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ENZIMOPATAS ERITROCITARIAS

ABEL QUIJADA

ALAN R. MNDEZ

INTRODUCCIN
Los eritrocitos, adems de transportar el oxgeno y el dixido de carbono en la sangre, realizan otras importantes funciones metablicas. Su metabolismo se reduce a las rutas glucoltica y de las pentosas fosfato, al ciclo del 2,3-bisfosfoglicerato y a unas pocas reacciones de oxidorreduccin y de la ruta de rescate de nucletidos. Las deficiencias en algunas de las enzimas que catalizan las reacciones de dichas rutas originan enzimopatas, porque, al carecer de ncleo y orgnulos celulares, no son capaces de compensar el defecto enzimtico sintetizando las enzimas, ni utilizar otras rutas alternativas.

Seis enzimopatas de la ruta glucoltica y una en la de los fosfatos de pentosa causan anemias hemolticas como consecuencia de la desnaturalizacin oxidativa de la hemoglobina y/o la prdida de plasticidad de la membrana.

Las deficiencias en piruvato quinasa y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, gentica y clnicamente polimrficas, aparecen con gran frecuencia en el planeta.

ENZIMOPATIAS
Los eritrocitos maduros no tienen ncleo, mitocondrias, ni retculo endoplsmico, por ello no pueden sintetizar protenas, glucgeno ni lpidos y son incapaces de llevar a cabo la fosforilacin oxidativa.

Las rutas y reacciones ya mencionadas son justamente las precisas para mantener sus necesidades metablicas durante su vida. Los eritrocitos requieren la energa para llevar a cabo el transporte inico, la sntesis del glutatin, la ruta de rescate de nucletidos y la conservacin de la estructura de la membrana.

LAS RUTAS METABLICAS


LAS RUTAS METABLICAS

ENZIMOPATIAS

toda la vida del individuo con el fin de mantener un nivel constante de las mismas. Cuando, como consecuencia de la alta concentracin de ATP, disminuye la actividad

El control de la glucolisis en los eritrocitos se ejerce mediante la accin de distintos sobre las enzimas que catalizan reacciones irreversibles, y que cumplen Elmetabolitos hecho de todas las clulas sanguneas tengan una vida media con todas lasque condiciones para considerarlas reguladoras: hexoquinasa (HK), limitada, exige que su y produccin transcurra a un ritmo continuo durante fosfofructoquinasa (PFK) piruvato quinasa (PK). de la PFK, tambin desciende la concentracin del producto de la reaccin, la fructosa 1,6-bisfosfato (F1,6BP), con lo que desaparece igualmente el efecto activador de este Ello requiere la existencia de un acervo celular en la mdula sea, comn compuesto sobre la PFK y la PK.

para todas las lneas hematopoyticas, que est constituido por una relativamente pequea de clulas germinales no diferenciadas, poblacin Todo ello contribuye al detenimiento parcial de la gluclisis. El efecto inhibidor global las cuales se depositan en las cavidades seas durante las primeras etapas del ATP sobre la gluclisis puede contrarrestarse y el flujo metablico restaurarse, gracias a la accin desinhibidora de determinados metabolitos como la del AMPc. El de la embriognesis.
descenso de los niveles de ATP hace que desaparezcan los efectos inhibidores sobre las enzimas, reactivndose el proceso glucoltico.

Aunque su nmero es pequeo, estas clulas poseen una gran capacidad de autorrenovacin, permitiendo as satisfacer la demanda de clulas en el caso de accidente o enfermedad.

ENZIMOPATIAS
Se han descrito diferentes clases de anemias hemolticas, siendo unas de las ms frecuentes las enzimopatas eritrocitarias, que son debidas a una deficiencia en algunas de las enzimas del metabolismo intermediario del eritrocito. Estas deficiencias son consecuencia de una mutacin que afecta al genoma de las clulas germinales en el momento de su produccin. Se suelen subdividir en grupos de acuerdo con la va metablica donde se localiza la enzima defectiva y, en general, se caracterizan por ausencia de esferocitosis, presin osmtica y hemoglobina normales. Sus defectos enzimticos pueden aparecer bajo formas homocigticas o heterocigticas, acompaados de hemolisis celular y cuyo mecanismo desencadenante depende de la lesin molecular.

ENZIMOPATAS DE LAS RUTAS METABLICAS


Las enzimopatas en los eritrocitos provocan alteraciones en las funciones de estas clulas, porque al carecer de la maquinaria de sntesis de protenas y poseer un metabolismo muy sencillo, no son capaces de compensar el defecto enzimtico produciendo la enzima mutada, ni de utilizar otras rutas alternativas. Enzimas de la ruta glucoltica, La deficiencia en hexoquinasa (HK), es asociada a una anemia hemoltica hereditaria. En los eritrocitos se expresan dos hexoquinasas, la HK-I y la HK-R que han sido separadas mediante HPLC. La HK-I es una enzima reguladora muy sensible a la inhibicin por G6P. Los sntomas de anemia pueden ser graves en algunas personas con deficiencia en la HK, debido a que conduce a bajos niveles de 2,3BPG y consecuentemente a un aumento de la afinidad por el oxgeno de la hemoglobina.

DEFECTOS ENZIMTICOS DE LOS HEMATES


El hemate tiene que obtener el ATP por la va de Embden-Meyerhof para poder manejar la bomba de cationes que mantiene el medio inico intraeritrocitario. Tambin se necesita para mantener al hierro de la hemoglobina en estado ferroso (Fe2+) y quiz para renovar los lpidos de la membrana eritrocitaria. Un 10% aproximadamente de la glucosa que consumen los hemates se metaboliza a travs de la va de la hexosamonofosfato.

DEFECTOS DE LA VA DE EMBDEN-MEYERHOF
Alrededor del 95 % de todos los defectos conocidos de las enzimas glucolticas Los pacientes presentan una anemia congnita esferoctica de se deben al dficit de PK, y un 4 % alno dficit de intensidadde variable. Los hemates suelen tener isomerasa glucosa-fosfato. Los restantes son un dficit relativo de ATP, considerando su temprana extraordinariamente raros. edad. Como consecuencia de ello, se pierde parte del potasio intracelular. El dficit de PK se debe a la sustitucin de aminocidos. Las alteraciones morfolgicas se deben a alteraciones secundarias al Algunas esas sustituciones a reacciones disminuidas defecto de enzimtico. Hematesdan mslugar rgidos y secuestrados ms fcilmente con (fosfoenolpiruvato) con una molcula potenciadora por el el sustrato sistema mononuclear fagoctico. Algunos de estos dficit de las (fructosa 1,6-difosfato), o con el ADP. enzimas glucolticas, como la piruvatocinasa (PK) y la hexocinasa, son La mayora del de los defectos de las enzimas glucolticas se heredan de exclusivas hemate. forma recesiva. Por tanto, los padres de los sujetos afectados son heterocigotos. Las personas con dficit de isomerasa de triosafosfato tienen niveles bajos enzima en los las clulas musculares y el lquido Estos, de en esta general, poseen la leucocitos, mitad del nivel normal de la actividad cefalorraqudeo. Adems, estn por un proceso neurolgico enzimtica defectuosa, lo cual esafectados ms que suficiente para mantener progresivo. una funcin metablica normal.

MANIFESTACIONES CLNICAS

Sepor pueden necesitar transfusiones de sangre durante una crisis hipoplsica. anemia, ictericia y esplenomegalia. Debido al defecto enzimtico, los reticulocitos dependen de la respiracin mitocondrial ms que de la gluclisis para mantener el ATP.
DATOS DE LABORATORIO

Los pacientes con hemlisis intensa suelen consultar la primera vez en la infancia

Sin embargo, en el ambiente hipxico del bazo, el metabolismo aerobio queda anemia normoctica y (olas ligeramente macroctica) y normocrmica con in situ. interrumpido clulas con su ATP agotado se destruyen reticulocitosis. Cuando hay dficit de PK, en sangre perifrica se ven eritrocitos Normalmente, los reticulocitos quedan retenidos en el bazo durante 24 a 48 de formas abigarradas, incluso espiculados. Se ha utilizado el nombre de "anemia horas. hemoltica congnita no esferoctica" para estos trastornos.

Los pacientes con dficit de PK mejoran a veces con la esplenectoma, pues la fragilidad osmtica de la sangre recin ex-trada suele ser normal. La con ella puede verse un marcado aumento de los reticulocitos circulantes. incubacin descubre una poblacin de eritrocitos con aumento de la fragilidad Los pacientes con dficit de isomerasa de glucosa-fosfato tambin pueden osmtica, trastorno que no se corrige aadiendo glucosa. mejorar despus de la esplenectoma.
Para el diagnstico de este grupo de anemias se necesitan anlisis enzimticos especficos. La mayora de los pacientes no precisa tratamiento. Quienes tienen hemlisis intensa deben tomar diariamente suplementos de cido flico (1 mg/da).

DEFICIENCIA DE PIRUVATO QUINASA (PK):


Es la ms comn de la va Embden-Meyerhof, y la segunda deficiencia enzimtica mas frecuente en los eritrocitos. Se transmite de forma recesiva autosomica (hereditario), y los individuos homocigotos tienen manifestaciones clnicas. El cuadro clnico es el de una anemia hemoltica de intensidad variable, con anemia, ictericia, esplenomegalia y litiasis biliar. El diagnostico de dficit de PK se realiza mediante la determinacin de la actividad enzimtica a partir del hemolizado.

No existe un tratamiento especfico para el dficit de PK, aunque hay casos en los que la esplecnotomia es una solucin. El uso de salicilatos est contra indicado, ya que agravan el metabolismo energtico de los hemates con dficit de PK.

ENZIMOPATAS DE LAS RUTAS METABLICAS


Desde la descripcin de la primera deficiencia en fosfoglucosa isomerasa (GPI) se han encontrado algo ms de medio centenar de casos. Esta deficiencia, adems de en eritrocitos ha sido encontrada en leucocitos, plaquetas, hgado y msculo. Las manifestaciones clnicas no se limitan exclusivamente a una anemia hemoltica. Todos los productos de los genes mutados, se caracterizan por una afinidad normal por el sustrato, pero presentan una notable inestabilidad y una baja actividad enzimtica.

Tarui y col describieron una grave deficiencia en fosfofructoquinasa (PFK) de msculo que se traduca en una miopata; este desorden fue denominado tipo VII de la enfermedad por almacenamiento de glucgeno. Los eritrocitos contienen cinco isoenzimas compuestas por las subunidades M y L, siendo la M la ms crtica en regular el flujo metablico.

ENZIMOPATAS DE LAS RUTAS METABLICAS La La deficiencia enen la triosa aldolasa (ALD) deficiencia fosfato causa una anemia moderada isomerasa (TPI) origina un que se agrava por el aumento de la conjunto de manifestaciones concentracin de anemia F1,6BP en los clnicas, desde hemoltica eritrocitos y con infecciones en el y anormalidades tracto respiratorio. Se neuromusculares a han descrito tres isoenzimas codificadas complicaciones cardacas por que, en distintos genes, siendo la isoenzima nios, conducen inevitablemente A la presente en losmutada a nica la muerte. La enzima eritrocitos. El residuo de poca cido de eritrocitos muestra asprtico situado en la posicin 128 actividad y estabilidad y provoca tiene un papel primordial en la la acumulacin de estructura espacial y en la funcin dihidroxiacetona fosfato. cataltica de la enzima.

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La quinasa (PGK) eses lael nica enzima Lafosfoglicerato deficiencia en piruvato quinasa (PK) defecto ms frecuente la ruta de Embden-Meyerhof y junto de la rutaen glucoltica codificada por un gen con la deficiencia en constituyen la localizado enG6PD el cromosoma X.mayora de los casos Las manifestaciones clnicas ms usuales de una enzimopata Una caracterstica de estos pacientes es que hemoltica, sus de esta clase son anemia eritrocitos tienen bajos niveles ADP y altos de 2,3BPG alteraciones neurolgicas yde retardo mental.
en comparacin con los normales. de anemia hemoltica crnica debido a enzimopatas eritrocitarias.

Se conoce la estructura primaria de la enzima Las propiedades bioqumicas de los productos de las de eritrocitos que consta 417 mutaciones humanos son inestabilidad trmica,de actividad enzimtica baja y descenso de la afinidad por el PEP. aminocidos.

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Los pacientes sufren una de enzimopata se caracterizan Esta isoenzimaque es dependiente K+ y Mg2+ yPK exhibe propiedadespor tener un baja cataltica, junto con la prdida de sus alostricas queactividad reflejan su estructura polimrica. propiedades alostricas y un aumento de la afinidad por el PEP.
Las propiedades cinticas de esta enzima pueden explicarse fcilmente segn el modelo concertado dePK enzimas alostericas de Monodpor y col. Las variantes genticas de la pueden ser identificadas suLa enzima se puede en un equilibrio transicional entre dos sensibilidad a la encontrar degradacin proteoltica y su diferente movilidad conformaciones, nicamente relajada (R) y un tensada (T).mutantes La forma Tdefectivos no tiene afinidad electrofortica. 10% de en PK por K+ y muy poca por el PEP (y su cintica es sigmoide), mientras la son relativamente estables, con una normal o forma R tiene alta afinidad por K+ y poractividad PEP.
Los efectores positivos F1,6BP, F2,6BP y 6-fosfogluconato disminuyen la cooperatividad de PK-R hacia PEP porque el equilibrio RPT se desplaza La PK-R encuentra bajolos control del negativos, mismo locus la hacia el se estado R, mientras efectores ATPgentico y alanina,que operan en sentido opuesto. PK-L pero es un producto del proceso de traduccin con un mRNA

ligeramente disminuida y manteniendo las propiedades alostricas.

diferente al de la forma L, que est modificado en el extremo 5 y con promotores especficos.

Enzimopatias
Toda enfermedad hereditaria debida a la ausencia total o parcial de uno o varios enzimas. Algunos ejemplos son la galactosemia, la fenilcetonuria, la enfermedad de Gaucher , las mucopolisacaridosis y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)

Glucosa-6-FosfatoDeshidrogenasa

Qu Es ?
La deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (glucose 6-phosphate dehydrogenase G6PD) es una enzima constitutiva decisiva en el metabolismo de reduccin y oxidacin de todas las clulas aerbicas

Funcin
nica fuente de fosfato de di nucletido de nicotinamida y adenina ( nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADP) Defiende a estas clulas frente al estrs oxidativa

Glucosa-6-Fosfato-Deshidrogenasa Deficiencia
Es un trastorno hereditario en el cual los glbulos rojos se descomponen cuando el cuerpo se expone a ciertos frmacos o estrs de una infeccin.

Glucosa-6-Fosfato-Deshidrogenasa Deficiencia
Ejemplo importante de una anemia hemolitica producida por la interaccion entre una cause intracorpuscular y una extracorpuscular

Deficiencia de G6PD
No tiene suficiente cantidad de una enzima llamada glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Poco G6PD conduce a la destruccin de las clulas rojas de la sangre (hemlisis) Episodios suelen ser breves, porque el cuerpo sigue produciendo nuevos glbulos rojos

Deficiencia de G6PD
La deficiencia en G6PD se ha asociado con dos situaciones diferentes: 1 ) reas en las que la malaria es endmica, los alelos de la deficiencia en G6PD han alcanzado altas frecuencias (1%-50%) y tienen alto riesgo de ataques agudos hemolticos. 2) Los casos espordicos de deficiencia en G6PD ocurren a muy bajas frecuencias, y presentan usualmente un fenotipo ms severo.

CONSIDERACIONES GENETICAS
La deficiencia de G6PD es la enzimopata ms comn en el mundo.

El gen de G6PD est ligado a X

Epidemiologia
Los lugares mas frecuentes se encuentran en las regiones tropicales de frica, en el Oriente Medio, en algunas zonas del Mediterrneo, en zonas tropicales y subtropicales de Asia y en Oceana.

Epidemiologia
En los Estados Unidos, la deficiencia de G6PD es ms comn entre los negros que entre los blancos. Los hombres son ms propensos a tener este trastorno que las mujeres. Tener una historia familiar de la deficiencia Este trastorno es comn en personas blancas de origen mediterrneo. Esta forma tambin est asociada con episodios agudos de hemlisis.

Epidemiologia
400 milliones de personas tienen un gen par a la deficiencia de G6PD (20 % o mas) G6PD es uno de los ejemplos mejor caracterizados de polimorfismo geneticos en la especie humana. Deficiencia de G6PD se ha seleccionado por el paludismo debido a Plasmodium falciparum del hecho de que tiene una resistencia relativa contra la infeccion.

Manifestaciones clnicas
Mayora de las personas clnicamente asintomticas toda su vida. Mayor riesgo de presentar ictericia neonatal y anemia hemoltica aguda

Sintomas de G6PD
Las personas no muestran ningn signo de la enfermedad hasta que sus glbulos rojos se expongan a ciertos qumicos presentes en alimentos o medicamentos, o al estrs. Sntomas mas comunes en los hombres y pueden tener: Dolor abdominal Malestar Fatiga Hematuria Ictericia Palidez

Signos y exmenes:
Se puede hacer un examen de sangre para verificar los niveles de G-6-PD. Otros exmenes : Tincin supravital con violleta de metilo (Cuerpos de Heinz) Hemoglobina en la orina Conteo sanguneo completo (hemograma), incluyendo conteo de glbulos rojos Hemoglobina en la sangre Nivel de bilirrubina

Causas
Por infecciones, estrs severo, ciertos alimentos (como las habas) y ciertos medicamentos, incluyendo:
cido nalidxico Primaquina Cloroquina Dapsona Sulfametoxazol

Tratamiento
El tratamiento puede involucrar: Medicamentos para tratar una infeccin si se presenta Suspensin de cualquier medicamento que est causando la destruccin de los glbulos rojos Transfusiones, en algunos casos