posterior
al tratamiento con rituximab es un problema que requiere una
monitorización atenta201. La depleción de células B después del
tratamiento con rituximab da como resultado un marcado aumento en
los niveles del factor de crecimiento de células B BAFF, lo que puede
resultar en una rápida repoblación de células B y una recaída clínica
posterior.202. Se ha demostrado que belimumab es eficaz en el LES no
renal en los ensayos BLISS203,204. Aunque estos ensayos se centraron en
pacientes con LES y excluyeron a aquellos con NL activa, un análisis
post hoc de pacientes con antecedentes de NL mostró una reducción
de los brotes renales con belimumab205. El ensayo controlado
aleatorizado de fase III BLISSLN (NCT01639339) está en marcha para
evaluar la seguridad y la eficacia de belimumab como terapia adjunta
al estándar de atención en pacientes con NL activa y, según un
comunicado de prensa reciente, el ensayo cumplió con su objetivo
principal y puntos finales secundarios clave206.
Otras terapias de inducción.El inhibidor de la síntesis de pirimidina
leflunomida es otra terapia prometedora para la NL, con datos
preliminares que muestran una eficacia similar y un perfil de seguridad
favorable en comparación con la ciclofosfamida207. Aunque la
leflunomida se usa actualmente para tratar una gran proporción de
pacientes asiáticos, se necesitan ensayos más grandes con un
seguimiento más prolongado para brindar recomendaciones firmes en
la NL. La azatioprina es otro posible tratamiento de inducción, aunque
la evidencia que respalda el uso de azatioprina no es sólida, pero un
estudio de NIH mostró que los pacientes que recibieron azatioprina y
corticosteroides tenían menos probabilidades de desarrollar ERT y
tuvieron una mortalidad más baja que los pacientes que recibieron
corticosteroides solos.178. En un ensayo controlado aleatorio abierto
que comparó pulsos de ciclofosfamida intravenosa con azatioprina, las
tasas de recaídas renales e infecciones virales por herpes zoster fueron
más bajas con ciclofosfamida, aunque los niveles de creatinina sérica y
proteinuria no fueron significativamente diferentes entre los dos
grupos después de una mediana de seguimiento de 5,7. años208. En el
embarazo o en caso de intolerancia a otros agentes, se puede
considerar la azatioprina para la fase de inducción inicial en el
tratamiento de la NL proliferativa.
En resumen, aunque la ciclofosfamida y el MMF siguen siendo
los agentes preferidos para la terapia de inducción en la NL
proliferativa, las CNI, las terapias de depleción de células B y las
terapias combinadas se pueden usar en ciertas situaciones.
(caja3). Aunque no existen pautas claras para la dosificación y
disminución gradual de esteroides, los pacientes con enfermedad
activa grave (glomerulonefritis rápidamente progresiva, un nivel
de creatinina sérica superior a 3 mg/dl y la presencia de
semilunas) deben recibir pulsos de metilprednisolona, seguido
de tratamiento con prednisona oral(caja3).
Terapia inmunosupresora de mantenimiento
Una vez que se ha logrado la remisión clínica, el tratamiento
de los pacientes con NL proliferativa debe cambiar a una
terapia de mantenimiento con dosis bajas de esteroides e
inmunosupresores. La fase de mantenimiento es importante
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porque muchos pacientes con remisión clínica todavía tienen
inflamación renal residual persistente. Esto se demostró de
manera elegante en un estudio de 36 pacientes con NL a quienes
se les realizó una segunda biopsia de riñón después de haber
estado en remisión clínica completa durante 12 meses, con al
menos 36 meses de terapia de mantenimiento. Posteriormente
se redujo la inmunosupresión. A pesar de la remisión clínica, la
actividad histológica estuvo presente en el 44,4% de los pacientes
, y la inflamación renal persistente pareció aumentar el riesgo
128
de recaídas renales (brotes) y progresión de la ERC, ya que 11
pacientes (30,5 %) experimentaron brotes renales, de los cuales
10 tenían actividad histológica residual en la segunda biopsia. La
aparición de brotes renales aumenta el riesgo de enfermedad
renal progresiva. En un estudio anterior, se observó un aumento
general de 6,8 veces en el riesgo de duplicación del nivel de
creatinina sérica con exacerbación renal. El riesgo aumentó 27
veces cuando hubo una fuerte elevación del nivel de creatinina
sérica durante el brote renal.209. En otro estudio, el 68 % de los
pacientes con NL que tuvieron un brote renal desarrollaron ERC
progresiva durante una mediana de seguimiento de 6 años. Los
pacientes que pasaron más del 30 % del tiempo en brote renal
tenían un riesgo 20 veces mayor de desarrollar ERC nueva o
progresiva126. Estos datos subrayan la importancia de la
prevención de los brotes y el acortamiento de la duración de los
mismos como objetivo terapéutico principal de la terapia de
mantenimiento.
Se han estudiado varios regímenes inmunosupresores de
mantenimiento, como el tratamiento con ciclofosfamida
intravenosa a intervalos de 3 meses durante 18 a 24 meses en los
ensayos de los NIH178. Sin embargo, se observaron altas tasas de
brotes renales después de la suspensión de la ciclofosfamida. En
una cohorte de 145 pacientes que participaron en dos ensayos
controlados aleatorizados en los NIH y lograron una remisión
completa o parcial, el 45 % desarrolló brotes renales durante un
seguimiento medio de 117 meses después de la suspensión de la
ciclofosfamida. Además, el 25 % de los pacientes que
experimentaron brotes progresaron a ERT.210.
En las últimas dos décadas, se ha demostrado que los
regímenes inmunosupresores de mantenimiento alternativos son
eficaces y seguros, con efectos adversos reducidos por la
exposición a ciclofosfamida a largo plazo. En un ensayo
controlado aleatorizado con 59 pacientes de alto riesgo
(predominantemente afroamericanos e hispanos) que incluyeron
terapia de inducción con ciclofosfamida intravenosa (0,5 a 1 g por
metro cuadrado de superficie corporal cada mes durante 4 a 7
meses) y corticosteroides, 1 a 3 años de terapia de
mantenimiento con azatioprina o MMF fue superior a la terapia
con ciclofosfamida intravenosa en términos de supervivencia,
eventos adversos y reducción de recaídas211. Sin embargo, el 34 %
de los pacientes tuvo brotes renales durante la terapia de
mantenimiento (40 % con ciclofosfamida, 30 % con azatioprina y
15 % con MMF). Dos grandes ensayos controlados aleatorios
prospectivos posteriores compararon directamente MMF con
azatioprina para la terapia de mantenimiento212,213. En el ensayo
de nefritis MAINTAIN que involucró a 105 pacientes europeos
blancos con NL, no hubo diferencia entre estos tratamientos en el
tiempo hasta el primer brote renal.212, aunque las tasas de
exacerbaciones renales siguieron siendo altas durante los 48
meses de seguimiento (19 % de los pacientes que recibieron MMF
y 25 % de los pacientes que recibieron azatioprina). El
seguimiento a largo plazo (mediana de 110 meses) de los
participantes del ensayo MAINTAIN informó
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2020) 6:7
0123456789( ) ;
cartilla
ninguna diferencia significativa en la tasa de brotes renales, grado de
proteinuria o cambio en la función renal para los dos tratamientos214,
lo que sugiere que la azatioprina y el MMF son equivalentes para la
terapia de mantenimiento a largo plazo en la población europea. A
pesar de estos resultados alentadores, las tasas generales de recaída
con MMF y azatioprina fueron decepcionantemente altas (40-50%). En
el ensayo ALMS que involucró a 227 pacientes de múltiples etnias que
mostraron una respuesta renal después del tratamiento de inducción,
la terapia de mantenimiento con MMF fue superior a la azatioprina en
la prevención del criterio de valoración compuesto de muerte, ESKD,
duplicación del nivel de creatinina sérica, exacerbación de LN o
necesidad de rescate terapia213. Además, los pacientes mantenidos con
azatioprina tendieron a empeorar si habían recibido terapia de
inducción con MMF. Además, los brotes renales siguieron siendo
bastante frecuentes durante los 36 meses de terapia de
mantenimiento (13 % de los pacientes que recibieron MMF y 23 % de
los pacientes que recibieron azatioprina).
El papel de la terapia combinada (MMF y tacro limus) se
investigó en una extensión del estudio chino discutido
anteriormente.197. Los pacientes con respuesta renal completa o
parcial a los 6 meses fueron seguidos en una extensión abierta
durante otros 18 meses para evaluar el mantenimiento con la
terapia combinada196. Los pacientes que inicialmente iniciaron el
tratamiento con ciclofosfamida fueron cambiados a azatioprina,
mientras que los que iniciaron el tratamiento con terapia
combinada continuaron recibiendo MMF y tacrolimus pero a
dosis más bajas. La tasa general de brotes renales fue bastante
baja en comparación con los estudios previos (6 % durante 18
meses de terapia de mantenimiento), y no hubo diferencia en la
frecuencia acumulada de recaída o función renal o en el número
de infecciones entre los dos grupos durante el tratamiento. hacer
un seguimiento. Sin embargo, las incidencias de leucopenia y
disfunción hepática fueron mayores con azatioprina.
Sobre la base de estos estudios, una vez que se logra la
remisión completa o parcial, los pacientes con NL proliferativa
deben cambiar a terapia de mantenimiento con azatioprina o
MMF (los que recibieron terapia con ciclofosfamida intravenosa
deben esperar de 2 a 4 semanas antes de cambiar)118,119,182,215(caja3
). Aunque MMF puede ser el fármaco preferido para el
mantenimiento en poblaciones multiétnicas con NL, las terapias
deben personalizarse216. Se puede considerar la terapia de
combinación de dosis bajas (MMF y tacrolimus) para la
inmunosupresión de mantenimiento en pacientes que recibieron
terapia de combinación para el tratamiento de inducción.
El tratamiento con dosis bajas de prednisona oral (0,05 a 0,2 mg/kg
al día) por lo general se continúa durante la terapia de mantenimiento,
pero se debe usar la dosis más baja necesaria para controlar los
síntomas renales y extrarrenales, y el tratamiento con glucocorticoides
se debe reducir gradualmente en pacientes que permanecen
asintomáticos. La duración óptima de la terapia de mantenimiento
sigue sin estar clara212–214y, por lo tanto, debe determinarse para cada
individuo sobre la base de la gravedad de la enfermedad y el estado de
remisión. Muchas pautas sugieren al menos 3 años de terapia182,217,
aunque algunos pacientes pueden necesitar un tratamiento indefinido.
La decisión de retirar la terapia de mantenimiento generalmente se
basa en la duración de la remisión clínica. Sin embargo, cada vez hay
más pruebas de que muchos pacientes aún pueden tener actividad
inflamatoria en curso a pesar de que la NL está clínicamente inactiva y,
por lo tanto, tienen un alto riesgo de recaída. Por cierto,
13
cartilla
14|ID de cita del artículo:
se ha producido una reducción muy pequeña en la incidencia de
brotes renales desde que se publicó por primera vez el estudio
NIH. La repetición de la biopsia renal puede ayudar a guiar el
retiro de la inmunosupresión en la fase de mantenimiento, ya
que retirar la terapia de mantenimiento solo cuando no hay
actividad histológica en la repetición de la biopsia renal reduce el
riesgo de recaídas al 1,5%, que es mucho más bajo que las tasas
informadas.218. La cuestión de la duración del tratamiento de
mantenimiento se está explorando más a fondo en un estudio
patrocinado por los NIH (NCT01946880).
Tratamiento de NL clase I y clase II
No existe evidencia sólida con respecto al tratamiento de
pacientes con NL clase I o clase II. Todos los pacientes
con proteinuria deben recibir agentes bloqueadores del
SRAA y otras medidas de apoyo según corresponda.(Higo.
3). El papel de los inmunosupresores no está claro y la
mayoría de las guías no recomiendan su uso rutinario.
Las guías KDIGO sugieren el uso de glucocorticoides o
CNI solo en el subgrupo de pacientes con podocitopatía
y síndrome nefrótico98. Sin embargo, EULAR y la
European Renal Association–European Dialysis and
Transplant Association (ERA–EDTA) recomiendan dosis
bajas a moderadas de glucocorticoides orales (0,25–0,5
mg/kg al día), solos o en combinación con azatioprina (1–
2 mg/kg al día) si es necesario como agente ahorrador
de esteroides, en casos de proteinuria con excreción de
proteínas de más de 1 g al día, especialmente en
presencia de hematuria glomerular118,219,220.
Tratamiento de LN clase V
La evidencia a favor de la terapia inmunosupresora en
pacientes con NL clase V pura es menos sólida.
Independientemente de la extensión de la proteinuria, todos
los pacientes deben recibir terapias complementarias para
reducir la proteinuria, controlar la hipertensión y tratar las
comorbilidades.(Higo.3). Dado que los pacientes nefróticos no
tienen remisión espontánea, la mayoría de las guías
sugieren iniciar un tratamiento inmunosupresor para la
proteinuria con una excreción de proteínas de más de 3 g al
día, mientras que las guías asiáticas sugieren un tratamiento
para la proteinuria con una excitación de proteínas de más
de 2 g al día.98,118,119,182,188. También falta consenso sobre con
qué terapia inmunosupresora comenzar, ya que el MMF, la
ciclofosfamida y la ciclosporina administradas por vía
intravenosa tienen una eficacia similar en estudios
pequeños.221,222. Además, también se puede considerar
tacrolimus y rituximab, dada su eficacia en la glomerulopatía
membranosa idiopática223–225. Los glucocorticoides deben
incluirse en el régimen. La elección y la dosis de los agentes
inmunosupresores deben determinarse de forma individual,
teniendo en cuenta las manifestaciones extrarrenales.
terapia inmunosupresora
En pacientes que siguen sin responder a las terapias
inmunosupresoras convencionales (NL refractario), el trasplante
autólogo de células madre es una opción de tratamiento potencial que
ha demostrado que induce una supervivencia libre de enfermedad de
5 años en más del 50 % de los casos con una tasa de recaída del 27 %82,
226. Sin embargo, como la morbilidad y la muerte relacionadas con el
procedimiento son motivo de preocupación, esta opción no se
considera ampliamente.
(2020) 6:7
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Medicamentos antipalúdicos
El tratamiento con agentes antipalúdicos (AMA), como la
hidroxicloroquina, en pacientes con LES reduce el riesgo de
desarrollar NL. Además, en pacientes que desarrollan NL, los
AMA aumentan las posibilidades de remisión, disminuyen la
frecuencia de brotes, reducen el riesgo de progresión a ERT y
aumentan la supervivencia.29,227. Por lo tanto, a menos que esté
contraindicado, todos los pacientes con NL deben recibir AMA.
Los AMA suelen ser bien tolerados. La retinopatía es un efecto
adverso infrecuente pero preocupante. La Academia
Estadounidense de Oftalmología recomienda una evaluación
inicial dentro del primer año del inicio de la terapia y una
evaluación anual posterior después de 5 años de terapia
acumulativa228, aunque los pacientes con función renal o hepática
disminuida deben ser evaluados antes229, ya que los AMA son
eliminados principalmente por los riñones y el hígado. El riesgo
de toxicidad retiniana también aumenta con dosis más altas y el
tratamiento con hidroxicloroquina durante más de 5 años, y
puede reducirse reduciendo la dosis diaria a menos de 5,0 mg/kg
de peso corporal real.229,230.
En raras ocasiones, el uso a largo plazo de AMA puede provocar
nefrotoxicidad, que se presenta como un empeoramiento de la
proteinuria que suele ser reversible después de la suspensión del
fármaco. La apariencia histológica se parece mucho a la de la
enfermedad de Fabry, caracterizada por podocitos agrandados con
citoplasma finamente vacuolado y cuerpos de cebra característicos
observados por microscopía electrónica.231.
Vigilancia
Seguimiento de la respuesta a la terapia inmunosupresora.
Uno de los objetivos principales del tratamiento es la resolución
rápida de la inflamación renal y lograr una respuesta completa,
que solo puede confirmarse de manera concluyente mediante
una biopsia renal repetida, pero no es práctica en la práctica
clínica habitual. Normalmente, la respuesta clínica al tratamiento
se evalúa midiendo el nivel de creatinina sérica y la excreción
urinaria de proteínas y mediante el examen microscópico de la
orina.(Higo.4). No hay consenso sobre la definición de respuesta
clínica y se necesitan con urgencia directrices uniformes para
definir la respuesta al tratamiento. Por lo general, se logra una
respuesta completa cuando la proporción de proteína a
creatinina en la orina puntual es inferior a 500 mg/g, el nivel de
creatinina sérica vuelve a la línea de base anterior o se normaliza
y hay menos de cinco glóbulos rojos por campo de alta potencia y
no hay glóbulos rojos. se deposita en el sedimento urinario. Se
logra una respuesta parcial cuando la excreción urinaria de
proteínas disminuye en más del 50 % hasta al menos niveles
subnefróticos, el cociente proteína/creatinina urinaria puntual es
inferior a 3 g/g, el nivel de creatinina sérica está entre un 15 % y
un 25 % por encima o por debajo del valor basal y la el número de
glóbulos rojos por campo de alta potencia es inferior al 50 % del
recuento inicial y no hay cilindros de glóbulos rojos en el
sedimento urinario142,224,228,231. La incapacidad para lograr una
respuesta renal, particularmente una respuesta completa, se
asocia con un peor resultado a largo plazo en pacientes con NL
proliferativa232,233. Además, la respuesta parcial se asocia con un
mayor riesgo de recaída posterior y, en consecuencia, con una
reducción de la supervivencia renal y del paciente a largo plazo
que para los pacientes que logran una respuesta completa.232,233.
Sin embargo, se necesita precaución al interpretar las medidas
clínicas de respuesta. Aunque la excreción urinaria de proteínas
de
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0,6 a 0,8 g diarios a los 12 meses se asocia con una mayor
supervivencia renal a largo plazo121,122,234, este objetivo es difícil de
alcanzar en pacientes con proteinuria de alto grado de los niveles
nefróticos. Además, la remisión clínica no siempre se correlaciona
con una respuesta histológica completa. Los pacientes con
resolución de la proteinuria y normalización del nivel de
creatinina sérica aún pueden tener actividad histológica, y la
proteinuria persistente puede no siempre indicar una actividad
de la enfermedad del LES en curso, pero puede ser el resultado
de una cicatrización renal irreversible a pesar de la resolución de
la inflamación.124,235,236. La hematuria puede persistir por diversas
razones, como infecciones del tracto urinario, cálculos renales o
lesión vesical asociada a la ciclofosfamida. Del mismo modo, es
posible que el nivel de creatinina sérica no vuelva a la normalidad
debido a una lesión renal irreversible. La biopsia renal repetida
puede ser útil para diferenciar entre estos escenarios(Higo.4), ya
que no solo aportan información pronóstica importante, sino que
también pueden facilitar cambios en el plan de tratamiento, tanto
para intensificar la inmunosupresión como para evitar una
inmunosupresión innecesaria cuando no es necesaria.
Monitoreo y prevención de eventos adversos asociados al
tratamiento.Tanto la toxicidad infecciosa como la toxicidad
no infecciosa están asociadas con la terapia
inmunosupresora. Los pacientes que reciben terapia con
ciclofosfamida por vía intravenosa tienen un alto riesgo de
desarrollar toxicidad vesical, que se puede minimizar usando
el ciclo más corto posible de ciclofosfamida y manteniendo el
estado de volumen. Los pacientes tratados con
ciclofosfamida deben ser monitoreados regularmente, y si
desarrollan hematuria no glomerular persistente, se debe
considerar una evaluación urológica adecuada.
Aunque todos los agentes inmunosupresores utilizados para el
tratamiento de la NL aumentan el riesgo de infección, este puede aumentar
aún más por la alta actividad de la enfermedad, la leucopenia y los factores
relacionados con la ERC, como la hipogammaglobinemia del síndrome
nefrótico. Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora deben ser
monitoreados activamente y tratados apropiadamente si desarrollan alguna
infección.
(caja3).Pneumocystis jiroveciiLa neumonía (PJP) es una
complicación poco frecuente pero importante que puede dar
lugar a una morbilidad sustancial y una alta mortalidad en
pacientes con NL gravemente inmunodeprimidos.237,238. No
existen guías que sugieran el uso rutinario de la profilaxis de
la PJP en pacientes con NL, y su uso debe decidirse de forma
individual. Los pacientes con NL que reciben dosis altas de
prednisona (30 mg o más por día durante más de 30 días),
en particular aquellos que han recibido pulsos de esteroides
en dosis altas, tienen un alto riesgo de infección.239.
Aunque trimetoprim-sulfametoxazol (TMP/SMX) se ha
utilizado con éxito para la profilaxis de PJP en pacientes con VIH,
existe la preocupación de un riesgo de reacción alérgica y brote
de manifestaciones de lupus no renal (erupción cutánea,
leucopenia y pericarditis) con sulfonamidas en pacientes con LES
. Sin embargo, las dosis bajas de TMP/SMX pueden ser
240,241
seguras y bastante efectivas para prevenir la PJP en pacientes con
LES.238,242,243. Además, TMP/SMX también puede proporcionar
profilaxis contra infecciones del tracto urinario y del tracto
respiratorio. No obstante, TMP/SMX debe prescribirse de forma
individual después de sopesar el costo, los riesgos y los
beneficios. Alternativamente, atovacuona o
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2020) 6:7
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cartilla
Se puede utilizar un tratamiento mensual con pentamidina en aerosol.
Aunque no existen pautas que sugieran el uso rutinario de agentes
orales, como el aciclovir, para la profilaxis contra el herpes, muchos
investigadores usan el tratamiento diario con dosis bajas de aciclovir
durante la terapia inmunosupresora intensa.
En Asia, la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) y la
tuberculosis son muy prevalentes y, por lo tanto, puede ser
necesaria la profilaxis o el tratamiento preventivo.188,244. Los
pacientes que reciben agentes biológicos, como rituximab, deben
someterse a pruebas de detección de tuberculosis latente, y los
que son positivos deben recibir la profilaxis adecuada con
isoniazida. Los pacientes con riesgo de infección por VHB deben
vacunarse, siguiendo las pautas245. La infección crónica por VHB
es un problema de salud importante, particularmente en la
región de Asia y el Pacífico. Aunque hay incidencias raras de
exacerbación del lupus en pacientes que reciben la vacuna contra
el VHB, por lo general se considera segura y eficaz en pacientes
con LES.246–248. Por lo tanto, la vacuna contra el VHB debe
administrarse a pacientes seronegativos al VHB con NL que viajen
o sean residentes de países endémicos y pacientes con mayor
riesgo de exposición al VHB.182,245. La infección oculta por VHB,
definida como la presencia de ADN del VHB en suero y antígeno
de superficie de hepatitis B (HBsAg) indetectable, puede causar la
reactivación de la infección por VHB en pacientes que reciben
terapia inmunosupresora y puede conducir potencialmente a una
insuficiencia hepática aguda fatal. Por lo tanto, los pacientes
HBsAg negativos, antihepatitis B core (HBc) positivos (con o sin
antiHBs y ADN del VHB indetectable) deben ser monitoreados de
cerca por medio del ADN del VHB durante y al menos 12 meses
después de la terapia inmunosupresora. El tratamiento antiviral
debe iniciarse una vez que el ADN del VHB sea detectable249. Los
pacientes con NL también deben vacunarse contra la influenza
estacional y la infección por neumococo.118. Idealmente, las
vacunas deben administrarse 2 semanas o más antes de
comenzar cualquier terapia inmunosupresora, pero si esto no es
posible, pueden administrarse durante la terapia. Aunque la
respuesta inmunitaria puede verse disminuida, la vacunación aún
proporciona un beneficio protector para la mayoría de los
pacientes. Las vacunas vivas atenuadas, como la vacuna contra el
virus de la varicela zóster, el sarampión y la fiebre amarilla, deben
evitarse en general en pacientes inmunodeprimidos.118, aunque
pueden administrarse con seguridad hasta 4 semanas antes del
inicio de la inmunosupresión. Los pacientes con NL tienen un alto
riesgo de desarrollar herpes zoster. La vacuna viva atenuada
contra el herpes zóster se considera segura y eficaz en pacientes
inmunosuprimidos y puede administrarse a pacientes con NL,
preferiblemente 4 semanas antes del inicio del tratamiento
inmunosupresor y debe evitarse durante el tratamiento activo.182.
Se ha demostrado que una nueva vacuna recombinante contra el
herpes zoster, Shingrix, es segura y más eficaz que la vacuna viva
atenuada en adultos mayores. Aunque su seguridad y eficacia
aún no se han investigado en pacientes con NL, eventualmente
puede reemplazar a la vacuna viva atenuada en esta población de
pacientes.
Terapia adyuvante para comorbilidades
A pesar de la mejora en el tratamiento del LES en las últimas
décadas, la mortalidad a largo plazo de los pacientes con LES
sigue siendo mucho más alta que la de la población general250–252.
Mientras que la muerte temprana se relaciona con LES activo o
infecciones, las muertes tardías se atribuyen a la enfermedad y
15
cartilla
daño acumulativo de órganos diana relacionado con el
tratamiento252. El daño orgánico irreversible se acumula durante
el curso del LES causado tanto por la propia enfermedad como
por las terapias administradas. El daño orgánico puede
desarrollarse en hasta el 50% de los pacientes dentro de los 5
años posteriores al diagnóstico de LES y se asocia con una mayor
mortalidad.253. Los riesgos de muerte por enfermedad
cardiovascular (ECV), infección y enfermedad renal aumentan
significativamente252. Además del alto riesgo de muerte, los
pacientes con LES tienen un alto riesgo de morbilidad relacionada
con la enfermedad y con el tratamiento inmunosupresor. Por
tanto, el manejo del LES está dirigido no solo al control inmediato
de la actividad de la enfermedad, sino también a la prevención
del daño orgánico y al tratamiento de las comorbilidades.(Higo.5).
Enfermedad cardiovascular.La aterogénesis acelerada y la ECV
ahora son complicaciones reconocidas del LES254. Los posibles
factores de riesgo incluyen hipertensión, hiperlipidemia,
síndrome nefrótico, uso prolongado de corticosteroides,
síndrome aPL y, en muchos pacientes, los riesgos vasculares
adicionales de la ERC progresiva, lo que subraya la importancia
comorbilidades Eventos adversos asociados al tratamiento
Infecciones
• Pneumocystis jiroveciineumonía
• Herpes
Cardiovascular • Tuberculosis latente
• Hipertensión
• Dislipidemia
Cardiovascular
• relacionado con la ERC
• Hipertensión
efectos vasculares
• Dislipidemia
• Cardiovascular
• Aterogénesis acelerada
enfermedad
• Enfermedad cardiovascular
Renal
Reproductivo
• ERC (anemia, • Insuficiencia ovárica prematura
hueso y mineral
• Resultados adversos del embarazo
enfermedad, IRT)
• Reducción de la fertilidad masculina
• nefrótico y teratogenicidad
síndrome
Osteoporosis
• Fracturas
Figura 5 |Comorbilidades y eventos adversos asociados al tratamiento en NL.Los pacientes con
nefritis lúpica (NL) tienen múltiples enfermedades concomitantes y eventos adversos asociados al
tratamiento. El lupus eritematoso sistémico y los tratamientos, incluidos los glucocorticoides y los
inhibidores de la calcineurina, pueden provocar hipertensión, hiperlipidemia y síndrome nefrótico.
Además, un número considerable de pacientes con NL presentan enfermedad renal crónica (ERC)
progresiva con comorbilidades asociadas, como anemia y enfermedad ósea y mineral. Estos factores,
junto con el síndrome antifosfolípido y los riesgos vasculares agregados de la ERC progresiva, pueden
conducir a una aterogénesis acelerada y enfermedad cardiovascular. La prevalencia de osteopenia y
osteoporosis es alta en pacientes con NL que reciben terapia inmunosupresora y se asocia con un alto
riesgo de fracturas vertebrales y periféricas, con la consiguiente reducción de la calidad de vida y aumento
de la mortalidad. En pacientes con síndrome nefrótico severo, puede haber una pérdida profunda de
proteínas plasmáticas, incluidos inhibidores de la coagulación, transferrina, inmunoglobulinas y proteínas
transportadoras de hormonas (como la proteína de unión a la vitamina D), que pueden provocar
desnutrición proteica, anemia, deficiencias hormonales y vitamínicas, hiperlipidemia y posibilidad de
aterosclerosis acelerada, aumento de la trombosis venosa o arterial y susceptibilidad a las infecciones. El
tratamiento con dosis altas de ciclofosfamida puede asociarse con insuficiencia gonadal prematura. Todos
los agentes inmunosupresores utilizados en el tratamiento de la NL aumentan el riesgo de infección, que
puede aumentar aún más por la actividad de la enfermedad, la leucopenia y Factores relacionados con la
ERC, como el síndrome nefrótico.Pneumocystis jiroveciineumonía, herpes, hepatitis B, tuberculosis,
influenza e infección neumocócica son todas preocupaciones en pacientes que reciben tratamiento
inmunosupresor. ESKD, enfermedad renal en etapa terminal.
dieciséis|ID de cita del artículo: (2020) 6:7
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de manejo agresivo de estos factores de riesgo modificables182.
La terapia con dosis bajas de aspirina puede reducir el riesgo de
ECV incidente en pacientes con LES255,256. Sin embargo, como
algunos estudios han cuestionado el beneficio de la prevención
primaria de ECV con aspirina debido al mayor riesgo de
hemorragia en personas con diabetes y ancianos, se necesita un
enfoque cauteloso y el uso de aspirina en pacientes con NL debe
basarse en el riesgo cardiovascular. factores y estimación del
riesgo de ECV257–259. Aunque no se recomienda el uso rutinario de
estatinas en NL, la dislipemia debe tratarse con las medidas
adecuadas, como el control dietético y el uso de estatinas para
mantener el nivel de LDL sérico por debajo de 100 mg/dl (2,6
mmol/l)260,261.
Enfermedad renal crónica.Incluso después de lograr la remisión
clínica completa, un número considerable de pacientes con NL tienen
ERC progresiva, debido a la cicatrización renal que puede ocurrir
durante años después de que se haya resuelto la inflamación.125. Los
brotes renales aceleran aún más la progresión de la ERC126. Se debe
instaurar terapia antiproteinúrica con bloqueo del SRAA, control
estricto de la presión arterial y medidas dietéticas para retrasar la
progresión de la ERC. Deben evitarse las nefrotoxinas y el tratamiento
inmunosupresor debe retirarse lentamente. El tratamiento con AMA
debe continuarse para controlar las manifestaciones extrarrenales y
retardar la progresión de la ERC. Los pacientes deben ser examinados
y tratados por complicaciones de la ERC, como anemia y enfermedades
óseas y minerales.262,263. Los pacientes que progresan a ESKD deben
ser evaluados para un trasplante renal, que es la opción de terapia de
reemplazo renal preferida. Si es posible, el paciente debe recibir un
trasplante renal preventivo. Tanto la hemodiálisis como la diálisis
peritoneal son modalidades de diálisis viables. Puede haber un riesgo
de peritonitis en pacientes que reciben diálisis peritoneal que aún
toman medicamentos inmunosupresores y un mayor riesgo de
trombosis del acceso vascular en pacientes que reciben hemodiálisis
que tienen anticuerpos aPL. Sin embargo, a los pacientes les va igual
de bien con la hemodiálisis que con la diálisis peritoneal, y la elección
debe depender de sus preferencias. Para la elegibilidad de trasplante,
EULAR/ERA-EDTA recomienda que la actividad de LN esté ausente o
baja durante un período de 3 a 6 meses118,182. Aunque la ESKD a
menudo se asocia con la remisión de la actividad de los LN, aún
pueden ocurrir exacerbaciones renales y deben manejarse en
consecuencia. De manera similar, los brotes renales son poco comunes
en los pacientes trasplantados debido al tratamiento antirrechazo,
pero en ocasiones se puede desarrollar NL en el aloinjerto.
Osteoporosis.Los pacientes con LES tienen una alta
prevalencia de osteopenia (25-74%) y osteoporosis (1,4-78%)
y alto riesgo de fracturas periféricas y vertebrales264–266. Las
fracturas se asocian con una calidad de vida reducida y un
mayor riesgo de futuras fracturas y muerte.267,268. La
prevalencia de osteoporosis es menor en individuos negros
que en blancos, mientras que la prevalencia en hispanos y
asiáticos es intermedia269. La causa de la osteoporosis y las
fracturas es multifactorial e involucra factores relacionados y
no relacionados con la enfermedad.
Las pautas de ACR recomiendan realizar una evaluación del riesgo
de fractura y una densitometría inicial dentro de los 6 meses
posteriores al tratamiento con esteroides y cada 2 a 3 años a partir de
entonces.269. Las medidas preventivas incluyen estilo de vida
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modificaciones, ingesta adecuada de calcio y vitamina D y
minimización de la dosis y duración de la terapia con
esteroides. Los pacientes con osteoporosis y fractura por
fragilidad previa y/o que estén recibiendo esteroides son
candidatos a tratamiento con bisfosfonatos orales para
prevenir y tratar la osteoporosis269. Si el tratamiento con
bisfosfonatos falla o no es apropiado, se debe considerar
teriparatida o denosumab.
Se deben evitar los agentes que contienen estrógenos,
en particular en pacientes con anticuerpos aPL y en
pacientes con NL activa, especialmente si son nefróticos, ya
que estos fármacos se asocian con un mayor riesgo de
trombosis y brotes de LES.270. El modulador del receptor de
estrógenos ralox ifene puede ser una alternativa útil en
mujeres posmenopáusicas con LES inactivo y sin anticuerpos
aPL o antecedentes de tromboembolismo271.
Síndrome nefrótico
Muchos pacientes con NL (la mayoría de clase V, varios de
clase III/IV con o sin clase V añadida y algunos de clase I/II
con podocitopatía) presentan síndrome nefrótico que puede
estar asociado con pérdida urinaria de albúmina y otras
proteínas, incluidos inhibidores de la coagulación, Rin de
transferencia, inmunoglobulinas y proteínas transportadoras
de hormonas (como la proteína transportadora de vitamina
D)272, y puede desarrollar desnutrición, deficiencias
hormonales y vitamínicas, hiperlipidemia y posibilidad de
ateroesclerosis acelerada, trombosis venosa o arterial
aumentada y mayor susceptibilidad a las infecciones. Por lo
tanto, además del tratamiento inmunosupresor específico, el
manejo general del síndrome nefrótico es fundamental para
reducir las complicaciones.272,273.
Los pacientes con nefropatía membranosa asociada a LN
tienen un alto riesgo de tromboembolismo274. Otros factores
además del síndrome nefrótico, como los anticuerpos aPL,
pueden contribuir a una mayor incidencia de tromboembolismo.
Debido a la falta de ensayos aleatorios, no está claro cuál es el
enfoque óptimo para la anticoagulación profiláctica en pacientes
con síndrome nefrótico.273. Se puede considerar la heparina de
bajo peso molecular o la warfarina en pacientes de alto riesgo
con síndrome nefrótico (nivel de albúmina sérica inferior a 2 g/dl).
Se debe considerar la profilaxis con heparina de bajo peso
molecular en pacientes embarazadas con síndrome nefrótico
asociado a LN, aunque no se ha evaluado la duración óptima y los
beneficios o riesgos de la anticoagulación profiláctica. La
profilaxis debe continuar hasta que haya remisión del síndrome
nefrótico o cuando el nivel de albúmina sérica supere los 3,0 g/dl
y puede interrumpirse posteriormente si no hay otra indicación
para la anticoagulación. Existen datos limitados para respaldar el
uso de nuevos anticoagulantes orales en pacientes con síndrome
nefrótico asociado a LN.
NL durante el embarazo
Los reumatólogos y nefrólogos que tratan a mujeres fértiles con
NL deben analizar la anticoncepción para evitar embarazos no
planificados, lo que podría provocar un empeoramiento de la
actividad de la enfermedad, daño a los órganos maternos,
resultados adversos del embarazo y teratogénesis. Las opciones
anticonceptivas más efectivas deben recomendarse para
pacientes con LES, y estas incluyen anticonceptivos hormonales,
particularmente el implante de progestina, y
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2020) 6:7
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cartilla
dispositivos intrauterinos40. Los anticonceptivos de estrógeno-
progestágeno deben evitarse en mujeres con anticuerpos aPL
porque el estrógeno aumenta el riesgo de tromboembolismo; en
su lugar, se deben considerar los dispositivos intrauterinos o la
píldora de progestina sola.275.
Se debe considerar la preservación de la fertilidad en
pacientes que reciben dosis altas de ciclofosfamida intravenosa.
El riesgo de insuficiencia ovárica depende de la edad de la
paciente y de la dosis acumulada de ciclofosfamida276. Se
recomienda la coterapia mensual con agonista de la hormona
liberadora de gonadotropina (generalmente acetato de
leuprorelina) para algunas mujeres premenopáusicas con NL que
reciben terapia mensual con ciclofosfamida intravenosa para
prevenir la inducción de insuficiencia ovárica primaria.277. Debido
a que las medidas de la función ovárica se mantuvieron estables
durante el tratamiento con el protocolo ELNT, la coterapia con
agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina puede no
ser necesaria para las pacientes que reciben la dosis acumulada
más baja de ciclofosfamida de este régimen.278.
Los embarazos en mujeres con LES se asocian con un mayor
riesgo de resultados adversos, que incluyen muerte fetal y
neonatal e insuficiencia placentaria que conduce a preeclampsia
y restricción del crecimiento fetal279. Los principales factores de
riesgo de resultados adversos del embarazo en el LES incluyen
nefritis previa o activa, hipertensión, proteinuria (excreción de
proteína superior a 1 g diario), origen étnico afroamericano o
hispano, alta actividad clínica de la enfermedad o actividad
serológica (anticuerpos antiDNA y complemento bajo),
trombocitopenia y resultado anticoagulante lúpico positivo280–287.
anticuerpos aPL, especialmente anticoagulante lúpico285,
aumentan el riesgo de pérdida del embarazo y preeclampsia,
mientras que los anticuerpos antiRo/SSA aumentan el riesgo de
bloqueo cardíaco congénito288. La CKD en estadio G3-G5 A3 es un
factor de riesgo de mal resultado fetal y pérdida de la función
renal (los brotes renales ocurren en 14 a 46 % de los pacientes
con NL previa)289. La pérdida fetal aumenta con la LN activa (35 %)
en comparación con la LN inactiva (9 %)289–291. La preeclampsia
ocurre cuatro veces más frecuentemente en mujeres con
enfermedad renal preexistente y puede simular clínicamente la
NL activa. La consejería previa a la concepción es un aspecto
esencial del manejo de mujeres con NL para establecer el riesgo y
ajustar los medicamentos. Se debe aconsejar a las mujeres que
intenten quedar embarazadas solo después de un período de
enfermedad inactiva y estable, generalmente más de 6 meses,
pero esto puede ser más corto si el brote de la enfermedad fue
leve. Los medicamentos deben cambiarse a aquellos compatibles
con el embarazo y las pacientes deben ser monitoreadas para
evaluar su eficacia y tolerabilidad. Antes de la concepción y
durante el embarazo, se recomienda reducir las dosis de
prednisona a las dosis más bajas posibles, evitando dosis de 20
mg o más por día durante el embarazo.292. Si es necesario, se
deben agregar medicamentos inmunosupresores compatibles
con el embarazo, como azatioprina, ciclosporina o tacrolimus. El
metotrexato, MMF, inhibidores de RAAS, warfarina y
ciclofosfamida no son compatibles con el embarazo. El uso de
rituximab debe interrumpirse en el momento de la concepción o
antes, pero puede ser necesario en situaciones que amenazan la
vida o los órganos. Las pacientes que reciben MMF deben
cambiarse a azatioprina antes de contemplar el embarazo. El uso
de hidroxicloroquina debe continuarse durante el embarazo293y
se debe iniciar la terapia con aspirina en dosis bajas294para
prevenir la preeclampsia.
17
cartilla
18|ID de cita del artículo:
Los reumatólogos y nefrólogos deben coordinar la
atención de pacientes con NL junto con obstetras o
especialistas en medicina materno-fetal, idealmente en un
centro de atención terciaria. El riesgo de preeclampsia
aumenta en aquellas con hipertensión antes del embarazo,
CKD y LN. Distinguir un brote de LN de la preeclampsia, que
se caracteriza por hipertensión y proteinuria, puede ser un
desafío. La preeclampsia rara vez ocurre antes de las 20
semanas de gestación y el inicio es abrupto, mientras que la
NL puede brotar en cualquier momento y el inicio suele ser
gradual. Algunas características clínicas que sugieren NL
incluyen sedimento urinario activo con glóbulos rojos,
leucocitos y cilindros, actividad de LES en otros sistemas de
órganos (como erupción y artritis), nivel de complemento
bajo o decreciente y nivel de anticuerpos antidsDNA en
aumento.293con ausencia de sedimento urinario activo. La
preeclampsia grave puede manifestarse con hemólisis,
niveles elevados de enzimas hepáticas y recuento bajo de
plaquetas (síndrome HELLP), así como oliguria, insuficiencia
renal, edema pulmonar, dolor epigástrico y alteraciones
visuales o cerebrales. Para la preeclampsia, generalmente
está indicado el parto, mientras que para la NL es necesario
iniciar o intensificar la terapia inmunosupresora, que
también debe estar dirigida por las manifestaciones
extrarrenales y la duración de la gestación. Debido a que a
menudo hay una imagen mixta y puede que no sea posible
distinguir estas condiciones, puede ser necesario el
tratamiento de ambas condiciones, así como una biopsia
renal.279.
Fertilidad masculina
Existen datos limitados sobre los efectos de la exposición paterna
a la mayoría de los medicamentos inmunosupresores, pero los
efectos potenciales incluyen fertilidad masculina reducida y
teratogenicidad. El uso de ciclofosfamida debe suspenderse más
de 3 meses antes de intentar la concepción, pero la decisión de
suspender el uso de otros medicamentos debe sopesarse frente
al efecto que esto puede tener sobre la actividad de la
enfermedad paterna. La crioconservación de esperma antes de
iniciar el tratamiento con ciclofosfamida puede preservar la
capacidad de un hombre para concebir un niño sano y debe
ofrecerse a los hombres antes de iniciar esta terapia para la NL.
Calidad de vida
A lo largo del curso de la enfermedad, incluido el diagnóstico, el
tratamiento y la recaída, los pacientes con LES tendrán desafíos
físicos, psicológicos y sociales considerables, todos los cuales
afectan diferentes aspectos de la calidad de vida relacionada con
la salud (CVRS) de los pacientes. La CVRS de los pacientes con LES,
incluidos los pacientes con NL, suele evaluarse mediante
cuestionarios genéricos y cuestionarios específicos de la
enfermedad. El Medical Outcomes Study 36Item ShortForm
Health Survey (SF36) se desarrolló en 1988 y es uno de los
cuestionarios genéricos más utilizados para pacientes con LES.295,
, aunque el EQ5D297,298y Evaluación Funcional de la Terapia de
296
Enfermedades CrónicasFatiga299,300los cuestionarios también se
utilizan con mucha frecuencia en los estudios de LES. Los
cuestionarios específicos de la enfermedad incluyen el
Cuestionario de calidad de vida específico de SLE y el
Cuestionario de calidad de vida del lupus. La lista de verificación
de síntomas de LES y la
(2020) 6:7
0123456789( ) ;
La herramienta Lupus PatientReported Outcome se usa ampliamente
para evaluar la calidad de vida de los pacientes con LES301–303.
Numerosos estudios han demostrado que la CVRS en
pacientes con LES está sustancialmente deteriorada en
comparación con la población general, y es similar o peor que la
de otras enfermedades crónicas comunes.304–310. La CVRS
reducida podría estar asociada con una serie de factores, como
una menor eficacia del tratamiento, visitas más frecuentes,
preocupaciones relacionadas con la medicación y la calidad de las
relaciones sociales. Sin embargo, algunos estudios han
demostrado que las características sociodemográficas (edad y
educación) y conductuales (afrontamiento de la enfermedad)
podrían estar más relacionadas con la percepción de la CVRS que
la actividad general de la enfermedad.311–316.
Los pacientes con LES que tienen enfermedad renal,
especialmente aquellos con NL activa, pueden experimentar una
peor CVRS que aquellos sin enfermedad renal.29,317–321. La NL
activa podría tener el efecto negativo más pronunciado en el
funcionamiento físico y emocional318, aunque los medicamentos
para el lupus y la procreación también tienen efectos adversos317.
Los pacientes en los que la CKD progresa a ESKD y, por lo tanto,
requieren diálisis a largo plazo pueden tener un mejor bienestar
mental pero un funcionamiento físico y una salud general
reducidos en comparación con los pacientes con LES que han
conservado la función renal.319. Además, un estudio de cohorte de
inicio internacional indicó que la estratificación de los pacientes
según la gravedad de la NL reveló asociaciones significativas de la
gravedad de la enfermedad con la CVRS.29.
Pocos estudios han examinado la CVRS como un resultado
primario del tratamiento en pacientes con NL, y la mayoría de los
estudios fueron pequeños o utilizaron instrumentos genéricos de
CVRS. Varios estudios han encontrado que aquellos que se someten a
tratamiento para NL grave tienen cambios clínicamente relevantes en
la CVRS hasta 1 año después del comienzo del tratamiento, según lo
cuantificado por puntajes SF36322–324. Por ejemplo, el tratamiento de
pacientes con NL proliferativa con fármacos inmunosupresores y
corticoides mejoró la CVRS, sobre todo en el primer año324. En un
pequeño estudio se compararon los efectos de dos protocolos de
tratamiento diferentes para la NL proliferativa en la CVRS (evaluados
mediante SF36 y la Lista de verificación de síntomas de LES). Los
pacientes que recibieron el régimen de dosis baja de ELNT
experimentaron una CVRS más alta que los pacientes que recibieron el
régimen de dosis alta de NIH322. Sin embargo, la terapia farmacológica
sigue siendo onerosa, incluso con el régimen de dosis baja de ELNT322.
En otro estudio de un pequeño número de pacientes con NL, el
tratamiento con MMF resultó en mejores puntajes en varios dominios
de la CVRS que el tratamiento con ciclofosfamida oral.323. En un estudio
que comparó dos tratamientos biológicos, rituximab y belimumab, el
grupo de rituximab incluyó principalmente pacientes con NL activa,
mientras que el grupo de belimumab incluyó principalmente pacientes
con afectación cutánea y articular. El tratamiento con rituximab resultó
en una mayor reducción de la CVRS (especialmente los aspectos
mentales) en comparación con la población general que el tratamiento
con belimumab325.
panorama
Diagnóstico de NL
A pesar del amplio reconocimiento del sistema de clasificación
ISN/RPS de 2003 y el valor inequívoco de los hallazgos
histopatológicos en el diagnóstico de NL, la necesidad de
incorporar conocimientos de estudios moleculares (como
www.nature.com/nrdp
 cartilla

genes, epigenética, proteómica y biomarcadores urinarios) es
bien reconocido por los expertos en lupus, y esto en última
instancia allanará el camino hacia estrategias terapéuticas
personalizadas77,326. Además, es probable que el análisis de
imágenes digitalizadas y los enfoques de aprendizaje automático
estandaricen y transformen el diagnóstico de LN en las próximas
décadas. Sin embargo, es imperativo que estos enfoques se
validen mediante biopsias renales, incluidas las biopsias
repetidas después de completar el tratamiento.
Manejo terapéutico de la NL
Los pacientes con LN esperan avances revolucionarios en el
manejo de su enfermedad. El aumento exponencial de nuestro
conocimiento de los factores genéticos complejos y los
mecanismos moleculares subyacentes a la NL ha proporcionado
objetivos terapéuticos novedosos y más precisos en la NL.
Aunque hasta ahora no ha sido posible traducir la evidencia
experimental y los prometedores resultados preclínicos en
terapias, actualmente hay muchos más ensayos clínicos en
curso o en las etapas de planificación.181,202–205,327–330
(Mesa2). Como se presentó recientemente, el ensayo de fase II
NOBILITY que prueba el obitunuzumab biológico dirigido a
CD20 para la terapia de inducción para la NL proliferativa
(clase III/IV) alcanzó su punto final primario331. Los
resultados del ensayo BLISSLN (NCT01639339), que investiga
la seguridad y eficacia de belimumab en pacientes con NL
activa, son muy esperados.203–205. También se esperan con
ansia nuevos enfoques de inmunomodulación mediante la
selección de otras vías; por ejemplo, terapias
complementarias dirigidas69, CNI de próxima generación
(como voclosporin; NCT02141672) terapias combinadas con
CNI (NCT00876616)197, inhibición de

Tabla 2 |Nuevas terapias biológicas dirigidas a mecanismos patogénicos específicos en NL

Agente biológico Mecanismo de acción Descripción del ensayo resultado del ensayo Árbitro. o juicio

199
Rituximab mAb quimérico contra CD20; 144 pacientes con NL asignados al azar para Sin beneficio adicional con
agota las células B recibir MMF o MMF y rituximab para terapia rituximab para terapia de
de inducción inducción con MMF
327
ocrelizumab mAb humanizado contra CD20; 223 pacientes con NL asignados al Interrupción temprana debido a la
agota las células B azar para recibir placebo u mayor frecuencia de infecciones graves
ocrelizumab y MMF o CYC en los grupos de ocrelizumab

Belimumab mAb humano contra BAFF soluble; bloquea
la activación de las células B
Abatacept proteína de fusión CTLA4-IgG1 humana;
bloquea la diafonía entre las células T y las
células B bloqueando la interacción de CD28
con CD80 o CD86
anifrolumab mAb humano contra la subunidad 1 del
receptor de interferón tipo I; bloquea la
actividad del interferón tipo I
APL-2 péptido cíclico sintético pegilado;
se une a C3 y C3b y bloquea las
tres vías del complemento
BLISS-LN: 443 pacientes con NL En curso NCT01639339
recibieron belimumab por vía
intravenosa y SOC o SOC solo
CALIBRAR: 43 pacientes con NL recibieron Sin mejoría en el resultado clínico a NCT02260934
inicialmente rituximab y CYC, y luego las 24 semanas; los datos del
placebo o belimumab resultado final están pendientes
181
ACCESO: 134 pacientes con NL No se cumplieron los puntos finales primarios
recibieron abatacept o placebo y CYC
328
298 pacientes con NL recibieron No se cumplieron los puntos finales primarios
abatacept o placebo y MMF
330
405 pacientes con NL recibieron No se cumplieron los puntos finales primarios
abatacept o placebo y MMF
TULIP-LN1: 150 pacientes con NL En curso NCT02547922
proliferativa activa recibieron
anifrolumab y SOC (MMF y
corticosteroides) o placebo y SOC
Ensayo abierto: 48 pacientes con glomerulonefritisa; el En curso NCT03453619
criterio principal de valoración es la reducción de la
proteinuria a las 48 semanas

BI 655064 mAb anti-CD40 humanizado; se une a Fase II: 170 pacientes asignados En curso NCT03385564
CD40 y bloquea la interacción entre CD40 aleatoriamente para recibir SOC y BI 655064
y CD40L o SOC y placebo

BMS-986165 inhibidor oral de TYK2; inhibe la
señalización de IL-23, IL-12 y respuestas
impulsadas por interferón tipo I
Iscalimab mAb humano contra CD40; bloquea la
interacción CD40-CD40L para reducir la
proliferación de células B autorreactivas
Fase II: 78 pacientes con NL En curso NCT03943147
asignados al azar para recibir SOC y 2
dosis de BMS-986165 o SOC y placebo
Fase II: 60 pacientes con NL asignados al azar En curso NCT03610516
para recibir SOC e iscalimab o SOC y placebo; el
criterio principal de valoración es la reducción
de la proteinuria

obinutuzumab mAb anti-CD20 humanizado; agente 127 pacientes con NL proliferativa En curso NCT02550652
que agota las células B asignados al azar para recibir MMF y
obinutuzumab o MMF y placebo; el punto
final primario es la respuesta renal
completa a las 52 semanas

Voclosporina Inhibidor de calcineurina de última Pacientes asignados al azar para En curso NCT03021499
y mmf generación recibir MMF solo o MMF y voclosporina
CYC, ciclofosfamida; NL, nefritis lúpica; mAb, anticuerpo monoclonal; MMF, micofenolato mofetilo; SOC, estándar de atención.aIncluye nefropatía membranosa,
nefropatía IgA, LN y glomerulopatía C3.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2020) 6:7 19

0123456789( ) ;
cartilla

la vía Janus quinasa-STAT332o inhibición del interferón tipo I
con anifrolumab (NCT02547922). De hecho, el futuro es
prometedor, ya que se vislumbran varios fármacos
innovadores para la inducción y/o el mantenimiento de la
remisión en la NL.
El diseño del ensayo adicional, la terapia de base sólida, las
definiciones de punto final y la falta de biopsias repetidas son
debilidades potenciales de los ensayos anteriores de NL333. La
clasificación EULAR/ACR recién propuesta para el LES114, en la que el
componente renal tiene más peso que en la clasificación anterior,
debería dar como resultado un diagnóstico más temprano y una
mayor inscripción en los ensayos de NL. Además, es posible que se
hayan descartado varios medicamentos potencialmente eficaces
porque no mejoraron más el resultado clínico en combinación con los
medicamentos inmunosupresores altamente potentes que constituyen
el estándar de atención. En consecuencia, el reemplazo de esteroides
podría ser un mejor criterio de valoración en futuros ensayos de LN,
como en el ensayo CLEAR en vasculitis asociada a anticuerpos
anticitoplasma de neutrófilos.334. También es importante reducir la
dosis de glucocorticoides.335y está incluido en las definiciones
propuestas de remisión en LES336. Es importante destacar que la
terapia inmunosupresora es solo uno de los muchos aspectos
importantes de la atención en pacientes con NL, especialmente en la
prevención de una mayor pérdida de nefronas. La gestión mejorada de
enfermedades también requiere mejores herramientas, incluyendo
aquellos para la educación del paciente y la vigilancia de la adherencia a los
medicamentos, en particular para los medicamentos orales.
Las mejoras en el diagnóstico molecular son igualmente
importantes y es posible que tengan que preceder
razonablemente a los avances terapéuticos revolucionarios. Una
mejor comprensión de la intrincada interrelación entre las
manifestaciones clínicas heterogéneas, los fenotipos histológicos,
los antecedentes genéticos y epigenéticos subyacentes y las
transformaciones moleculares asociadas a la enfermedad
promoverá el tratamiento personalizado. Se debe enfatizar la
importancia del análisis histológico renal de alta calidad, incluido
el papel de las biopsias renales repetidas, quizás en un esfuerzo
colaborativo prospectivo estructurado. Los enfoques de
aprendizaje profundo para reducir la subjetividad en la
evaluación de la histología renal y la incorporación de
características de histopatología molecular en los algoritmos de
diagnóstico también merecen la pena. Es imperativo centralizar la
atención de los pacientes con NL en centros de referencia
terciarios con experiencia interdisciplinaria y debería facilitar los
estudios traslacionales y los ensayos clínicos. Con suerte, con
estos esfuerzos conjuntos, pronto podremos tratar las lesiones
de manera más eficaz para evitar el daño renal e identificar a los
pacientes con LES que tienen un alto riesgo de desarrollar daño
renal para instituir medidas preventivas.
Publicado en línea xx xx xxxx

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inmunol.3, eaap8855 (2018).
Este artículo histórico proporciona evidencia de que el
escape de los genes del cromosoma X de la inactivación X
puede conducir a la activación inmune, y esto puede
explicar, en parte, la mayor prevalencia de
autoinmunidad en mujeres.

20|ID de cita del artículo: (2020) 6:7 www.nature.com/nrdp

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