UNIVERSIDAD TECNICA DE MANABÍ

INMUNIDAD CONTRA
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
CARRERA DE LABORATORIO CLÍNICO
CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA II
MICROORGANISMOS

Dra. Liliana Rivas

Cátedra de Inmunología
Estrategias para elmedicina
Escuela de desarrollo de
Vacunas
“Dr. José M Vargas”-
UCV
a
 Inmunidad

Adquirida
Natural o Innata o
adaptativa
Vacunas
Se basa en :

Enfermedad Microorganismo

Inmunidad

Celular Humoral Células de memoria

Curar la enfermedad
 Vacunas
 Respuesta genera:

Inmunidad permanente

Memoria inmunológica

Microorganismo Enfermedad
Vacunas

1. Microorganismos vivos
atenuados
Productos 2. Muertos
Inoculados en un
Biológicos huésped
3. Productos derivados de
éstos.

Estimulan un
Microorganismo
Resistir a las estado de
causa en forma
infecciones inmunidad
natural
específica
Vacuna
En el año 1796 Edward Jenner obtuvo una vacuna efectiva contra la viruela
Principio general de la vacunación

Fue enunciado por Pasteur:

“ Es posible utilizar preparados de microbios

modificados, para producir un incremento de
resistencia inmunitaria frente al agente virulento”.
Vacuna
 Pasteur introdujo el termino vacunación que
proviene (del latín vaccinus relacionado con las
vacas) como homenaje a Jenner
Mecanismo de la Vacunación

 Teoría de la selección clonal (1957) Burnet

 Descubrimiento de los linfocitos T y B (1965)

 Mecanismo de Expansión clonal

vacuna
Memoria inmunológica
Memoria Inmunologica
Respuesta primaria y Respuesta IgM e IgG
secundaria
Memoria inmunológica se caracteriza

 Conocida como respuesta secundaria

 Aparición de Ac más rápida
 La IgG predomina sobre la IgM
 Títulos más altos
 Anticuerpos con más afinidad para el
Ag
Vacunación
 Consiste en la administración de un
microorganismo muerto, vivo o atenuado, una
parte de él, o un producto derivado del mismo
(antígenos inmunizantes), con el objeto de
producir una respuesta inmunológica similar a la
de la infección natural, pero sin peligro para el
vacunado.
La vacunación se
basa

1. La respuesta del sistema

inmunitario ante cualquier Ag

2. Memoria Inmunológica
 Elementos que participan en
la respuesta inmunitaria

Célula
presentadora
Linfocitos T Linfocitos B
de antígeno
(CPA)
La intensidad de la respuesta
inmunitaria depende:

 Naturaleza del antígeno: vivo o muerto

 Concentración del antígeno: poca o mucha
 Vía de administración
oral Intramuscular Intradérmica
 TCD4+ helper o
Cooperador
Linfocitos T
➢Inmunidad Celular
TCD8+ Citotóxico

Microorganismos intracelulares
Destrucción

Células
➢Inmunidad Humoral Linfocitos B Plasmáticas

Microorganismos
extracelulares
Destrucción
Anticuerpos
Tipos de vacunas
1. Vacunas vivas o
atenuadas Víricas o Bacterianas

2. Vacunas muertas o
inactivadas

▪Toxoide
3. Derivados del ▪Fragmentos subcelulares
microorganismo ▪Ag de superficie

4. ADN Recombinante
Tipos de vacunas
1. Vacunas vivas o atenuadas: Se componen de
microorganismos mutados que han perdido su
virulencia mediante pases sucesivos en diferentes
medios de cultivo y/o huéspedes animales
(atenuación), sin sufrir un deterioro importante en
su Inmunogenecidad.
Peligro: puede revertir a la forma virulenta
Eje: Vacuna contra la Tuberculosis: BCG (Bacilo
Calmette -Guerin), Poliomielitis (Sabin).
Tipos de vacunas
1. Vacunas vivas o atenuadas:
Ventajas:
 La inmunidad es de larga duración
 Pequeña dosis de vacuna producen una buena
respuesta inmune.
 Es suficiente una sola dosis (no necesitan refuerzo)
Tipos de vacunas
2. Vacunas muertas o inactivadas:
Están compuestas de organismos intactos pero
muertos, se han inactivado con productos
químicos (formol) o calor.
Problema: Son menos eficaces que la viva, la
inmunidad es más corta, por eso necesita aplicar
dosis de refuerzos
Ventajas: no hay peligro de revertir al tipo salvaje.
Eje: Vacuna contra la rabia y Poliomielitis (SalK)
Tipos de vacunas
3. Derivados de microorganismos
 Toxoide: Se obtienen a partir de las toxinas
bacterianas producidas por el Clostridium tetani y
el bacilo diftérico.
 Fragmentos subcelulares: Se introduce un
fragmento de los microorganismos para crear una
respuesta inmunitaria.
Estas constituyen vacunas muy seguras y eficaz.
Eje: Vacuna contra la hepatitis B
Tipos de vacunas

4. Vacunas de ADN:
Creadas a partir del
ADN de un agente
infeccioso.
Ventajas: fáciles de
producir y almacenar
Tipos de Vacunas
Vacunas existentes
Vacunas para producir
 Adyuvantes

 Son sustancias o preparados químicos que

incorporados al antígeno o inyectados
simultáneamente con él, hacen más efectiva la
respuesta inmunitaria.
 Con su empleo se logra una economía de antígeno
y tiempo, así como un mayor nivel de anticuerpos
específicos.
Tipos de adyuvantes
Mecanismo de acción de los adyuvantes

 Concentrar los antígenos en el sitio de la

inoculación
 Estimular la producción de linfocitos
Eficacia de una vacuna

 Inducir el tipo de inmunidad adecuada

 Ser estable durante el período de
almacenamiento
 Debe mantenerse refrigerada
 Ser suficientemente inmunogénica
El arte de fabricar vacunas
 Se pueda administrar con seguridad
humoral
 Produzca el tipo de inmunidad adecuada
celular
 Disponible para población a la que va destinada
 QUE SE NECESITA PARA TENER UNA
VACUNA CONTRA LA COVID-19?
1. Conocer mas sobre la inmunidad post-COVID-19
2. Desarrollar “Vacunas Candidato”
3. Evaluarlas preclínicamente en animales de experimentación
4. Hacer pruebas clínicas en voluntarios humanos
5. Aprobación regulatoria
6. Manufactura en gran escala
7. Acceso y distribución
 INMUNIDAD POST-COVID-19: PREGUNTAS

• Tipo de respuesta inmune protectora: Humoral

(anticuerpos neutralizantes), celular, mucosal?
• Duración de la inmunidad protectora después de una
infección natural (o de la administración de una vacuna)?
• Es protectora esa inmunidad? Hay reinfecciones?
• Acaso hay variantes antigénicas del SARS-CoV-2 que
pueden necesitar diferentes vacunas?
 TIPO DE RESPUESTAS INMUNES POST-INFECCIÓN:
HUMORAL, CELULAR, MUCOSAL?
• El mayor esfuerzo se ha puesto en caracterizar la respuesta humoral
(anticuerpos neutralizantes)
• También se ha detectado respuestas celulares, que aparentemente muestran
cierta reactividad cruzada con los coronavirus benignos de la infancia
• No se ha investigado el papel de la inmunidad mucosal.
• No sabemos cuán protectora será esa inmunidad post-infección.

- Sekine T et al. Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19. Cell DOI: 10.1016?j.cell.2020.08.017
- Mateus J et al. Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed individuals. Science DOI:10.1126/science.abd3871 (2020)
- Ma Z et al. Cross-reactivity towards SARS-CoV-2: the potential role of low-pathogenic human coronaviruses. Lancet August 2020.
- Miara M, et al. Pre-COVID-19 humoral immunity to common coronaviruses does not confer cross-protection against SARS-CoV-2. medRxiv August 2020e
 DURACIÓN DE LA INMUNIDAD DESPUES DE UNA
INFECCIÓN
- La inmunidad protectora contra los coronavirus
benignos causantes de resfriados comunes en los
niños probablemente no dura mas de 2 años y las
reinfecciones son comunes.
- El nivel de IgG después de la infección por el SARS-
CoV-2 decae rápidamente(vida media de 36 días).
- Pero.. Un estudio reciente reporta que los
anticuerpos no declinan en 4 meses!
- Cual será la duración de los anticuerpos inducidos por
las vacunas?
- A pesar de que los anticuerpos decaen, acaso persiste
memoria de células B?
- Ibarrondo FJ et al. Rapid decay of anti-SARS-CoV-2 antibodies in persons with mild Covid-19. NEJM 2020 DOI:10.1056/NEJMc2025179
- Gudbajartsson et al. Humoral immune response to SAES-CoV-2 in Iceland. NEJM September 1, 2020.
- Galanti & Shaman. Direct observation of repeated infections with endemic coronaviruses. JID in press 2020
 HAY REINFECCIÓN POR EL SARS-CoV-2?
- Las reinfecciones son raras
(reportadas en Ecuador).
- Pueden ser severas.
- Causadas por virus
filogenéticamente diferentes
(diferentes inmunotipos?).
- Acaso la inmunidad conferida
por las vacunas podrá
prevenir las infecciones?

- COVID-19 Reinfection tracker, BNO NEWS, 28 de Agosto 2020

- To KK, et al. COVID-19 re-infection by a phylogenetically distinct SARS-coronoavirus-2 strain confirmed by whole
genomic sequencing. Clin. Infect. Dis. Aug 2020, DOI:10.1093/cid/ciaa1275
VACUNAS CANDIDATO
(LA PROTEÍNA “S” DE LA ESPIGA)
PLATAFORMAS PARA EL DISEÑO DE VACUNAS CANDIDAT0
Plataformas
clásicas Plataformas
nuevas
Vector viral
Virus inactivados
(adeno, vaccinia, VSV, etc.

SARS-CoV-2
Virus atenuados ADN

Proteínas
RNA mensajero
(subunidades)

Partículas parecidas Célula presentadora

a virus (VLP) de antígenos
 VECTORES DE ADENOVIRUS

Ad 5
Ad 26 INMUNIDAD
Ad chimpancé CELULAR
Células T citotóxicas

INMUNDAD
HUMORAL
Anticuerpos neutralizantes
 VECTORES DE ARN MENSAJERO

ARN mensajero que Proteína S trimérica de la

codifica la proteína espiga del SARS-CoV-2
Proteína S
de la espiga (S) en
una nanoparticula trimérica
lipídica de la espiga del
S1
SARS-CoV-2

Proteína S S2
Ribosoma

Citoplasma
ARNm S Golgi

Retículo
CITOPLASMA NUCLEO
endoplasmático
VACUNAS CANDIDATO EN DESARROLLO PRECLÍNICO
(Incluyendo pruebas en animales)
(OMS, 28 Agosto 2020)
143 Vacunas Candidato en desarrollo preclínico
• Virus atenuados (3)
• Virus inactivados (9)
• Vectores virales no replicantes (20)
• Vaccinia, Adenovirus
• Vectores virales replicantes (18)
• Horsepox, sarampión, fiebre amarilla, influenza, estomatitis vesicular (VSV).
• Proteína S recombinante (51)
• VLP (Virus like particles) (12)
• ADN (12)
• ARN mensajero (17)
• Otros: 1
PROTECCIÓN DE ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN
• Las vacunas candidato que han sido manufacturadas utilizando diferentes
plataformas han demostrado proteger primates no-humanos de un reto con el
SARS-CoV-2.
• No son modelos perfectos porque la enfermedad es auto limitante, pero
disminuyeron la carga viral en lavados bronquio-alveolares.
• Monos recuperados de la infección fueron resistentes a la reinfección.
• Que tan relevantes son esos modelos para la enfermedad en humanos?.
• En todo caso, esa información apoya el proseguir a las pruebas clínicas.

- Corbett et al. Evaluation of the mRNA-1273 vaccine against SARS-CoV-2 in nonhuman primates. NEJM July 2020
- Wang et al. Development of an inactivated vaccine candidate, BBIBP-CorV, with potent protection against SARS-CoV-2. Cell, August 2020.
- Hassan et al. A single-dose intranasal ChAd vaccine protects upper and lower respiratory tracts against SARS-CoV-2. Cell, August 2020.
- Mercado et al. Single-shot Ad26 vaccine protects against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Nature July 2020.
- Guebre-Xabier M et al. NVX-CoV2373 vaccine protects cynomolgus macaque upper and lower airways against SARS-CoV-2 challenge. Preprint.
 FASES DE PRUEBAS CLÍNICAS EN HUMANOS
• Fase 1
• Evaluar seguridad (e inmunogenicidad)
• Aproximadamente 50 voluntarios
• Menos de un año
• Fase 2
En el caso de las vacunas
• Evaluar seguridad, dosis, diferentes poblaciones
contra la COVID-19
• Aproximadamente 500 voluntarios
algunas de estas fases se
• Un año o más
han comprimido
• Fase 3
• Evaluar seguridad y eficacia
• Miles de voluntarios, doble ciego, randomizado
• Un año o más.
VACUNAS CANDIDATOS EN DESARROLLO CLÍNICO
(OMS, 28 Agosto 2020)

33 Vacunas Candidato en desarrollo clínico

• Virus atenuados (0)
• Virus inactivados (6)
• Vectores virales no replicantes (5)
• Vaccinia, Adenovirus
• Vectores virales replicantes (1)
• Sarampión
• Proteína S recombinante (10)
• VLP (Virus-like particles (1)
• ADN (4)
• ARN mensajero (6)
INMUNOGENICIDAD DE LAS VACUNAS EN HUMANOS (FASES 1 y 2)
• Pruebas hechas en voluntarios entre 18 y 55 años de edad.
• No se ha reportado efectos secundarios de importancia.
• Las vacunas candidato han demostrado inducir anticuerpos neutralizantes en la mayoría
de los voluntarios, en muchos casos a niveles comparables con los inducidos por la
infección natural.
• El mejor efecto se obtiene cuando se administran dos dosis separadas por 3-4 semanas.
• Algunas vacunas candidato demuestran inducción de respuestas celulares.
• Esa información obtenida de las pruebas de fase 1-2 justifican el inicio de pruebas de fase
3 (seguridad y eficacia).
- Mulligan MJ et al. Phase ½ study of COVID-19 RN vaccine BNT162b1 in adults. Nature, Agosto 2020
- Zhu et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine in healthy
adults aged 18 years or older: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet July 2020.
- Jackson et al. An mRNA vaccine against SARS-CoV-2- preliminary report. NEJM Julio 2020.
- Follegatti et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report
of a phase 1/2, single-blind, randomized controlled trial. Lancet, July 2020.
- Keech et al. Phase 1-2 trial of a SAES-CoV-2 recombinant protein nanoparticle vaccine. NEJM September 2020
 VACUNAS CANDIDATO EN FASE 3
(OMS, 28 Agosto 2020)

8 Vacunas Candidato en fase 3 de desarrollo clínico

• Virus atenuados (0)
• Virus inactivados (4)
• Vectores virales no replicantes (2)
• Adenovirus
• Vectores virales replicantes (0)
• Proteína S recombinante (0)
• VLP (Virus like particles (0)
• ADN (0)
• ARN mensajero (2)
VACUNAS CANDIDATO EN FASE 3 (OMS, 28 Agosto 2020)
COMPAÑÍA PAÍS PLATAFORMA #

Oxford/AstraZeneca Reino Unido Vector Ad chimpancé (ChAdOx1-S) 30.000

Moderna/NIH EEUU ARN mensajero S (mRNA 1273) 30.000
BioNTech/Fosum/Pfizer Alemania, EEUU ARN mensajero S (BMT 162) 30.000
Sinovac China Virus inactivado 8.870
Wuhan Institute of Biological China Virus inactivado 15.000
Products/Sinopharm
Beijng Institute of Biological China Virus inactivado 15.000
Products/Sinopharm
CanSino China Vector Ad5-S 40.000
Gamaleya Institute Rusia Vector Ad26-S + Ad5-S (Sputnik V) 40.000

Con información preclínica y/o clínica publicada

FASE 3: EVALUACIÓN DE LA EFICACIA PROTECTORA

• Prevención de la infección o de la enfermedad?

• Recordar que las vacunas contra los rotavirus protegen contra la
enfermedad diarreica grave pero no contra la infección.
• Nivel (%) de eficacia.
• Duración de la inmunidad protectora.
• Eficacia en diferentes grupos (niños, personas mayores,
con comorbilidades, etc.)
 FASE 3: EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
• En las pruebas clínicas de fase 1 y 2 hasta ahora solo se
han detectado efectos adversos menores.
• Pero hay que estar vigilante de efectos secundarios
inmunopatológicos que se han reportado con otros virus,
incluyendo otros coronavirus:
• “Antibody Dependent Enhancement” (ADE)
• “Vaccine Associated Enhanced Respiratory Disease” (VAERD)

- Hotez PJ, Corry DB, Botazzi ME. COVID-9 vaccine design: the Janus face of immune enhancement. Nature Rev. Immunol., 28 April 2020
- Graham BS. Rapid COVID-19 vaccine development. Science, 29 May 2020.
- Halstead SB, Katzelnick. COVID-19 vaccines: Should we fear ADE?. Vaccine (in press)
 ADE: “ANTIBODY DEPENDENT ENHANCEMENT”

Producción de citoquinas
pro-inflamatorias

Aumento en la
replicación viral
IgG no neutralizante
inducida por la
vacunación

- Hotez PJ, Corry DB, Botazzi ME. COVID-9 vaccine design: the Janus face of immune enhancement. Nature Rev. Immunol., 28 April 2020
- Graham BS. Rapid COVID-19 vaccine development. Science, 29 May 2020.
- Halstead SB, Katzelnick. COVID-19 vaccines: Should we fear ADE?. Vaccine (in press)
 APROBACIÓN REGULATORIA
• Dos tipos de licencia regulatoria de la FDA USA
• Aprobación
• Basada en evidencia sólida de seguridad y eficacia (después de fase 3 satisfactoria)
• Autorización para uso de emergencia
• Basada en evidencia preliminar de seguridad y probabilidad de eficacia.

• La autorización para uso de emergencia no solo haría accesible al público una

vacuna sin evidencia de seguridad o eficacia, sino que también interferiría con
la conducta apropiada de pruebas de fase 3 de esa u otras vacunas contra la
COVID-19.
• Vacunas candidato de China (CanSino) y de Rusia (Sputnik V) han sido
“registradas” en su país de origen antes de tener resultados de fase 3.
- Cohen J. Here is how the US could release a COVID-19 vaccine before the election- and why that scares some. Science, August 2020.
- FDA USA. Development and licensure of vaccines to prevent COVID-19. Guidance for industry. June 2020.
 MANUFACTURA, ACCESO Y DISTRIBUCIÓN
• Manufactura
• Para acelerar el acceso a una o más futuras vacunas ya se están
manufacturando “a riesgo” varias vacunas, antes de saber si son efectivas.
• Se están estableciendo acuerdos de “Avanced Market Commitments” por
diferentes países y organizaciones.
• Acceso y distribución.
• Se necesitaran millones o billones de dosis de dosis y la logística de
implementación de programas de inmunización será compleja.
• La selección de una vacuna también deberá ser basada en la posibilidad de
que se pueda administrar en gran escala (estabilidad térmica?)
• Prioridad para el país productor (Nacionalismo)?
• Prioridad para grupos en alto riesgo (personal médico, ancianos?)
• Acceso en países menos desarrollados.
• El mecanismo COVAX de la OMS, GAVI y CEPI.
 CONSIDERACIONES FINALES
• No podemos estar seguro que una vacuna es posible hasta que se obtengan los
resultados de las pruebas en fase 3 (quizás a mediados de 2021).
• Es posible que se desarrolle y distribuya mas de una vacuna (geopolítica).
• Una vacuna no será una bala mágica, y su uso complementaría otras medidas de salud
publica (máscaras, distanciamiento) para cortar la cadena de transmisión del virus y
así lograr el control de la pandemia.
• Aunque se controle la pandemia, una vacuna continuará siendo importante porque es
posible que el virus continúe circulando en forma endémica en la población humana y
que la vacuna se necesite para inmunizar bolsos de población que permanecen
susceptibles, para proteger poblaciones a alto riesgo (i.e., trabadores sanitarios,
personas mayores, etc.) y para inmunizar nuevas cohortes de susceptibles.
TOLERANCIA INMUNITARIA Y
AUTOINMUNIDAD
Dra Diana Callejas de Valero PhD
 Tolerancia

• Tolerancia Inmunológica: Es la falta de

respuesta inmunológica a un Ag
determinado

• Autotolerancia: Tolerancia frente a los

antígenos propios o autoantígenos
 Tolerancia

• Autoantígenos: Son los Ag propios que

están presentes en todos los individuos
normales, y ante los cuales no hay
respuesta inmunitaria debido a la
autotolerancia
DESTINO DE LOS LINFOCITOS TRAS SU
ENCUENTRO CON LOS ANTIGENOS
 Tolerancia a lo propio

• Es un proceso que se adquiere durante el

desarrollo de los linfocitos T y B en los
órganos linfoides primarios (Tolerancia
central) y periféricos (Tolerancia
periférica) por eliminación o inactivación
de los clones potencialmente
autorreactivos.
 Tolerancia Central y Periféica

• Tolerancia central: Eliminación de los

linfocitos inmaduros autorreactivos que
reconocen autoantígenos presentes en los
órganos linfoides central.
Tolerancia periférica: Eliminación de
linfocitos maduros autorreactivos que
reconocen autoantígenos presentes en los
órganos linfoides periféricos.
• Tolerancia central y periférica
frente a antígenos propios . Los
linfocitos inmaduros específicos
frente a los antígenos propios
pueden encontrarse con estos
antígenos en los órganos
linfáticos generadores (centrales)
y ser eliminados, cambiar su
especificidad (solo los linfocitos
B) o (en el caso de los linfocitosT
CD4+) evolucionar a linfocitos
reguladores (tolerancia central).
• Algunos linfocitos autorreactivos
pueden madurar y entrar en los
tejidos periféricos, y pueden ser
inactivados o eliminados por el
encuentro con antígenos propios
en estos tejidos o suprimidos por
los linfocitosT reguladores
(tolerancia periférica). Observe
que los lin fo cito sT reconocen los
antígenos presentados por células
presentadoras de antígenos (no
mostrado).
 Tolerancia a lo propio

Tolerancia central Órganos linfoides Primarios

Tolerancia Periférica Órganos linfoides Periféricos

Mecanismos de Tolerancia a lo propio

1. Deleción clonal apoptosis (muerte celular)

2. Edición del receptor
3. Anergia clonal inactivación funcional
( sin muerte celular programada)
4. Supresión de la actividad de los linfocitos
5. Ignorancia clonal
3.- Eliminación de linfocitos T mediante la muerte celular
apoptósica

Los linfocitos T que reconocen antígenos propios con afinidad alta que son
estimulados repetidamente con antígenos pueden morir por apoptosis
Tolerancia de Linfocitos B

•Deleción clonal
Central
•Edición del receptor

•Anergia
Periférica •Ignorancia
•Deleción clonal
Tolerancia de Linfocitos T

Central •Deleción clonal

•Anergia
•Ignorancia
Periférica
•Deleción clonal
•Supresión
 Tolerancia central de los Linfocitos T
• Durante su maduración en el timo, muchos
linfocitos T inmaduros que reconocen
antígenos con avidez alta son eliminados y
algunas de las células supervivientes de la línea
CD4+ evolucionan a linfocitos T reguladores
• Algunos linfocitos T CD4+ autorreactivos que
se encuetran con antígenos propios en el timo
no son eliminados, sino que se diferencian en
linfocitos T reguladores específicos frente a
estos antígenos
Tolerancia central del linfocito T . El reconocimiento de los antígenos
propios por los linfocitosT inmaduros en el timo puede llevar a la muerte
de las células (selección negativa o eliminación) o al desarrollo de los
linfocitosT reguladores que entran en los tejidos periféricos.
 Tolerancia periférica en el linfocito T

• Los mecanismos de la tolerancia periférica:

1.- Anergia (falta de respuesta funcional),
2.- La supresión de los linfocitos T reguladores
3.- La eliminación (muerte celular).
1.- Anergia
La exposición de los
linfocitos T CD4+ maduros a
un antígeno sin
coestimulación o inmunidad
innata puede hacer a las
células incapaces de
responder a ese antígeno.
En este proceso, llamado
anergia, las células
autorreactivas no mueren,
sino que pierden su
capacidad de responder al
antígeno
2.- Supresión de los linfocitos T
Los linfocitos T reguladores son un subgrupo de
linfocitos T CD4+ cuya función es suprimir las
respuestas inmunitarias y mantener la tolerancia
frente a lo propio
3.- Eliminación de linfocitos T mediante la muerte celular
apoptósica

Los linfocitos T que reconocen antígenos propios con afinidad alta que son
estimulados repetidamente con antígenos pueden morir por apoptosis
 Tolerancia en los Linfocitos B
La tolerancia de los linfocitos B es necesaria
para mantener la falta de respuesta a
antígenos propios independientes del timo,
como los polisacáridos y los lípidos.
La tolerancia del linfocito B también
interviene en la evitación de respuestas de
anticuerpos a antígenos proteínicos.
• Tolerancia central de los linfocitos B
Los linfocitos B inmaduros que reconocen antígenos propios
en la médula ósea con afinidad alta cambian su especificidad
o son eliminados
• Tolerancia periférica de los linfocitos B
Los linfocitos B maduros que reconocen antígenos propios en
los tejidos periféricos sin linfocitos T cooperadores
específicos pueden perder su capacidad de respuesta
funcional o morir por apoptosis
 Autoinmunidad

Es el fracaso de la autotolerancia que

origina reacciones inmunitarias contra
los antígenos propios (autoantígenos)
Enfermedades autoinmunes

Son los trastornos que provocan

las reacciones inmunitarias
contra antígenos propios
Factores asociados a la
autoinmunidad
1. Genéticos
2. Ambientales
3. Edad
4. Antígenos ocultos
5. Sexo
Características generales de las enfermedades
autoinmunes
• Las enfermedades autoinmunes pueden ser
sistémicas o específicas de órganos, dependiendo
de la distribución de los autoantígenos que se
reconozcan
• Varios mecanismos efectores son responsables
de la lesión tisular en diferentes enfermedades
autoinmunes
• Las enfermedades autoinmunes tienden a ser
crónicas, progresivas y a perpetuarse a sí
mismas.
 Factores Genéticos
ENFERMEDAD Alelo HLA Riesgo Relativo Proporción
Espondilitis anquilosante B27 87 0.3
Uveítis anterior aguda B27 10 0.4
Enfermedad de DR2 16 1.0
Goodpasture
Esclerosis múltiple DR2 5 10
Enfermedad de Graves DR3 4 8
Miastenia grave DR3 3 2
Lupus eritematoso DR3 6 15
sistémico
Diabetes mellitus insulino- DR3 y/o DR4 10 5
dependiente
Artritis Reumatoide DR4 y DR1 5 3
Pénfigo vulgar DR4 15 1.0
Tiroiditis de Hashimoto DR5 3 4.5
 Factores ambientales
INFECCIÓN ENFERMEDAD

Streptococcus grupo A Fiebre reumática (miocarditis, poliartritis)

Chlamydia trachomatis Síndrome de Reiter (artritis)
Shigella flexneri Artritis reactiva
Salmonella (typhimurioum y enteritidis) Espondilitis anquilosante
Yersinia enterocolítica
Campylobacter jejuni
Kelbsiella pneumoniae
Borrelia burgdorferi Artitis crónica en la enfermedad de Lyme
EBV, HTLV-1 Artitis reumatoide
HTLV-1, HIV-1 Lupus eritematoso sistémico
HTLV-1 Síndrome de Sjögren
HHV-6 Esclerosis múltiple
Cocksackie Diabetes mellitus insulinodependiente
Paperas
Rubéola
Retrovirus
 Factores asociados a la autoinmunidad

2.-Ambientales: Las infecciones pueden romper la

tolerancia periférica por diversos mecanismos:
a. Expresión de moléculas co-estimulatorias entre
CPA y Linf T como FAS y su ligando
b. Por Mimetismo Molecular
c. Activación policlonal de Linf T y B
d. Liberación de autoantígenos secuestrados
Mimetismo Molecular

Patógeno

Célula
 Proteínas Humanas con semejanza estructural con
patógenos (mimetismo)
Enfermedad Proteína Patógeno
Síndrome de Reiter HLA-B27 Klebsiella
Espondilitis HLA-B27 Klebsiella
anquilosante
Artritis Reumatoide HLA-DR4 Epstein-Barr virus
Miastenia grave Ach receptor Polio virus
Enfermedad Celiaca Gliadina-A Adenovirus tipo 12
IDDM Insulin receptor Papilloma virus
IDDM HLA-DR Cytomegalovirus
Clasificación de las Enfermedades Autoinmunes

Según el órgano afectado:

a. Órgano-específica: si la respuesta está dirigida
frente a antígenos localizados en un tejido
específico.
b. No órgano-específica. La respuesta inmunitaria
está dirigida contra Ag de aparatos y sistemas
(ampliamente diseminados en músculos, riñón,
piel y articulaciones
 Enfermedades órganoespecífica

•Anemia hemolítica autoinmune GR

•Enfermedad de Graves Tiroide
•Miastenia Graves Músculo esquelético
•Tiroiditis de Haschimoto Tiroide
•DMID Páncreas
•Enfermedad de Goodpasture Riñón
Tiroiditis autoinmune
Enfermedad de Graves
Enfermedad neuromuscular,
Debilidad de los músculos
Esqueléticos (voluntarios)
Inflamación de la glándula Tiroidea se
Produce bocio, hipotiroidismo
Tiroiditis de Hashimoto
Sistémica o no órganoespecífica

•Lupus eritematoso Sistémico

•Artritis Reumatoide
LUPUS ERITEMATATOSO SISTÉMICO
 AUTOINMUNIDAD
• La posibilidad de que el sistema inmunitario de un sujeto pueda reaccionar
contra antígenos análogos y causar una lesión tisular la advirtieron los
inmunólogos en el momento en que se reconoció la especificidad del sistema
inmunitario frente a los antígenos extraños. A principios del siglo xx, Paul
Ehrlich acuñó la frase bastante melodramática «horror autotoxicus» para las
reacciones inmunitarias perjudiciales («tóxicas») contra lo propio.
• La autoinmunidad es una causa importante de enfermedad en los seres
humanos y se calcula que afecta al menos al 2-5% de la población
estadounidense. El término autoinmunidad se usa a menudo de forma errónea
para cualquier enfermedad en la que la lesión tisular se acompañe de
reacciones inmunitarias, aunque sea difícil o imposible establecer la causalidad
de las respuestas inmunitarias contra antígenos propios en estos trastornos.
• Como la inflamación es un componente destacado de estos trastornos, a veces
se agrupan bajo el epígrafe de enfermedades inflamatorias inmunitarias, lo que
no implica que la respuesta patológica se dirija contra antígenos propios
• Los factores que contribuyen al desarrollo de la autoinmunidad son la
propensión génica y los desencadenantes ambientales, como las infecciones y la
lesión tisular local
Características generales de las enfermedades
autoinmunes
• Las enfermedades autoinmunes pueden ser
sistémicas o específicas de órganos,
dependiendo de la distribución de los
autoantígenos que se reconozcan
• Varios mecanismos efectores son
responsables de la lesión tisular en
diferentes enfermedades autoinmunes
• Las enfermedades autoinmunes tienden a
ser crónicas, progresivas y a perpetuarse a sí
mismas.
 Anomalías inmunitarias que conducen
a la autoinmunidad
• Tolerancia o regulación defectuosas. El fallo
de los mecanismos de autotolerancia en los
linfocitos T o B, que conduce a un
desequilibrio entre la activación y el control
del linfocito, es la causa subyacente de todas
las enfermedades autoinmunes.
• Presentación anómala de antígenos propios.
• La inflamación o una respuesta inmunitaria
innata inicial.
 Papel de las infecciones en la
autoinmunidad
• Las infecciones víricas y bacterianas pueden
contribuir al desarrollo y la exacerbación de la
autoinmunidad .
• Algunas infecciones pueden proteger contra el
desarrollo de la autoinmunidad
• La microbiota intestinal y cutáneo puede influir
en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes
 Otros factores en la autoinmunidad
• Las alteraciones anatómicas en los tejidos,
causadas por la inflamación (posiblemente
secundaria a las infecciones), la lesión
isquémica o el traumatismo, pueden provocar
la exposición de antígenos propios que
normalmente están ocultos al sistema
inmunitario
• Las influencias hormonales desempeñan cierto
papel en algunas enfermedades autoinmunes
TOLERANCIA CENTRAL
Y PERIFERICA
• La tolerancia inmunitaria se define como una falta de respuesta a un
antígeno inducida por la exposición anterior a ese antígeno.
• Diferentes formas del mismo antígeno pueden inducir una respuesta o
tolerancia inmunitaria.
• Los antígenos que inducen tolerancia se llaman tolerógenos o
antígenos tolerogénicos, para distinguirlos de los inmunógenos, que
generan inmunidad.
• Un solo antígeno puede ser un inmunógeno o un tolerógeno,
dependiendo de las condiciones en las que se muestre a los linfocitos
específicos
• La tolerancia a los antígenos propios, también llamada tolerancia
frente a lo propio, es una propiedad fundamental del sistema
inmunitario normal, y no tolerar lo propio da lugar a reacciones
inmunitarias contra antígenos propios (autógenos).
• Tales reacciones se llaman autoinmunidad, y las enfermedades que
causan se llaman enfermedades autoinmunes
 GENERALIDADES DE LA TOLERANCIA INMUNITARIA

• Los sujetos normales toleran sus propios antígenos porque

los linfocitos que reconocen los antígenos propios mueren o
son inactivados o porque la especificidad de estos linfocitos
cambia.
• La tolerancia se debe al reconocimiento de antígenos por
linfocitos específicos
• La tolerancia frente a lo propio puede inducirse en linfocitos
autorreactivos inmaduros en los órganos linfáticos
generadores (tolerancia central) o en linfocitos maduros en
zonas periféricas (tolerancia periférica)
• La tolerancia central se produce durante una fase de la
maduración de los linfocitos en la que el encuentro con el
antígeno puede llevar a la muerte celular o a la sustitución del
receptor para el antígeno autorreactivo por uno que no sea
autorreactivo.
 Generalidades tolerancia…….
• La tolerancia periférica se induce cuando los linfocitos maduros
reconocen antígenos propios y mueren por apoptosis, o se hacen
incapaces de activarse tras exponerse a ese antígeno.
• La tolerancia periférica también la mantienen linfocitos T reguladores
(T reg) que suprimen activamente a los linfocitos específicos frente a
antígenos propios.
• Algunos antígenos propios son secuestrados por el sistema
inmunitario y otros pueden ser ignorados.
• Los antígenos extraños sin señales coestimuladoras pueden inhibir las
respuestas inmunitarias al inducir tolerancia en linfocitos específicos.
• La inducción de tolerancia inmunitaria se ha explotado como un
método terapéutico para evita r respuestas inmunitarias lesivas.
 Tolerancia central de los Linfocitos T
• Durante su maduración en el timo, muchos
linfocitos T inmaduros que reconocen antígenos
con avidez alta son eliminados y algunas de las
células supervivientes de la línea CD4+
evolucionan a linfocitos T reguladores
• Algunos linfocitos T CD4+ autorreactivos que se
encuetran con antígenos propios en el timo no
son eliminados, sino que se diferencian en
linfocitos T reguladores específicos frente a estos
antígenos
Tolerancia central del linfocito T . El reconocimiento de los antígenos
propios por los linfocitosT inmaduros en el timo puede llevar a la muerte
de las células (selección negativa o eliminación) o al desarrollo de los
linfocitosT reguladores que entran en los tejidos periféricos.
 Tolerancia periférica en el linfocito T

• Los mecanismos de la tolerancia periférica:

1.- Anergia (falta de respuesta funcional),
2.- La supresión de los linfocitos T reguladores
3.- La eliminación (muerte celular).
1.- Anergia
La exposición de los linfocitos T
CD4+ maduros a un antígeno sin
coestimulación o inmunidad
innata puede hacer a las células
incapaces de responder a ese
antígeno.
En este proceso, llamado
anergia, las células
autorreactivas no mueren, sino
que pierden su capacidad de
responder al antígeno
2.- Supresión de los linfocitos T
Los linfocitos T reguladores son un subgrupo de
linfocitos T CD4+ cuya función es suprimir las
respuestas inmunitarias y mantener la
tolerancia frente a lo propio
 Tolerancia en los Linfocitos B
La tolerancia de los linfocitos B es necesaria
para mantener la falta de respuesta a
antígenos propios independientes del timo,
como los polisacáridos y los lípidos.
La tolerancia del linfocito B también
interviene en la evitación de respuestas de
anticuerpos a antígenos proteínicos.
• Tolerancia central de los linfocitos B
Los linfocitos B inmaduros que reconocen antígenos propios
en la médula ósea con afinidad alta cambian su especificidad
o son eliminados
• Tolerancia periférica de los linfocitos B
Los linfocitos B maduros que reconocen antígenos propios en
los tejidos periféricos sin linfocitos T cooperadores
específicos pueden perder su capacidad de respuesta
funcional o morir por apoptosis
 AUTOINMUNIDAD
• La posibilidad de que el sistema inmunitario de un sujeto pueda reaccionar
contra antígenos análogos y causar una lesión tisular la advirtieron los
inmunólogos en el momento en que se reconoció la especificidad del sistema
inmunitario frente a los antígenos extraños. A principios del siglo xx, Paul
Ehrlich acuñó la frase bastante melodramática «horror autotoxicus» para las
reacciones inmunitarias perjudiciales («tóxicas») contra lo propio.
• La autoinmunidad es una causa importante de enfermedad en los seres
humanos y se calcula que afecta al menos al 2-5% de la población
estadounidense. El término autoinmunidad se usa a menudo de forma errónea
para cualquier enfermedad en la que la lesión tisular se acompañe de
reacciones inmunitarias, aunque sea difícil o imposible establecer la causalidad
de las respuestas inmunitarias contra antígenos propios en estos trastornos.
• Como la inflamación es un componente destacado de estos trastornos, a veces
se agrupan bajo el epígrafe de enfermedades inflamatorias inmunitarias, lo que
no implica que la respuesta patológica se dirija contra antígenos propios
• Los factores que contribuyen al desarrollo de la autoinmunidad son la
propensión génica y los desencadenantes ambientales, como las infecciones y la
lesión tisular local
Características generales de las enfermedades
autoinmunes
• Las enfermedades autoinmunes pueden ser
sistémicas o específicas de órganos, dependiendo
de la distribución de los autoantígenos que se
reconozcan
• Varios mecanismos efectores son responsables
de la lesión tisular en diferentes enfermedades
autoinmunes
• Las enfermedades autoinmunes tienden a ser
crónicas, progresivas y a perpetuarse a sí
mismas.
 Anomalías inmunitarias que conducen
a la autoinmunidad
• Tolerancia o regulación defectuosas. El fallo
de los mecanismos de autotolerancia en los
linfocitos T o B, que conduce a un
desequilibrio entre la activación y el control
del linfocito, es la causa subyacente de todas
las enfermedades autoinmunes.
• Presentación anómala de antígenos propios.
• La inflamación o una respuesta inm unitaria
innata inicial.
 Papel de las infecciones en la
autoinmunidad
• Las infecciones víricas y bacterianas pueden
contribuir al desarrollo y la exacerbación de la
autoinmunidad .
• Algunas infecciones pueden proteger contra el
desarrollo de la autoinmunidad
• La microbiota intestinal y cutáneo puede influir
en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes
 Otros factores en la autoinmunidad
• Las alteraciones anatómicas en los tejidos,
causadas por la inflamación (posiblemente
secundaria a las infecciones), la lesión
isquémica o el traumatismo, pueden provocar
la exposición de antígenos propios que
normalmente están ocultos al sistema
inmunitario
• Las influencias hormonales desempeñan cierto
papel en algunas enfermedades autoinmunes
Inmunología del
trasplante
QUE ES UN TRANSPLANTE?
Tipo de trasplantes

Autoinjerto
el tejido propio transferido desde un sitio del cuerpo hacia otro en el mismo individuo. Ejemplos de autoinjertos
realizados son la transferencia de piel sana a una zona quemada de ésta y uso de vasos sanguíneos sanos para reemplazar
arterias coronarias bloqueadas.
Isoinjerto
es el tejido transferido entre individuos idénticos desde el punto de vista genético. En cepas endogámicas de ratones se
puede practicar un isoinjerto desde un ratón singénico hacia otro ratón de la misma clase. En el ser humano se puede
llevar a cabo un isoinjerto entre gemelos genéticos idénticos (monocigotos).
Aloinjerto
es el tejido transferido entre miembros genéticos diferentes de la misma especie. En ratones el aloinjerto se efectúa
mediante transferencia de un tejido o un órgano de una cepa a otra. En el ser humano, los injertos de órganos de un
individuo a otro son aloinjertos, a menos que donante y receptor sean mellizos idénticos.
Xenoinjerto
es el tejido trasplantado entre especies diferentes (p. ej., injerto de un corazón de babuino a un ser humano). En virtud
de la escasez considerable de órganos donados, hoy se considera con mucha seriedad la crianza de animales con el
objetivo específico de que sirvan como donantes de órganos para personas. Los autoinjertos y los isoinjertos suelen ser
bien aceptados, gracias a la identidad genética entre el injerto y el hospedador.
Como el aloinjerto es diferente desde el punto de vista genético al hospedador, por lo general el sistema inmunitario lo
reconoce como extraño y, por este motivo, lo rechaza. Desde luego, los xenoinjertos son los que plantean la disparidad
genética más grande y, en consecuencia, suscitan una reacción intensa de rechazo.
Modelo experimental en ratones
Tipos de trasplante
De acuerdo a la localización
Tipos de trasplante según la relación entre donante y
receptor
Trasplantes más frecuentes
Tipos de trasplante y rechazo
 Alorreconocimiento

Reconocimiento directo
Alorreconocimiento
Alorreconocimiento
Reconocimiento
Reconocimiento
Aloinjertos
 Reacción de Arthus
la reacción de Arthus es un clase local de reacción de hipersensibilidad tipo III. Es un área
localizada de necrosis tisular como consecuencia de una vasculitis aguda por inmunocomplejos,
surgida habitualmente en la piel. En contraste con las reacciones de tipo I mediadas por IgE, que
aparecen inmediatamente, la lesión de Arthus se desarrolla al cabo de unas pocas horas y
alcanza un máximo entre las 4 y 10 horas tras la inyección del antígeno. Se produce porque:
La formación o sedimentación de inmunocomplejos es extraordinariamente localizada (ej.,
inyección intracutánea de antígeno en huéspedes previamente sensibilizados portadores del
anticuerpo circulante apropiado).
El antígeno relevante es plantado(depositado) sólo en el interior de un tejido particular (ej.,
glomérulo renal), con la posterior formación del inmunocomplejo in situ.-
HLA
Linfocitos T
Histocompatibilidad
Rechazo Hiperagudo
Rechazo agudo
Rechazo Crónico
Rechazo Hiperagudo
Rechazo agudo
Rechazo Crónico
 Inmunosupresión
Activación

TRASPLANTE
Sistema Inmunitario

Rechazo Inmunosupresión
RESPUESTA INMUNITARIA A LOS
ALOINJERTOS
PATRONES Y MECANISMO DE RECHAZO
DEL ALOINJERTO
PREVENCION Y TRATAMIENTO DE RECHAZO A ALOINJERTOS.
Las estrategias usadas en la práctica clínica y en modelos experimentales
para evitar o retrasar el rechazo, son la inmunosupresión general y la
minimización de la intensidad de la reacción alógena específica.
 Los inhibidores de lacalcineurina
Es una enzima, dependiente del calcio que
efectúa una regulación positiva de las vías de

transducción de señales en los linfocitos T,

Ciclosporina y FK506 (tacrolimús)
favoreciendo la transcripción de los genes de
diversas citocinas.
La ciclosporina es una Tacrolimus es un
Activar el factor de transcripción sustancia derivada de un antibiótico
NFAT (factor nuclear de linfocitos hongo.
T activados). La transcripción de
la IL-2.

bloqueo

La proliferación y diferenciación dependientes de la IL-2

de los linfocitos T.

• Inhibidores de las vías de transmisión de señales del

linfocito T
Fármacos que interfieren en la transmisión de señales.
 RAPAMICINA
El fármaco inmunosupresor rapamicina (sirolimús) inhibe
la proliferación del linfocito T mediada por el factor de crecimiento.

Complejo rapamicina-FKBP

se une e inhibe la enzima

Proteína necesaria para la traducción
celular llamada diana en
de proteínas, que promueve la
los mamíferos del
supervivencia y la proliferación
complejo rapamicina 1
celular.
(mTORC1)

Al inhibir la función de mTORC1, la

rapamicina bloquea la proliferación
del linfocito T impulsada por la IL-2.
 Antimetabolitos Inhiben la proliferación de los precursores
Micofenolato de Mofetilo (MMF): linfocíticos durante su maduración y también
matan a los linfocitos T maduros.

Bloquea una isoforma específica del

linfocito de la monofosfato de inosina
deshidrogenasa (enzima).

• Las toxinas metabólicas que matan a

los linfocitos T en proliferación.

Fármacos con función inductora de

la citotóxidad
Anticuerpos antilinfocíticos bloqueantes de la función o
eliminadores

Anticuerpo monoclonal múrido llamado OKT3, que es específico

frente a la CD3 humana.

Reducen los linfocitos T circulantes mediante una activación del sistema del
complemento para que elimine a los linfocitos T o mediante su opsonización
para su fagocitosis.
Fármacos antinflamatorios

Los fármacos antiinflamatorios, en concreto los corticoesteroides, se usan

con frecuencia para reducir la reacción inflamatoria.

Bloquear la síntesis y la secreción de citocinas, como el factor de necrosis

tumoral (TNF) y la IL-1, y otros mediadores inflamatorios, como las
prostaglandinas, las especies reactivas del oxígeno y el óxido nítrico,
producidos por los macrófagos y otras células inflamatorias.

• La reducción del reclutamiento de leucocitos, de la inflamación y del

daño del injerto.
 La radiación linfoide total elimina los linfocitos:

Radiación para eliminarlos en el receptor de trasplante inmediatamente

antes de que reciba el injerto. Timo, bazo y ganglios linfáticos antes
de la cirugía de trasplante.
 UNIVERSIDAD TECNICA DE MANABÍ
INMUNIDAD CONTRA
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
CARRERA DE LABORATORIO CLÍNICO
CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA II
MICROORGANISMOS

Dra. Liliana
INMUNIDAD CONTRA AGENTESRivas
INFECCIOSOS
Cátedra de Inmunología
Escuela de medicina
“Dr. José Ma Vargas”-UCV
 INMUNIDAD CONTRA
MICROORGANISMOS
1. Inmunidad.
2. Infección.
3. Inmunidad frente aDra. Liliana Rivas
bacterias
extracelulares. Cátedra de Inmunología
Escuela de medicina
4. Inmunidad frente a bacterias
“Dr. José Ma Vargas”-UCV
intracelulares.
5. Inmunidad frente a hongos.
6. Inmunidad frente a virus.
7. Inmunidad frente a parásitos.
 INMUNIDAD CONTRA
OBJETIVOS
MICROORGANISMOS
✓Comprender el concepto y inmunidad e infección.

✓Conocer la importancia Dra.

tanto de Rivas
Liliana la inmunidad innata como
adaptativa y cómo funcionan antedelaInmunología
Cátedra llegada de un agente infeccioso.
Escuela de medicina
✓Explicar cómo evaden algunos microbios el sistema
“Dr. José Ma Vargas”-UCV
inmunitario
produciendo enfermedades.
GENERALIDADES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS A LOS
MICROBIOS
INMUNIDAD CONTRA
La defensa contra los microorganismos se lleva a cabo mediante los mecanismos
efectores de lasMICROORGANISMOS
inmunidades innata y adaptativa.

El sistema inmunitario responde de una forma concreta y especializada a las

distintas clases de microbios para combatir con la mayor eficacia posible a cada
uno de los microorganismos infecciosos.
Dra. Liliana Rivas
En la supervivencia y la patogenicidad de los microbios en un anfitrión influye de
forma importante la capacidadCátedra de Inmunología
de los microbios de evadirse de los mecanismos
efectores de la inmunidad o de resistirse
Escuela dea ellos.
medicina
Muchos microbios establecen infecciones latentes o persistentes en las que la
“Dr.pero
respuesta inmunitaria controla, a Vargas”-UCV
JosénoMelimina, al microbio, y el microbio
sobrevive sin propagar la infección.

En muchas infecciones, la lesión tisular y la enfermedad pueden deberse a la

respuesta del anfitrión frente al microbio en lugar de al propio microbio. La
inmunidad es necesaria para la supervivencia del anfitrión, pero también tiene el
potencial de producir lesiones en el anfitrión.

Los defectos hereditarios y adquiridos en la inmunidad innata y adaptativa son

causas importantes de propensión a las infecciones .
 INMUNIDAD CONTRA
Los seres humanos tienen tres líneas básicas de protección contra la
infección porMICROORGANISMOS
los microbios que bloquean su entrada, propagación en el
cuerpo y colonización inapropiada.
1. Barreras naturales, la piel, las mucosas, el epitelio ciliado, el ácido
gástrico y la bilis, restringen la entrada del microorganismo.

2. Defensas inmunitarias innatasDra.que no son

Liliana específicas frente al
Rivas
antígeno, como la fijación de el complemento, los neutróf células
Cátedracitolíticos
dendríticas (CD) y los linfocitos de Inmunología
espontáneos (NK, natural
killer), proporcionan respuestas locales
Escuela rápidas que actúan en el sitio
de medicina
de la infección y pueden restringir el crecimiento y la propagación del
microorganismo. “Dr. José Ma Vargas”-UCV

3. Respuestas inmunitarias adaptativas específica al antígeno, tales

como los anticuerpos y los linfocitos T ,
INMUNIDAD CONTRA
MICROORGANISMOS
La principal función fisiológica
del sistema inmune es
Dra. Liliana Rivas
Cátedra de Inmunología
Proteger contrade
Escuela lasmedicina
infecciones.

“Dr. José Ma Vargas”-UCV

Para que esto funcione bien

Reconocimiento
de lo propio y de
lo ajeno
INMUNIDAD CONTRA
MICROORGANISMOS

Dra. Liliana Rivas

Cátedra de Inmunología
Escuela de medicina
“Dr. José Ma Vargas”-UCV
INMUNIDAD CONTRA
MICROORGANISMOS

Dra. Liliana Rivas

Cátedra de Inmunología
Escuela de medicina
“Dr. José Ma Vargas”-UCV
INMUNIDAD CONTRA
MICROORGANISMOS

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Escuela de medicina
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INMUNIDAD CONTRA
MICROORGANISMOS

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INMUNIDAD CONTRA
MICROORGANISMOS

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MICROORGANISMOS

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MICROORGANISMOS

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MICROORGANISMOS

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MICROORGANISMOS

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INMUNIDAD CONTRA
MICROORGANISMOS

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Escuela de medicina
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 Efectos del reconocimiento mediante
Receptores PAMP
(receptores para patron molecular asociado a
microorganismos patogenos)

La unión del patógeno al receptor induce:

1. Opsonización y Fagocitosis.
2. Activación de fagocitos (Interacción LPS/Receptores Toll)
3. Inicio de la respuesta inflamatoria:
1. Respuesta muy rápida
2. Sin necesidad de expansión clonal
 Efectos del reconocimiento mediante
Receptores PAMP

3.- Activación endotelial:

▪ Expresión de P y E-selectinas
▪ Reclutamiento leucocitario
▪ Producción de ICAM y VCAM
▪ Extravasación leucocitaria
4.- Acción efectora en el foco infeccioso
 Efectos del reconocimiento mediante
Receptores PAMP

Son mediadores de otras funciones:

1. Quimiotaxis de células inflamatorias

2. Inducción de moléculas efectoras de la Inmunidad
Innata (respuesta fase aguda).

3. Iniciación de la respuesta inmune adaptativa.

Consecuencias de la activación por Receptores
Toll-like: Síntesis de citocinas
INMUNIDAD ADAPTATIVA
 1. Se inicia cuando la infección sobrepasa la
defensa innata y genera una dosis umbral
de antígeno que es transportado a los OLS
y presentado a los linfocitos T.

2. El antígeno induce una respuesta inmune

adaptativa que sólo será eficaz después de la
expansión clonal de las células antígeno específicas.
3. Este proceso de multiplicación y maduración celular
requiere varios días (96-120 h)

4. La acción coordinada de las células TCD4+, TCD8+

y B efectoras (plasmáticas) elimina la infección y
protege contra la reinfección.
Especialización de los linfocitos Th
Especialización de los linfocitos Th
Ámbitos del desarrollo de la enfermedad

EXTRACELULAR: INTRACELULAR:

- Tisular Intersticial - Vesicular

- Citoplasmático

El Sistema Inmune actuarán dependiendo del ámbito de

la infección y de la experiencia previa frente al agente

La respuesta frente a bacterias extracelulares o

intracelulares es diferente
 Bacterias Bacterias
EXTRACELULARES INTRACELULARES

RESPUESTA INMUNITARIA
Niveles de defensa del huésped frente a
la invasión por microorganismos
1.- Inmunidad Innata:
– Inflamación
– Fagocitosis
– Lisis mediada por complemento
2.- Inmunidad Adaptativa:

1.- Bacterias extracelulares

• Respuesta humoral
2.- Bacterias intracelulares
• Respuesta celular
INMUNIDAD CONTRA
MICROORGANISMOS

Dra. Liliana Rivas

Cátedra de Inmunología
Escuela de medicina
“Dr. José Ma Vargas”-UCV
RESPUESTA INMUNE FRENTE A
BACTERIAS EXTRACELULARES
 Respuesta innata frente a bacterias extracelulares

Reconocimiento
Selectivo
bacteria piel
Limitado a patógenos
(PAMPs) y componentes
nocivos (derivados de
células muertas o
alteradas) Célula NK Célula dendrítica inmadura

Activación
Macrófago
Mastocito
Mecanismos
efectores
Muerte del patógeno
lisis
fagocitosis Complemento
(favorecida por opsoninas) Monocito
Vaso sanguíneo
Inflamación
mediada por moléculas Neutrófilo
vasoactivas y
quimiotácticas
 Mecanismo de la Respuesta
Inmune Innata
Mecanismos:

1. Activación del complemento por vía

alterna o de las lectinas (opsonización, lisis
celular)

2. Fagocitosis

3. Respuesta inflamatoria
 Remoción de bacterias
extracelulares

1.- Opsonización por complemento

– (C3b-CR1) CR3, CR4

2.- Lisis por CAM

3.- C3a, C4a, C5a (anafilotoxinas):
– Vasodilatación por liberación de mediadores
derivados de mastocitos:
• Histamina, PG, LT
– Quimiotaxis de neutrófilos y monocitos
Respuesta Adaptativa:
Producción de anticuerpos
 Respuesta Inmune Humoral

Y NEUTRALIZACIÓN
LPS
Y OPSONIZACIÓN Y
+ FAGOCITOSIS

Ac • Lisis
C ACTIVACIÓN
DEL C’
• Inflamación
• Fagocitosis
Neutralización de toxinas bacterianas por
Anticuerpos
 Endotoxinas

LPS:
– Bacterias Gram negativas
– Activación de macrófagos
– Liberación de grandes cantidades de IL-1 y
TNF
– Pueden llevar al shock séptico
 Exotoxinas
Toxina diftérica:
– Lesión diseminada: corazón, hígado, riñón

– Cadena de Enlace
• Unión a receptores gangliósidos

• Formación de complejos toxina-Ac y depuración

de los complejos por el sistema mononuclear fagocítico
Mecanismos de evasión de
Bacterias Extracelulares

▪ Inhibición de la activación del complemento

▪ Resistencia a la fagocitosis

▪ Resistencia a anticuerpos

▪ Variación antigénica

▪ Eliminación de productos intermedios del oxígeno

RESPUESTA INMUNE FRENTE A
BACTERIAS INTRACELULARES
 Mecanismo Patogénico

• Tienen la capacidad para sobrevivir y multiplicarse

en el interior de los fagocitos
• Poco tóxicas, las células infectadas sobreviven
• Incubación larga y enfermedad persistente:
Facultativas: Obligadas

- M. Tuberculosis - Rickettsiae
- M. Bovis - Chlamydiae
- M. Leprae - C. Pneumoniae
- L. Monocytogenes
 Inmunidad innata frente
BACTERIAS INTRACELULARES

• DC: IL-12
• NK: interferon tipo II (IFN)
 Inmunidad innata frente Bacterias
Intracelulares
• Células NK:
• las bacterias intracelulares inducen la
activación de células NK, ya sea
directamente o mediante la producción de
citocinas (IL-12) derivadas de macrófagos.

• Las células NK activadas secretan interferón

(IFN-γ), que es a su vez un potente activador
de los macrófagos, mejorando su capacidad
fagocítica y microbicida.
 Inmunidad innata frente Bacterias
Intracelulares
• Células NK:
– Activación de NK por interferón (citólisis)
– Reconocimiento de células infectadas (MHC-I)
Activación de macrófagos en la respuesta TH1
Desarrollo de Granulomas
 Mecanismos de evasión de las
Bacterias Intracelulares

▪ Inhibición de la formación del fagolisosoma: bloqueo

de la fusión del fagosoma con el lisosoma
(Mycobacterium avium)

▪ Eliminación de productos intermediarios del oxigeno

(Micobacterias)

▪ Interrupción de la membrana del fagosoma, escape al

citoplasma (Listeria monocytogenes)
VIRUS
 VIRUS
Parásitos intracelulares obligados que dependen de la
célula infectada para poder llevar a cabo su
replicación.

Los virus se replican utilizando la maquinaria

metabólica de las células para la síntesis de sus ácidos
nucleicos y proteínas.
 La infección viral
• Usan receptores de
superficie que se une a
moléculas de membrana
en la célula huésped.

▪ Citopáticos
▪ No citopáticos:
-Con alteración de la función
celular.
-Sin alteración de la función
celular.
Fisiopatología de las Infecciones
víricas

Producen enfermedad por varios

mecanismos:

1.- Interfieren con la síntesis proteíca celular:

– Muerte celular (Virus Citopáticos)

2.- Síntesis de proteínas virales.

– Infección latente (Virus NO Citopáticos) pueden
reactivarse cuando huésped pierde su
inmunocompetencia.
 Vías de entrada
1.- Piel
2.- Mucosa
3.- Tracto respiratorio
4.- Tracto intestinal

Para su propagación necesita:

1. Hospedador susceptible (no inmunizado)
2. Replicación viral y expansión en el hospedador
3. Transmisión a nuevo hospedador
Tipos de Infección
Aguda Latente
 Duración: Días  Duración: Infección aguda
y recurrente.
 Interacción inmunológica:
Respuesta del sistema  Interacción inmunológica:
inmune, elimina la Existe respuesta, pero es
infección. ineficaz para prevenir las
recaídas. La inmuno-
 Ejemplos: catarro común, supresión condiciona las
poliomielitis recaídas.

 Ejemplos: Herpes simplex

Tipos de Infección
Cronica Lenta
 Duración: Variable.  Duración: Meses a años

 Interacción inmunológica:  Interacción inmunológica:

El virus persiste y se Desarrollo de la
recupera. La respuesta enfermedad inexorable, no
inmune no influye en el afectado por la respuesta
patrón de la enfermedad. inmune. Curso fatal.
Presencia de priones.
 Ejemplos: Rubeola,
Hepatitis B, otros.  Ejemplo: Kuru, Creutzfeld-
Jacob, otros.
Inmunidad
Antiviral
 La inmunidad contra los
virus debe ser capaz de
actuar en las distintas
poblaciones de células
infectadas.

 previo a la invasión celular,

en la etapa inicial de la
infección

 después de la invasión
cuando los virus son
inaccesibles a los
anticuerpos y fagocitos.
Fases de la respuesta Inmune
viral
 Inmediata:Innata,  NK, Ausencia receptores
inespecífica, sin memoria celulares.
(menos de 4 h).
 Interferones (IFN) α, β; NK
 Temprana: Inespecífica, activadas por IFN gamma.
inducible, sin memoria
 Anticuerpos específicos
 (4 a 96 h).
 Células T
 Tardía:Específica, inducible,
con memoria, células T  Linfocitos T citotóxicos
específicas (más de 96 h).
Relaciones entre Células y
Virus
 Algunos virus no dañan funciones vitales de la
célula, pasan desapercibidos y no despiertan
una respuesta inmune efectiva.

 Tienen un efecto sutil, persistente, alterando una

función especializada de la célula, no esencial
para su supervivencia, pero sí para el organismo.

 Ejemplo: LCMV (virus de la coriomeningitis

linfocítica)
Naturaleza de la reacción
virus-hospedero
 Parámetros virales: Citopatogenicidad,

 Cinética, tropismo celular y tisular, susceptibilidad

a otros mecanismos de resistencia (IFNs).

 Variables del sistema inmune: Especificidad,

cinética, duración de inmunidad humoral y
celular.

 Mecanismos efectores no específicos:

complemento, interleucinas y fagocitos
Factores en la
Patogenicidad Viral en
Infecciones Crónicas
 Composición genómica del virus

 Estrategias de replicación

 Inducción de respuestas de inmunidad innata

 Sensibilidad a los mecanismos de la inmunidad

innata

 Mecanismos de escape viral a la inmunidad

adaptativa
Restricción
MHC
 El reconocimiento por
células T está
restringido por el MHC
del individuo que es
un grupo de genes
extremadamente
polimórficos.

 Existe restricción
MHC I y MHC II
Los Interferones (IFNs)
 Proteínas capaces de interactuar con células no
infectadas y producir un estado “antiviral”,
estimulando la síntesis de proteínas que
interfieren con la transcripción y la traducción
del RNA viral. Su producción se debe a la
infección viral y a otros estímulos.

 Existen IFNs (tipo I) α y β procedentes de todas

las células nucleadas, infectadas por virus.

 El IFN I se produce principalmente por las

células:precursor células dendríticas/ células
productoras IFN tipo I “profesionales”.
Interferón γ
 El interferón γ se produce en células T, N K,
por exposición a antígenos específicos y
activa monocitos y macrófagos,
mejorando su habilidad para procesar y
presentar antígenos.

 El IFNγ activa las células NK y las células

efectoras de ADCC dando origen a los
síntomas: fiebre, malestar y mialgia.

 El TNF también tiene efectos antivirales.

 Células NK y Virus
 Las células NK son
importantes factores en la
inmunidad innata antiviral,
 IFNs alfa y beta y otras
citocinas regulan la respuesta
de NK :citotoxicidad,prolifera-
ción y producción de
gamma IFN.
 Ciertas infecciones virales
inducen a IL-12 a modular
producción de IFN gamma
por NK y a mecanismos
antivirales.
 También aumenta el
potencial lítico de las células
NK cuya función principal es
matar las células infectadas
por virus.
 modula la expresión de
moléculas MHC,
aumentando la expresión de
las moléculas MHC clase I e
inhibiendo las de clase II. Así
mejora la eficiencia de los
linfocitos T citotoxicos que
reconocen antígenos
extraños asociados a
moléculas MHC de clase I.
Células NK
 las células NK lisan muchas
células infectadas por virus,
constituyendo uno de los
mecanismos efectores
principales en los estadíos
iniciales de la infección
viral.

 Además del IFN tipo 1, el

IFN-γ, el TNF y la IL-2,
aumentan el potencial lítico
de estas células.
 En las etapas iniciales de la infección, los
anticuerpos específicos dirigidos contra:
 Envoltura
 Cápsides
 Adsorción
 Impiden la unión con el receptor celular
(Neutralizantes) Anticuerpos
Anticuerpos

La IgA de las
mucosas es
importante en
la
neutralización
de virus que
ingresan al
organismo por
vía respiratoria
o digestiva
Linfocitos T Citotóxicos
 a) lisis de las células
infectadas por liberación de
gránulos que contienen,
entre otras macromoléculas,
una proteína formadora de
poros (perforina)

 b) estimulación de enzimas
intracelulares que degradan
los genomas virales;

 c) secreción de citoquinas,
más específicamente IFN-γ y
linfotoxina (LT), en menor
grado IL-2.
Evasión Viral
 Expresión restringida de genes virales.
 Infección de sitios inmunológicamnte
privilegiados.
 Escape viral de reconocimiento por anticuerpos.
 Supresión de las moléculas de superficie
requeridas para reconocimiento por células T.
 Interferencia con la presentación del antígeno.
 Interferencia con la función de citocinas y
quimiocinas.
 Tolerancia inmunológica.
Evasión Inmune Viral
 Interferón : virus hepatitis B (inhibicion de IFN)

 Función celular inmunológica : Destruccion de

linfocitos T CD4 VIH

 Disminución de la presentación del anfígeno:

Bloquea las moleculas MCHI , CMV , Herpes
simple

 Inhibición de la inflamación: inhibicion de IL 1 y

TNF Adenovirus Poxvirus
Evasión Inmune
Viral
 Variabilidad: En muchos
virus se ha identificado un
gran número de tipos
serológicamente diferentes

 Respuesta humoral :
variación antigénica
ejemplo VIH , Gripe. La
capacidad viral de variar
antigénicamente es uno
de los mecanismos de
evasión más difundido
Virus VIH
 VIH, se observa una
importante variabilidad
genética, en los genes env,
por errores cometidos por la
enzima transcriptasa
reversa que pueden
conducir a cambios de
hasta un 30% en

 Regiones hipervariables de
la Gp 120
Virus influenza
 Menor o deriva antigénica,
resultado de mutaciones
puntuales en genes que
codifican para HA y NA

 Mayor o cambio
antigénico, que obedecen
a sustituciones o
reordenamientos de
segmentos enteros de ARN
Supresión de la respuesta
inmune
 Virus capaces de infectar células del sistema
inmune, linfocitos o macrófagos, alterando su
función e inhibiendo la inmunidad adaptativa.

 Este fenómeno de supresión inmune es visto en

infecciones causadas por VIH, virus Epstein Barr,
citomegalovirus y virus del sarampión, entre otros
Inmunidad frente a Virus
Inmunidad frente a Virus

• La respuesta INMUNE INNTA y ADAPTATIVA tiene

la finalidad de:

1.- Bloquear la infección celular

2.- Eliminar las células infectadas

Inmunidad frente a Virus

• Defensa Inmune:

–Virus libre: Antes de penetrar en la célula o

al salir de ella.

– Neutralizado y fagocitado.

– Virus intracelular: Inaccesible a anticuerpos

y fagocitos: Sólo vulnerable por CTL.
Mecanismo de la Respuesta
Inmune Innata

1.- Inhibición de la infección por los IFNs

tipo 1 (Interferones  y  )

2.- Destrucción de las células infectadas por

las NK
 Inmunidad Innata
Interferones tipo I ( y )

1. Resistencia transitoria de las células: Inhibe

replicación viral

2. Activación de genes que expresan proteínas

antivirales

3. Incremento de expresión de MHC-I y MHC-II

 Interferones tipo I

Interferón-α y β:

▪ Producido por las células infectadas.

▪ Se unen a receptor común de superficie celular.

▪ Inducen la transcripción de diferentes genes que

inician la producción de proteínas del huésped que:
 Interferones tipo I

1. Promueven un estado de resistencia a la

infección viral:

• Endoribonucleasa: Degrada RNA viral

• P1 kinasa: Inhibe la replicación viral

2. Aumenta la respuesta inmune frente a virus:

• Aumentan la expresión de moléculas de
histocompatibilidad.
•Activan a las células NK para matar células
infectadas por virus
Interferones tipo I ( y )
 Inmunidad Innata

Activación de células NK:

Se activan frente a células infectadas por virus:

▪ Mecanismo de activación ligado a alteraciones

en la expresión de moléculas de
histocompatibilidad en las células infectadas.
 Inmunidad Innata

Células NK:

▪ Activación de NK por: IFN- e IFN- (citólisis).

▪ Reconocimiento de células infectadas (MHC-I).

▪ Contienen algunas infecciones virales hasta el

desarrollo de linfocitos T citotóxicos especificas de
antígeno.
 Mecanismo de la Respuesta
Inmune Adaptativa

1.- Anticuerpos que

bloquean su entrada a la
célula huésped.

2.- Linfocitos T citotóxicos

que destruyen las células
infectadas.
 Mecanismo de la Respuesta
Inmune Adaptativa

▪ Respuesta humoral:
1.- Ac neutralizantes
• IgA secretora
• IgG

2.- Ac que inducen activación de Complemento

y opsonización de partículas virales.

– Complejos Ag-Ac: HS- III – vasculitis, nefritis,

artritis.
 Mecanismo de la Respuesta
Inmune Adaptativa

▪ Respuesta
celular:
– Linfocitos CTL-CD8+

– Th1
 Mecanismo de la Respuesta
Inmune Adaptativa

1. Frente a Partícula Viral:

Anticuerpos
▪ Neutralizar Infección (IgG, IgM, IgA)
▪ Aglutinación Viral (IgM)
▪ Activación de la fagocitosis (IgG, IgM)
Bloqueo de la infección viral por anticuerpos
neutralizantes
 Mecanismo de la Respuesta
Inmune Adaptativa

2. Frente a la Célula Infectada:

Citotoxicidad:

▪ Mediados por Células (CTL-CD8+)

▪ Mediada por Anticuerpos y células (ADCC)

▪ Mediada por anticuerpos y complemento (Vía Clásica)

 Mecanismo de la Respuesta
Inmune Adaptativa

Mecanismos: Varian con el tipo de

virus:
▪ La IgA es importante en la gripe.

▪ IgG en paperas y sarampión.

▪ Los CTL importante en todos (aunque no eliminan

infección por HIV).
 Mecanismos de evasión de la
respuesta Inmune Antiviral

• Variación antigénica (Rinovirus, virus de la influenza,

VIH)
• Inmunosupresión generalizada:
– Por infección directa de LS o MS (citotox/func.
alterada)
– Paramixovirus,sarampión,VEB,CMV,VIH
– VEB BCRF1 – homólogo IL-10-  Th1   IL-2, IFN-,
TNF

– Proteínas homólogas de receptores de citocinas: TNF,

IL-1, IFN-.
Variación Antigénica

▪ El virus de la influenza.

▪ VIH

▪ Rinovirus
▪ Las variaciones antigénicas ocasionan la emergencia
de nuevas cepas infecciosas
Producción de Homólogos de
los receptores de citoquinas

• Poxvirus: IL-1, TNF, INF-.

• Homólogos pueden actuar como antagonistas

competitivos
 Inmunosupresión

• El virus de Epstein Barr produce una proteína

homóloga a la IL-10: BCRF1.

• El VIH produce infección de células

inmunocompetentes.
 INMUNIDAD CONTRA
RESPUESTAS INMUNITARIAS ESPECÍFICAS CONTRA LOS HONGOS

MICROORGANISMOS
Las respuestas protectoras primarias a la infección por hongos se
inician mediante la unión de glúcidos micóticos de la pared celular a
los TLR y a la lectina dectina 1 y las llevan a cabo los neutrófilos, las
células epiteliales y otras células.
Dra. Liliana Rivas
Las respuestas TH17 y TH1 del linfocito T CD4 estimulan las
respuestas de neutrófilos Cátedra yde Inmunología
macrófagos.Los pacientes con
deficiencias mediadas porEscuela
los linfocitos T CD4 (p. ej., pacientes con
de medicina
SIDA) son más proclives a estas infecciones micóticas (oportunistas)
“Dr. José M Vargas”-UCV
a

. Las defensinas y otros péptidos catiónicos pueden ser importantes

en algunas infecciones micóticas (p. ej., mucormicosis, aspergillus) y
el óxido nítrico puede serlo frente a Cryptococcus y otros hongos. El
anticuerpo, como opsonina, puede facilitar la eliminación de los
hongos.
INMUNIDAD FRENTE A LOS
HONGOS.
Las infecciones por hongos son aquellas conocidas
como micosis.

El deterioro de la inmunidad
es el factor predisponente
para las micosis clínicamente
importantes.
 INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA FRENTE A LOS
HONGOS.
Macrófagos
Principales mediadores de
la inmunidad innata frente Neutrófilos
a los hongos

Pacientes con
neutropenia son muy
susceptibles a las
Suinsfteacncciioasnefusnmgicicidóatiscacosmo:
Interm e di ar io s re a ctivosdel
op o r tu n ist a s .
o
 INMUNIDAD INNATA Y
ADAPTATIVA FRENTE A
LOS HONGOS TNF e IL-12 por
Inhibe
los macrófagos

Cryptococcus neoformans Estimula producción de

IL-10
foto tomada de : a peach of a
pathogen: cryptococcus neoformans

Contrarresta la
activación
macrofágica
INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA
FRENTE A LOS HONGOS
La inmunidad
Las por candida
infeccionescelular es el suelen
mecanismo más importante
comenzar de la inmunidad
en las superficies mucosas y
parece que laadaptativa
inmunidadfrente
celular evita
a las la propagación
infecciones de los. hongos a los
por hongos
tejidos.

LT Respuesta THI protege al huésped.

CD4

eliminar las levaduras de C. neoformans.

LT
CD8 Respuesta TH II son lesivas.
INMUNIDAD FRENTE
A PARÁSITOS
INMUNIDAD CONTRA
MICROORGANISMOS

Dra. Liliana Rivas

Cátedra de Inmunología
Escuela de medicina
“Dr. José Ma Vargas”-UCV
INMUNIDAD CONTRA
MICROORGANISMOS

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INMUNIDAD CONTRA
MICROORGANISMOS

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