Tema-11.

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Biología Celular I

2º Grado en Biología

Facultad de Ciencias
Universidad de Málaga

Reservados todos los derechos.

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 Tema 11. Ciclo celular Biología Celular I

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Tema 11. Ciclo celular

1. Concepto y fases.

El ciclo celular se define como el conjunto de acontecimientos que ocurren desde que una célula nace y se
separa de su célula hermana hasta que vuelve a dividirse para generar dos células idénticas entre sí e idénticas
a la célula que las originó.

Las fases fundamentales del ciclo celular son: crecimiento y replicación del ADN, preparación para la división
y división o citocinesis.

Los principales eventos a nivel genético son: fase S o duplicación del material genético y fase M de separación
del material genético (engloba la mitosis/reparto del material genético y la citocinesis/separación de células

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hijas).

Cuando hablamos del ciclo celular, por tanto, podemos diferenciar entre una interfase y una fase M.

En la interfase ocurren todos los acontecimientos que preceden a la mitosis y está dividida en tres fases:

1. Fase G1 o fase de crecimiento, en la que la célula aumenta su tamaño. Cuando ocurre esta fase, puede
darse o no una fase G0 en la que la célula interrumpe el ciclo celular y puede permanecer en estado
latente indefinido o continuar un proceso de especialización.
2. Fase S, de replicación del ADN.
3. Fase G2, en la que la célula continua su crecimiento y prepara la maquinaria para su división.
4. Fase M. Mitosis, que consiste en la división nuclear. Citocinesis, que consiste en la división
citoplasmática.

1.1. Puntos de control

El ciclo celular se caracteriza por la presencia de puntos de control específicos que regulan el proceso. Hay tres
puntos de control fundamentales en el ciclo celular:

1) El primero es el que se denomina punto de no retorno, un punto en el que la célula, si lo pasa, va a activar
todo su mecanismo y hará todo lo posible para acabar el ciclo celular y dividirse. Este punto de control se
localiza al final de la fase G1 y recibirá información tanto desde dentro como desde fuera de la célula. Por un
lado, desde dentro recibirá información de toda su ruta metabólica sobre si la célula es lo suficientemente
grande y si posee suficiente energía y, por otro lado, desde fuera, mediante una ruta de señalización va a
sensar si el ambiente es o no favorable.

2) A continuación, comenzará la replicación del ADN y terminará, comenzado la fase G2. Al final de la fase G2
existirá el segundo punto de control, conocido como punto G2/M que, de nuevo, va a sensar internamente a
la célula y si el ambiente sigue siendo favorable. Además, recibirá de la maquinaria de replicación la señal que
le diga si todo el ADN está replicado, siendo esto lo característico de este segundo punto de control.

3) La célula comienza ahora la mitosis. El tercer punto de control es la transición metafase/anafase (entre la
metafase y antes de que ocurra la anafase), punto en el cual comienza la separación de cromátidas hermanas.
Por lo tanto, este punto de control comprobará que todos los cromosomas estén alineados y unidos al huso
mitótico. De esta manera, la maquinaria del huso mitótico es la que envía una serie de señales que le digan a
la célula si puede continuar o no con la anafase.

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1.2. Componentes del ciclo celular

Los componentes moleculares fundamentales que regulan los puntos de control del ciclo celular son dos. Por
un lado, encontramos los miembros de una familia de proteínas quinasa denominadas quinasas dependientes
de ciclina (Cdk), que fosforilan a una serie de proteínas específicas. El segundo componente son las ciclinas,
que son proteínas que se unen a las proteínas CdK y van a controlar su actividad y especificidad (a qué ligando
o proteínas diana se unen). De tal manera que, si no hay una ciclina específica para una quinasa, ésta no es
activa ni funciona.

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Estos son los interruptores moleculares que van a permitir el paso a través del ciclo celular, por tanto, existirá
un ensamblaje cíclico de distintas Ciclinas-Cdk cuya activación y desensamblaje son los procesos que dirigen
el ciclo celular. Además, son los encargados de permitir atravesar los puntos de control. Tres tipos principales:

• Ciclinas G1/S: estarán presentes durante la fase G1 del ciclo celular. Su presencia activará a las Cdk y
permitirá la entrada en el ciclo celular. Inmediatamente antes de la fase S la célula se encarga de
degradar este tipo de ciclinas. En la gráfica se observa que su abundancia se da en la fase final de G1.
• Ciclinas S: son especialmente importantes para la fase S. Es el tipo de ciclina que permanece durante
más tiempo en el ciclo celular y es dependiente de que una serie de proteínas sean fosforiladas. El
complejo S-Cdk facilita el comienzo de la replicación del DNA, por lo que estimulan la duplicación
cromosómica.
• Ciclinas M: comienzan a sintetizarse en la fase G2 en una conformación inactiva, y es al inicio de la

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fase M cuando la subunidad M-Cdk es activa y comienzan los eventos de división celular.
Inmediatamente después se degrada por el APC/C (complejo promotor de anafase o ciclosoma). Como
permiten la entrada en mitosis, al complejo M-Cdk también se le conoce como el factor promotor de
la mitosis.

2. Fases de la mitosis.

La replicación de los centriolos (células animales) también sigue el ciclo celular y lo hace de una forma muy
similar al del material genético, donde una de las hebras sigue de molde para la siguiente, de forma que cada
centriolo va a servir de molde e iniciador para la síntesis del centriolo hijo.

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De tal manera que durante la fase G1 los centriolos

comienzan a separarse, generando un espacio. Así, en
la fase S se duplican, es decir, comienza la organización
de nuevos centriolos adosados y perpendiculares al
centriolo madre. Ocurrirá el crecimiento del centriolo
hijo durante fase S y G2. Por último, en la fase M es
cuando los dos pares de centriolos se separarán y se
formarán dos centrosomas diferentes.

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2.1. Profase

El evento fundamental que ocurre en profase es la condensación del

material genético, por lo que la cromatina dejará de ser una red
enmarañada de ADN y proteínas para condensarse en una estructura
denominada cromosoma. El cromosoma está formado por dos cromátidas.
No es el cinetocoro en sí mismo el que une las cromátidas hermanas, sino
que las cromátidas están unidas por una cohesina, que es una proteína
circular que forma un anillo. El cinetocoro participa de esa unión, pero no

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participa en sí en la unión de las cromátidas.

Además, durante toda la profase los dos centrosomas se han ido separando paulatinamente.

2.2. Prometafase

La prometafase comienza abruptamente con la rotura de la envoltura

nuclear. Para que se rompa la envoltura nuclear es fundamental que
se dé la fosforilación masiva de las lamininas que forman la lámina
nuclear y terminará con la ruptura de la envoltura.

En la prometafase los centrosomas han alcanzado cada uno de los

polos de la célula. En esta fase, por tanto, los microtúbulos van a
tener acceso a los cinetocoros de los cromosomas.

2.3. Metafase

Lo que caracteriza a la metafase es que los cromosomas están alineados en

la placa metafásica y conectados al huso mitótico (compuesto de distintos
tipos de microtúbulos).

Los cinetocoros son unos complejos proteicos cuya función es la unión del
huso mitótico a los cromosomas. Como dijimos, las cromátidas hermanas
están unidas entre sí por un tipo de proteína denominado cohesina. Por lo

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tanto, esta es la estructura que presenta el cromosoma metafásico con cinetocoros.

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El cinetocoro es una estructura en forma de placa que permite la interacción de
las cromátidas y los microtúbulos del huso mitótico. Está anclado al extremo
más de los microtúbulos del huso mitótico, pero no a la parte del extremo más
en sí, sino de forma lateral, por medio de un complejo Ndc80. De tal forma que
se permite la polimerización del extremo más del microtúbulo, lo cual es crucial
en el huso mitótico.

Que los cromosomas

puedan alinearse en la placa
metafásica se debe, por un
lado, a que los cinetocoros
hermanos se organizan en
“oposición” en el

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cromosoma, es decir, que se
disponen en cromátidas
hermanas opuestas del
mismo cromosoma,
reduciendo la probabilidad
de que ambos interaccionen
con el mismo polo del huso
mitótico. Por otro lado,
ocurre un reparto
equivalente de cromátidas
hermanas a ambos polos. Aun así, existen posibilidades de uniones incorrectas y son corregidas mediante un
sistema prueba/error. La unión del microtúbulo con el cinetocoro de estas uniones incorrectas son inestables,
mientras que las uniones correctas son muy estables. La detección de una unión correcta se basa en la tensión
a la que están sometidas las proteínas del cinetocoro, y es transducida mediante proteínas como la quinasa
Aurora-B.

Aparecen distintos tipos de microtúbulos en las células animales, son tres:

• Microtúbulos cinetocóricos. Son lo que

interaccionan directamente con el cinetocoro.
• Microtúbulos astrales o radiales. Son los que se
anclan en su extremo más a la membrana
plasmática a través de proteínas motoras tipo
dineína. Van a determinar dónde se localiza el
huso mitótico y dónde va a suceder la división
celular.
• Microtúbulos polares o interpolares. Son lo
que interaccionan en su extremo más entre
ellos y lo hacen a través de proteínas tipo
quinesina.

Las proteínas motoras van a permitir el desplazamiento relativo de las estructuras que unen.

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2.4. Anafase

La anafase comienza con la separación abrupta de las cromátidas

hermanas. Es un fenómeno absolutamente sincronizado en el que cada una
de las cromátidas se va a separar hacia uno de los polos. La separación en
sí es por un mecanismo de degradación proteica, luego se desplaza por un
movimiento de tracción del huso mitótico. Está regulado por proteínas
quinasas.

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Inicio de la separación de las cromátidas hermanas por APC/C:

Como vimos, en el tercer punto de control del ciclo celular participa el complejo promotor de anafase o
ciclosoma (APC/C), el cual actúa como una ubiquitina quinasa, es decir, transfiere el péptido ubiquitina que va
a generar la degradación de aquello a lo que une.

Esta proteína APC/C está inactiva. Existe una proteína Cdc20 que cuando se une al ciclosoma APC/C lo va a
activar y activa a su vez la actividad ubiquitina quinasa, de tal manera que promueve la degradación de una
securina, que mantiene inactiva a la proteína separasa que va a degradar la cohesina. Con ello se consigue la
separación de las cromátidas hermanas.

Hemos dicho que la separación de los

cromosomas debe ser equitativa. Para asegurar

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a la célula que solo cuando todos los
cromosomas están alineados en la placa
metafásica pueda ocurrir la separación de los
cromosomas tiene una proteína que mantiene a
la separasa (que degrada la cohesina) inactiva
mediante una securina. De tal forma que cuando
hay securina, la separasa no va a poder degradar
la cohesina y, por tanto, los cromosomas no se
van a separar. A su vez, esa securina solo va a
poder ser degradada por el complejo APC/C y, a
su vez, esa APC/C solo va a poder ser activa
cuando se lo diga Cdc20 que, a su vez, solo va a
ser activa cuando el complejo M-Cdk se lo diga. Además, APC/C también marca las Ciclinas S y M para su
destrucción, llevando a la pérdida de la actividad Cdk en Anafase. Esto permite que las actividades fosfatasa
defosforilen la mayoría de las proteínas, previamente activadas por las Cdk, y es necesario para que se
complete la Mitosis y la Citocinesis.

La pérdida de cohesión entre las cromátidas llevará a su separación, lo que permitirá a las fueras generadas
por el huso mitótico llevarlas a los polos opuestos en la célula. Los cromosomas se desplazarán gracias a dos
procesos:

• Anafase A. Se da un acortamiento de los microtúbulos cinetocóricos, dándose una despolimerización

masiva en el extremo más, permitiendo que el desplazamiento de las cromátidas hermanas hacia cada
uno de los polos, gracias a las fuerzas generadas principalmente en los cinetocoros.
• Anafase B. Se genera una fuerza de desplazamiento entre los microtúbulos interpolares procedentes
de polos opuestos para que se dé la separación de los polos, con lo que se alarga el huso mitótico.
Esto ocurre gracias a las proteínas motoras que hacen interaccionar los microtúbulos interpolares, los

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cuales polimerizan, es decir, también crecen. De tal manera que una fuerza de arrastre actúa de forma
directa sobre los polos, separándolos. Además, en la anafase B van a participar los microtúbulos
radiales. A medida que crecen los microtúbulos polares, se van alejando los centrosomas, y las
proteínas dineínas que anclan los extremos más de los microtúbulos radiales con la membrana
plasmática van a hacer que los centrosomas se acerquen a la membrana plasmática.

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2.5. Telofase

En la telofase se desensambla el huso mitótico, seguido por la formación

de la envoltura nuclear, gracias a la asociación de fragmentos de
membrana de cromosomas y fusiones consecutivas hasta completar la
envuelta. Además, durante el proceso ocurre la descondensación de la
cromatina.

Aquí tienen una gran importancia de la inactivación de Cdk y de las

actividades fosfatasas.

3. Citocinesis.

La citocinesis es la etapa final del ciclo celular que consiste en la división del citoplasma en dos. Comienza en
anafase, continúa en telofase y culmina al alcanzar la interfase siguiente. Normalmente, el huso mitótico es el
que determina dónde y cuándo ocurre la segmentación, es decir, dónde se va a organizar el anillo contráctil.

3.1. Citocinesis en células animales

En células animales, la citocinesis es fundamentalmente un proceso de estrangulamiento.

El huso mitótico desencadena toda la señalización que hará visible durante la anafase la formación de un
estrangulamiento y de un surco de segmentación de la membrana plasmática, que ocurre en la corteza celular,
en el plano de la placa metafásica, en ángulo recto con el eje mayor del huso mitótico.

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El estrangulamiento ocurre gracias a la formación del anillo contráctil,

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cuya naturaleza es actina y proteína motora miosina tipo II. A medida
que el surco se estrangula, el anillo no engrosa, indicando una pérdida
continua de filamentos (estructura dinámica). El anillo se elimina al
finalizar la segmentación y se formará un cuerpo medio, que contiene
los restos del huso y material denso de la matriz, y quedará embebido
en las membranas de las células hijas.

Existen teorías que postulan que la formación del residuo del cuerpo
medio determina la localización del centrosoma en la célula hija.

3.2. Citocinesis en células vegetales

En células vegetales, la citocinesis es fundamentalmente un proceso de secreción celular.

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Durante la fase G2 tardía, los
microtúbulos corticales y los
microfilamentos se organizan
formando la banda preprofásica, que
consiste en una franja que rodea las
células y predice dónde se formará la
nueva pared celular. Esta banda
preprofásica desaparecerá antes de
alcanzar la metafase.

En telofase, la nueva pared transversal

o placa celular comienza a ensamblarse, a la altura donde estaba la placa metafásica, en asociación con una
estructura cilíndrica formada por microtúbulos polares del huso (fragmoplasto) y vesículas del aparato de
Golgi cargadas de precursores de pared celular (polisacáridos), de tal manera que forman una estructura
discoidal rodeada de membrana (placa celular temprana).

Finalmente, el disco se expande lateralmente hasta alcanzar la membrana progenitora, es decir, esa placa
acaba topando con la membrana plasmática de la célula, momento en que ocurrirá la tabicación final. Para
ello, los microtúbulos del fragmoplasto se reorganizan continuamente en la periferia de la placa para que más
vesículas se fusionen extendiendo el borde (las propias vesículas del Golgi acaban constituyendo la membrana
plasmática).

4. Ciclo celular y cáncer.

4.1. Genes que regulan el ciclo celular

Es muy importante mantener el control de cada uno de los puntos de control. Vamos a ver los siguientes tipos
de genes que regulan el ciclo celular:

• Proto-oncogenes. Son los genes que promueven el crecimiento y la división celular. Ej. Ciclinas, CDK,
K-ras. Cuando se da una mutación de estos genes, puede ocurrir que se origine una desregulación (que
se traduce en una activación, en su mayoría), pasando el gen a ser un oncogen. La mutación que
desregula activando aumenta la proliferación celular de forma descontrolada. A esto es a lo que se le

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ha denominado cáncer. Los oncogenes son genes dominantes, por lo que con que una copia esté
mutada siempre se dará la proliferación celular.
• Genes superiores de tumores. Son aquellos genes que evitan la proliferación celular excesiva. Ej. BRCA
(cáncer de mama), RB (retinoblastoma), Smad (cáncer de colon). Si se da una mutación de estos genes,
aumenta la proliferación celular, ya que los genes supresores de tumores se inactivan. Se trata de
genes recesivos, por lo que, si sólo una copia está mutada, será necesario que la otra también lo esté
para que ocurra la proliferación celular.

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4.2. Proliferación celular descontrolada

Para los tumores de epitelios existen distintas fases dentro de la generación de un tumor (cáncer):

- Hiperplasia. Consiste en una zona de engrosamiento de tejidos por exceso de células. La hiperplasia
es una proliferación desregulada que favorece que origine la siguiente fase.
- Displasia. Aquí las células, además de crecer de forma desregulada, cambian sus características
morfológicas y el tejido se desorganiza perdiendo la estructura general.
- Carcinoma. Cáncer derivado de células epiteliales. Cuando de la displasia se pasa a carcinoma es
porque la célula pierde su identidad y deja de actuar como célula epitelial. Por tanto, se da un proceso
de desdiferenciación. El carcinoma normalmente puede quedar encapsulado y ser maligno siendo
capaz de salir del tejido por el cual ya no siente identidad.

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- Sarcoma. Cáncer derivado de células del tejido conectivo.

4.3. Senescencia y muerte celular: necrosis y apoptosis

La regulación de la supervivencia celular es tan importante como la regulación de la proliferación celular. Si

no se da la correcta regulación se ocasiona la muerte celular.

Entre los mecanismos de senescencia o muerte celular encontramos:

▪ Necrosis: es un fallo agudo, no programado por la célula. Se destruye la membrana celular, con lo que
se liberan de manera descontrolada los elementos celulares, provocando un proceso inflamatorio. La
necrosis afecta a numerosas células vecinas. Las causas son agentes tóxicos, traumáticos o hipóxicos.
▪ Muerte celular programada o apoptosis: es algo que la célula percibe tanto por motivos internos como
por motivos externos. En este caso, la membrana celular no se destruye, por lo que no hay un proceso
inflamatorio ni afecta a células vecinas. Este proceso de apoptosis se lleva a cabo, entre otras, por
proteasas (ej. caspasas) que actúan degradando a otras proteínas diana. La cromatina se condensa y
el núcleo se fragmenta. Los restos de las células son eliminados por macrófagos.

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