Los procesos dinámicos que ocurren en el organismo

se cumplen en medios esencialmente acuosos y las

reacciones bioquímicas se dan entre moléculas que
están en solución o que deben disolverse para
llegar al lugar de acción o efecto.
• De la misma manera transcurre la acción
terapéutica de los agonistas: su efecto final
depende de la capacidad para disolverse y
transferirse a través de las membranas biológicas.
 De allí la importancia de la correcta solubilización
de los fármacos que pongan de manifiesto una
máxima biodisponibilidad que le permita al
medicamento ejercer su efecto terapéutico tan
esperado por el paciente.
 Presentan una posología exacta y cómoda.
 Se prestan a correcciones organolépticas que
mejoran su aspecto: color, sabor, olor.
 Son menos irritantes para la mucosa estomacal que
los comprimidos, cápsulas, grageas.
 Los medicamentos de acción tópica son más
activos como lociones o fomentos, que como
suspensiones o pomadas.
 Muchas sustancias medicamentosas son menos
estables en solución que en estado seco o
interpuestas en excipientes inmiscibles.
 En general son mas frecuentes y mas graves las
incompatibilidades físicas y químicas.
 Son más fácilmente atacables por bacterias y
hongos.
 Farmacotécnicamente entendemos por

“disolución” a la dispersión sin reacción química de

una o mas sustancias en un medio líquido, simple
o complejo, con formación de una fase líquida
transparente y homogénea.
 Aparece aquí el término FASE como parte
homogénea físicamente diferenciable en un
sistema y separada por límites bien definidos de
las otras partes del sistema.

Ej.: solución acuosa de Na Cl 0,9% es un sistema

monofásico, líquido.
 SOLVENTE: AGUA

SOLUTO: Na Cl

Para condiciones termodinámicas bien definidas

podemos decir que:

Soluto sólido soluto disuelto

 La cantidad de soluto que puede dispersarse en
una cantidad dada de solvente es LIMITADA y
pronto se llega a un equilibrio que no me permite
disolver mas soluto. En este punto se tiene una
SOLUCION SATURADA.
 Este concepto es clave en la práctica
farmacotécnica porque estas relaciones extensivas
entre soluto y solvente me dan el dato de la
SOLUBILIDAD.
 Por ejemplo:
NaCl es muy soluble en agua, su solubilidad es de 1g
en 2,8 ml de agua a 25°C o lo que es lo mismo, al
31,7% p/v.
Estos valores son los de saturación a 25°C.

• Solución Concentrada
• Solución Diluida
• Solución Sobresaturada
 Aunque bastante inestables, las soluciones
sobresaturadas , pueden ser estabilizadas
permitiendo vehiculizar una mayor cantidad de
fármaco en un volumen menor.

 Por ejm: glúcidos de uso farmacéutico tienen

tendencia a formar este tipo de soluciones.
 Otro ejemplo es el alcohol boricado a saturación

( gotas óticas).
 A veces se puede pasar el límite de la solubilidad
modificando la estructura físico química del
solvente.

Por ejemplo, la cafeína se disuelve en agua un poco

más de al 2%, pero utilizando una solución acuosa
de benzoato de sodio al 35%, admite mas de 25%
de cafeína en solución.
 Este fenómeno se conoce como HIDROTROPÍA y se
define como el incremento de la solubilidad
acuosa de una sustancia utilizando soluciones
concentradas de otros materiales neutros.
 En otras ocasiones es posible incrementar la
solubilidad con el empleo de concentraciones
bajas de un tercer material, lo que se conoce como
SOLUBILIZACIÓN.
Por ejm sustancias tensioactivas que aumentan la
solubilidad de diversos fármacos ( tween, spam).
 Resumiendo:

La solubilidad expresa el grado de transferencia de

masa del sólido a la solución y así hablamos de:

• solutos muy solubles

• solubles
• poco solubles
• insolubles
 Desde el punto de vista químico debemos emplear
magnitudes coligativas de la materia, es decir las
que dependen del número de partículas
(moléculas, solvatos o iones) que se encuentran en
solución.

• M (moles soluto/l solución)

• m (moles soluto/ 1000 g solvente)
• N (N° Eq/ l solución)
• X fracción molar (N° de moles de un constituyente/
N° total de moles).
REGLA DE LAS FASES: (GIBBS)
Relaciona el efecto de las variables independientes
sobre las diversas fases que pueden existir en un
sistema en equilibrio. Se expresa como:

L= C – F + 2

L= N° de grados de libertad del sistema

C= N° de componentes del sistema
F= N° de fases presentes.
  SOLUBILIDAD DE LÍQUIDOS EN LÍQUIDOS:

Cuando se mezclan dos líquidos puede suceder que:

A- Ambos son solubles uno en el otro en todas

proporciones.

B- Son miscibles parcialmente, en proporciones

definidas.

C- Son insolubles entre sí.

 Como regla general:

_ Los líquidos de polaridad semejante son miscibles

entre sí y los que tienen polaridades disímiles son
insolubles mutuamente.
Por ejemplo, el agua que es polar disuelve con
alcoholes, glicoles y otros líquidos polares o
semipolares.
El cloroformo a su vez con benceno, éter, que son
apolares.
 SOLUBILIDAD DE SÓLIDOS EN LÍQUIDOS

Representan los casos más frecuentes en la práctica

farmacéutica.

Los sólidos exhiben una solubilidad limitada en los

líquidos, que depende de varios factores, como
por ejemplo, la naturaleza de ambos.

Por ejemplo: Na Cl es soluble en agua, pero no en

parafina.
 La disolución de un sólido en un líquido implica su
desorganización espacial: en general es cristalino y
la red puede ser iónica(gran E de enlace) o
molecular(E de enlace mas débil).

 El primer paso es la separación de la partícula

elemental de la red y su ingreso al solvente, lo que
requiere que la afinidad (E de unión) entre esa
partícula y el solvente sea superior a la que existe
entre las partículas del soluto y a las del solvente.
 Etapas energéticas del proceso de disolución

Etapa 1: extracción de una molécula desde el soluto.

Energía potencial = µBB Cambio de Energía = +µBB

Etapa 2: creación de un espacio en el solvente.

Energía potencial = µAA Cambio de Energía = +µAA

Etapa 3: Inserción de una molécula de soluto en el solvente.

Energía potencial = µAB Cambio de Energía = -2 µAB

Δ µ = µAA + µBB - 2 µAB

 Polaridad del solvente y del soluto:

Podemos clasificar a las sustancias como:

• POLARES
• SEMIPOLARES
• APOLARES

• Las sustancias polares se pueden cuantificar por

medida del MOMENTO DIPOLAR.
 Los solventes polares disuelven los solutos iónicos
o polares.

 Por ejm el agua es solvente de sales como Na Cl,

alcoholes y compuestos con hidroxilos acumulados
como glúcidos, glicerol, etc.
 Los alcaloides y aminas al estado libre son
insolubles en agua, pero se solubilizan cuando se
encuentran polarizadas al estado salificado
(clorhidrato, sulfato).
 Los lípidos, hidrocarburos, terpenos de alto PM se
disuelven en solventes no polares como el benceno
y éter.
Agua……………………………………1.87
Acetona………………………………..2.8
Etanol…………………………………..1.70
Fenol……………………………………1.70
Benceno………………………………..0
C Cl4…………………..…………….....0
Urea……………………………………..4.56
 PUENTE HIDRÓGENO

 El agua los forma entre sus moléculas y también

lo hace con aquellos compuestos que poseen
átomos o grupos polares (alcohol, aminas
salificadas, urea, fenol).

 En sustancias de estructura compleja, el balance

entre grupos polares y apolares puede decidir su
solubilidad.
 En compuestos orgánicos, el alargamiento
de una cadena alifática disminuye la
hidrosolubilidad.

 En los fármacos orgánicos la presencia de

grupos polares como OH, CO, COOH, NH2,
SO3H, favorece la solubilidad acuosa, tanto
por su facultad de formar PH como por la
capacidad de dar dipolos.
 Molecular Weight 151.16
Molecular Formula C8H9NO2
XLogP 0.4
H-Bond Donor2
H-Bond Acceptor2
pKa 9.7
 Formula
C14H11Cl2NO2

 XLogP 3.9

 H-Bond Donor2

 H-Bond Acceptor3

 Pto fusión 156-158ºC

 Molecular Weight 323.13

 Molecular
FormulaC11H12Cl2N2O5

 XLogP0.7

 H-Bond Donor3
 H-Bond Acceptor5
 Molecular Weight342.3

 Molecular FormulaC12H22O11

 XLogP-4.1

H-Bond Donor8
 H-Bond Acceptor11
 Molecular Weight 232.23
 Molecular Formula C12H12N2O3
 H-Bond Donor2
 H-Bond Acceptor3
 pKa 7.4
 Molecular Weight 180.16
 Molecular Formula C7H8N4O2
 H-Bond Donor 1
 H-Bond Acceptor 4
 pK1 3.5 pK2 8.6
 Como regla farmacéutica podemos decir que un
grupo polar por cada 4 o 5 C lineales o ramificados
dará un fármaco hidrosoluble.
 PESO MOLECULAR:

 En general, los compuestos de bajo PM tienen mas

probabilidad de ser hidrosolubles, mientras que la
polimerización tiende a disminuir la solubilidad en
agua.

 Por ejm: formaldehido y p- formaldehido.

 Almidón, celulosa y glucógeno son insolubles, pero

la glucosa es soluble.
 CONSTANTE DIELECTRICA:

 Los compuestos polares se disuelven fácilmente en

los solventes de alta E, en tanto que los
semipolares lo hacen en los de mediana E y los
apolares disuelven bien a los baja E.

 Existe para cada fármaco una E óptima en que es

posible lograr una máxima solubilidad.
Aplicando la Regla de las Fases para un sistema:
solvente- soluto (en exceso), es decir solución
saturada:
L= C-F+1 (sólo influye la T)

Para soluciones diluidas queda como:

L= C-F+2
La definición se logra por la fijación de dos variables:
composición y T.
 Algunos compuestos aumentan su solubilidad con
el incremento de la T, son los que poseen
disolución endotérmica.

 Algunos se disuelven mejor a menor T, son los

que disuelven exotérmicamente.
 Vemos aquí cómo el Na2SO4 .10H2O es endotérmica
hasta un determinado punto (32.4°C), y hasta allí la
solubilidad aumenta con la T. Pero a partir de
32.4°C se transforma en una sal anhidra, la que
posee una disolución exotérmica y por ende,
disminuye la solubilidad al aumentar la T.
 Si ponemos en presencia de un solvente un exceso
de soluto, se logra alcanzar el equilibrio
termodinámico del sistema, por lo que se puede
relacionar el cambio de E libre(H) producido al
disolver, con la T y la solubilidad ideal:

 H= -RT ln X
H=E libre; R= cte de los gases; T= temp
X= solubilidad ideal del soluto en frac. molar
 Podemos definir H como la diferencia de E de red
que tiene el sólido y el calor de solvatación:
 H= H red- H solvat.
 H red= calor de fusión
 Y para soluciones ideales se parte del supuesto que
H solvat. =0
 Esto hace que el calor molar de solución quede
igual al de fusión.
 Podemos decir que:
 lnX= - H / RT

 Y puede diferenciarse con respecto a T:

 d ln X = - H
dT RT2

Y resolviendo podemos tener:

ln X2 = H (T2-T1)
X1 R T1 T2
 De esta manera podemos calcular H de un
fármaco.

 Este valor es de gran utilidad, ya que nos permite,

conociendo la solubilidad a una T determinada,
calcular los valores de solubilidad para cualquier
otra T y elaborar curvas como las antes vistas.
 Agitación:
 Es una de las premisas capitales en la
farmacotecnia de las soluciones.
 Existe la llamada Teoría de la Película ( Nerst y
Brunner) , según la cual la difusión se hace sobre
una película de solvente depositada sobre el cristal
y la difusión de una molécula es de la superficie
del cristal a la película y de ésta al medio
solvente.
 En un régimen de agitación lento o estático, se
establece un régimen laminar de fluido sobre la
capa NB, con el resultado que la difusión es lenta.

 La agitación enérgica disminuye notablemente el

espesor de la esta capa.
 Está vinculada en forma directa al Coeficiente de
difusión (D), el que según la Ley de Stokes-
Einstein, es inversamente proporcional a la
viscosidad.
 Por lo tanto lo que disminuya la viscosidad,
aumentará D y por lo tanto la velocidad de
solución.
 También es crítica la T, que hace disminuir la
viscosidad sensiblemente.
 Algo más insidiosa es la viscosidad a nivel de la
capa NB.

 En esa zona la solución es concentrada y en tales

soluciones es frecuente la asociación
intermolecular , con incremento de la viscosidad, lo
que sólo puede reducirse por la creación de un
régimen turbulento.
 Las imperfecciones de un cristal representan
puntos débiles en la estructura cristalina, por
donde la disolución comienza o se acelera.
 Muchas sustancias presentan polimorfismo, y su
velocidad de disolución y por ende
biodisponibilidad son diferentes.
 Se ha estudiado extensamente en corticoides,
sulfonamidas, ATB como las penicilinas y el
cloranfenicol.
 Las impurezas que tiene un cristal, aun en
cantidades mínimas, pueden influir notoriamente
en la V de disolución, ya que modifica
sensiblemente la V de transferencia del cristal al
líquido.
 Otro carácter sumamente importante es el tamaño
del cristal.
 La pulverización de los fármacos, al aumentar la
superficie , favorece la solución acuosa.
 Esto fue muy estudiado sobre todo en sulfas,
corticoides, AAS, cloranfenicol, tolbutamida,
espironolactona, indometazina y muchos otros.
 La insulina Zn se ha logrado la manufactura de
cristales de tamaño uniforme y así los que son
pequeños se disuelven rápidamente, mientras que
los medianos lo hacen en forma lenta y los grandes
aún mas lentamente. Esto permite su acción
inmediata y prolongada.
 La dispersión sólida puede lograrse interponiendo
entre las partículas del fármaco un material
altamente soluble.
 También se puede aumentar el grado de dispersión
sin añadir ningún material extraño. Por ejemplo
trabeculando la estructura como en el caso de los
liofilizados.
 Podemos clasificarlas según el solvente o vehículo
utilizado en:
 SOLUCIONES ACUOSAS
• Soluciones simples: soluciones, aguas, lociones.
• Soluciones enterales: pociones, tisanas,
decocciones, sacarolados, zumos.
• Soluciones parenterales: inyectables y sueros.
• Soluciones oculares y bucales: colirios, gotas
nasales, gargarismos.
 SOLUCIONES ALCOHOLICAS:

• Alcoholados: soluciones extractivas (tinturas).

• Alcoholados edulcorados: elixires.

• Soluciones poliólicas: glicerados.

 La solución completa puede ser:

• Espontánea: Se obtiene cuando se vehiculiza un

fármaco y sus adyuvantes en un determinado
solvente o vehículo a una concentración inferior a
la de saturación .

• Inducida : por modificación de:

- Cristal
- Solvente
 Modificación Físico química:
 Control del pH:
 Numerosas sustancias son poco solubles en agua,
pero por polarización de la molécula es posible
lograr su hidrosolubilidad salificando la porción
polarizable.
 Por ejemplo los alcaloides como fosfatos, sulfatos
o clorhidratos.
 Cuando la molécula carece de grupo polarizable, es
posible introducirlo ex profeso. Ello implica una
nueva síntesis con la seguridad de que la nueva
molécula también posee las cualidades
terapéuticas de la original. En este caso realizamos
una modificación química de la molécula.
 Co-solvencia: a menudo se acude a una mezcla de
solventes o bien al corte acuoso de algún solvente
hidromiscible con el fin de aumentar la solubilidad
de los fármacos, permitiendo así vehiculizar mayor
dosis en menor volumen de líquido.
 Sobresaturación: es posible formar complejos en
solución acuosa que tienen solubilidades mayores
que la de saturación.
Ca3(BO3)2 aumenta solubilidad gluconato Ca.
 Solubilización micelar: con agentes tensioactivos se
puede hacer entrar en solución coloidal
transparente cantidades superiores a la
concentración de saturación.

 Hidrotropía: se puede modificar la naturaleza

solvente del agua frente a diversos materiales poco
solubles en ella, disolviendo previamente un
material muy soluble, que hace posible la
solvatación.
Benzoato y salicilato de Na para disolver cafeína o
riboflavina.
 En general se realiza en aquellos fármacos que
deben administrarse por vía inyectable en solución
acuosa, como los esteroides, los barbitúricos, las
vitaminas no hidrosolubles, las sulfas.

 Otras sustancias utilizadas como hidrotropizantes

son la sacarina Na, antipirina, nicotinamida, urea,
piperazina.
 PRESIÓN OSMÓTICA:
 El pasaje a través de las membranas celulares es
esencial para la absorción, distribución,
biotransformación y excreción de los fármacos.
 Las soluciones farmacéuticas que entran en
contacto con tejidos de baja adaptación osmótica
deben ser isotónicas (inyectables y colirios!!!) sino
podrían producirse daños celulares, tisulares o
sistémicos.
 Ni siquiera las soluciones fisiológicas (Na Cl 0,9%)
se encuentran exentas de efectos secundarios.
 Por vía oral las soluciones hipotónicas no tienen
efectos notables. Las hipertónicas ejercen a nivel
gastrointestinal un efecto de succión osmótica que
aumenta la cantidad de agua en la luz intestinal y
ocasiona diarrea.
 Esto se aprovecha en el caso de los purgantes
dialíticos como el Na2SO4, MgSO4, que se
administran en soluciones concentradas.
 Algunas soluciones salinas concentradas como (Na
Cl) son eméticas.
 La instilación conjuntival de soluciones hipo o
hipertónicas inducen a una irritación inmediata que
lleva a una intensa lacrimación, el colirio es barrido
del área y el efecto terapéutico se pierde total o
parcialmente.

 Por vía parenteral son muy notorios los daños de la

anisotonía (Plasma= 290mosm/l) y ellos son tanto
mayores cuanto mayor es el volumen administrado.
Hipotónicas Hemólisis intravascular
 Las membranas celulares de los distintos tejidos no
se comportan de la misma manera.
 Las lágrimas y el plasma tienen la misma PO.
 Si preparamos una solución de ácido bórico con tal
presión vemos que es bien tolerado por la mucosa
ocular, pero en cambio produce hemólisis en una
suspensión de eritrocitos.
 Por eso diferenciamos estos dos conceptos:
 ISOTÓNICO (biológico)

 ISOSMÓTICO (fco-qco)
 Otro concepto importante es el pH que altera tanto
la permeabilidad como la PO de las células. (pH
plasma= 7.2).

 Este pH también tiene un papel preponderante en

la estabilidad de los fármacos en solución.
 Los inyectables muy ácidos o muy alcalinos
producen una serie de trastornos tanto locales
como sistémicos.
 Por vía endovenosa las soluciones alcalinas
producen tromboflebitis.
 Las soluciones ácidas por ejm. hacen precipitar las
proteínas y las alcalinas generan trastornos a nivel
del endotelio vascular.
 Los colirios muy ácidos o muy alcalinos también
producen un lagrimeo profuso que barre la
medicación y hace la posología errática.
 Según la consideración que se haga, tendremos
para cada fármaco un pH múltiple:

• Fisiológico: pH de óptima tolerancia

• Farmacológico: pH de máxima actividad

terapéutica.

• Farmacéutico: pH de máxima estabilidad.

 La acidez o la alcalinidad pueden ejercer una
acción solvolítica (catálisis ácido- básica) con
descomposición parcial o total; puede q la
solubilidad sea dependiente del pH, y puede que
siendo el fármaco en sí, poco sensible al pH, los
sinergistas o adyuvantes de la formulación lo sean.
 Esto obliga a que en todo estudio de
preformulación se vea el pH mas adecuado para la
estabilidad del fármaco, de los integrantes
adicionales y de la forma en sí, tanto a T ambiente
como de esterilización para inyectables y colirios.
 El pH de máxima estabilidad (= mínima
descomposición) se ubicará en la zona del ion que
tiene menos efecto.
 Si pH=7 quiere decir que tanto H3O+ como OH-
tienen el mismo efecto.
 De ordinario se eligen pH ácidos como mas
adecuados, lo que indica que el ion mas perjudicial
es el OH
 La USP indica rangos de pH:
Por ej. para la epinefrina inyectable prescribe un pH
entre 2,5 y 5.
 Siempre que una pequeña variación en el pH traiga
aparejada una degradación importante en el
fármaco o de la forma posológica se añadirá una
solución amortiguadora.
 Las soluciones fuertemente alcalinas no se
amortiguan (clorotiazida Na; barbituratos y
sulfonamidas Na).
 Los sistemas bórico- borato se usan para colirios,
gotas nasales, pero no en inyectables por su
toxicidad y tampoco en ninguna formulación
pediátrica.
 Los fosfatos tienen gran tendencia a favorecer la
proliferación de hongos, lo cual crea un problema
en la conservación.
 Para inyectables isotónicos y para colirios se
calculará el aporte osmótico del amortiguador para
tenerlo en cuenta en el ajuste final.
 Por último se tendrá que realizar una cuidadosa
determinación del pH para asegurar que la
estabilidad, preformulación y tolerancia se
reproducen en la preparación terminada.
¡MUCHAS GRACIAS!

Farm. Alejandro Carrascosa

Tecnología Farmacéutica I
FBQF- UNT