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TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LOS GÓLULOS ROJOS MÁS ALLÁ DE LAS HEMOGLOBINOPATÍAS

Diagnóstico y manejo clínico de las

enzimopatías
lucio luzzatto
Departamento de Hematología y Transfusión de Sangre, Universidad de Salud y Ciencias Afines de Muhimbili, Dar es Salaam, Tanzania; y Universidad de
Florencia, Firenze, Italia

Al menos 16 condiciones determinadas genéticamente califican como enzimopatías de glóbulos rojos. Varían en frecuencia de muy raros a
raros, con la excepción de la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, que es muy común. Casi todas estas enzimopatías se
manifiestan como anemias hemolíticas crónicas, con un inicio a menudo en el período neonatal. El diagnóstico puede ser bastante fácil, como
cuando un niño presenta orina oscura después de comer habas, o puede ser bastante difícil, como cuando un adulto presenta anemia leve y
cálculos biliares. En general, se recomiendan 4 pasos: (1) reconocer la anemia hemolítica crónica; (2) excluyendo las causas adquiridas; (3)
excluyendo hemoglobinopatías y membranopatías; (4) identificar qué enzima de glóbulos rojos es deficiente. El paso 4 requiere uno o varios
ensayos enzimáticos; alternativamente, Las pruebas de ADN contra un panel de genes apropiado pueden combinar los pasos 3 y 4. La
mayoría de los pacientes con una enzimopatía de glóbulos rojos pueden manejarse con una buena atención de apoyo, que incluye
transfusión de sangre, quelación de hierro cuando sea necesario y esplenectomía en casos seleccionados; sin embargo, algunos pacientes
tienen manifestaciones graves de extraeritrocitosis que son difíciles de manejar. En ausencia de estos, las enzimopatías de glóbulos rojos son,
en principio, susceptibles de trasplante de células madre hematopoyéticas y terapia génica/edición génica.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

• Actualizar los enfoques clínicos, hematológicos, bioquímicos y moleculares para el diagnóstico de enzimopatías de glóbulos rojos

• Identificar el papel del tratamiento de apoyo, el tratamiento dirigido y las formas avanzadas de tratamiento en el manejo de
las enzimopatías de glóbulos rojos
• Actualizar conocimientos sobre las bases moleculares de las enzimopatías de glóbulos rojos

Introducción esencial para la detoxificación del peróxido de hidrógeno (HO22

Las enzimopatías de glóbulos rojos son trastornos genéticos que afectan
el metabolismo intraeritrocitario.1,2Los glóbulos rojos, habiendo
sacrificado su núcleo y otros orgánulos a la tarea desinteresada de
proporcionar oxígeno a todas las demás células, están limitados en su
capacidad para resistir el deterioro metabólico y también están limitados
en cómo se verán afectados: cuando una enzima importante es
deficiente, la la vida útil de los glóbulos rojos casi siempre se ve
comprometida, con la consiguiente hemólisis. La mayoría de las enzimas
de los glóbulos rojos se expresan de manera ubicua como enzimas “de
limpieza” (Tabla 1); por lo tanto, también puede haber patología en otros
tejidos. Sin embargo, debido a que los glóbulos rojos no tienen síntesis de
proteínas, en general son más vulnerables.
El principal combustible metabólico de los glóbulos rojos es la glucosa
plasmática, y su descomposición dentro de los glóbulos rojos proporciona 2
compuestos clave: el trifosfato de adenosina (ATP), necesario principalmente
para el funcionamiento de la bomba de cationes, y el dinucleótido fosfato de
nicotinamida y adenina, reducido ( NADPH), requerido principalmente para
mantener el suministro de glutatión reducido (GSH)
)
y de otras especies reactivas de oxígeno (ROS). El ATP se
produce por reacciones de la vía glucolítica “clásica”; NADPH es
producido por la vía de las pentosas fosfato (Figura 1).3
Por lo tanto, es natural clasificar las enzimopatías de glóbulos rojos de
acuerdo con estos 2 grupos. Un tercer grupo comprende enzimas
involucradas en el metabolismo de los nucleótidos (Tabla 1).
Las características de las anemias hemolíticas debidas a enzimopatías
pueden ilustrarse mejor a través de resúmenes clínicos de pacientes
individuales.
CASO CLÍNICO
Un niño de 1 año nacido en 1963 de padres no conocidos por
consanguinidad, aunque ambos eran de Morcone (un pequeño
pueblo no lejos de Nápoles, Italia), fue diagnosticado por su
pediatra local con anemia con reticulocitosis. Desde su
nacimiento había tenido ictericia moderada que no respondía

Enzimopatías de glóbulos rojos |341

Tabla 1.Lista de enzimopatías de glóbulos rojos subyacentes a CNSHA*

extraeritrocitario
Cromosómico
Enzima (acrónimo) Gene Manifiesto Clínico- notas
ubicación
ciones†

glicolítico Hexoquinasa (HK) HK1 10q22 Puede beneficiarse de la esplenectomía;

ruta36 se ha realizado un trasplante de
médula ósea (TMO).

Glucosa-6-fosfato GPI 19q31.1 Rara vez miopatía, Ocupa el segundo lugar en frecuencia dentro
isomerasa (GPI) nervioso central el grupo de la vía glucolítica (después
sistema (SNC) de PK). Puede beneficiarse de la
esplenectomía.

Fosfofructoquinasa (PFK) PFKM 12q13.3 miopatía, Principalmente una enfermedad muscular, con

mioglobinuria glucogenosis en el músculo. CNSHA

leve.7

aldolasa ALDOA 16q22-24 Miopatía, SNC La fiebre puede desencadenar potencialmente fatal

Rabdomiólisis masiva.37

Isómero triosa fosfato TPI1 12p13.31 SNC (grave), car- Enfermedad muy rara, pero misma mutación
ase (TPI) diomiopatía (p. Glu104Asp) encontrado en varios casos,
lo que sugiere un efecto fundador.

Gliceraldehído-3- GAPDH 12p13.31- miopatía Anemia hemolítica notificada en algunos

fosfato deshidroge- casos, pero el vínculo con la deficiencia
nariz (GAPD) enzimática no está claramente establecido.

bisfosfoglicerato BPGM 7q33 Sin hemólisis; La eritrocitosis puede ser

mutasa (DPGM) atribuido a 2,3-DPG bajo, curva de
disociación de Hb-O
2
desplazada a la
izquierda, hipoxia relativa.

Fosfoglicerato quinasa PGK1 Xq21.1 miopatía del SNC Puede beneficiarse de la esplenectomía;
(PGK) Se ha realizado BMT. Reportado
parkinsonismo de inicio temprano.38

Piruvato quinasa (PK) PKLR 1q22 Sobrecarga de hierro Ocupa el primer lugar en frecuencia en la glico-
grupo de enzimas líticas. Puede
beneficiarse de la esplenectomía; Se ha
realizado BMT.

redox16,39 Glucosa-6-fosfato deshidratado G6PD Xq28 Muy raramente En casi todos los casos, sólo AHA de
drogenasa (G6PD) granulocitos disparador exógeno‡; CNSHA solo con
variantes de clase I.

Glutatión sintasa GSS 20q11.22 SNC Puede estar asociado con alta
5-oxoprolina y acidosis
metabólica.40

Glutatión reductasa RSG 8p12 Cataratas AHA por disparador exógeno

(favismo).

γ-glutamilcisteína sintasa GCLC 6p12.1 SNC Las mutaciones afectan a la subunidad catalítica.41

Citocromo b5 reductasa CYB5R3 22q13.2 SNC Metahemoglobinemia en lugar de

(CBR) hemólisis.

nucleótido Adenilato quinasa (AK) AK1 9q34.11 SNC Puede beneficiarse de la esplenectomía.
metabolismo
Pirimidina 5′-nucleotidasa NTSC3A 7p14.3 Ocupa el tercer lugar en frecuencia entre todos
(P5N) enzimopatías de glóbulos rojos (dejando
de lado G6PD). Puede beneficiarse de la
esplenectomía.

* La base molecular de una enzimopatía está en la(s) mutación(es) en el gen respectivo. La mayoría de las enzimopatías son trastornos autosómicos recesivos. Por lo tanto, el
paciente tiene una mutación en cada uno de los 2 genes alélicos que codifican la enzima respectiva: la mutación puede ser la misma en ambos alelos (homocigosidad), o puede
haber 2 mutaciones diferentes (heterocigosidad compuesta o mutaciones bialélicas). En la mayoría de los casos, la mutación provoca inestabilidad de la proteína: dado que los
glóbulos rojos maduros no pueden producir proteínas, la actividad enzimática con la que está dotado un reticulocito decaerá a medida que el glóbulo rojo envejezca en
circulación.

†Dado que estamos tratando con genes expresados de forma ubicua, la presencia de tales manifestaciones no es sorprendente. Que estén presentes o no, y en qué medida,
depende principalmente de 3 factores: (1) las células no eritroides pueden expresar formas alternativas de una enzima particular, del mismo gen o de otros genes; (2) si el
principal mecanismo de deficiencia es la inestabilidad enzimática, las células distintas de los eritrocitos pueden compensar mediante un aumento de la biosíntesis; (3) si el
principal mecanismo de deficiencia es un cambio cualitativo (p. ej., en el sitio activo), todas las células que expresan el gen se verán afectadas. Los últimos 2 factores pueden
explicar por qué las manifestaciones de extraerythrocytic pueden variar incluso dentro de la misma enzimopatía.

‡La deficiencia de G6PD está muy extendida en áreas endémicas de paludismo, como consecuencia de que el paludismo haya sido el agente selectivo de este polimorfismo.42En áreas endémicas
dePlasmodium vivaxpaludismo, se debe realizar una prueba de deficiencia de G6PD antes de administrar primaquina o tafenoquina, los únicos medicamentos que previenen la recaída. Esto ha
sido un fuerte estímulo para el desarrollo de pruebas cuantitativas en el punto de atención para la deficiencia de G6PD.43

342|Hematología 2021 | Programa de Educación ASH

Figura 1.Metabolismo de los glóbulos rojos.La glucólisis (la vía de Embden-Meyerhof) genera el ATP necesario para el transporte de cationes y para el
mantenimiento de la membrana, mientras que el NADH mantiene el hierro de la hemoglobina en un estado reducido. La derivación de monofosfato de
hexosa genera el NADPH que se utiliza para reducir el GSH, que protege a los glóbulos rojos contra el estrés oxidativo (Figura 7); El 6-fosfogluconato,
después de la descarboxilación, se puede reciclar mediante azúcares de pentosa a la glucólisis. Al lado de la glucólisis está el ciclo Rapoport-Luebering,
que proporciona 2,3-isfosfoglicerato (2,3-DPG): su nivel es un determinante crítico de la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina. La deficiencia de G6PD
es muy prevalente en muchas partes del mundo (Figura 6); todas las demás enzimopatías son de raras a ultra raras. Entre ellos, el orden de prevalencia es
PK, seguido de P5N, seguido de GPI.

Enzimopatías de glóbulos rojos |343

a los barbitúricos. Durante varios años, su nivel de hemoglobina (Hb)
fluctuó en el rango de 7 a 11 g/dl y recibió varias transfusiones de
sangre. A la edad de 18 años, cuando fue reevaluado por completo (B.
Rotoli, MD, en Nápoles), el examen físico mostró palidez, ictericia leve
y esplenomegalia. No había signos neurológicos ni debilidad
muscular. Hb fue de 10,4 G/dL; volumen corpuscular medio, 104 fL,
reticulocitos, 480×109/L; y bilirrubina no conjugada, 5mg/dL; la
morfología de los eritrocitos mostró anisocitosis y punteado basófilo
en el 4% de las células. No había hemoglobinas anormales, la
fragilidad osmótica era normal y la prueba de autohemólisis mostró
lisis aumentada no corregida por glucosa. A51El estudio Cr mostró una
reducción de la vida media de los glóbulos rojos en aproximadamente
un 40 %, con un aumento de la captación radiactiva tanto en el bazo
como en el hígado. Un panel de ensayos de enzimas de glóbulos rojos
(A. Zanella, MD, Milán) reveló una marcada deficiencia de glucosa-6-
fosfato isomerasa (GPI).4El paciente, que había recibido tratamiento
diario con ácido fólico (5 mg/día), siguió necesitando una media de 2,5
unidades de sangre al año hasta que, a los 25 años, desarrolló
ictericia obstructiva por cálculos biliares. Se sometió a una cirugía que
incluyó colecistectomía, coledocoduodenostomía y esplenectomía. El
bazo pesó 500 g; el examen microscópico mostró marcada
congestión, eritrofagocitosis y pequeños focos de eritropoyesis. Una
biopsia de hígado mostró evidencia de colestasis. El nivel de Hb
aumentó y permaneció durante años en el rango de 10 a 11 g/dL; por
lo tanto, ya no se necesitaban transfusiones de sangre regulares. Los
reticulocitos permanecieron altos (en el rango de 250-350×109/L). A la
edad de 27 años, el paciente completó su doctorado en filosofía.
Cuando el paciente tenía 31 años, la secuenciación delGPIEl gen
reveló que el paciente era homocigoto para una mutación p.Q343R
idéntica a la observada de forma independiente aproximadamente al
mismo tiempo en un paciente de Japón.5,6
A la edad de 44 años, el paciente desarrolló una ictericia severa que persistió
durante semanas (la bilirrubina alcanzó un máximo de 80 mg/dl) y fue ingresado
en una unidad especializada en trasplante hepático (Dr. G. Ramadori, Göttingen).
Los estudios de imagen revelaron un bazo accesorio. Una biopsia de hígado
(revisada por la Dra. Tania Roskam, Lovaina) mostró sobrecarga masiva de
bilirrubina, colestasis, hepatocitos balonados, ceroidosis de las células de
Kupffer y fibrosis perisinusoidal centrolobulillar moderada, pero sin evidencia de
cirrosis. Con tratamiento de apoyo (incluida la transfusión de 10 unidades de
sangre), el paciente mejoró gradualmente. Los estudios cuantitativos de
imágenes por resonancia magnética (R. Galanello, MD, Cagliari) revelaron una
sobrecarga significativa de hierro en el hígado; Se recomendó la deferoxamina
como el agente quelante de hierro con menos probabilidades de ser
hepatotóxico.
A los 52 años, tras 3 episodios más de ictericia grave, los estudios
de imagen muestran estenosis de la coledocoduodenostomía con
dilatación proximal del colédoco, numerosos cálculos, posible
colangitis y evidencia de hierro en el bazo accesorio y en el hígado. El
paciente fue intervenido quirúrgicamente (Dr. AD Pinna, Bolonia)
consistente en la extracción de innumerables cálculos, incluido uno de
gran tamaño, reconstrucción de la anastomosis biliointestinal y
extracción del bazo accesorio. Se llevó a cabo la inmunización contra
bacterias encapsuladas. Desde entonces, el paciente ha estado
estable clínica y hematológicamente, con una Hb de alrededor de 11
g/dl, reticulocitos alrededor de 4 veces el límite superior normal y
bilirrubina levemente elevada. El paciente, ahora de 58 años, es
bibliotecario jefe en una institución académica en Roma;
Recientemente ha publicado un libro sobre el liberalismo del filósofo
italiano Benedetto Croce. La última vez que tuve contacto con él fue
para recomendarle que se vacunara contra el COVID-19.
344|Hematología 2021 | Programa de Educación ASH
Enzimopatías glucolíticas
El paciente 1 recapitula las características clínicas y hematológicas de pacientes no solo
con deficiencia de GPI sino también con anemia hemolítica no esferocítica crónica
(CNSHA) debido a una deficiencia de cualquiera de las enzimas glucolíticas: hemólisis
crónica, esplenomegalia, cálculos biliares. Lo que varía mucho es la gravedad de estas
características, no solo de una enzimopatía a otra, sino incluso de un paciente a otro
dentro de la misma enzimopatía. Esto explica por qué la edad de presentación puede
variar desde la muerte en el útero hasta la edad adulta. La anemia es normocítica y
normocrómica: si parece ser macrocítica, generalmente se debe a una marcada
reticulocitosis. La escasez de ácido fólico también podría contribuir a un volumen
corpuscular medio alto y, dado que el aumento de la tasa de eritropoyesis aumenta el
requerimiento de esta vitamina, se recomienda la suplementación con ácido fólico.
Aunque existe una variación individual considerable en la tolerancia de la anemia, en
todas las anemias crónicas el cuerpo tiende a adaptarse. El mecanismo intrínseco de
adaptación de los glóbulos rojos más conocido es un aumento de bisfosfoglicerato (2,3-
DPG) que desplaza la curva de disociación de Hb-O hacia la derecha: esto puede
esperarse si el flujo de glucólisis se ve afectado corriente abajo, pero no aguas arriba,
del ciclo Rapoport-Luebering (Figura 1). De hecho, con la deficiencia de
fosfofructoquinasa,
2
la 2,3-DPG disminuye, del ciclo de Rapoport-Luebering (Figura 1).
De hecho, con la deficiencia de fosfofructoquinasa, la 2,3-DPG disminuye, del ciclo de
Rapoport-Luebering (Figura 1). De hecho, con la deficiencia de fosfofructoquinasa, la
2,3-DPG disminuye,7pero con la deficiencia de piruvato cinasa (PK), aumenta y el mayor
suministro de O a los tejidos es beneficioso para el paciente.
2
8
La fisiopatología de la hemólisis en este grupo de enzimopatías
consiste principalmente en la eliminación de glóbulos rojos por parte de
los macrófagos, es decir, hemólisis extravascular. Es por eso que la
esplenectomía suele ser tan beneficiosa (Figura 2). No se puede pretender
Figura 2.La esplenectomía no cura pero mejora la CN-SHA de la deficiencia
de PK.En cada uno de estos 10 pacientes con deficiencia de PK, se observó un
aumento significativo en el nivel de hemoglobina en estado estacionario
después de la esplenectomía (panel izquierdo). Mientras que en la mayoría de
los tipos de CNSHA una mejora de la anemia, como resultado de la disminución
de la hemólisis, generalmente se asocia con una disminución en el recuento de
reticulocitos, en la deficiencia de PK, los reticulocitos a menudo aumentan
después de la esplenectomía. Este fenómeno paradójico sugiere que el bazo
elimina selectivamente los reticulocitos deficientes en PK; el mecanismo aún no
se comprende bien.48De Zanella et al.8
 Deficiencia de PK Deficiencia de G6PD
(autosómico) (ligado al X)

Homocigoto
normal

heterocigoto

Homocigoto
deficiente

Figura 3.Diferentes fenotipos de heterocigotos para enzimopatías de glóbulos rojos.En un heterocigoto para deficiencia de PK, codificado por un gen
autosómico (Tabla 1), el nivel de enzima es aproximadamente la mitad del normal en todos los glóbulos rojos. Dado que este nivel de enzima es suficiente,
no hay consecuencias clínicas, es decir, la deficiencia de PK es recesiva. En un heterocigoto por deficiencia de G6PD, codificado por un gen ligado a X, la
situación es bastante diferente: la inactivación del cromosoma X genera mosaicismo de glóbulos rojos, en el que algunos glóbulos rojos son
completamente normales y otros son deficientes en G6PD. Por lo tanto, la deficiencia de G6PD se expresa en heterocigotos: no es recesiva.

ser un tratamiento radical, pero si eleva el nivel de Hb lo suficiente como para
evitar la transfusión sanguínea periódica, también evitará, en la mayoría de los
casos, la necesidad de una terapia de quelación del hierro, lo que se traducirá en
una mejora sustancial de la calidad de vida. El bazo accesorio fue un problema
adicional innecesario en el paciente 1: con el paso de los años, al ser un sitio de
hemólisis, puede haber aumentado de tamaño de lo que había sido
originalmente, y tal vez por eso se pasó por alto durante la primera operación.
Excepto por la deficiencia de fosfoglicerato cinasa, que está ligada
al cromosoma X, todas las demás enzimopatías glucolíticas son
autosómicas recesivas, es decir, los heterocigotos no se ven
afectados. Esto debe significar que una reducción del 50 % en la
actividad enzimática (Figura 3) no compromete la supervivencia de los
glóbulos rojos. Los pacientes con enzimopatía son homocigotos para
una mutación de pérdida de función o tienen 2 mutaciones diferentes
en los 2 alelos en el mismo locus (heterocigotos compuestos, también
denominados bialélicos). Siempre que un paciente sea homocigoto
para una mutación muy rara, es probable que los padres, aunque no
se sepa que son consanguíneos, puedan estar relacionados
ancestralmente. En otros trastornos genéticos, ahora existen
algoritmos destinados a estimar la probabilidad de que una
determinada mutación previamente desconocida sea o no patógena.
En el caso de las enzimopatías,
La prueba de autohemólisis utilizada en el paciente 1 fue
desarrollada por JV Dacie.9Se basó en la observación de que cuando
los glóbulos rojos de pacientes con una amplia gama de anemias
hereditarias se incuban in vitro a 37 °C durante 24 a 48 horas, una
fracción de ellos sufre hemólisis. Si la anormalidad está en la
membrana, el suministro de glucosa extra por lo general ayuda a
reducir la hemólisis; si la anomalía está en cambio en la glucólisis, la
glucosa no ayuda. Fue una prueba inteligente que dio una fuerte
pista, correcta en nuestro caso, de que el paciente tenía una
enzimopatía. La prueba es tan económica que en la práctica ya no se
utiliza. La sospecha de enzimopatía debe plantearse en cualquier
paciente con anemia hemolítica crónica que se presente temprano en
la vida, o incluso más tarde, que no tenga una hemoglobinopatía y la
morfología característica de las membranopatías de glóbulos rojos;
por lo tanto, la hematología clínica sólida sigue siendo primordial.
Una vez que se formula la sospecha, la elección es entre una batería
de ensayos enzimáticos cuantitativos y un enfoque genómico. Hoy
probablemente sea preferible esto último: consiste en obtener del
ADN del paciente la secuencia de genes cuyas mutaciones pueden
causar una enzimopatía de glóbulos rojos, o anemia hemolítica
congénita en general.10Este enfoque se ha utilizado con éxito con un
panel de 71 genes,11a un precio (para el Servicio Nacional de Salud de
Italia) de unos 950 dólares por paciente; varios comerciales

Enzimopatías de glóbulos rojos |345

Figura 4.Morfología de la sangre roja en enzimopatías seleccionadas.Panel izquierdo:en un paciente con CNSHA debido a
deficiencia de PK, el frotis de sangre no es diagnóstico; sin embargo, la presencia de “glóbulos rojos espinosos” debe despertar
sospechas. De Mahendra et al.49Panel medio:“en este frotis de un niño que recibió una combinación de dapsona-clorproguanil para el
tratamiento de la enfermedad agudaP falciparummalaria. De Pamba et al.50Panel derecho:glóbulos rojos con punteado basófilo fino en
un paciente con deficiencia de P5N. Esta enzimopatía es la causa hereditaria más común de punteado basófilo, que también se observa
en el envenenamiento por plomo (el plomo inhibe muchas enzimas, incluida la P5N, y puede producir una fenocopia de deficiencia de
P5N). De Rees, Duley y Marinaki.51

Los paneles ya están disponibles. El enfoque genómico también es ventajoso
cuando el paciente recibe muchas transfusiones, lo que hace que un ensayo de
enzimas de glóbulos rojos no sea confiable.
Entre las enzimopatías glucolíticas, la que mejor se ha caracterizado en
términos de manejo es la deficiencia de PK (morfología de los glóbulos
rojos en la Figura 4),12principalmente porque es la más frecuente (aunque,
con una frecuencia estimada en Estados Unidos del 5 por 100 000, sigue
siendo una enfermedad rara); por lo tanto, se conoce mejor el rango de la
carga clínica. Desde el punto de vista clínico, llama la atención que la
sobrecarga de hierro es frecuente, incluso en pacientes no dependientes
de transfusiones.13Esto puede deberse a la supresión de hepcidina,
consistente con un componente de eritropoyesis ineficaz en la anemia por
deficiencia de PK.14
A este respecto, es interesante que, tras las pruebas diagnósticas de anemias
hereditarias mediante la secuenciación de un panel de genes, varios pacientes a
los que se les había diagnosticado anemia diseritropoyética congénita tenían de
hechoPKLRmutaciones, es decir,Deficiencia de PK.11
Mitapivat, un activador alostérico de PK (Figura 5), produjo un aumento
significativo en el nivel de hemoglobina en la mitad de 52 pacientes con
deficiencia de PK en un ensayo clínico multicéntrico de fase 3; esto se asoció con
una disminución de la bilirrubina y de los reticulocitos.15
Mitapivat puede estar en camino de convertirse en el primer fármaco aprobado para
una enzimopatía de glóbulos rojos.
En el manejo del paciente 1, han estado involucrados al menos 7
colegas senior de 4 países diferentes con experiencia especializada en
diferentes áreas: encontré su ayuda invaluable. Al mismo tiempo,
debe tenerse en cuenta que una persona con un potencial
enfermedad incapacitante aún puede aguantar y tener una calidad de vida
que le permita contribuir a la vida y cultura de los demás.
CASO CLÍNICO
Una niña egipcia de 3 años fue vista en Londres para una evaluación
de su estado clínico. Sus padres también solicitaron asesoramiento
genético. El paciente era el primogénito de la pareja. Su altura y peso
estaban en el percentil 10 inferior, y era delgada pero no parecía
desnutrida. Tenía coreoatetosis bilateral, movimientos y espasmos
musculares involuntarios y movimientos oculares hacia arriba; su
habla era limitada y disártrica. Su historia era muy significativa ya que
había nacido a las 35 semanas de gestación y al nacer había tenido
ictericia severa, pero no había registros hospitalarios disponibles. En
una ocasión, después de comer habas, se volvió letárgica y tuvo orina
oscura. En el momento de su visita, su hemograma, incluidos los
reticulocitos, era normal: no había evidencia de CNSHA. Los 3
miembros de la familia eran todos Rh+, y no hubo configuración de
incompatibilidad ABO. Los ensayos de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PD) de glóbulos rojos arrojaron valores de 1,5 en
la paciente, 7,2 en su madre y 0,6 en su padre (valores normales, 7-10
UI/g Hb). El diagnóstico más probable fue daño neurológico severo
por querníctero. Inferimos de los resultados de G6PD que el padre era
hemicigoto deficiente en G6PD: análisis de secuencia de suG6PDgen
identificó una mutación previamente desconocida, p.N135T, que por
lo tanto se denominó G6PD Cairo; la hija

346|Hematología 2021 | Programa de Educación ASH

Figura 5.Mitapivat es un activador alostérico de PK.Panel superior:la dependencia de forma sigmoidea de la actividad de PK en la
concentración de AG-348 (mitapivat) sugiere una interacción cooperativa entre las subunidades de PK.Panel inferior:diagrama de la estructura
tridimensional del tetrámero PK con mitapivat unido (gris).Azul:el sustrato fosfoenolpiruvato PEP;marrón:el activador fisiológico fructosa-1,6-
bisfosfato (FBP). Modificado de Kung et al.52
era heterocigoto y la madre, normal. Se explicó a la familia el modo de
herencia de la deficiencia de G6PD y sus implicaciones. Se aconsejó a padre
e hija que no comieran habas. Les informamos que era poco probable que
el problema de la ictericia neonatal (NNJ, por sus siglas en inglés) se
repitiera si el bebé subsiguiente fuera varón, pero desafortunadamente,
podría reaparecer en una mujer, aunque podría ser menos grave.
Enfatizamos la importancia de tener al bebé en un lugar donde la NNJ
pudiera ser manejada apropiadamente.
Enzimopatías redox
De hecho, la enzimopatía más destacada en este grupo es la deficiencia de
G6PD.dieciséisDesde un punto de vista epidemiológico, mientras que las
enzimopatías glucolíticas son raras o muy raras, aquí estamos en el otro
extremo del espectro: la deficiencia de G6PD está presente en
aproximadamente 500 millones de personas en todo el mundo (Figura 6).
Desde un punto de vista clínico, nos encontramos ante una situación muy
diferente. Mientras que las enzimopatías glucolíticas causan CN-SHA de
por vida, la deficiencia de G6PD en sí misma no causa anemia y ni siquiera
es una enfermedad; más bien, es una anomalía genética que en la mayoría
de los casos permanece asintomática durante toda la vida (a excepción de
las variantes muy raras que causan CNSHA, clínicamente similares a las de
las enzimopatías glucolíticas).dieciséis). Sin embargo, puede manifestarse al
nacer a través de NNJ (como en el paciente 2) o a cualquier edad,17como un
rayo caído de un cielo azul, en forma de anemia hemolítica aguda (AHA),
cuando la persona es desafiada por un agente que causa daño oxidativo a
los glóbulos rojos (Figura 4).18El agente puede ser la ingestión de habas,
una infección o una droga (probablemente en ese orden de frecuencia:
para conocer el mecanismo, consulte la Figura 7).19
En las personas con deficiencia de G6PD, la AHA es un ejemplo prototipo
de una interacción gen-ambiente que causa una enfermedad que puede
poner en peligro la vida. El favismo en los niños puede ser fatal si no se
trata de inmediato, y la rasburicasa, que puede salvar la vida de un
paciente con un síndrome de lisis tumoral intrínseco, puede convertirse en
un peligro grave si el paciente tiene deficiencia de G6PD (Figura 7B), un
ejemplo típico de un peligro farmacogenético.20
El paciente 2 ilustra que NNJ, una manifestación clínica de la deficiencia
de G6PD conocida durante décadas,21,22no es menos importante que AHA.
En la mayoría de los bebés con deficiencia de G6PD, la hiperbilirrubinemia
es leve: se superpone con la "ictericia fisiológica" del recién nacido. Sin
embargo, en algunos casos, como este, fue lo suficientemente grave como
para causar querníctero. En muchos países, la deficiencia de G6PD es la
causa más común de NNJ grave: en 1 estudio en Nigeria entre bebés
ingresados en el hospital después de mostrar signos clínicos de
querníctero, la frecuencia de deficiencia de G6PD fue del 78 %, en
comparación con el 22 % en la población general .23La variante G6PD
subyacente era G6PD A−, el mismo que explica muchos casos de NNJ,
incluidos los graves, en los Estados Unidos y una de las razones por las que
se ha recomendado el cribado neonatal para la deficiencia de G6PD.17,24Las
razones de la gravedad pueden ser ambientales (p. ej., infección,
exposición a naftalina) o genéticas (coexistencia de 1 o 2UGT1A1alelos
mutantes),25y son en parte desconocidos. El manejo de la NNJ relacionada
con G6PD no es diferente del que se debe a otras causas: esta niña debería
haber recibido una transfusión de sangre de intercambio, pero
desafortunadamente no la recibió. Posteriormente, se descubrió que G6PD
Cairo, la variante de G6PD identificada por primera vez en el paciente 2, era
bastante común en Egipto y en otros lugares, particularmente en pacientes
que presentaban favismo agudo.26
Enzimopatías de glóbulos rojos |347
Figura 6.Epidemiología de la deficiencia de G6PD en todo el mundo.Cada país en el mapa está sombreado en un color basado en la mejor estimación
de la frecuencia media de alelo(s) de deficiencia de G6PD en ese país (esto es lo mismo que la frecuencia de hombres con deficiencia de G6PD). El panel
más grande ofrece una lista codificada por colores de 10 variantes comunes de G6PD asociadas con la deficiencia de G6PD: se muestran símbolos en
forma de asterisco en los colores correspondientes en los países donde se han observado estas variantes (por razones gráficas no se pudieron insertar
símbolos en todos los países donde están presentes las respectivas variantes). Modificado de Luzzatto, Ally y Notaro.dieciséis

La importancia deG6PDno se puede exagerar el hecho de estar ligado
al cromosoma X. Primero, dado que los hombres tienen solo 1 cromosoma
X, son hemicigotos G6PD normales o hemicigotos G6PD deficientes; las
mujeres pueden ser homocigotas normales o deficientes en G6PD
(bialélicas, ya sean homocigotas o heterocigotas compuestas) o
heterocigotas para la deficiencia de G6PD (es decir, con 1 alelo normal). En
segundo lugar, en cualquier población, de acuerdo con la regla de Hardy-
Weinberg, las mujeres heterocigotas son más comunes que los hombres
hemicigotos con deficiencia de G6PD (Tabla 2). Tercero, desdeG6PDestá
sujeto a la inactivación del cromosoma X, en las mujeres heterocigotas hay
un mosaicismo de glóbulos rojos, por lo que una proporción de glóbulos
rojos son tan deficientes en la actividad de G6PD como en un hombre
hemicigoto (Figura 3). En los heterocigotos, la expresión de la deficiencia
de G6PD es muy variable y, dado que la inactivación de X puede ser
"sesgada" al azar, sus niveles de enzimas varían de normales a normales.
marcadamente deficiente por lo queen una hembra individualla proporción de
glóbulos rojos deficientes en G6PD puede ser alta (incluso hasta el 90%). Este
último punto es clínicamente relevante, como lamentablemente lo fue en
nuestro paciente 2.
Dada la alta frecuencia de deficiencia de G6PD en muchas partes del mundo
(Figura 6), los donantes de sangre pueden tener deficiencia de G6PD. Una cuidadosa
investigación reciente encontró que después del almacenamiento en un banco de
sangre durante 6 semanas, la mayoría de las unidades de sangre deficientes en G6PD
aún cumplen, 24 horas después de la transfusión, el objetivo de supervivencia de
glóbulos rojos in vivo de >75%.27
Algunas enzimopatías ultra raras en la categoría redox involucran
la biosíntesis o la función de GSH (Tabla 1). La deficiencia de GSH
reductasa puede manifestarse como favismo,28confirmando el papel
clave del GSH en la defensa de los glóbulos rojos frente al estrés
oxidativo.

348|Hematología 2021 | Programa de Educación ASH

A divinidad
primaquina
(Habas)

ROS
de neutrófilos

O2- NADP
Glucosa 6-fosfato

Glucosa 6-fosfato
Superóxido dismutasa deshidrogenasa
rasburicasa
6-fosfoglucono-
Ácido úrico H2O2 GSH
δ-lactona
glutatión
Catalasa
reductasa NADPH
Prx2-SH- 6-fosfogluconolactonasa
H2O GSSG
glutatión 6-fosfogluconato
peroxidasa
6-fosfogluconato
Prx2-SS-
deshidrogenasa

Ribulosa 5-fosfato
B divinidad
primaquina
(Habas)

oxidativo
ROS
Daño
O2-
de neutrófilos
Glucosa 6-fosfato
NADP Glucosa 6-fosfato
Superóxido dismutasa
deshidrogenasa
rasburicasa
Ácido úrico
H2O2 GSH 6-fosfoglucono-δ-lactona

glutatión 6-fosfoglucono
Catalasa
reductasa lactonasa
Prx2-SH-
H2O GSSG NADPH 6-fosfogluconato
glutatión
peroxidasa 6-fosfogluconato
Prx2-SS- deshidrogenasa

Ribulosa 5-fosfato
Figura 7.El papel de G6PD en la protección de los glóbulos rojos del daño oxidativo.(A) En los glóbulos rojos normales para G6PD, la G6PD y la 6-
fosfogluconato deshidrogenasa, dos de las enzimas de la PPP, proporcionan un amplio suministro de NADPH, que a su vez regenera el GSH cuando este
es oxidado por las ERO (p. ej., superóxido, O−y HO). Así, cuando2O−(significado
2 2
aquí para representarse
2
a sí mismo y a otras ROS) es producido por
compuestos prooxidantes como la primaquina, o los glucósidos en las habas (divicina), o el estallido oxidativo de los neutrófilos, estos ROS se neutralizan
rápidamente; De manera similar, cuando la rasburicasa administrada para degradar el ácido úrico produce una cantidad equimolar de HO, este se
degrada
2 2
rápidamente por la acción combinada de GSH peroxidasa, catalasa y Prx2 (peroxirredoxina-2: los 3 mecanismos son dependientes de NADPH). (B)
En los glóbulos rojos con deficiencia de G6PD, donde se reduce la actividad enzimática, la producción de NADPH es limitada y puede no ser suficiente para
hacer frente al exceso de ROS generado por los compuestos prooxidantes y el consiguiente exceso de HO Este diagrama también explica por qué un 2 2.
defecto en la GSH reductasa tiene consecuencias muy similares a la deficiencia de G6PD. Modificado de Luzzatto, Nannelli y Notaro.53PPP, ruta de las
pentosas fosfato.

La deficiencia de citocromo b5 reductasa (CBR) es una enzimopatía que no

causa anemia hemolítica: en cambio, causa metahemoglobinemia congénita
recesiva,29a menudo se presenta como cianosis en los bebés, lo que puede
inducir a error a sospechar una enfermedad cardíaca congénita. Esta enzima
dependiente de NADH (anteriormente conocida como diaforasa), capaz de
reducir la metahemoglobina (Fe+++) de vuelta a la hemoglobina (Fe++), está
codificado porCYB5R3.*La mayoría de las mutaciones sin sentido en este gen
causan solo metahemoglobinemia (enfermedad de tipo I), mientras que las
mutaciones sin sentido, las deleciones y algunas
* En los glóbulos rojos también hay una enzima dependiente de NADPH que
puede reducir la metahemoglobina a hemoglobina: antes se llamaba flavina
reductasa y ahora se sabe que es idéntica a la biliverdina-IX reductasa.30
Una vez más, es por evidencia genética que sabemos que CBR es la enzima
responsable del mantenimiento fisiológico de la hemoglobina en el estado Fe ++,
ya que las mutaciones deCYB5R3causar metahemoglobinemia, mientras que las
mutaciones deBLVRBno haga.

Enzimopatías de glóbulos rojos |349

Tabla 2.Deficiencia de G6PD en varias poblaciones de muestra

Frecuencia de la deficiencia de G6PD

Frecuencia de deficiencia de G6PD en en mujeres, %
Ejemplos
hombres (hemizigóticos), %
heterocigoto Homocigoto

A NOSOTROS 2.5 4.9 0.06

Nigeria 22 34 4.8
Cerdeña 12 21 1.4
Tailandia 7.3 13.5 0.5
Frecuencia en EE. UU. de Chinevere et al.44; en Nigeria, de Luzzatto y Allan45; en Cerdeña, de Cocco et al46; en Tailandia, de Bancone et al.47La frecuencia de la deficiencia de G6PD
en hombres hemicigotos es idéntica a la frecuencia de laG6PDalelo mutante (o la suma total de las frecuencias si hay más de 1 alelo mutante involucrado). A partir de la
frecuencia masculina, es fácil calcular las frecuencias de los genotipos femeninos, suponiendo que la población se encuentra en equilibrio de Hardy-Weinberg. Los datos de esta
tabla muestran que, como dicen todos los libros de texto, las mujeres homocigotas son pocas en comparación con los hombres hemicigotos; por otro lado, las mujeres
heterocigotas son casi dos veces más comunes que los hombres hemicigotos (algo que la mayoría de los libros de texto no mencionan). Debido al mosaicismo epigenético
resultante de la inactivación del cromosoma X, todos los heterocigotos tienen algunos glóbulos rojos deficientes en G6PD: en promedio 50%, pero con un amplio rango de
variación. Es por esto que en los heterocigotos las manifestaciones clínicas son, en promedio, menos severas, pero no siempre lo son. En toda serie de pacientes con favismo
siempre hay chicas heterocigóticas.19

mutaciones sin sentido específicas causan, además, un síndrome neurológico Enzimopatías del metabolismo de nucleótidos
devastador (enfermedad de tipo 2, probablemente mediada por el papel de la La deficiencia de P5N, aunque rara, ocupa el tercer lugar en frecuencia entre las
enzima en la biosíntesis de fosfolípidos de mielina). Un punto de importancia enzimopatías (después de la deficiencia de G6PD y la deficiencia de PK).32
práctica es que en pacientes con metahemoglobinemia (ya sea por deficiencia de P5N, codificado por el genNT5C3A, es particularmente importante
CRB o por hemoglobina M) la oximetría de pulso medida con dispositivos de durante la última etapa de la maduración eritroide. Los
cabecera no es confiable. reticulocitos, al no tener síntesis de ARN, no pueden reciclar los
nucleótidos de pirimidina que surgen de la degradación del ARN
(como sería el caso en otras células), y estos deben hidrolizarse a
nucleósidos antes de que puedan salir a través de la membrana.
CASO CLÍNICO
Con P5N deficiente, la carga de nucleótidos de pirimidina parece
Un niño de 12 años de Izmir, Turquía, el primogénito de padres primos
dificultar la capacidad de los reticulocitos para deshacerse de sus
hermanos con recuentos sanguíneos normales, fue remitido a un departamento
últimos ribosomas o de sus restos. Estos se hacen visibles bajo la
académico de hematología debido a una anemia hemolítica diagnosticada a la
forma de punteado basófilo,33una anomalía morfológica
edad de 2 años. La anemia era moderada la mayor parte del tiempo pero con
característica de la deficiencia de P5N (Figura 4) pero no única
exacerbaciones, concomitantes a la infección, que en ocasiones requirieron
(ver paciente 1). Las consecuencias hematológicas de esta
transfusión de sangre. Al examen físico destaca palidez, ictericia, hepatomegalia
enzimopatía se ilustran en el paciente 3, que tiene un CNSHA
(2 cm por debajo del borde costal) y esplenomegalia (4 cm por debajo del borde
moderadamente grave.
costal). Tenía anemia, con una hemoglobina de 7.5g/dL y una reticulocitosis de
La otra enzimopatía (muy rara) en este grupo es la deficiencia
160×109/l El recuento de glóbulos blancos, plaquetas y enzimas hepáticas
de adenilato quinasa (AK). La AK, al catalizar la interconversión de
estaban dentro del rango normal. Una prueba de Coombs directa fue negativa.
ADP en ATP y monofosfato de adenosina (AMP), es generalmente
El paciente presentaba aumento de bilirrubina no conjugada de 2,1mg/dL (límite
importante para controlar el nivel de estos compuestos.3
superior de la normalidad 0,8mg/dL) y lactato deshidrogenasa de 678 UI (límite
En los glóbulos rojos, el ATP es crucial para la bomba de cationes y el AMP, un
superior de la normalidad 300). La haptoglobina era indetectable. Un frotis de
precursor de la molécula de señalización AMP cíclico,3puede ser importante en el
sangre periférica reveló anisopoiquilocitosis, macrócitos, células policromáticas,
mantenimiento de la deformabilidad de los eritrocitos.34De hecho, en la
eliptocitos y esferocitos raros y punteado basófilo (Figura 4). La electroforesis de
deficiencia de AK hay evidencia de hemólisis intravascular.35
hemoglobina fue normal y una prueba de hemoglobina inestable fue negativa.
Tanto para P5N como para AK, es a través de sus respectivos defectos
Los niveles de ácido fólico y vitamina B eran normales. Una prueba de fragilidad
genéticos que sabemos que tienen una función esencial en los
osmótica fue normal. Un aspirado de médula ósea mostró hiperplasia eritroide;
12 glóbulos rojos.
una tinción de hierro no reveló sideroblastos. Un panel de ensayo enzimático
arrojó valores normales de enzimas glucolíticas y de G6PD. El espectro
Conclusión
ultravioleta de un extracto de metabolitos de glóbulos rojos mostró una
Las enzimopatías de glóbulos rojos ahora se comprenden a nivel
proporción anormal de purina/pirimidina, sugestiva de deficiencia de pirimidina
bioquímico y molecular, y sus características clínicas y hematológicas están
5′-nucleotidasa (P5N). Secuenciación de laNT5C3El gen en el ADN del paciente
razonablemente bien caracterizadas. La deficiencia de G6PD se destaca en
reveló homocigosidad para una mutación de cambio de marco (c.393-394del TA,
términos de epidemiología porque es una anomalía generalizada, en su
K132Rfs7*). Ambos padres eran heterocigotos para la misma mutación.31
mayoría asintomática: es testigo del papel de la malaria en la configuración
de la evolución humana, y sus manifestaciones clínicas son en gran parte
prevenibles y manejables. Aunque reconocer la anemia hemolítica crónica
no es difícil, es probable que las otras enzimopatías aún estén
subdiagnosticadas; Las pruebas de ADN mediante paneles de genes
Cortesía de la Dra. Paola Bianchi.
deberían superar gradualmente esta brecha de diagnóstico. Por el
contrario, el tratamiento dirigido del rojo

350|Hematología 2021 | Programa de Educación ASH

las enzimopatías de células sanguíneas es un territorio casi desconocido. Dado
que la mayoría de ellas califican como enfermedades huérfanas, existen
incentivos para desarrollar nuevas terapias.
Expresiones de gratitud
He tenido la suerte de trabajar en enzimopatías de glóbulos rojos, en
particular la deficiencia de G6PD, en 5 países. Como no puedo enumerar a
todos aquellos a quienes estoy agradecido, solo mencionaré a Olugbemiro
Sodeinde (Ibadan), la difunta Graziella Persico (Nápoles), Tom Vulliamy
(Londres), Letizia Longo (Nueva York), Rosario Notaro (Florencia) y Stella
Malangahe (Dar es Salam). Se recibió apoyo para la investigación de la
Organización Mundial de la Salud, el Consejo Nacional de Investigación
(Italia), el Consejo de Investigación Médica (Reino Unido) y los Institutos
Nacionales de Salud (en Nigeria y en los EE. UU.). Estoy especialmente
agradecido a todos los pacientes con enzimopatías por lo que he
aprendido de ellos.
Divulgación de conflictos de intereses
Lucio Luzzatto: sin intereses financieros en competencia que declarar.
Uso de drogas fuera de etiqueta
Lucio Luzzatto: nada que revelar.
Correspondencia
Lucio Luzzatto, Departamento de Hematología y Transfusión de Sangre,
Universidad de Salud y Ciencias Afines de Muhimbili, 65001 Dar es Salaam,
Tanzania; correo electrónico: lluzzatto@blood.ac.tz.
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© 2021 por la Sociedad Americana de Hematología
DOI 10.1182/hematology.2021000266