Curso 2020-2021

Biología Celular Avanzada

TEMA 6. ANCLAJE, ADHERENCIA Y RECONOCIMIENTO CELULAR

1. INTERACCIONES CÉLULA-CÉLULA Y CÉLULA-MATRIZ

Cuando se tiene que desarrollar un organismo

multicelular, las células deben dirigirse hacia sus
destinos finales, dándose un movimiento celular
inmenso donde las moléculas de adhesión cumplen
un papel importante. Además, estas moléculas de
adhesión participan en las uniones entre células y
entre las células y la matriz extracelular.

Se representa una célula epitelial que presenta

múltiples moléculas de adhesión celular que median
la unión del tejido en sí. Las células epiteliales también mantienen contacto con la matriz
extracelular basal subyacente.

Las moléculas de adhesión celular están asociadas normalmente al citoesqueleto a través de

proteínas intermedias. También hay moléculas que median la unión de la molécula de adhesión
con el elemento del citoesqueleto.

Interacciones que ocurren entre una célula y la adyacente en el caso de los epitelios, así como
de la célula con la matriz:

Tipo de Unión al
Unión CAMs Funciones
adhesión citoesqueleto
Uniones de anclaje
Forma tensión,
1. Uniones adherentes Célula-célula Cadherinas Filamentos de actina
señalización
Cadherinas Filamentos Fuerza, duración,
2. Desmosomas Célula-célula
desmosomales intermedios señalización
Filamentos Forma, rigidez,
3. Hemidesmosomas Célula-matriz Integrinas (α6β4)
intermedios señalización
Ocludinas, Control del flujo de
Uniones estrechas Célula-célula Filamentos de actina
claudinas, JAMs solutos
Comunicación,
Conexiones indirectas
Conexinas, inexinas, transporte de
Uniones Gap Célula-célula al citoesqueleto a
panexinas pequeñas moléculas
través de adaptadores
entre células
Comunicación,
transporte de
Plasmodemos Célula-célula No definido Filamentos de actina
moléculas entre
células

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2. PRINCIPALES FAMILIAS DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR Y RECEPTORES DE

ADHESIÓN

Las principales familias de moléculas de adhesión celular son:

➢ Cadherinas
➢ Superfamilia de las inmunoglobulinas
➢ Integrinas
➢ Selectinas

Todas estas moléculas tienen unas características moleculares en común.

• Todas comparten un dominio extracelular más o menos largo por el que interaccionan
con otras moléculas de adhesión celular de la misma o de distinta familia.

Si se unen a moléculas de adhesión celular de la misma hablamos de interacciones

homofílicas. Es el caso de lo que ocurre en la imagen con las cadherinas, que se unen a
otras cadherinas por medio de su dominio extracelular, al igual que ocurre con las NCAM
(superfamilia de las Ig). Las cadherinas siempre mantienen interacciones homofílicas,
pero una familia de las inmunoglobulinas es capaz de asociarse a otro tipo de familias.

Por el contrario, si se unen a moléculas de adhesión de distinta familia u otro tipo de

moléculas hablamos de interacciones heterofílicas. Las integrinas se unen a proteínas
de la matriz extracelular o a otras moléculas de adhesión celular (vemos en el ejemplo
que está unida a una fibronectina). Las selectinas se unen exclusivamente a proteínas
ricas en hidratos de carbono (glicoproteínas) de la membrana de otras células.

• Todas presentan un dominio intramembranal de un único paso.

• También poseen un dominio intracelular, el cual siempre está asociado a proteínas

adaptadoras, intermedias o armazón, que son las que las conectan con el elemento del
citoesqueleto correspondiente, bien con filamentos de actina o con filamentos
intermedios.

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3. CADHERINAS: INTERACCIONES CÉLULA-CÉLULA

Las cadherinas conforman una gran familia porque existe una gran cantidad de conformaciones.
La cadherina clásica es la E-cadherina.

Todas presentan un gran dominio extracelular, mediante el cual se unen a otras cadherinas
(interacciones homofílicas). Además, tienen un dominio intramembranal de único paso y un
dominio intracelular por el que interaccionan con el citoesqueleto.

3.1. INTERACCIONES CELULARES DE LAS E-CADHERINAS

Las cadherinas pueden mantener interacciones de dos tipos:

• Interacciones de tipo cis. Consisten en interacciones laterales entre cadherinas de una

misma célula, formando zonas con mucho nivel de cadherinas.
• Interacciones de tipo trans. Consisten en interacciones entre cadherinas de distintas
células. Cuando se han unido las cadherinas de una misma célula lateralmente, éstas
pueden conectar con cadherinas de la célula adyacente por medio de sus dominios
amino-terminales.

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Las E-cadherinas se caracterizan por tener un dominio extracelular largo formado en su mayoría
por 5 dominios EC (EC1 – EC5, siendo el EC 1 el correspondiente al extremo amino-terminal y el
EC5 el más cercano a la membrana).

Son proteínas dependientes de calcio. Cada uno de estos dominios presenta zonas de unión a
calcio. Cuando las cadherinas no tienen calcio, dejan de interaccionar las cadherinas de una
célula con las de la célula adyacente. Por el contrario, cuando tienen calcio están de forma
enderezada y tienen más afinidad por cadherinas adyacentes de otras células.

Las cadherinas de una misma célula siempre se unen de la misma forma, el dominio EC1 de una
con el dominio EC2 de la adyacente (interacciones de tipo cis). Además, estas cadherinas pueden
interaccionar con cadherinas de una célula adyacente y la unión siempre ocurre entre los EC1,
es decir, entre los dominios amino-terminales (interacciones de tipo trans); siempre y cuando
estén asociados a calcio.

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3.2. INTERACCIONES INTRACELULARES DE LAS CADHERINAS

Estamos siguiendo el ejemplo de cadherinas en una célula epitelial, pero ocurriría lo mismo en
células en movimiento.

El dominio intracelular de las cadherinas está conectado a unas proteínas intermedias que sirven
de nexo de unión con los componentes del citoesqueleto, en este caso, unidas a filamentos de
actina.

En el caso de las cadherinas, están asociadas a proteínas β-cateninas, que reconocen el dominio
intracelular de las cadherinas. Después hay otras proteínas, las α-cateninas que, por un lado,
reconocen a un dominio de la β-catenina y, por otro lado, tienen capacidad de unión al filamento
de actina.

Además, están involucradas otras proteínas que sirven como nexo de unión entre la α-catenina
y los filamentos de actina. Vemos, por ejemplo, la acción de las α-actininas que sirven para el
mantenimiento de los filamentos de actina cuando la célula se encuentra en movimiento.

La p120-catenina es una proteína que se une a los dominios intracelulares de la cadherina

siempre y cuando tengan ese tipo de conformación (enderezada). Cuando p120-catenina no está
asociada a la cadherina puede provocar cascadas de señalización que induzcan cambios en la
señalización de genes, de manera que controla la cantidad de cadherina que hay en su dominio
transmembrana o incluso la morfología celular.

Esta señalización celular puede ser originada también por las β-cateninas.

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3.3. PLEGAMIENTO DE LAS CADHERINAS EN FUNCIÓN DEL CALCIO EXTRACELULAR

Siempre que haya calcio, la cadherina va a estar enderezada. Cuando la concentración de calcio
baja, la cadherina se pliega sobre sí misma, de forma que no puede mantener interacciones de
tipo cis ni de tipos trans con otras cadherinas.

Cuando la cadherina se encuentra enderezada, esto conlleva cambios conformacionales en toda

la proteína, de forma que el dominio intracelular tendrá una conformación diferente a cuando
la proteína se encuentra plegada.

Podemos ver una cadherina enderezada asociada a la α-catenina, por medio de la β-catenina, y
a los filamentos de actina. La unión entre cadherinas adyacentes genera fuerzas de tracción
(tensión) que conlleva fuerzas de tracción intracelular, de forma que induce cambios en el
citoesqueleto de actina la célula con la finalidad de mantener la forma celular.

Por el contrario, cuando deja de haber calcio, debido a que la cadherina se pliega y deja de estar
unida a otras cadherinas, la fuerza de tracción se pierde (no tensión). Esto se traduce en que
deja de existir la fuerza de tracción intracelular, de forma que los filamentos de actina dejan de
mantener la conformación que tenían antes y la morfología de la célula puede cambiar.

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3.4. EJEMPLOS

Vemos ejemplos de los cambios que se dan cuando se

pierden las cadherinas.

Vemos un cultivo de células epiteliales que presentan

cadherinas. Si se le introduce una molécula que suprime
la expresión de cadherinas, en dicho medio de cultivo
las células se vuelven células mesenquimales, las cuales
presentan la morfología de célula en migración. En ellas
ya no existen uniones célula-célula, tan solo uniones
célula-matriz extracelular.

A continuación, vemos un ejemplo de cáncer gástrico

donde vemos glándulas gástricas normales en las que se
ponen de manifiesto las cadherinas (en color marrón,
mediante técnica inmunohistoquímica). En cambio, se
aprecia que las células de carcinoma han perdido las
cadherinas y se encuentran aisladas.

3.4.1. Ejemplo de cadherinas en el desarrollo embrionario

Las cadherinas son fundamentales para el desarrollo de los organismos multicelulares durante
el desarrollo embrionario, ya que en su ausencia las células no llegarían a su destino final.
Además, se destaca su gran importancia en el desarrollo del cerebro y de la médula espinal.

El ectodermo es una monocapa celular que da lugar posteriormente a la epidermis. En un

momento del desarrollo embrionario, a partir del ectodermo se da la formación del tubo neural,
para lo que previamente tienen que darse una serie de señales externas que den lugar a la
expresión de cadherinas, de forma que cambia la morfología celular.

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4. INTEGRINAS: INTERACCIONES CÉLULA-MATRIZ EXTRACELULAR

Ya hemos estudiado que las integrinas son proteínas de adhesión que se unen a los filamentos
de actina para formar las fibras de estrés cuando la célula se encuentra en migración.

Las integrinas, por tanto, son proteínas de adhesión que se pueden unir a otras
moléculas de adhesión o a proteínas de la matriz extracelular.

Se caracterizan por estar formadas por dos cadenas diferentes, una cadena α
y una cadena β (son heterodímeros).

Como toda proteína de adhesión celular, tiene un dominio extracelular largo.

Además, cada una de sus cadenas presenta un dominio intramembranal y un
dominio intracelular.

Por medio del dominio intracelular se encuentran unidas a través de proteínas

intermedias a componentes del citoesqueleto. Pueden unirse a dos sitios:

- Unas se unen a filamentos intermedios (por ejemplo, los hemidesmosomas de células

epiteliales).
- Otras unen a filamentos de actina (por ejemplo, los contactos focales).

Dentro de las integrinas encontramos también muchos tipos diferentes. En función del tipo de
proteína tendrán diferentes ligandos (colágenos, lamininas, fibronectina, etc.).

Las integrinas, al igual que las cadherinas, tienen dos conformaciones:

• Conformación de baja afinidad: forma plegada. Tienen una baja afinidad por la
molécula de adhesión celular o proteína de la matriz celular a la que se une.
• Conformación de alta afinidad: forma no plegada, donde las cadenas alfa y beta están
enderezadas. Tienen una alta afinidad por la molécula de adhesión celular o la proteína
de la matriz celular a la que se une.

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La conformación de la proteína varía además, tanto en el dominio intramembranal como en el

dominio intracelular. Por lo tanto, el cambio conformacional se da en todos los dominios de las
integrinas.

Cuando los dominios intracelulares de las cadenas alfa y beta están inactivos, se encuentran en
una conformación plegada de baja afinidad estando cruzados; lo mismo sucede con los dominios
intramembranales.

Cuando están activos, se encuentran en conformación de alta afinidad, es decir, están separados
los dominios intramembranales e intracelulares, dándose la unión de proteínas adaptadoras
como la kindlina y la talina, que median la unión al citoesqueleto de actina. La talina media
información y puede provocar cambios en el metabolismo celular y expresión de genes.

Cuando están en forma de alta afinidad, los dominios amino-terminales de ambas cadenas
pueden estar unidos a proteínas de la matriz extracelular u otras moléculas de adhesión.

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En definitiva, una proteína de adhesión

celular como la integrina puede interferir en
múltiples cascadas de señalización (NO HAY
QUE ESTUDIAR).

Las integrinas participan en la proliferación

y supervivencia celular, organización del
citoesqueleto, migración y transcripción de
genes.

4.1. INTERACCIÓN INTEGRINA-FIBRONECTINA

Las fibronectinas son proteínas que forman dímeros. Están formadas por dos cadenas unidas a
través de puentes disulfuro en sus extremos carboxilo-terminales (en el esquema tan solo
aparece una cadena de fibronectina). Son proteínas multiadhesivas de la matriz extracelular de
la mayoría de los tejidos, por lo que son capaces de unirse a otras moléculas de la matriz
extracelular, como el colágeno, fibrinógeno o heparán sulfato.

Además, las integrinas se unen a las fibronectinas por medio de los dominios de unión RGD que
hay en la fibronectina. El dominio RGD es un conjunto de siete aminoácidos, pero se ha
comprobado que si se cortan algunos de ellos, hay tres aminoácidos esenciales para la unión de
la integrina: arginina, glicina y aspartato.

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Las fibronectinas son proteínas largas que cuando no están unidas a las integrinas pueden estar
en una conformación más globular. Cuando se une la integrina, endereza a la fibronectina.

ESQUEMA DE MIGRACIÓN CELULAR DEL TEMA 5 MUY IMPORTANTE → HAY QUE AÑADIR CÓMO
FUNCIONAN LAS INTEGRINAS Y LAS FIBRONECTINAS. EVENTOS MOLECULARES.

4.2. INTERACCIÓN INTEGRINA-LAMININA

La laminina es la proteína multiadhesiva característica de la matriz extracelular de los epitelios.

Está formada por tres cadenas (α, β, γ) que se unen formando una estructura en forma de ancla.
Cada una de sus cadenas tiene dominios de unión a otros componentes de la matriz extracelular,
como a otras lamininas, nidógenos, agrinas, etc. También tiene dominios de unión a integrinas
en la cadena α.

Las lamininas se disponen en la matriz extracelular de manera que las integrinas se unen por
arriba o por abajo.

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5. SUPERFAMILIA DE LAS IG: INTERACCIONES CÉLULA-CÉLULA

La superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig) son proteínas que intervienen en el reconocimiento

célula a célula. Estas proteínas presentan dominios con aminoácidos muy semejantes a los de
las IgG. Tienen la capacidad de generar interacciones de tipo homofílicas y heterofílicas.

6. SELECTINAS: INTERACCIONES CÉLULA-CÉLULA

Las selectinas son una familia de glucoproteínas de membrana

que actúan como receptores de adhesión.

Pueden formar uniones heterofílicas y homofílicas, transitorias y

específicas.

Presentan un dominio lectina, que se une a oligosacáridos

principalmente que estén sializados o fucosilados.

Tienen dominios intracelulares que permiten su unión al

citoesqueleto de actina por medio de proteínas intermedias.

• SELECTINA L (CD62L): granulocitos, linfocitos y

monocitos.
• SELECTINA P (CD62P): plaquetas y células endoteliales.
• SELECTINA E (CD62E): células endoteliales.

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7. EXTRAVASACIÓN DE LEUCOCITOS

Finalmente, vamos a ver cómo se produce la extravasación de los glóbulo blancos cuando se
produce una infección. Hay una serie de señales en el endotelio que hace que las células dejen
de rodar, se unan al endotelio y entren, para lo que tienen que cambiar su morfología y migrar
por la matriz extracelular subyacente. Esto ocurre por todos los mecanismos estudiados hasta
ahora.

Se pone de manifiesto la acción de las moléculas de adhesión en ese proceso (integrinas, lectinas
e I-CAM).

Tenemos un leucocito esférico que está continuamente sintetizando integrinas características

en su membrana de forma inactiva (αLβ2 integrina). Además, tiene unas glucoproteínas propias
de leucocitos y también presenta una serie de receptores en su membrana. El leucocito va por
el torrente sanguíneo hasta el momento en que se produce un daño vascular en el endotelio
subyacente de los vasos sanguíneos.

1. En las células endoteliales de los vasos sanguíneos hay selectinas con dominios lectina
capaces de reconocer hidratos de carbono y están esperando a que haya un daño en el
endotelio. Cuando se produce el daño, lo primero que sucede es una exocitosis de
lectinas que tienen receptores para selectina. Además tienen ICAM (proteínas de la
superfamilia de las Ig). Cuando se activa el endotelio por un daño, exocitosis de
selectinas como de otras proteínas de la superfamilia de Ig. Así, se consiguen selectinas
y ICAM en la membrana del endotelio.
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2. Las selectinas se unen a hidratos de carbono de la membrana del leucocito haciendo

que el leucocito que iba a mucha velocidad comience a rodar lentamente y cerca de las
células del endotelio. En el momento en que va rodando, hay una factor de activación
plaquetario o proteína que se sintetiza cuando hay un daño y se expone para ser
reconocido.
3. En cuanto las células del endotelio tengan el factor de activación plaquetario y lo
reconozcan se origina una cascada de señalización que activa a la integrinas, haciendo
que las integrinas que estaban plegadas se enderezan y sean capaces de reconocer a la
superfamilia de las Ig.
4. Esta unión tiene una gran afinidad, de forma que cuando varias integrinas se unen a las
ICAM y genera tal fuerza que produce un mecanismo por el que se provoca un cambio
en la morfología celular.

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