Está en la página 1de 8

Los agentes antimitóticos

Las mutaciones en las células de cáncer con frecuencia resultan en alteraciones del ciclo celular que
conducen al crecimiento no restringido en comparación con las células normales. Teniendo en
cuenta este fenómeno, muchos medicamentos han sido desarrollados para inhibir diferentes fases
del ciclo celular.

La fase de mitosis es un período de tiempo crucial durante el cual los cromosomas deben estar
separados a los polos opuestos, lo que implicaría en dos células hijas idénticas. Se compone de varias
fases conocidas como:

Interfase: Es la fase del ciclo celular en la que una célula típica pasa la mayor parte de su vida

Profase: Comienza cuando los cromosomas se hacen visibles en el microscopio óptico. Durante este
período se va acentuando el grado de empaquetamiento de la cromatina, por lo que los
cromosomas van haciéndose más cortos y gruesos y comienzan a hacerse visibles los
centrómeros. Mientras sucede todo esto en el núcleo, los microtúbulos citoplásmáticos, que
forman parte del citoesqueleto, se desensamblan y quedan libres las moléculas de tubulina que
los componen. La célula entonces pierde su forma y adquiere otra más redondeada.

Prometafase: Desintegración de la envoltura nuclear, como consecuencia de lo cual el huso


mitótico1 ocupa la región correspondiente al núcleo. Los nucleolos han desaparecido debido al
grado de espiralización alcanzado por los cromosomas. Por otro lado, en cada cromosoma, y a
ambos lados del centrómero, se organizan dos estructuras especializadas denominadas
cinetocoros2.

Metafase: los cromosomas se alinean en la placa ecuatorial entre los polos del huso

Anafase: Cromátidas se separan y se retiraran a los polos opuestos

Telofase: los desmonta del huso mitótico, y las cromátidas descondensan y están rodeadas de
sobres nucleares.

1
Es el conjunto de microtúbulos que brotan de los centriolos durante los procesos de división celular
2
Complejos grandes de proteínas que unen los centrómeros de los cromosomas a los microtúbulos del eje
mitótico durante la metafase en el ciclo celular.
Representación de las principales proteínas y complejos involucrados en mitosis, así como
medicamentos que ellos se dirigen.

Resumen de las principales proteínas implicadas en la mitosis

El SAC es el mecanismo más importante de la fase mitótica, y asegura que la anafase no ocurrirá
hasta que los cromosomas se alinean correctamente en la placa ecuatorial3 (complejo de CDK1-
ciclina B son componentes importantes de SAC)

CDK1 es una importante proteína implicada en la regulación del ciclo celular que se une a las ciclinas4
y durante la mitosis temprana, la PLK1 ayuda en la regulación de este complejo, ya que fosforila y
activa a CDC25, que a su vez activa CDK1 por desfosforilación

PLK1 también es capaz de regular negativamente Wee1 y Myt1, que están ambos implicados en la
inhibición de CxDK1.

APC es una ligasa de ubiquitina5 que consta de 11 subunidades en células animales, y su función es
la de las proteínas diana para la degradación.

El proceso de ubiquitinación se realiza por enzimas E2, y la proteólisis de las proteínas específicas
se llevó a cabo por el proteasoma 26S

Si se produce cualquier archivo adjunto incorrecta entre cinetocoros y los microtúbulos durante la
profase, la APC se inactiva y SAC se activa

CENP-A de proteínas se localiza en la placa interior y objetivos del centrómero

El cinetocoro exterior se compone


principalmente de proteínas KNL-1, y los
complejos MIS12 y NDC80 que son
responsables de la regulación de la unión
kinetochore-microtúbulos. Esta asociación
con el cinetocoro exterior sirve

3
Disposición de los cromosomas en una área circular en el ecuador de la célula, representa el estado
culminante de la metafase.
4
son una familia de proteínas involucradas en la regulación del ciclo celular.
5
La ubiquitina es una pequeña proteína reguladora que ha sido encontrada en la mayoría de los tejidos de los
organismos eucariotas. Una de sus muchas funciones es dirigir el reciclaje de proteínas.
principalmente como una base para otras proteínas SAC y coopera en unión de los microtúbulos a
los centrómeros

KNL-1 es necesaria para la unión de los microtúbulos correcta y también actúa sobre las proteínas
responsables de la activación y la inhibición SAC

El complejo Mis12 ha demostrado ser importante para la correcta segregación de cromátidas


hermanas y la interacción con ZWINT, una proteína que se une a ZW10, que recluta MAD1 y MAD2
a los cinetocoros no unidas

El complejo NDC80 se compone de NDC80, Nuf2, SPC24 y SPC25, y ayuda en el reclutamiento de


MPS1, MAD1 y MAD2 a los cinetocoro.

NDC80 y Nuf2 se unen directamente a los microtúbulos, y estas proteínas se unen a SPC24 y SPC25,
que conectan este complejo a los cinetocoros

MAD2, BubR1, Bub3 y CDC20 son proteínas SAC que forman el complejo de control Mitótico (MCC).
La función principal de MCC es prevenir la actividad de APC. Esta quinasa se encuentra en
concentraciones más bajas después de la fijación y es reclutado cuando la tensión en los cinetocoros
se reduce.

BUB1 tiene un papel importante en el reclutamiento DEproteínas SAC a los cinetocoros y


centrómeros; y ayuda en la asociación de MCC a APC CENP-E.

La proteína kinesinlike que se adhiere a los cinetocoros al comienzo de la mitosis y se mueve hacia
el eje de la zona media durante la anafase.

Los componentes del complejo de pasajeros cromosómica – CPC localizados en el centrómero hasta
la metafase. Durante la anafase, el CPC se encuentra en el centro del aparato de husillo, y después
de la telofase se apoya el proceso de la citocinesis.

MCAK está implicado en la unión de los microtúbulos a la alineación y la segregación cinetocoros y


cromosoma.

AURKB es un componente SAC importante que impide que el ciclo celular de continuar si la tensión
correcta no existe entre los cinetocoros

La fosforilación de NDC80 impulsa el desprendimiento de los microtúbulos, lo que permite la


corrección de los archivos adjuntos inapropiados.

AURKB es también un componente de procesos tales como la fosforilación de la histona H3, la


alineación de los cromosomas y la citocinesis

INCENP es importante para la regulación AURKB, y su unión activa AURKB, mientras que AURKB
fosforila INCENP.

Durante la profase, AURKA localiza principalmente en los centrosomas para apoyar su maduración
y separación.

Después de que los cromosomas están correctamente colocadas, SAC proteínas se eliminan,
andMCC está también desconectado de APC.
El final de SAC está marcada por la dineína, que es responsable de la eliminación de proteínas a
partir de los cinetocoros y su redistribución a los polos, y por proteolisis, que se desencadena por
APC que los objetivos de ciclina B y securin para la degradación.

La degradación de ambas proteínas resultados en la progresión de la mitosis a través de la anafase


ya que la orientación de la ciclina B inactiva la actividad de CDK1, y securin negativamente regula la
separase de la proteasa.

Durante la anafase, APC empieza a se unen a CDH1 en lugar de CDC20, y este nuevo complejo es
responsable de hipótesis de la señal, tales como la PLK1, AURKA y fi finalmente AURKB

Plk1 es también un componente del grupo de proteínas implicadas en la salida de mitosis ya que
activa CDC16 y CDC27 (miembros de APC) y fosforila Cohesin, facilitando así su escisión por separase

Objetivos de los tratamientos anti-mitóticos y fármacos probados en ensayos clínicos

La respuesta completa (CR) se relaciona con la desaparición de las lesiones, respuesta parcial (PR)
se refiere a un mínimo de 30% de reducción en el tamaño del tumor, enfermedad progresiva (PD)
indica un mínimo de 20% de aumento en el tamaño del tumor , y enfermedad estable (SD) indica
una clasificación del tamaño del tumor fi ed entre PR y PD.

Orientación de los microtúbulos

Los fármacos anti-microtubulares fueron el fi tratamiento primera describe para la orientación


mitosis y se han utilizado con éxito contra diferentes tipos de cáncer

Estos fármacos modifican la dinámica de microtúbulos, ya sea mediante la inhibición de la


polimerización de microtúbulos o al permitir que la polimerización (únion a la vinca, taxanos o
colchicina sitios, que resulta en la activación de SAC por cinetocoros no unidas) En consecuencia,
muerte celular mitótica o deslizamiento mitótico. Aunque la orientación antimicrotubular eficaz,
pero efectos secundarios importantes

Los taxanos y epotilonas son estabilizadores de microtúbulos. Por el contrario, los alcaloides de la
vinca y colchicina actúan como desestabilizadores de microtúbulos

El monohidrazida aciddesacetylvinblastine fólico conjugado, llamada EC145; se ensayó frente a


diferentes tipos de tumores sólidos, lograr los mejores resultados en el tratamiento de cáncer de
ovario

ABT-751 es una sulfonamida que actúa uniéndose al sitio de la colchicina de β- tubulina

Tesetaxel, un fármaco semi-sintético que actúa de manera similar a los taxanos, alcanzó la fase II en
ensayos clínicos

TPI 287 es un nuevo taxano de tercera generación capaz de cruzar la barrera sangre-cerebro. En vivo
signi experimentos mostraron fi proliferación significativamente reducida en las metástasis
cerebrales

Patupilone es una epotilona buena actividad anti-tumor en otros ensayos ya sea como monoterapia
o terapia combinada; mejores respuestas en combinación con patupilone o con otras terapias tales
como gemcitabina contra los tumores sólidos y con carboplatino.
Orientación de quinasas mitóticas

El mitótico principal dirigido quinasas incluyen CDK1, AURKA, AURKB, Plk1 y la NDC80-Nek2
complejo. No se encontraron ciertas quinasas que se sobreexpresa en diferentes tipos de cáncer,
por lo que es probable que sean atractivos objetivos de la mitosis.

inhibidores AURKA objetivo el dominio de unión a ATP, y los inhibidores de PLK1 tienen por objeto
unen ya sea el dominio quinasa, bloqueando así la actividad catalítica, o el dominio de polo-caja,
que es responsable de la unión a fosfopéptidos.

resultados inhibidores de PLK1 en la colocación incorrecta de esta proteína, que afecta a la


alineación, activa SAC y conduce a apoptosis.

Los inhibidores de la quinasa Aurora

aurora clínicamente probados quinasa inhibidores incluyen MLN-8237 (alisertib), PHA-739358


(danusertib), AT9283, AZD1152 (barasertib), ENMD-2076 y PF-03814735

MLN8237 mostró una mayor actividad en los linfomas no Hodgkin, mieloma múltiple y leucemia
linfocítica crónica

Danusertib (PHA-739358) es un pan-aurora quinasa inhibidor que produce SD como la mejor


respuesta en un estudio de fase I de los tumores sólidos

AT9283 es un inhibidor AURKA, AURKB, c-ABL y JAK2; El mejor resultado observado fue un paciente
con PR (4,3%) en un estudio de fase I con pacientes con tumores sólidos

Barasertib: Aunque este medicamento ha demostrado ser bien tolerada, aproximadamente el 25%
de los pacientes con tumores sólidos presentó SD como la mejor respuesta en dos ensayos

Los estudios con ENMD-2076, un AURKA, AURKB y el inhibidor de quinasa angiogénica (tales como
VEGFR), han mostrado actividad en pacientes con cáncer de ovario

El inhibidor competitivo de ATP de AURKA y AURKB conocido como PF- 03814735 fue bien tolerado
pero no se observaron respuestas objetivas

Las posibles razones de la ausencia de respuesta clínica a algunos inhibidores de la aurora podrían
explicarse por los estudios preclínicos que identifica fi resistencia ed fármaco en las células que
presentan mutaciones AURKA (T217D y T217E)

Inhibidores de PLK1

inhibidores de Plk1 clínicamente probadas, incluyen BI6727 (volasertib) y GSK461364; Volasertib es


un inhibidor competitivo de ATP de las proteínas PLK y ha demostrado una distribución más larga
vida media y el volumen de BI2536, un medicamento similar que tenía su desarrollo suspendió,
siendo sustituido por BI6727

GSK461364 es otro inhibidor de PLK competitivo ATP con mayor especificidad fi ciudad de Plk1.

falta de actividad de este fármaco con ninguna respuesta objetiva y sólo el 15% de los pacientes que
presentan SD para ≥ 4 meses
Inhibidores de CDK1

inhibidores de CDK1 incluyen compuestos competitivos con ATP como P276-00, terameprocol,
dinaciclib y seliciclib

Dinaciclib se demostró recientemente para también interactuar con el bromodomainde las CDK
ninguna respuesta objetiva contra las leucemias agudas y varios tumores sólidos , se observaron
algunas respuestas objetivas en un estudio de fase II con pacientes con cáncer de mama

P276-00 fue probado en pacientes con linfoma de células del manto, y SD se observó la mejor
respuesta

seliciclib se ensayó frente a tumores sólidos

Orientación de las proteínas motoras

EG5 y CENP-E son las proteínas twomain anti-motoras dirigidos hasta el momento. Desde EG5 actúa
sobre centrosoma separación La mayoría de los inhibidores de EG5 son no-ATP. compuestos
competitivos, y los inhibidores con este mecanismo de acción se aplican preferentemente en
ensayos clínicos debido a inhibidores competitivos con ATP por lo general no puede cruzar las
membranas celulares.

La inhibición de la actividad de ATPasa en cromosoma mala alineación y detención de la mitosis que


conduce a la muerte celular

Inhibidores de EG5 (KSP)

Inhibidores de KSP clínicamente probadas incluyen ispinesib (SB715992), ARRY520 ( fi lanesib), MK-
0731 y SB743921.

Ensayos con ispinesib (que inhibe la actividad ATPasa), SD fue la mejor respuesta observada, aunque
este medicamento fue generalmente bien tolerada, se considera que tienen efectos infructuosos
sobre las respuestas tumorales de melanoma

MK-0731, un inhibidor no competitivo de ATP, que mostró la falta de actividad contra los tumores
sólidos, sin respuestas objetivas

D130V y A133D mutaciones en EG5 se identificaron fi ed como que confiere resistencia a ispinesib
Otra verificación de estudio fi ed que la resistencia al inhibidor de EG5 se asocia con la actividad
Kif15

Inhibidores de CENP-E

Inhibidores clínicamente probados CENP-E incluyen GSK923295 y lonafarnib.

Lonafarnib es un inhibidor de farnesil transferasa que compite por la unión a esta enzima,
responsables de modi post-traduccional fi cationes de proteínas tales como CENP-E, RAS, RAP2,
RHOB y E

La terapia combinada con lonafarnib y gemcitabina encánceres del tracto urotelial avanzada resultó
en un paciente (3%) con CR y 29% con PR
Una posible explicación para la resistencia a los inhibidores de CENP-E puede ser a través de P-gp ef
Florida mecanismo de la bomba ux como verificación fi ed en una línea celular de sarcoma humano
tratado con GSK923295

Orientación de complejos multiproteicos - proteasoma 26S

Un importantmulti-proteína inmitosis objetivo complejo es el proteasoma 26S, que es responsable


de las proteínas degradantes ubiquitinated por APC. La inhibición de este complejo se traduce
principalmente en la detención mitótica y apoptosis

Un inhibidor de proteasoma clínicamente probado es delanzomib (CEP-18770). Este drugprevents


actividad del proteasoma 26S mediante la unión reversible a su β 5 sitio (con actividad
quimotríptica), resultando en la acumulación de proteínas ubiquitinadas

No se determinaron las posibles explicaciones para la falta de respuesta a la observada delanzomib.


Ya que este fármaco tiene un mecanismo de acción similar al bortezomib

Conclusiones

El tratamiento del cáncer sigue siendo un reto. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos fármacos con
el objetivo de aumentar las tasas de supervivencia de pacientes con cáncer es un proceso crucial.
Puesto que los fármacos anti-microtúbulos han demostrado actividad clínica contra varios tipos de
tumores, muchos fármacos se han desarrollado para orientar otras proteínas de la fase M tales
como Aurora quinasas, CDK1, PLK1, Eg5, CENP-E y las complejo proteasoma 26S.

De aurora inhibidores, el tratamiento con barasertib y alisertib presenta las mayores tasas
derespuesta objetiva. La mejor respuesta se consigue con una combinación de barasertib con LDAC
para AML y difusa gran tratamiento de linfoma de células B. En contraste, los fármacos anti-Eg5 han
demostrado la falta de actividad. FromPLK1 inhibidores, ensayos onAML pacientes con volasertib
combinado con LDAC mostraron mejores resultados que GSK 461364. De inhibidores de CENP-E,
lonafarnib tenían las tasas más altas de respuesta objetiva cuando se combina con paclitaxel para
el tratamiento de tumores sólidos, con gemcitabina para el cáncer urotelial, con mesilato de
imatinib para la CML, con temozolomida para el glioma, ycon trastuzumab y paclitaxel para el cáncer
de mama.

En cuanto a los inhibidores del proteasoma 26S, ixazomib presentó la mejor actividad para el
tratamiento de linfoma y mieloma múltiple mientras que para fármacos anti-CDK1, se observaron
los mejores resultados con dinaciclib en pacientes con LLC. drogas Finalmente, nuevo anti-
microtubulares como vin Florida Unine, ABT-751, patupilone y sagopilona han mostrado buena
actividad clínica en combinación con fármacos clásicos (carboplatino, docetaxel, doxorubicina,
trastuzumab, epirubucin o capecitabina).

Los resultados observados han demostrado que la orientación otras proteínas mitóticas que
tubulina, de hecho, se evita el problema neurotoxicidad. Por otro lado, estos nuevos enfoques no
eran tan eficaces como los medicamentos anti-microtubulares ya aprobados. La mayoría de los
antimitóticos presentan eficacia limitada como agentes individuales. Como se observa en los
ensayos preclínicos, esto podría ser debido a la activación SAC, que puede resultar en deslizamiento
mitótico, o incluso una consecuencia de mutaciones en la proteína objetivo, así como la
sobreexpresión de especi fi proteínas c, tales como P-gp. Orientación de la salida de mitosis parece
una estrategia terapéutica atractiva en lugar de activar SAC ya que no es susceptible de
deslizamiento mitótico. Las tasas más altas de respuesta objetiva observados en los ensayos
realizados se lograron con las combinaciones de los nuevos inhibidores con la quimioterapia
convencional. En resumen, se necesitan más estudios para establecer nuevas terapias combinadas
con sinergismo eficaz, así como nuevos inhibidores y objetivos anti-mitóticos con el objetivo de
proporcionar una mejor respuesta a los tratamientos.

¿Cuál es el objetivo del artículo?

Dar a conocer de manera profunda las proteínas qua actúa en el proceso de la mitosis y analizar
algunos inhibidores de estas mismas con el fin de corregir el ciclo celular o provocar una muerte
mitótica en las células cancerígenas

¿Qué relación tiene el artículo con lo visto en clase?

La aplicación de los conocimientos teóricos de la síntesis de proteínas, los organelos implicados en


la división celular, el correcto funcionamiento de la célula en general y la deficiencia de apoptosis
en una célula cancerígena

¿Qué ideas le genera la lectura del artículo?

El combate del cáncer a partir de fármacos en desarrollo para un tratamiento eficaz y accesible
para el paciente; además de la comprensión de células impredecibles

¿Cómo aplicaría los conocimientos adquiridos de la lectura en un futuro?

Como QFB, los conocimientos podrías ser útiles en la síntesis de un fármaco para la prevención o
la degradación de un VIRUS

También podría gustarte