Machine Translated by Google

www.nature.com/scientificreports

ABIERTO
Neoneurogénesis inducida por
tumor y crecimiento tumoral
perineural: un enfoque matemático
recibido: 01 octubre 2015
Georgios Lolas1,3,*, Arianna Bianchi2,* y Konstantinos N. Syrigos3
aceptado: 31 de diciembre de 2015
Es bien sabido que los tumores inducen la formación de una vasculatura linfática y sanguínea a su alrededor. Un proceso
Publicado: 10 febrero 2016
similar pero mucho menos estudiado ocurre en relación con el sistema nervioso y se conoce como neoneurogénesis. La
relación entre la progresión del tumor y el sistema nervioso aún no se comprende bien y es probable que involucre una
multitud de factores. Por lo tanto, es relevante estudiar las interacciones tumor-nervio a través de modelos matemáticos: esto
puede revelar los factores más significativos de la plétora de elementos que interactúan que regulan la neoneurogénesis. El
presente trabajo es un primer intento de modelar el aspecto neurobiológico del desarrollo del cáncer a través de un sistema
de ecuaciones diferenciales. El modelo confirma las observaciones experimentales de que un tumor es capaz de promover la
formación/alargamiento de nervios a su alrededor, y que se registran altos niveles de factor de crecimiento nervioso y
moléculas de guía de axones en presencia de un tumor. Nuestros resultados también reflejan la observación de que los altos
niveles de estrés (representados por una mayor liberación de norepinefrina por los nervios simpáticos) contribuyen al
desarrollo y propagación del tumor, lo que indica una relación mutuamente beneficiosa entre las células tumorales y las
neuronas. Las predicciones del modelo sugieren nuevas estrategias terapéuticas, destinadas a bloquear los efectos del estrés
sobre el crecimiento y la diseminación del tumor.

La relación entre los tumores y el sistema nervioso se sospecha desde el siglo II dC con los trabajos del médico griego Galeno1 .
Tradicionalmente, no se ha considerado que el sistema nervioso participe activamente en el proceso de metástasis. Sin embargo, estudios
recientes han demostrado la presencia de neuronas en regiones peritumorales de varios tumores humanos, y el número de neuronas
asociadas al tumor se ha correlacionado con las metástasis2,3. No se comprende la importancia relativa de las neuronas preexistentes
frente a las recién formadas para la metástasis. Aunque es probable que las neuronas peritumorales preexistentes sean suficientes para la
diseminación del tumor, el reclutamiento de neuronas en las proximidades de un tumor puede aumentar la propensión de los tumores a
metastatizar.
El aumento de la densidad nerviosa y/o la presencia de neuronas intratumorales deben considerarse como una vía adicional para la
metástasis.
También se ha logrado un progreso significativo en la comprensión de los efectos de la liberación de sustancias químicas mediada por
el estrés y la depresión por parte del sistema nervioso en la diseminación de células tumorales4,5. Por un lado, las células tumorales
producen factores que inducen la formación de una red neuronal y, por otro, los nervios recién formados liberan neurotransmisores que
afectan el crecimiento y la migración del tumor6,7. Siguiendo la terminología sugerida por Entschladen y colaboradores8
, la formación de nuevas ramas nerviosas se denomina aquí neoneurogénesis, en analogía con la iogénesis linfática
y la angiogénesis (sanguínea).
El presente modelo tiene como objetivo investigar cómo los tumores sólidos inducen la proliferación de nervios periféricos y cómo los
diferentes tipos de nervios afectan el crecimiento tumoral y la metástasis mediante la liberación de sustancias como los neurotransmisores.
Además, abordamos la cuestión de qué papel juega el estrés en la progresión del cáncer. Este modelo se inspiró principalmente en
trabajos recientes que se centran predominantemente en el cáncer de próstata2,7,9 . El estudio de Ayala et al.2 combina experimentos in
vitro con análisis de autopsias de pacientes con cáncer de próstata; Magnon y sus colaboradores7 exploran los efectos del sistema
nervioso en la progresión del tumor al alterar la estructura nerviosa y la actividad del receptor en ratones, después de implantar
ortotópicamente células tumorales humanas en los animales. Dado que el alcance de nuestro trabajo no incluye la tumorigénesis, las
simulaciones de nuestro modelo comienzan con una condición inicial distinta de cero para las células tumorales primarias, lo que refleja las células tumor

1Centro de Servicios de Información y Computación de Alto Rendimiento, Q1 Technische Universität Dresden, 01062 Dresden,
2
Alemania. Departamento de Matemáticas e Instituto Maxwell de Ciencias Matemáticas, Universidad Heriot-Watt,
Edimburgo, Escocia, EH14 4AS, Reino Unido. 3 Unidad de Oncología, 3. Departamento de Medicina Interna, Hospital General
de Sotiria, Facultad de Medicina de Atenas, Atenas, Grecia. *Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.
La correspondencia y las solicitudes de materiales deben dirigirse a GL (correo electrónico: glolas@med.uoa.gr)

Informes Científicos | 6:20684 | DOI: 10.1038/srep20684 1

Machine Translated by Google
www.nature.com/scientificreports/

implantación descrita en el estudio de Magnon et al.7 . Nuestro objetivo es investigar la evolución posterior de estas células y sus
interacciones con los nervios que rodean la próstata preexistentes. El modelo se inspira principalmente en el trabajo de Ayala et al.2
, apoyando la hipótesis de una simbiosis entre los nervios y las células tumorales.

Antecedentes biológicos
Neuronas, neurotransmisores y el Sistema Nervioso Autónomo (SNA). Las neuronas (o células nerviosas) son los
componentes centrales del sistema nervioso. Las señales eléctricas que viajan dentro de una neurona se convierten en
señales transmitidas por ciertos químicos (neurotransmisores); estos luego se pasan a otra neurona a través de una
sinapsis. Un neurotransmisor liberado por un nervio se une a un receptor en otra célula y, según el tipo de receptor, induce
una determinada acción. El conjunto de todas las estructuras neuronales que juntas controlan las funciones corporales por
debajo del nivel de conciencia (por ejemplo, frecuencia cardíaca y respiratoria, digestión y dilatación pupilar) constituye el
Sistema Nervioso Autónomo (SNA). El ANS está compuesto a su vez por tres subsistemas; aquí nos centraremos
únicamente en dos de ellos: el Sistema Nervioso Simpático (SNS, también llamado sistema de “lucha o huida”), que es el
responsable de procesos de respuesta rápida como la elevación de la presión arterial o la aceleración del ritmo cardíaco,
y el Sistema Nervioso Parasimpático ( PNS, también conocido como sistema de "descanso y digestión"), que gobierna las
respuestas más lentas, como las funciones gastrointestinales.

Neoneurogénesis inducida por tumor. Los tumores inducen inervación a su alrededor3,10 y, en general, los altos niveles de
inervación en los tumores se correlacionan con un mal resultado de la enfermedad2,7. Las células tumorales tienen la capacidad de
producir sustancias, como el Factor de Crecimiento Nervioso (NGF), que estimulan el crecimiento y mejoran la supervivencia de las
células nerviosas11,12 . El NGF también promueve el crecimiento tumoral11 e inhibe la agregación de células cancerosas y, por lo
tanto, aumenta la invasión tumoral, aunque este proceso es poco conocido en la actualidad13.
Los tumores también liberan moléculas de guía de axón (AGM). Estas moléculas se consideraron originalmente solo por su papel
en el sistema nervioso como señales de guía para los axones. El término guía de axones denota el proceso por el cual las neuronas
envían axones a lo largo de un camino preciso para alcanzar los objetivos correctos. La punta de un axón (o cono de crecimiento) está
equipada con receptores que pueden detectar (gradientes de) sustancias químicas, denominadas señales de orientación, que les
"indican" dónde expandirse14. En los últimos años, sin embargo, se demostró que muchos AGM también pueden influir en la
supervivencia y migración neuronal y probablemente desempeñen un papel importante en la progresión del cáncer15. Hay al menos
tres familias diferentes de AGM (semaforinas, hendiduras y netrinas), que parecen tener funciones diferentes en el desarrollo del
sistema nervioso y la progresión del cáncer. También se encuentran en muchos tejidos corporales diferentes y pueden regular la
migración celular y la apoptosis (para una revisión del papel de los AGM en los cánceres, consulte Chédotal et al.16).

Efectos del ANS en la progresión tumoral. Originalmente se creía que el sistema nervioso solo afectaba indirectamente el desarrollo
del cáncer, a través de la invasión perineural (es decir, la propagación de tumores a lo largo de las fibras nerviosas17,18 ) y la
modulación de la función inmune5 . De hecho, los neurotransmisores regulan la citotoxicidad de los linfocitos T y las
células asesinas naturales19 e inducen la migración de leucocitos6,20; la consiguiente inmunosupresión puede favorecer el crecimiento
y progresión tumoral, perjudicando la respuesta antitumoral5,21. Sin embargo, es el efecto migratorio de los neurotransmisores lo que
primero sugirió un vínculo directo entre los nervios y la progresión del tumor. Una teoría para la diseminación de metástasis de un tumor
primario a un determinado órgano afirma que las células cancerosas circulantes son atraídas y se asientan en una región específica
del cuerpo debido a la presencia de factores como quimiocinas o AGM16,22. Este supuesto está de acuerdo con la conocida hipótesis
de “semilla y suelo”23. En particular, varios estudios han demostrado que los neurotransmisores influyen en la actividad migratoria de
las células cancerosas, quizás al inducir un cambio fenotípico hacia un fenotipo más móvil a través de la señalización intracelular24, o
simplemente por quimiotaxis25. Además, algunos neurotransmisores también inducen el crecimiento tumoral6 . De hecho, las células
tumorales expresan muchos receptores, incluidos los receptores serpentina26 a los que los neurotransmisores son ligandos. Los
neurotransmisores pueden inducir varios cambios de comportamiento en las células tumorales, principalmente aumentando su
proliferación y/o migración (puede encontrarse un resumen de tales efectos en Lang & Bastian6 ).

Modelo matemático
Definimos el dominio principal de nuestro estudio como una porción del cuerpo que contiene la próstata y sus alrededores cercanos,
incluyendo así tanto el tumor como los nervios vecinos. Todas las variables, con la excepción de las células tumorales migratorias (ver
más abajo), son concentraciones/densidades promedio sobre este dominio, que varían en el tiempo.
Desarrollamos un modelo compartimental en el que se considera un dominio extra para las células tumorales que abandonan el dominio
principal. Un esquema del modelo, que muestra las variables y sus interacciones, se puede encontrar en la Fig. 1.
Distinguimos entre células tumorales primarias (Tp) y células tumorales migratorias (Tm). Los primeros son los que constituyen la
masa tumoral original; cuando se desprenden y abandonan el sitio ortotópico del tumor, se denominan migratorios. Las células
migratorias son particularmente peligrosas porque tienen el potencial de formar metástasis. Aquí no explicamos explícitamente el
desarrollo posterior de las células tumorales migradas: nuestra Tm variable representa una indicación de la formación potencial de
metástasis.
NGF (G) es una neurotrofina (un tipo de proteína) que estimula el crecimiento y mejora la supervivencia de las células nerviosas
simpáticas (SNC) y las células nerviosas parasimpáticas (PNC). Se ha encontrado que es secretado por células tumorales. Los AGM
(A) también afectan la supervivencia y, además, el crecimiento tanto de SNC como de PNC. En realidad, hay muchos tipos de AGM,
que pueden tener efectos completamente diferentes en el desarrollo de nervios y tumores. Aquí, por simplicidad, los consideramos
como una sola variable; tener en cuenta los diferentes tipos de AGM sería un paso hacia la mejora del modelo en el futuro.

El crecimiento tanto de SNC (S) como de PNC (P) se ve potenciado por NGF y AGM. Además, ambos tipos de células nerviosas
responden a un neurotransmisor llamado acetilcolina (Na), pero solo las PNC lo producen; En cambio, los SNC secretan epinefrina
(también conocida como adrenalina) y norepinefrina (Nn, también llamada noradrenalina). Además, ni la epinefrina mejora la
supervivencia, el crecimiento y la quimiotaxis de las células tumorales, mientras que la acetilcolina parece estimular

Informes Científicos | 6:20684 | DOI: 10.1038/srep20684 2

Machine Translated by Google
www.nature.com/scientificreports/

Figura 1. Una representación esquemática de las interacciones entre las variables del modelo. Cada variable
corresponde a una caja rectangular de esquinas redondeadas; tenga en cuenta que las células estánque los
adentro
productos
mientras
químicos .
están adentro. El área rectangular sombreada en rojo claro representa el dominio principal, es decir, la próstata y su entorno
inmediato. Con respecto a las flechas, indica producción, mejora
en eldel
caso
crecimiento
de las neuronas),
y/o supervivencia
indica mejora
(y extensióndenota
de la migración,
de axones
migración real discontinua negra e indica inducción de apoptosis.

invasión y migración de células tumorales7 . Tenga en cuenta que se entiende que la norepinefrina es el principal neurotransmisor
simpático relacionado con el tumor; hay efectos menos documentados de la epinefrina sobre el crecimiento y la diseminación de
células tumorales6.

Modelar ecuaciones. Está bien documentado que las células tumorales experimentan mitosis de forma natural (ver, por ejemplo,
Friberg & Mattson27). El modelo explica esto tomando tasas de crecimiento constantes rT y para rTm primario y migratorio
pags

células tumorales, respectivamente. Solo una fracción de las células tumorales primarias exhibe proliferación; esto se debe a la
presencia de un núcleo necrótico, que suponemos definido por la mitad del radio interno de la masa tumoral (esférica)28. Esta
suposición lleva a la conclusión de que sólo proliferan 7/8 del volumen tumoral (y, por lo tanto, de las células tumorales primarias). Las
células tumorales primarias también están expuestas a los productos químicos presentes en el dominio que influyen en el desarrollo
del tumor. Dado que el NGF potencia el crecimiento tumoral, suponemos que este factor aumenta la velocidad de crecimiento de Tp
de forma saturada. Se ha demostrado que una ecuación logística clásica a menudo no es adecuada para modelar el crecimiento
tumoral29. Aquí incluimos un efecto Allee en el término de crecimiento para tener en cuenta el hecho de que las poblaciones de
células tumorales tienden a extinguirse a bajas densidades. El efecto Allee es un término ecológico que describe una correlación entre
el tamaño y la tasa de crecimiento per cápita de una población; su inclusión en el modelado del cáncer ya fue sugerida por Korolev et
al.29. El uso de conceptos ecológicos en la biología y el modelado del cáncer es un avance prometedor en la investigación de
tumores30. Aquí tomamos el umbral de Allee (en el sentido de Korolev et al.29) como una función ÿ = ( ÿ N )n que disminuye a medida
que aumenta el nivel de norepinefrina. Esta elección refleja la observación de que la noradrenalina mejora la supervivencia de las
células tumorales31. Las células tumorales también mueren a una tasa constante dT. Curiosamente, también se cree que algunos
AGM (como netrina-1) controlan la apoptosis de las células tumorales32; modelamos este fenómeno agregando una dependencia
lineal de A al término de muerte. Finalmente, otro aspecto relevante de la dinámica de las células tumorales es la migración.
Las células tumorales pueden desagregarse espontáneamente y alejarse de su sitio original. Este proceso se ve potenciado por
sustancias producidas por las células nerviosas y los órganos distantes, incluidos los AGM33 y la acetilcolina6,20. Por lo tanto, las
densidades de las células tumorales primarias y migradas se describen mediante las siguientes ecuaciones:

dT ÿ ÿ ÿ T ÿ ÿ T ÿ
7 GRAMO
ÿ ÿ ÿ ÿ

=
ÿ ÿ
pags pags pags

T ÿ
ÿ r T + ÿ ÿ
ÿ 1
ÿ
ÿ ÿ
ÿ
ÿ

1 ÿ

p ÿ ÿ
ÿ
ÿ

dt 8 pags
ÿ ÿ1 2ÿ+ GRAMO
ÿ

k T
ÿ
ÿ
ÿ ( norte ) ÿ

ÿÿ ÿ ÿÿ ÿ ÿ ÿ norte
ÿ

crecimiento regulado por NGF ÿ

ÿ

crecimiento logístico con efecto Allee

d en) p
(+ ÿ1 HORMIGA ,
T ÿ ( + + ) ÿ µ µ0 1µ2 µ a pags

muerte celular aumentada por AGM migración inducida por AGM y acetilcolina ( )1

dT metro

= ( ÿ ) ÿr +T ( + µ µ +
d )T
Tµ
HORMIGA a
ÿ

,
metro
metro
0 12 pags

dt
/
muerte del crecimiento celular natural migración de células tumorales desde el tumor primario ( 2)

dónde

ÿ 1
ÿ ( )norte
= norte

1 norte
+ ÿ2 norte

Informes Científicos | 6:20684 | DOI: 10.1038/srep20684 3

Machine Translated by Google
www.nature.com/scientificreports/

(ver el material suplementario para la motivación de la definición de ÿ(N )n ).

Estamos interesados en los efectos que los NGF y AGM secretados por tumores tienen en el sistema; aquí se supone que la
tasa de secreción tumoral de estos dos factores de crecimiento es constante8,24. No incluimos otras fuentes de NGF y AGM en el
dominio principal ya que tienen un efecto insignificante en la dinámica que queremos estudiar aquí (su efecto sobre el crecimiento
nervioso en ausencia de tumor está incluido implícitamente en el crecimiento logístico de las células nerviosas: vea abajo). Como
sustancias químicas, tanto el NGF como los AGM se descomponen a una velocidad constante de dG y dA, respectivamente.
También son internalizados por las células tumorales y nerviosas, que los unen a sus receptores de superficie. Aquí suponemos
que las SNC y las PNC se unen a las proteínas al mismo ritmo (es decir, ÿ2 para NGF y ÿ4 para AGM). Por lo tanto, las ecuaciones
de evolución que describen la dinámica de NGF y AGM en el dominio están dadas por

DG
= calle ÿ ÿ ÿre G SPG
Gp G1 ÿ ÿ ÿ +pag( + )ÿ
T
ÿ2 _ ,
dt ÿÿ

producción por células tumorales

decadencia internalización por células tumorales y nerviosas ( 3)

dA
= calle ÿ ÿ ÿre A SPA .
una pag A ÿ3 T
( + )ÿ 4 _
ÿ ÿ +pag
dt ÿÿ

producción por células tumorales

decadencia internalización por células tumorales y nerviosas ( 4)

Suponemos que en un entorno normal (es decir, libre de tumores) tanto las SNC como las PNC crecen de manera logística y
tienden a sus capacidades de carga kS y kP, que son iguales a sus valores de equilibrio normales. Sin embargo, cuando las
células tumorales están presentes, el crecimiento nervioso se ve potenciado por el NGF34 y AGMs35 secretados. Este crecimiento
adicional está modelado por dos funciones de saturación y no está sujeto a limitación logística. Esto se debe al hecho de que,
dada la forma compleja de las neuronas, es difícil estimar una densidad máxima real. El crecimiento del nervio también puede
ocurrir como elongación del axón, que no ocupa una porción significativa del espacio. Por lo tanto, las ecuaciones que caracterizan
la tasa de cambio de SNC y PNC son

ÿ ÿ ÿ ÿ
dS S GRAMO A
= ÿ ÿ ÿ ÿ

rÿ 1
ÿ
ÿ ÿ
S + ÿ
+ ÿ ÿ
S ,
S ÿ ÿ

dt k ÿ

ÿÿÿ ÿ+1 2 GRAMO ÿ ÿ ÿ+ A ÿ

ÿÿ ÿ S ÿ ÿ 34

crecimiento logístico y remodelación crecimiento extra regulado por NGF y AGM

ÿ

( 5)

ÿ ÿ ÿ ÿ
dP PAGS GRAMO A
= ÿ ÿ ÿ ÿ

rÿ 1
ÿ
ÿ

ÿ
ÿ
PAGS + ÿ
+ ÿ

ÿ
ÿ
PAGS .
PAGS

dt ÿÿ ÿ
k ÿ
ÿ

ÿÿÿ ÿ+1 2
ÿ
GRAMO ÿ ÿ3 4ÿ+ A ÿ

PAGS

crecimiento logístico y remodelación crecimiento extra regulado por NGF y AGM

ÿ

( 6)

La norepinefrina y la acetilcolina son producidas por SNC y PNC, respectivamente36, a tasas netas respectivas sn y sa
que suponemos constantes. Sin embargo, estos dos neurotransmisores también son liberados por otros tipos de células37,38
e incluimos fuentes constantes cn, ca en sus ecuaciones. Como productos químicos, se descomponen a velocidades constantes dn
y da, respectivamente. Finalmente, son absorbidos por las células tumorales6,7 a tasas constantes ÿ5 y ÿ6, respectivamente. Las
ecuaciones de evolución de los neurotransmisores se expresan entonces por

dN
norte
= c + ss ÿ

re norte ÿÿ5 Tennesse ,

norte
norte nn pn
dt
.
fuente constante
producción por SNC decadencia captación por las células tumorales ( 7)

dN
a = c + s pag ÿ

re norte ÿÿ6 Tennesse .

un a Automóvil club británico

dt Pensilvania

.
fuente constante
producción por las PNC decadencia captación por las células tumorales ( 8)

Parámetros y condiciones iniciales. Parámetros. La Tabla 1 informa una lista de todos los parámetros que aparecen en las
ecuaciones del modelo. Cada parámetro se suministra con su valor estimado y unidades. Una descripción detallada de la estimación
de cada parámetro (junto con las fuentes utilizadas) se puede encontrar en el material complementario. Los valores de los
parámetros se informaron a partir de los conjuntos de datos disponibles más relevantes. Aunque estos datos no son “uniformes” (en
el sentido de que algunos se toman de experimentos in vivo y otros in vitro; algunos se refieren a líneas celulares humanas, otros
a roedores), destacamos que, según el conocimiento de los autores, no son completamente homogéneos. y se ha realizado hasta
la fecha un experimento completo relacionado con la neoneurogénesis; por lo tanto, no es posible una estimación coherente de los
parámetros. Para probar la solidez del modelo a las alteraciones de los parámetros, realizamos un análisis de sensibilidad de los
parámetros (ver más abajo).

Condiciones iniciales. Para explorar las predicciones del modelo en diferentes escenarios, ejecutaremos simulaciones en
y una
diferentes condiciones iniciales en las células tumorales primarias. En particular, denota T0 densidad inicial de T0
10 % 5%

células tumorales primarias correspondientes al 10% y 5% del volumen de la próstata, respectivamente (ver el material
complementario para más detalles). Se utiliza un porcentaje relativamente alto debido a que los datos de evolución tumor-
sistema nervioso sólo están disponibles para estadios avanzados de progresión tumoral (como en Ayala et al.2 ). Suponemos
que una cierta cantidad de células tumorales, correspondiente a nuestros datos iniciales, ha sido implantada en individuos
, aunque
previamente libres de tumores (como lo hicieron allí et
Magnon seal.7).
implantaron células tumorales humanas en ratones). También
asumimos condiciones iniciales cero para Tm, NGF y AGM, porque estamos interesados en los factores de crecimiento producidos.

Informes Científicos | 6:20684 | DOI: 10.1038/srep20684 4

Machine Translated by Google
www.nature.com/scientificreports/

PARÁMETRO VALOR UNIDADES INTERPRETACIÓN BIOLÓGICA

4,81 × 10ÿ4 díaÿ1 tasa de crecimiento basal de células tumorales primarias

rt p
1 × 10ÿ4 díaÿ1 tasa de crecimiento basal de células tumorales migratorias
rtm
ÿ1 134.27 pg día (mm3 )ÿ1 día NGF-dependencia de la tasa de crecimiento de células tumorales

ÿ2 2.39 células (mm3 ) NGF-dependencia de la tasa de crecimiento de células tumorales

kT 106 ÿ1 densidad máxima de células tumorales (capacidad de carga)

ÿ1 104 células (mm3 )ÿ1 Umbral de Allee de células tumorales en ausencia de norepinefrina

ÿ2 1 mm3pgÿ1 Dependencia de norepinefrina de la célula tumoral Umbral de Allee

dT 1,27 × 10ÿ2 díaÿ1 tasa de muerte de células tumorales

d 1,29 × 10ÿ2 mm3pgÿ1 AGM-dependencia de la apoptosis de células tumorales

ÿ0 0.22 díaÿ1 tasa de migración espontánea de células tumorales

ÿ1 9,8 × 10ÿ6 mm3pgÿ1 díaÿ1 AGM-dependencia de la migración de células tumorales

ÿ2 2× 10ÿ3 mm3pgÿ1 díaÿ1 pg acetilcolina-dependencia de la migración de células tumorales

sG 2,22 × 10ÿ3 célulaÿ1 díaÿ1 díaÿ1 Tasa de producción de NGF por células tumorales

DG 22.18 Tasa de descomposición de NGF

ÿ1 5,57 × 10ÿ5 mm3 célulaÿ1 díaÿ1 Tasa de internalización de NGF por células tumorales

ÿ2 5× 10ÿ2 mm3 célulaÿ1 díaÿ1 Tasa de internalización de NGF por las células nerviosas

sa 5,42 × 10ÿ3 pg célulaÿ1 díaÿ1 Tasa de secreción de AGM por células tumorales

dA 2.4 díaÿ1 Tasa de descomposición de AGM

ÿ3 10ÿ5 mm3 célulaÿ1 díaÿ1 Tasa de internalización de AGM por células tumorales

ÿ4 1,47 × 10ÿ5 mm3 célulaÿ1 díaÿ1 Tasa de internalización de AGM por las células nerviosas

RS 6× 10ÿ2 díaÿ1 Tasa de crecimiento basal SNC

Kansas
0.26 células (mm3 )ÿ1 Capacidad de carga SNC

ÿ1 1,29 × 102 pg día (mm3 )ÿ1 día NGF-dependencia de la tasa de crecimiento de SNC

ÿ2 50 pg día (mm3 ) NGF-dependencia de la tasa de crecimiento de SNC

ÿ3 7.79 ÿ1 Dependencia de AGM de la tasa de crecimiento de SNC

ÿ4 0.01 día Dependencia de AGM de la tasa de crecimiento de SNC

rP 7 díaÿ1 Tasa de crecimiento basal de PNC

kP 0.03 células (mm3 )ÿ1 Capacidad de carga del PNC

ÿ1 0.33 pg célulaÿ1 díaÿ1 NGF-dependencia de la tasa de crecimiento de PNC

ÿ2 0.1 día pg día NGF-dependencia de la tasa de crecimiento de PNC

ÿ3 1 (mm3 )ÿ1 día pg AGM-dependencia de la tasa de crecimiento de PNC

ÿ4 0.01 (mm3 )ÿ1 AGM-dependencia de la tasa de crecimiento de PNC

cn 0.41 díaÿ1 pg célulasÿ1 díaÿ1 fuente constante de norepinefrina

sn 1.6 díaÿ1 mm3 célulaÿ1 tasa de producción de norepinefrina por SNC

dn 1.66 díaÿ1 pg (mm3 ) tasa de descomposición de la norepinefrina

ÿ5 2× 10ÿ3 ÿ1 díaÿ 1 díaÿ1 díaÿ1 tasa de captación de norepinefrina por las células tumorales

California
3.99× 103 mm3 célulaÿ1 díaÿ1 fuente constante de acetilcolina

sa 0.73 tasa de producción de acetilcolina por PNC

da 49.91 tasa de descomposición de la acetilcolina

ÿ6 10ÿ3 tasa de absorción de acetilcolina por las células tumorales

Tabla 1. Una lista de todos los parámetros que aparecen en las ecuaciones del modelo. Los detalles se pueden
encontrar en el material complementario.

por el tumor (ver la sección anterior). Se supone que todos los demás valores están en su nivel normal (sin tumor) cuando comienza la
simulación del modelo. En la Tabla 2 se puede encontrar una lista de los valores iniciales para todas las variables del modelo.

Resultados
10 %
Una simulación del sistema de ecuaciones (1)–(8) con densidad inicial de células tumorales primarias T0 (ver arriba) se muestra
en la Fig. 2, donde se utilizó la función de MatLab ode45 para obtener las soluciones aproximadas. El resultado del modelo se comparará
con las observaciones experimentales reportadas en Ayala et al.2 y Magnon et al.7 . Tenga en cuenta que, según el conocimiento de los
autores, estos son los únicos experimentos publicados que abordan específicamente la dinámica de interacción tumor-nervio; sin
embargo, estos resultados no son completamente consistentes y, por lo tanto, no realizaremos una comparación cuantitativa. De hecho,
Ayala y colaboradores2 utilizan tres líneas celulares diferentes para experimentos in vitro (cáncer de próstata humano, neuroblastoma
de ratón y feocromocitoma de rata) y datos de pacientes humanos para el análisis de densidad nerviosa; Magnon y sus colaboradores
implantaron células de cáncer de próstata humano en ratones para recopilar la mayoría de sus datos (solo se realizó en pacientes
humanos la evaluación de la densidad nerviosa en los tejidos normales que rodean el tumor).
Por lo tanto, la única comparación posible entre los resultados del modelo y las observaciones experimentales es de naturaleza
cualitativa, más que cuantitativa.

Informes Científicos | 6:20684 | DOI: 10.1038/srep20684 5

Machine Translated by Google
www.nature.com/scientificreports/

VALOR INICIAL VALOR UNIDADES

10 % 5%
Tp(0) T0 , T0 células/mm3

Tm(0) 0 células/mm3

G(0) 0 pg/mm3

un(0) 0 pg/mm3

S(0) 0.26 células/mm3

P(0) 0.03 células/mm3

Nn(0) 0.5 pg/mm3

Na(0) 80 pg/mm3

Tabla 2. Valores de las variables del modelo en t=0. Para más detalles, consulte el material complementario.

. 10 %
Figura 2. Evolución temporal de las variables del modelo durante un período de 15 días para T0

En general, el resultado está en buena concordancia cualitativa con las observaciones experimentales asociadas con el tumor de
próstata humano agresivo según lo informado por Ayala y colaboradores2 . Tanto los nervios simpáticos como
parasimpáticos están, en presencia de tumor, significativamente aumentados en la región alrededor de la próstata, y el número de células
tumorales que abandonan el dominio aumenta constantemente, coincidiendo con el informe de formación de metástasis en los trabajos de
Ayala y Magnon2,7. En cuanto a la masa del tumor primario, nuestro modelo predice que después de un aumento inicial alcanza un
equilibrio distinto de cero; esto está de acuerdo con los resultados de Magnon y colaboradores7 ,
que informa un aumento de la masa tumoral dentro de la próstata. Además, el hecho de que los niveles de NGF y AGM permanezcan
altos parece realista: los niveles de NGF son más altos en la inflamación y algunos estudios informan que los niveles de semaforina 7A y
netrina-1 están significativamente elevados en pacientes sujetos a quimioterapia y algunos tipos de cáncer, respectivamente.
Los neurotransmisores se reducen rápidamente a un nivel bajo distinto de cero después de la implantación repentina de células tumorales.
Por otro lado, nuestros resultados no concuerdan cuantitativamente con Magnon et al.7 ; en particular, el presente modelo alcanza un
equilibrio aproximadamente 5 días después de la implantación de las células tumorales, mientras que en el informe de Magnon7
se necesitan semanas para observar cambios tan significativos. Esto puede deberse al hecho de que el modelo no tiene en cuenta otros
elementos del entorno de la próstata (como la vasculatura linfática y sanguínea) que compiten con el sistema nervioso por los factores de
crecimiento y el espacio, lo que podría ralentizar la dinámica. En particular, con el fin de incorporar el papel de la vasculatura sanguínea y
linfática en la neoneurogénesis, se podrían considerar variables adicionales que representen células endoteliales sanguíneas y linfáticas,
así como factores de crecimiento angiogénico tumoral (linfático).
De particular interés es la relación entre el NGF y el factor de crecimiento del endotelio vascular en el cáncer de próstata, como proponen
Nico et al.39 y Botelho et al.40. Incluir el sistema inmunitario también tiene el potencial de ralentizar el crecimiento del tumor; esto podría
modelarse, por ejemplo, considerando la dinámica de los linfocitos o la plasticidad de los macrófagos41. La inclusión de tales elementos
adicionales no se pone en práctica aquí; sin embargo, las variables consideradas son suficientes para confirmar la evidencia experimental
de interacciones bilaterales tumor-nervio. Además, investigamos

Informes Científicos | 6:20684 | DOI: 10.1038/srep20684 6

Machine Translated by Google
www.nature.com/scientificreports/

5% .
Figura 3. Evolución temporal de la densidad de células tumorales primarias y migratorias para la condición inicial T0

Figura 4. Análisis de sensibilidad de parámetros. El gráfico muestra los efectos sobre la migración de células tumorales el día 15 después
de un aumento ( ) o una disminución
porcentual ( ) del
del 2% 10 %ellos
o más; entumorales
los parámetros.
son: "basal" Aquí
la capacidad
ÿ1 desolo
y la sede
carga
tasa muestran
de células los
migración parámetros
tumorales
espontánea que
kT, el
de indujeron
umbral detumorales
células un cambio
Allee de células
ÿ0.

cómo las perturbaciones en los valores de los parámetros pueden afectar el resultado del modelo y cómo las diferentes condiciones iniciales
determinarán la progresión del cáncer.
Una característica interesante del modelo es que una condición inicial más pequeña para las células tumorales primarias, por ejemplo
5%
T0 , da lugar a dinámicas completamente diferentes. En este caso el tumor primario va a cero después de unos días, mientras que
las células tumorales migratorias aumentan inicialmente pero luego disminuyen a cero (Fig. 3). Este comportamiento está de acuerdo con la
hipótesis de que una colonia de células tumorales debe ser mayor que un cierto umbral para proliferar29. Tenga en cuenta que las células
tumorales migradas podrían causar el desarrollo del tumor en otro sitio del cuerpo donde las condiciones son más favorables. Es notable que
el modelo sea capaz de reflejar esta fuerte dependencia de la progresión tumoral de sus condiciones iniciales; esta parece ser una
característica importante en la investigación moderna del cáncer inspirada en la dinámica ecológica29. Nuestro umbral de Allee, que se
5% 10 %
encuentra entre y , parece ser demasiado alto pero, al T0 T0
conocimiento de los autores, no se dispone de mediciones de este parámetro para comparar. En este modelo, la supervivencia y el
crecimiento de las células tumorales solo se ven afectados por los nervios, mientras que en realidad los vasos sanguíneos también
contribuyen al mantenimiento del tumor al proporcionar oxígeno y nutrientes; esto puede explicar (parcialmente) el umbral alto.

Análisis de sensibilidad de parámetros. Para probar la solidez del modelo, realizamos un análisis de sensibilidad de parámetros observando
el efecto que tiene un aumento/reducción del 10 % del valor de cada parámetro en las densidades de células tumorales en el día 15. El
modelo parece ser sólido en el sentido de que las densidades de células tumorales no se ven muy afectadas por las perturbaciones en los
valores de los parámetros. Los únicos parámetros que generan un cambio en la densidad de las células tumorales migratorias del 2% o más
se muestran en la Fig. 4. De estos, solo la capacidad de carga kT de las células tumorales tiene un efecto similar en las células tumorales
primarias.

Estrés y progresión tumoral. Muchos pacientes con cáncer presentan estrés y depresión, que se sabe que tienen un efecto sobre el
sistema inmunitario y, en consecuencia, sobre el crecimiento del tumor5,42. Además, pueden tener un efecto directo ya que el estrés se
asocia con una mayor liberación de norepinefrina por parte del hipotálamo y los nervios simpáticos43. Aquí simulamos una condición de
estrés aumentando la tasa de liberación de norepinefrina sn por los nervios simpáticos. La Figura 5A muestra el curso temporal de las células
tumorales primarias y migratorias cuando sn se multiplica por 10 para la condición inicial T0
10 %
. Los gráficos muestran que cuando aumenta sn , la densidad de células tumorales primarias se asienta
rápidamente en un equilibrio más alto, mientras que se potencia la migración de células tumorales. Esto está de acuerdo con el experimento

Informes Científicos | 6:20684 | DOI: 10.1038/srep20684 7

Machine Translated by Google
www.nature.com/scientificreports/

Figura 5. Células tumorales primarias y migratorias en condiciones de estrés (simuladas multiplicando sn por 10) para condiciones iniciales
(A) % 10 y (B) % 5 respectivamente.
T0 T0

observación de que el estrés está relacionado con una mayor metástasis del cáncer y quizás con una mayor mortalidad44,45. Nuevamente, nuestros
resultados concuerdan cualitativamente (pero no cuantitativamente) con la evidencia experimental.
5%
Otra predicción interesante de nuestro modelo es que para algunas condiciones iniciales, como T0 , el estrés hace
una diferencia crucial en el desarrollo del tumor. Aquí, si se toma sn como su valor de referencia, recuerde que el tumor primario tiende a
cero (Fig. 3); en condiciones de estrés (simuladas multiplicando sn por 10) la misma condición inicial conduce al crecimiento del tumor
primario y un aumento constante de células tumorales migratorias (Fig. 5B). Esta observación sugiere que un ambiente estresante puede
afectar el desarrollo del tumor y la eficacia terapéutica, de acuerdo con muchos hallazgos en la literatura biológica5,31. Se necesitan más
datos experimentales para cuantificar con precisión este efecto, sin embargo, esto ya respalda el potencial de los tratamientos dirigidos al
sistema nervioso simpático, como lo discutieron Cole & Sood46.

Bloqueo de los receptores de acetilcolina tumorales. Con respecto a la actividad neural parasimpática, Magnon y colaboradores7
informan que la alteración de los receptores colinérgicos (acetilcolina) en las células tumorales no afecta significativamente el crecimiento
del tumor en el sitio ortotópico, pero reduce notablemente la diseminación y la metástasis de las células tumorales. Para simular este
fenómeno, establecemos ÿ2= 0; es decir, consideramos que las células tumorales no responden a la acetilcolina. En este caso, vemos (no
se muestra la simulación) que el número de células tumorales migradas después de 15 días se reduce en aproximadamente un 0,5 % y
también se observa una reducción similar en la densidad de células tumorales primarias. Por lo tanto, el modelo corrobora los hallazgos de
Magnon et al.7 de que los receptores colinérgicos en las células tumorales son posibles dianas clínicas para limitar la metástasis del cáncer;
nuevamente, para una evaluación cuantitativa de la efectividad potencial de este tratamiento, se necesitaría incluir más variables en el
modelo.

Discusión
Este trabajo es la primera confirmación matemática del importante papel que desempeña el sistema nervioso autónomo en la promoción
del desarrollo tumoral y la progresión del cáncer de próstata y destaca la neoneurogénesis como objetivo para el desarrollo de fármacos
contra el cáncer. En el presente artículo, desarrollamos un modelo matemático simple para la neoneurogénesis tumoral y la progresión del
cáncer basado en evidencia experimental reciente; resulta que, independientemente de la presencia de angiogénesis y linfangiogénesis, la
neoneurogénesis inducida por tumor representa un factor simbiótico para el tumor de próstata. Este trabajo amplía aún más nuestra
comprensión del proceso por el cual el estrés puede regular la etiopatogenia del cáncer: investigaciones anteriores enfatizaron
predominantemente el papel del sistema inmunitario en la mediación de los efectos del estrés en el crecimiento tumoral y la metástasis,
mientras que nuestro modelo predice que el estrés puede afectar directamente el crecimiento del tumor primario. a través de la liberación
de neurotransmisores. Además, el modelo también captura el efecto de los nervios parasimpáticos a través de la migración tumoral inducida
por la acetilcolina.
Este modelo, aunque bastante simple, brinda buenos conocimientos sobre la neoneurogénesis tumoral y ofrece muchas posibilidades
de expansión y mejora. En primer lugar, la introducción de una variable espacial y, por tanto, el uso de ecuaciones diferenciales parciales
permitiría una descripción más precisa de los procesos que ocurren durante la neoneurogénesis tumoral. En particular, un enfoque espacial
puede explicar por qué los nervios simpáticos tienden a acumularse en los tejidos normales y solo penetran los bordes del tumor, mientras
que los nervios parasimpáticos se infiltran en los tejidos tumorales7 .
Además, una descripción más precisa del componente espacial podría permitir una distinción entre elongación de axones y proliferación
de células nerviosas2 .
El modelo podría mejorarse aún más considerando diferentes variables para diferentes tipos de AGM, que se sabe que tienen diversos
efectos en las células tumorales16. De hecho, las células tumorales circulantes probablemente son atraídas a un órgano específico por las
quimiocinas y los AGM; el destino de un nuevo grupo de células tumorales dependerá de la sensibilidad de las células tumorales a los
factores específicos y AGM producidos en el nuevo entorno.
También se podrían tener en cuenta los vasos sanguíneos y linfáticos. Las señales de orientación para los axones también tienen una
función en la angiogénesis (linfática)47,48. Tanto la angiogénesis como la linfangiogénesis y la neoneurogénesis promueven la formación
de metástasis, aunque de diferentes maneras; por ejemplo, los vasos sanguíneos y linfáticos ofrecen vías para que las células tumorales
se diseminen, de forma similar a la invasión perineural17.
Otro factor que podría incluirse en el modelo es el sistema inmunitario, que funciona como puente entre el tumor y el sistema nervioso
y es el principal causante de las conexiones indirectas entre ambos (además, el NGF también parece estar implicado en la respuesta
inmunitaria e inflamación49).

Informes Científicos | 6:20684 | DOI: 10.1038/srep20684 8

Machine Translated by Google
www.nature.com/scientificreports/

Referencias
1. Thaker, PH & Sood, AK Influencias neuroendocrinas en la biología del cáncer. Semin. Cáncer Biol. 18(3), 164–170 (2008).
2. Ayala, GE et al. Axonogénesis y neurogénesis relacionadas con el cáncer en el cáncer de próstata. clin. Cáncer Res. 14(23), 7593–7603 (2008).
3. Lü, S., Zhou, Y., Que, H. y Liu, S. Inervación peptidérgica del carcinoma esofágico y cardíaco humano. Mundial J Gastroenterol. 9(3),
399–403 (2003).
4. Lutgendorf, SK et al. El aislamiento social se asocia con norepinefrina tumoral elevada en pacientes con carcinoma de ovario. Comportamiento cerebral.
inmune 25(2), 250–255 (2011).
5. Vissoci Reiche, E., Odebrecht Vargas Nunes, S. & Kaminami Morimoto, H. Estrés, depresión, sistema inmunológico y cáncer. los
Lancet Oncología 5, 617–625 (2004).
6. Lang, K. & Bastian, P. Efectos de los neurotransmisores en células tumorales y leucocitos. Prog Exp Tumor Res. Basilea, Karger 39, 99–121 (2007).
7. Magnon, C. et al. El desarrollo de los nervios autónomos contribuye a la progresión del cáncer de próstata. Ciencia 341, 1236361 (2013).
8. Entschladen, F., Palm, D., Lang, K., Drell, T., IV y Zaenker, K. Neoneurogenesis: los tumores pueden iniciar su propia inervación mediante la liberación de
factores neurotróficos en analogía con la linfangiogénesis y la neoangiogénesis. Hipótesis médicas 67, 33–35 (2006).
9. Syrigos, KN Cáncer de próstata: biología, diagnóstico y manejo (Oxford University Press, EE. UU., 2001).
10. Palm, D. & Entschladen, F. Neoneurogenesis y la sinapsis neuroneoplásica. Prog Exp Tumor Res. Basilea, Karger 39, 91–98 (2007).
11. Dolle, L., El Yazidi-Belkoura, I., Adriaenssens, E., Nurcombe, V. & Hondermarck, H. Sobreexpresión del factor de crecimiento nervioso y
bucle autocrino en células de cáncer de mama. Oncogen 22(36), 5592–5601 (2003).
12. Ricci, A. et al. Neurotrofinas y receptores de neurotrofinas en el cáncer de pulmón humano. Soy. J. Respir. Mol celular. Biol. 25, 439–446 (2001).
13. Dollé, L., Oliveira, M., Bruyneel, E., Hondermarck, H. & Bracke, M. El factor de crecimiento nervioso media su efecto proinvasivo en paralelo con la liberación de
un fragmento de cadherina E soluble del cáncer de mama Células MCF-7/AZ. Journal of Dairy Research 72 (Edición especial), 20–26 (2005).

14. Dickson, B. Mecanismos moleculares de guía de axones. Ciencia 298, 1959–1964 (2003).
15. Mehlen, P., Delloye-Bourgeois, C. & Chedotal, A. Nuevos roles para Slits y netrins: ¿señales de guía de axones como objetivos anticancerígenos? Nat.
Rev. Cancer 11(3), 188–197 (2011).
16. Chédotal, A., Kerjan, G. & Moreau-Fauvarque, C. El cerebro dentro del tumor: nuevas funciones para las moléculas de guía de axones en los cánceres.
Muerte celular y diferenciación 12, 1044–1056 (2005).
17. Entschladen, F., Palm, D., Drell, TL, IV, Lang, K. y Zaenker, KS Conexión de un tumor con el medio ambiente. Farmacéutica actual
Diseño 13(33), 3440–3444 (2007).
18. Villers, A., McNeal, J., Redwine, E., Freiha, F. y Stamey, T. El papel de la invasión del espacio perineural en la propagación local del adenocarcinoma prostático.
El Diario de Urología 142(3), 763–768 (1989).
19. Lang, K., Drell, T., IV, Niggemann, B., Zänker, K. y Entschladen, F. Los neurotransmisores regulan la migración y la citotoxicidad en las células asesinas
naturales. Cartas de inmunología 90, 165–172 (2003).
20. Entschladen, F., Lang, K., Drell, T., Joseph, J. y Zaenker, K. Los neurotransmisores son reguladores de la migración de células tumorales y leucocitos. Cancer
Immunol Immunother 51, 467–482 (2002).
21. Balkwill, F. & Mantovani, A. Inflamación y cáncer: ¿de vuelta a Virchow? The Lancet 357, 539–545 (2001).
22. Liotta, L. Una fuerza de atracción en la metástasis. Naturaleza 410, 24–25 (2001).
23. Fidler, IJ & Paget, S. La patogenia de la metástasis del cáncer: revisión de la hipótesis de la 'semilla y el suelo'. Nat. Rev. Cáncer 3(6), 453–458
(2003).
24. Entschladen, F., Palm, D., Niggemann, B. & Zaenker, K. El diente nervioso del cáncer: considerando la diafonía neuronal dentro de los tumores. Seminarios en
Biología del Cáncer 18, 171–175 (2008).
25. Drell, T., IV, Joseph, J., Lang, K., Niggemann, B., Zaenker, K. y Entschladen, F. Efectos de los neurotransmisores en la quimiocinesis y quimiotaxis del carcinoma
de mama humano MDA-MB-468 células. Investigación y tratamiento del cáncer de mama 80, 63–70 (2003).
26. Entschladen, F., Drell, T., IV, Lang, K., Joseph, J. y Zaenker, K. Migración, invasión y metástasis de células tumorales: navegación por
neurotransmisores Lanceta Oncol. 5, 254–258 (2004).
27. Friberg, S. & Mattson, S. Sobre las tasas de crecimiento de los tumores malignos humanos: implicaciones para la toma de decisiones médicas. J Surg Oncol.
65, 284–297 (1997).
28. Ballangrud, AM, Yang, WH, Dnistrian, A., Lampen, NM y Sgouros, G. Crecimiento y caracterización del cáncer de próstata LNCaP
esferoides celulares. clin. Cáncer Res. 5 (10 suplementos), 3171s–3176s (1999).
29. Korolev, KS, Xavier, JB y Gore, J. Activando la ecología y la evolución contra el cáncer. Nature Reviews Cancer 14(5), 371–380 (2014).
30. Pienta, KJ, McGregor, N., Axelrod, R. & Axelrod, DE Terapia ecológica para el cáncer: definición de tumores usando un ecosistema
paradigma sugiere nuevas oportunidades para nuevos tratamientos contra el cáncer. Transl Oncol 1(4), 158–164 (2008).
31. Eng, JW et al. Un microambiente tumoral nervioso: el impacto del estrés adrenérgico en las células cancerosas, la inmunosupresión y
respuesta inmunoterapéutica. Inmunología del cáncer. Inmunotro. 63(11), 1115–1128 (2014).
32. Thiébault, K. et al. Los receptores de netrina-1 UNC5H son supuestos supresores de tumores que controlan el compromiso de muerte celular. PNA 100(7),
4173–4178 (2003).
33. Capparuccia, L. & Tamagnone, L. Señalización de semaforina en células cancerosas y en células del microambiente tumoral: dos lados de un
moneda. J. celular. ciencia 122 (Pt 11), 1723-1736 (2009).
34. Lindsay, RM Los factores de crecimiento nervioso (NGF, BDNF) mejoran la regeneración axonal pero no son necesarios para la supervivencia de los órganos sensoriales adultos.
neuronas J. Neurosci. 8(7), 2394–2405 (1988).
35. Wang, KH et al. Purificación bioquímica de una proteína de hendidura de mamífero como regulador positivo de la elongación y ramificación del axón sensorial.
Celda 96(6), 771–784 (1999).
36. Guyton, AC & Hall, JE en Libro de texto de fisiología médica 11ª ed., cap. 60, 729–739 (Elsevier, 2006).
37. Miller, LE, Justen, HP, Scholmerich, J. & Straub, RH La pérdida de fibras nerviosas simpáticas en el tejido sinovial de pacientes con artritis reumatoide se
acompaña de una mayor liberación de norepinefrina de los macrófagos sinoviales. FASEB J. 14(13), 2097–2107 (2000).

38. Wessler, I. & Kirkpatrick, CJ Acetilcolina más allá de las neuronas: el sistema colinérgico no neuronal en humanos. Hermano J. Pharmacol.
154(8), 1558–1571 (2008).
39. Nico, B., Mangieri, D., Benagiano, V., Crivellato, E. y Ribatti, D. Factor de crecimiento nervioso como factor angiogénico. Microvasc. Res. 75,
135-141 (2008).
40. Botelho, F., Pina, F. & Lunet, N. VEGF y cáncer de próstata: una revisión sistemática. Revista Europea de Prevención del Cáncer 19(5),
385–392 (2010).
41. Magnon, C. Papel del sistema nervioso autónomo en la tumorigénesis y la metástasis. Oncología molecular y celular 2(2), e975643
(2015).
42. Mravec, B., Gidron, Y. & Hulin, I. Neurobiología del cáncer: interacciones entre los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico como base para monitorear y
modular la tumorigénesis por parte del cerebro. Seminarios en Biología del Cáncer 18, 150–163 (2008).
43. Kvetnansky, R. et al. Sistema simpático suprarrenal en situaciones de estrés. Interacción con el sistema hipotálamo-pituitario-suprarrenal. Ana. NORTE.
Y. Acad. ciencia 771, 131–158 (1995).
44. Chida, Y., Hamer, M., Wardle, J. & Steptoe, A. ¿Los factores psicosociales relacionados con el estrés contribuyen a la incidencia y supervivencia del cáncer? Nat
Clin Pract Oncol 5(8), 466–475 (2008).
45. Moreno-Smith, M., Lutgendorf, SK & Sood, AK Impacto del estrés en la metástasis del cáncer. Futuro Oncol 6 (12), 1863–1881 (2010).
46. Cole, SW & Sood, AK Vías moleculares: señalización beta-adrenérgica en el cáncer. clin. Cáncer Res. 18(5), 1201–1206 (2012).

Informes Científicos | 6:20684 | DOI: 10.1038/srep20684 9

Machine Translated by Google
www.nature.com/scientificreports/

47. Carmeliet, P. & Tessier-Lavigne, M. Mecanismos comunes de cableado de nervios y vasos sanguíneos. Naturaleza 436, 193–200 (2005).
48. Eichmann, A., Makinen, T. & Alitalo, K. Las moléculas de guía neural regulan la remodelación vascular y la navegación de los vasos. Genes y
Desarrollo 19, 1013–1021 (2005).
49. Woolf, CJ, Safieh-Garabedian, B., Ma, QP, Crilly, P. & Winter, J. El factor de crecimiento nervioso contribuye a la generación de hipersensibilidad
sensorial inflamatoria. Neurociencia 62(2), 327–331 (1994).

Agradecimientos
Los autores desean agradecer al Dr. Lasse Jensen, al Dr. Kevin Painter y al Prof. Michael Pepper por las útiles discusiones
técnicas y sugerencias.

Contribuciones de autor
GL y AB igualmente contribuyeron al diseño, desarrollo y redacción del presente estudio. KNS corrigió el documento y proporcionó
comentarios y opiniones desde una perspectiva médica. Todos los autores revisaron el manuscrito.

Información Adicional
La información complementaria acompaña a este documento en http://www.nature.com/srep
Conflicto de intereses financieros: Los autores declaran no tener conflictos de intereses financieros.

Cómo citar este artículo: Lolas, G. et al. Neoneurogénesis inducida por tumor y crecimiento tumoral perineural: un enfoque
matemático. ciencia Rep. 6, 20684; doi: 10.1038/srep20684 (2016).

Este trabajo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0. Las imágenes u otro material de
terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo
contrario en la línea de crédito; si el material no está incluido bajo la licencia Creative Commons, los usuarios deberán obtener el
permiso del titular de la licencia para reproducir el material. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/
licenses/by/4.0/

Informes Científicos | 6:20684 | DOI: 10.1038/srep20684 10