Toxi T-1-5

TEMA 2.
- CONCEPTOS TOXICOLÓGICOS
No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
Toxicología: ciencia que estudia sustancias químicas y fenómenos físicos, naturales y
artificiales, que producen alteraciones fisiológicas a los seres vivos; y que paralelamente estudia
los mecanismos de producción de tales alteraciones, los medios para contrarrestarlas, los
procedimientos para detectar, identificar y determinar tales agentes y valorar su grado de
toxicidad.
Tóxico: Cualquier agente químico, biológico o físico capaz de producir un efecto adverso para
la salud.
Xenobiótico: Cualquier sustancia que interactúa con un organismo y que no es uno de sus
componentes naturales (sustancia exógena o extraña).
Toxina: Sustancias tóxicas producidas por un organismo vivo, ya sea animal, vegetal o
microorganismo. (hace referencia a veneno o tóxico). Por ejemplo: el veneno de serpiente o
Reservados todos los derechos.

toxina botulínica
Toxicidad: Capacidad para causar daño a un organismo vivo, en relación con la cantidad o dosis
de sustancia administrada o absorbida, la vía de administración y su distribución en el tiempo
(dosis única o repetidas), tipo y severidad del daño, tiempo necesario para producirse éste, la
naturaleza del organismo afectado y otras condiciones intervinientes.
Paracelso: todas las sustancias son tóxicas pero la toxicidad depende de la dosis
CONCEPTOS TOXICOLÓGICOS
Peligro: es la posibilidad de que un agente produzca efectos adversos (Parámetro cualitativo)
Riesgo: es la probabilidad de que se produzcan efectos adversos o daños, por exposición a un

agente tóxico (Parámetro cuantitativo)
Por ejemplo; la toxina botulínica muy peligrosa, pero con riesgo muy bajo
Seguridad: Elevada probabilidad de que la exposición a una sustancia en condiciones definidas

no producirá daño, es decir una sustancia es segura cuando bajo las condiciones de uso no
resulta tóxica
La probabilidad de absorción de una sustancia y la frecuencia determinan la toxicidad, para ello
es determinante el proceso LADME y la biodisponibilidad de la sustancia.
Seguridad, peligro, riesgo y la toxicidad son propiedades relativas que dependen de diversos
factores y por tanto presentan variabilidad interindividual, lo cual resulta importante para
establecer los límites de exposición y las pautas del medicamento con el fin de que se encuentre
dentro de los límites de seguridad, pero también de eficacia.
Exposición: Situación en la que una sustancia puede incidir, por cualquier vía, sobre una
población, organismo, órgano, tejido o célula diana. Se expresa en términos cuantitativos de
concentración, duración y frecuencia (agentes químicos y biológicos) o de intensidad (agentes
físicos).
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INTOXICACIÓN
Proceso patológico, con signos y síntomas clínicos, causados por una sustancia exógena o
endógena.
Es necesario un proceso desde que el tóxico entra en el organismo hasta que se produce la
enfermedad
Requiere absorción, distribución, metabolización y excreción/retención del agente tóxico
(proceso ADME)
TIPOS DE INTOXICACIONES
1. Según grado de afectación

Cómo se está produciendo el efecto
Leve: manifestación apenas pronunciable
Moderada: una pronunciación media
Severa: efecto elevado
2. Según la evolución y en función del tiempo

Intoxicación aguda:
! Proceso patológico que ocurre a corto plazo
! Absorción de una única dosis.
! Cuadro clínico: patología súbita y severa (normalmente antes o a las 24h).
! Relacionado con efecto agudo.
! Antagonista de intoxicación crónica.
Intoxicación subaguda:
! Proceso patológico a corto plazo.
! Cuadro clínico: menos grave, curso subclínico (no aparente ni claro), con trastornos
a distintos niveles.
! No tan súbita como la aguda
Intoxicación subcrónica:
! Exposición a dosis repetidas comprende el 10% de la vida de la especie
estudiada. Es decir se trata de una administración o exposición de forma
continuada, a dosis pequeñas durante un tiempo tal que comprende al 10% de la
vida de la especie.
! Sinónimo de intoxicación subaguda.
! Relacionado con toxicidad subaguda o subcrónica.
Intoxicación crónica:
! Exposición prolongada.
! Varias dosis
! Antagonista de intoxicación aguda.
! Mal uso medicamentos, plaguicidas, drogodependencias,
Intoxicación recidivante:
! Se trata de una repetición de cuadros clínicos.
! Puede convertirse en severa cuando no hay una recuperación total del
individuo. Es decir cuando se produce un estado de deficiencia biológica (no
retorno)
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En la imagen podemos ver las diferencias entre una intoxicación aguda y crónica.
! La intoxicación crónica no llega a ser tan severa como la intoxicación

aguda pues el pico que señala la enfermedad es menor.
En el caso de la recidivante, este pico inferior iría bajando si no existe
la recuperación total del individuo entre la repetición de los cuadros
clínicos.
! La intoxicación aguda es mucho más corta en el tiempo que la crónica.
! La intoxicación aguda ocurre tras una única dosis, mientras que la
crónica es tras una exposición continuada.
3. Según el lugar de acción y la vía

Local o de contacto en una zona específica
! Piel, las mucosas y árbol respiratorio.
! Sustancias como: ácidos, álcalis y disolventes.
! Producen: dermatitis, bronquitis, conjuntivitis, quemaduras químicas,
reacciones alérgicas y cáncer.
Sistémica
! Lugar de acción está alejado del lugar donde se absorbe o de su vía de entrada,
por lo que la sustancia no ejerce la toxicidad hasta que alcanza su diana.
Mixta

! Sustancias que pueden tener una intoxicación tanto a nivel sistémico como local.
4. Según la duración y el desarrollo de los efectos

Persistente
El tóxico ya no existe en el lugar donde está produciendo efecto, pero el daño continúa
pues dicho daño o afectación es irreversible
! Daño testicular por dibromocloropropano
Transitoria
El tóxico permanece todavía en el sustrato biológico, por tanto su efecto o daño
también permanece con el paso del tiempo la concentración de la sustancia irá
disminuyendo su presencia, pero continúa el efecto aunque no tiene porqué ser
irreversible.
! Narcosis por disolventes orgánicos
! Irritación sensorial por acetaldehído
Acumulativa:
Hace referencia a las intoxicaciones debidas a la retención de la sustancia tóxica por lo
que el daño se va agravando, se podría concluir con que el daño es acumulativo
! Fibrosis hepática por etanol
! Metaplasia por formaldehído
Latente
Se habla de esta intoxicación cuando transcurre mucho tiempo desde que hubo la
exposición a la sustancia tóxica hasta que se produce el efecto.
! Edema pulmonar por fosgeno
! Fibrosis pulmonar por paraquat
! Neuropatía periférica por organofosforados
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5. Según la etiología
RELACIONES DOSIS-EFECTO Y DOSIS-RESPUESTA
Efecto: cambio biológico, producido por una sustancia en un individuo, que modifica algún
mecanismo bioquímico o alguna función fisiológica.
Puede ser clínico o subclínico, (evidente o muy poco evidente) depende del tiempo y la dosis.
La observación de un efecto es complicada porque sistemas que parecen homogéneos son en
realidad heterogéneos, puedo estar estudiando una sustancia in vitro y ver su efecto es fácil
pero al observar in vivo todos los órgano y sistemas están interconectados

Respuesta: porcentaje o proporción de la población que manifiesta dicho efecto.
Tiempo: la relación Dosis-efecto o dosis-respuesta

depende del tiempo
Tiempo de latencia: tiempo desde que se absorbe la

sustancia hasta que aparece el efecto.
Depende de:
Vía de administración de la sustancia.
Cómo se produce la absorción.
Propio individuo y sus características (edad, peso, altura).
Metabolismo y biotransformaciones (reacciones de eliminación del tóxico
(aumento solubilidad, aumento dilución etc)
Tipo de sustancia (polar, apolar )
El tiempo marca la duración del efecto o es causante del efecto.
Existe un punto (E.máx) donde durante ese tiempo el efecto máximo, en el cual se alcanza una
concentración máxima y en el que el daño es mayor (dependiendo de la toxicidad dicho efecto
puede ser reversible o no)
DOSIS
Cantidad de una sustancia administrada o absorbida por un individuo en proporción a su peso
Relacionada 24 horas: tomas, cantidad total

Se expresa en:
! Peso de sustancia / peso en Kg del individuo
! Peso de sustancia / m2 de superficie corporal

Conceptos:
o Dosis efectiva (DE) la dosis que se necesita para desencadenar el efecto
o Dosis efectiva media (DE50)
o Dosis letal mínina (DLmin o DL01) la mínima dosis necesaria para producir la muerte de
un único individuo
o Dosis letal media (DL50) es calculada estadísticamente de un agente químico o físico que
espera que mate al 50% de los individuos expuestos de una población bajo unas
condiciones definidas.
o Dosis letal absoluta (DL100) la dosis que produce la muerte del 100% de la población.
o Dosis intermedias como DL25, DL75, etc.,
o Dosis umbral: dosis máxima que produce el efecto, pues llega a un punto en el cual ya no
aumenta el efecto si no que alcanza el máximo y posteriormente ya puede desencadenar
CATEGORIA DE PELIGRO DE TOXICIDAD AGUDA Y ESTIMACIONES DE LA TOXICIDAD AGUDA

(ETA; Reglamento 1272/2008)
Vía de exposición Categoría 1 Categoría 2 Categoría 3 Categoría 4
Oral (mg/kg pc*) ETA < 5

Cutánea (mg/kg 200 < ETA
pc*)
Inhalación de
gases (ppmV)
Inhalación de 0,5 < ETA
vapores (mg/l)
Inhalación de
polvos y nieblas
(mg/l)
pc: peso corporal.
La concentración para gases se expresa en partes por millón en volumen (ppmV)
Vamos a diferenciar diferentes vivas: oral, dérmica e inhalatoria diferenciando el estado de la

sustancia es decir gas, vapor o suspensión.
ÍNDICE DE TOXICIDAD LETAL: DL50
Controversia del empleo de DL50 en estudios de toxicidad:

Parámetro estadístico que mide la muerte
Empleo gran número de animales de experimentación.
Difícil extrapolación de datos de una especie a otras
Datos interlaboratorio diferentes por variaciones experimentales
La dosis letal 50 es un parámetro con gran controversia ya que espera la muerte de la población,
por lo que se utiliza la toxicidad aguda, aunque gracias a este parámetro hemos obtenido 4
categorías para clasificar su grado de toxicidad y por tanto peligrosidad en función de la vida de
exposición.
ÍNDICE DE TOXICIDAD AGUDA LETAL: DL50
DL50 Compara potencial tóxico entre varias sustancias.
Importancia toxicológica:
Curvas dosis-respuesta y dosis-efecto
Rango de dosis del estudio
Permite trabajar extremos no tóxicos Toxicidad aguda sistémica
Identificar sistemas fisiológicos/órgano diana afectados (alteración sistémica)
Efectos y síntomas patológicos
Cumplimiento de normas requeridas
*1992: UE y Japón eliminan la lista de DL50 de los estudios toxicológicos.

FDA (Food and Drug Administration): admite ensayos alternativos de toxicidad
aguda.
ÍNDICES DE TOXICIDAD PARA DOSIS REPETIDAS
Objetivo: establecimiento de nivel sin efecto observable: NOEL y del mínimo nivel con efecto
observable LOEL
NOAEL = LOAEL / 10

NOEL (non observed effect level): expresada en mg/Kg/día
LOEL (lowest observed effect level)
NOAEL (non observed adverse effect level)
LOAEL (lowest observed adverse effect level)
Determinan la seguridad de uso de fármaco (antibióticos), aditivos,

plaguicidas, etc.
Están implicados en el cálculo de la evaluación de riesgos:

Dosis de referencia (DRf)
Concentraciones de referencia (CRf)
Ingestas diarias admisibles (IDAs).
HERRAMIENTAS PARA LA CARACTERIZACIÓN DE RIESGO
o FACTORES DE INCERTIDUMBRE (UF)

Se trata de herramientas para caracterizar el riesgo
DRf, CRf = NOAEL / factor de incertidumbre
IDA = NOAEL (mg p.c*d) / UF x MF
*MF son factores de modificación, que aportan seguridad en la aprobación de unas dosis
en las que estarán en contacto los consumidores.
Los factores de incertidumbre oscilan de 1 a algunos miles (especies, administración,

son los que nos ayudan a trasladar las experiencias obtenidas en los
experimentos de laboratorio a los individuos

Hay dos que se establecen como base donde cada uno corresponde a un valor de 10 (ambos
100):
1) Traslado de efecto de los laboratorios a humanos
2) Otro es el de considerar que el ser humano es la especie más sensible que existe
Los UF dependen de:

Si hay o no nivel límite - varia des de 1 hasta --- (5-100).
Para sustancias carcinógenas, el UF es del orden de
DRf, CRf = NOAEL / factor de incertidumbre
Los factores de incertidumbre oscilan de 1 a algunos miles.

Son el número por el que se divide la dosis experimental en animales de experimentación
para admitirse como dosis segura.
Se acepta un factor de incertidumbre de 1 a 5 si los datos se han obtenido en humanos,

si el riesgo previsible no es muy grande ni la población expuesta tampoco, se acepta
Se acepta un factor de incertidumbre de 100 para dividir el NOEL para sustancias no
carcinógenas
El factor de incertidumbre es del orden de para sustancias carcinógenas.

o ADI/DDA (Acceptable Daily Intake; Dosi Diaria Aceptable, mg/Kg/día): dosis de un producto
que puede ser ingerida toda la vida sin riesgo apreciable para su salud. OMS: Residuos
medicamentos veterinarios, plaguicidas, aditivos y contaminantes.
o TDI/IDT (Tolerable Daily Intake; Ingesta Diaria Tolerable; OMS, 1987). Pueden ser definitivas
o provisionales, según los conocimientos científicos sobre el tóxico.
Se usa para contaminantes en general (alimentos y agua de consumo), tiene 2 modalidades:
PMTDI (Provisional Maximum Tolerable Daily Intake; Ingesta Màxima Diaria Tolerable
Provisional) contaminantes no acumulativos.
PTWI (Provisional Tolerable Weekly Intake; Ingesta Semanal Tolerable Provisional)
para tóxicos acumulativos (ex. Metales pesados).
o Otros límites tolerables: RfD (Dosi de Referència; de la EPA) i MRL (niveles de riesgo mínimo;
de la ATSDR).
AÑOS 60 ADI = NOAEL (mg/Kg pc*d)/UF*MF
USO DEL UF EN LA EVALUACIÓN DEL RIESGO
Los factores de incertidumbre (UF, uncertainty factor) se emplean para extrapolar los datos
disponibles para estimar las dosis seguras cuando se trata de sustancias con nivel umbral.
L'EPA considera 5 áreas de incertidumbre para obtener valores de riesgo (no de cáncer):
Diferencias entre animales de experimentación y humanos (variaciones interespecie

)
Diferencias entre la media de humanos y humanos sensibles (diferencias intraespecie
).
La falta (lack) de un bioensayo ( ).

La falta de estudios de dosis repetidas (subcrónicos o crónicos, ).
La falta de ensayos con diferente punto final (bases de datos )
RELACIÓN DOSIS-EFECTO Y DOSIS-RESPUESTA
TIPOS DE EFECTOS TÓXICOS EN LA RELACIÓN DOSIS-EFECTO
o Efecto tóxico cuántico: Responde a la única dosis.

La expresión gráfica de la relación entre la dosis y la proporción de individuos que
experimentan un efecto de todo o nada.
Letalidad y cáncer son efectos cuánticos.
Si estamos midiendo la muerte o la presencia de cáncer son parámetros (efectos
tóxicos) responden a la ley del todo o nada
o Efecto tóxico gradual: es función de la dosis

La expresión gráfica de la relación entre la dosis y la magnitud del cambio biológico
producido, a medida que vamos aumentando la dosis el efecto va aumentando hasta que
alcanza el efecto máximo o efecto umbral. De manera que la gráfica, describe una curva
sigmoidea hasta que llega al máximo.
El efecto gradual puede convertirse en cuántico mediante el establecimiento de un límite.

Por ejemplo: cuando alcance el efecto del 40% o la inhibición del 25%.

*Variaciones del peso corporal, presión arterial o del nivel de determinada enzima por el
aumento de la dosis de un medicamento
EFECTO TÓXICO GRADUAL
Al representar la dosis/ efecto podemos ver como la gráfica

presenta una curva sigmoidea donde a medida que
aumentamos la dosis aumenta el efecto, hasta que alcanza un
efecto máximo. En este punto, aunque aumentemos la dosis no
habrá mayor efecto.
Además, podemos transformar las curvas sigmoideas en rectas

mediante la escala semilogarítmica (efecto-log dosis) lo cual permite la fácil
comparación del potencial tóxico de las sustancias.
Ejemplo de efecto tóxico gradual del Clorpirifos
Gracias a las gráficas podemos observar que la colinesterasa se inhibe más fácilmente
que la carboxilesterasa pues a una misma dosis se inhibe anteriormente y el % de
inhibición a dosis iguales es mayor en la colinesterasa
*La cantidad de inhibición por dosis es diferente

para las dos enzimas
Efecto tóxico gradual para una sustancia esencial
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EFECTO TÓXICO CUÁNTICO
Si todos los individuos fueran igual de sensibles, habría un valor límite umbral, pero esto no
ocurre, ya que hay individuos más sensibles y más resistentes por lo que se describe una
campana de gauss.
Al existir una variabilidad biológica debida a las especies, razas o factores genéticos .
Observamos efectos heterogéneos en individuos de una misma población frente a una misma
dosis.

Distribución de frecuencias de la campana de Gauss
Esta forma de distribución normal, representa diferentes

grupos de población: muy sensibles, medianamente
sensibles y poco sensibles para la dosis administrada.
De manera que la probabilidad de que un individuo se

encuentre en los valores:
1 es del 68,3 %
2 es del 95,5 %.
3 es del 99,7 %.
La respuesta de la población es gradual, pero en el momento en que

establezca el límite podemos obtener un efecto tóxico cuántico.
Curva de distribución normal de frecuencia y curva de respuestas

acumuladas
Estas curvas de distribución normal de frecuencia, son curvas acumulativas

pues entendemos por respuesta; a la proporción de la población que
responde.
Cuando establezco que tengo una respuesta a un nivel, dicha respuesta es el

sumatorio de toda la población que está respondiendo a dosis más bajas.
Por ejemplo; al decir que las curvas son acumulativas se desea explicar que si veo una respuesta
a 50 mg de 10 personas. En dicha respuesta lo que estoy observando es un sumatorio de las
personas que han respondido, es decir 3 personas que han respondido a 40mg, 4 personas a 30
mg y 3 personas a 20mg.
De todas estas curvas se puede extrapolar la respuesta de una dosis
(Modelo de impacto singular) UNA DOSIS = UN EFECTO
Supone una relación lineal, los individuos que resisten una dosis también
lo harán con una menor lo que permite ver el concepto de curva
acumulativa
Permite calcular gráficamente la
DL50
Permite establecer la potencialidad
tóxica de diferentes sustancias
POTENCIALIDAD TÓXICA
La toxicidad de sustancias depende de la pendiente de la recta, pues a mayor

pendiente mayor toxicidad.
Cuando las rectas son paralelas, la sustancia más tóxica será aquella que a dosis
inferior se inicie o cause efecto, es decir la que menor DL50 presente.
Por ejemplo: podemos ver que la sustancia B es la primera en causar respuesta

por lo que a dosis bajas es la sustancia más tóxica.

A dosis mayores, como se plasma, la sustancia A incrementa rápidamente pues a pequeños
incrementos de dosis la respuesta obtenida es más grande lo que se traduce en una pendiente
mayor y en una toxicidad mayor que B y C.
Si las rectas son paralelas como por ejemplo B y C, la más tóxica será aquella que a menor dosis
cause efecto es decir la que menor DL50 presente. Según esto, la sustancia B es más tóxica que
C.
Si la gráfica se encuentra en forma sigmoidea, para dos tipos de sustancias la

más tóxica es aquella que menor DL50. Por ejemplo en la gráfica la A será más
tóxica.
Como hemos anteriormente puede haber diferencias entre las especies, como
vemos en la gráfica la especie más sensible sería de rata pues la dosis letal 50
se produce a una dosis menor de la que es necesaria para causar el 50% de la
muerte en los ratones.
VARIACIONES EN LA RESPUESTA TÓXICA: FACTORES DE SEGURIDAD
1) Selectividad
2) Sensibilidad: diferencias entre especies
Diferente comportamiento entre especies distintas
Diferente comportamiento entre individuos de una misma especie
3) Margen de seguridad

1. SELECTIVIDAD
Selectividad: es la capacidad de una sustancia para producir un efecto tóxico sobre una
especie determinada, tipo de célula, órgano, etc. sin producir daño a otras formas de vida
íntimamente relacionadas.
Factor de seguridad el que tenga una capacidad de actuar específicamente sobre unas
Ejemplos de selectividad en la absorción, distribución, biotransformación o
excreción:
Selectividad de células: antibióticos
Selectividad de órgano: yodo radiactivo
2. SENSIBILIDAD
a) Diferente comportamiento entre especies distintas
La sensibilidad puede variar la toxicidad de un animal a otro, aunque generalmente,
compuestos muy tóxicos lo son para todas las especies
Entre especies filogenéticamente similares hay diferencias de respuesta tóxica,

por diferencias entre especies y órgano diana.
Por ejemplo DL50 TCDD: es 1000 veces mayor

para el cobaya que hámster.
b) Diferente comportamiento entre individuos de una misma especie

Estas diferencias se deben o están relacionadas a los polimorfismos genéticos, como
por ejemplo n-acetiladores lentos o rápidos, la codificación para las isoformas del
3. MARGEN DE SEGURIDAD
Está establecido entre la distancia que hay entre la dosis inocua (Di) y la dosis letal (Dl),
sirve a su vez para delimitar las tomas entre el porcentaje de sustancias acumuladas.
El margen de seguridad es el que permite establecer el índice terapéutico (IT)
Por ejemplo, entre las tres sustancias presentes empezamos a dar dosis
hasta que llega un punto donde hay respuesta hasta dicho punto es la
dosis inocua y la zona de efecto nulo. A partir de esta comenzará una
respuesta que alcanza la muerte de la especie llegando a la dosis letal
y a la zona irreversible
Hay que tener en cuenta que a mayor pendiente mayor toxicidad y por
tanto el margen será más estrecho. Por lo que el margen de Seguridad
de A<B<C
Pendiente Toxicidad

La DL es la extensión del efecto terapéutico
Índice terapéutico: IT= DL50/DE50

Margen de seguridad = DL1/DE99
A mayor IT mayor seguridad
EFECTOS COLATERALES, SECUNDARIOS E INDESEABLES DE LOS MEDICAMENTOS
Efectos que producen los medicamentos y que no son buscados o pretendidos con el uso.
Efecto colateral ``Side effects
Fármaco que realiza simultáneamente distintas acciones específicas afectando a sobre un

receptor diferente del originalmente deseado como diana biológica.
Por ej., la atropina realiza una actividad anticolinérgica y como efecto colateral causa
sequedad de boca, retención urinaria, midriasis y taquicardia.
Efecto secundario Secondary effects

Fármaco que da lugar a la aparición otros efectos que derivan del primario o principal.
Por ej. disbacteriosis tras el uso de antibióticos, hipocalemia consecuente al uso de los
diuréticos o retención hídrica por corticoides.
Efecto adverso o indeseable
Efectos colaterales o secundarios molestos e incluso peligrosos.
Incluyen los debidos a idiosincrasia, alergia o hipersensibilidad adquirida e intolerancia

por cualquiera de ambas causas
EFECTOS ADVERSOS
Efecto adverso es el cambio en la morfología, fisiología, desarrollo, crecimiento o tiempo de la

vida de un organismo, con afectación de su capacidad funcional o de la homeostasis, o un
incremento de la susceptibilidad a los efectos perjudiciales de influencias ambientales.
Según la OMS: Reacciones adversas o indeseables son acciones no buscadas y que aparecen a
la dosis empleada normalmente por el hombre para el tratamiento, profilaxis o diagnóstico
medicamento, incluyendo así las reacciones adversas derivadas de cualquier uso al margen de
los términos de la autorización de comercialización, abuso

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TEMA 3: FASES DE ACCIÓN TÓXICA

INTRODUCCIÓN
Sustancia à Organismo à Penetración à Efecto

Todos los procesos que tienen que ver con la entrada de la sustancia en el organismo y su
penetración hasta llegar a producir el efecto constituyen las fases de acción tóxica.

FASES DE ACCIÓN TÓXICA
o Fase de exposición: situación en la cual una sustancia puede incidir sobre un organismo.
Esta fase depende de la dosis y del tiempo de contacto.
o Fase toxicocinética (disponibilidad biológica para la acción): absorción, distribución,
fijación, biotransformación y excreción. La biodisponibilidad es la fracción de tóxico o
fármaco que llega a circulación sistémica y, por tanto, es capaz de realizar su acción.
o Fase toxicodinámico: acción tóxica de la sustancia por interacción con tejido/órgano

diana. La acción tóxica la va a producir la fracción de fármaco libre o biodisponible.

Podemos distinguir entre 2 tipos de tóxicos:
o Tóxicos de acción local o por contacto: producen el efecto en el mismo punto de
entrada de la sustancia (Ej: ácidos, bases, disolventes, etc.)
o Tóxicos de acción sistémica: el efecto se produce en un lugar de acción diferente al de
la entrada de la sustancia.

TRÁNSITO DE UN XENOBIÓTICO POR EL ORGANISMO

El tránsito de un xenobiótico por el organismo se caracteriza por:
o El tránsito de la sustancia dentro del organismo implica que, previamente, esta se
encuentre en ciertos medios (aire, agua, comida, etc.) a los que los humanos nos
exponemos.
o Una vez expuestos, la sustancia es susceptible de entrar al organismo por diferentes
vías (inhalación, ingestión, absorción cutánea, etc.).
o A continuación, la sustancia se absorbe (cinética de absorción), alcanzando el plasma,
lo que permite, a su vez, la distribución y metabolismo de la misma (con sus respectivas
cinéticas), llegando al órgano blanco o diana.
o Por último, la sustancia se elimina (cinética de eliminación) por diferentes vías (orina,
heces, aire espirado, etc.)

De este modo, en cualquier punto de los procesos ADME, podemos estudiar o determinar cómo
varía la concentración del xenobiótico.

Al estudio de la velocidad de cambio de la concentración de las especies tóxicas dentro del
organismo se le conoce como toxicocinética.

Por otro lado, cabe destacar, que el tránsito de un xenobiótico por el organismo viene
determinado por la capacidad del mismo para atravesar las membranas celulares.

De este modo, para alcanzar cada uno de los espacios internos del organismo (fluido intersticial
e intracelular o plasma), el xenobiótico debe atravesar distintas membranas que se detallan en
la imagen inferior.

Las membranas están formadas por una bicapa lipídica que distingue entre una parte exterior
polar (en contacto con los fluidos) y una parte interior apolar. Además, estas bicapas poseen
una serie de proteínas transportadoras que sirven como mecanismo de transporte para
diversas sustancias y les permiten distribuir por los distintos compartimentos.


MECANISMOS DE ABSORCIÓN
De este modo, las sustancias pueden absorberse de forma distinta, en función de su naturaleza:

Mecanismo de paso Naturaleza de las sustancias
Difusión pasiva Moléculas liposolubles
Filtración Moléculas hidrosolubles pequeñas
Difusión facilitada Moléculas que pueden unirse a
Transporte activo transportadores
Fagocitosis/pinocitosis Moléculas grandes

Asimismo, las características de cada proceso son:

Gradiente de
Proceso Mecanismo Presión concentración Condiciones
dependiente
Dilución No Sí 1. Liposolubilidad (Coeficiente de
Difusión reparto lípido/agua)
pasiva 2. Tamaño (PM)
3. Grado de ionización (pH y pKa) à
solo atraviesan no ionizadas
Filtración Paso por poros Sí Sí Tamaño molecular
(sustancia < poro)
Transporte Transportador No Sí No requiere energía
facilitado
Transportador Sí No Analogía estructural
Transporte + ATP Gasto de energía
activo Puede haber saturación
Proceso competitivo y unidireccional



Por otro lado, debemos determinar que, en el caso de unos procesos u otros, predominarán
ciertos mecanismos de paso a través de las membranas. Así:
o Absorción, distribución y fijación à Difusión pasiva (sustancias en forma molecular o
no ionizada)
o Excreción renal:
- Filtración à Filtración de sustancias hidrosolubles (limitada por el tamaño de
partícula).
- Reabsorción à Difusión pasiva (sustancias en forma molecular o no ionizada)
y transporte activo (específico, mediado por ATP).
o Excreción biliar à Difusión pasiva (sustancias en forma molecular o no ionizada) y
transporte activo (específico, mediado por ATP)

1. ABSORCIÓN
La absorción consiste en el paso de un xenobiótico desde el exterior hasta los fluidos biológicos.

Como hemos dicho anteriormente el mecanismo de paso mayoritario es el de difusión pasiva y
este depende de la ionización de la molécula (solo pueden atravesar las membranas las
sustancias que se encuentren en forma molecular o no ionizada).

La absorción se puede producir por distintas vías:
- Tracto gastrointestinal

- Sistema respiratorio
- Piel.

ABSORCIÓN POR EL TRACTO DIGESTIVO

Factores que influyen en la absorción
o Características del tracto digestivo
- pH del tracto digestivo
- Enzimas del estómago o del intestino
- Microbiota intestinal à pueden metabolizar algunas sustancias pudiendo
convertirlas en moléculas más fácilmente absorbibles, menos tóxicas, etc.
- Área de superficie
- Permeabilidad
- Motilidad intestinal
- Vacíado gástrico
- Alimentos/medicamentos à puede interferir la absorción (Ej: quelantes),
aunque, también pueden promoverla.
o Características físico-químicas de las sustancias
- Liposolubilidad
- Tamaño (PM)
- Semejanza con moléculas endógenas
- Ionización de la misma o la carga

Ecuación de Henderson-Hasselbalch
El grado de ionización de una sustancia se determina en función del pH del medio y del pKa de
una sustancia:
o Ácidos y bases fuertes van a estar siempre en forma ionizada, por lo que no van a poder
absorberse por difusión pasiva a lo largo del tracto gastrointestinal.
o Ácidos débiles van a estar en equilibrio entre forma ionizada y forma molecular. De
este modo:


- Si pH = pKa à la concentración de forma ionizada y de forma molecular será la
misma.
- Si pH > pKa à habrá mayor cantidad de protones (H+), por lo que el equilibrio
estará desplazado hacia la derecha (forma ionizada). De este modo, la
concentración de forma ionizada > forma molecular à No habrá absorción.
- Si pH < pKa à en este caso habrá menos cantidad de protones (H+), por lo que
el equilibrio estará desplazado hacia la izquierda (forma molecular). De este
modo, la concentración de forma ionizada < forma molecular à Habrá
absorción.
o Bases débiles: van a estar en equilibrio entre forma ionizada y forma molecular. De
este modo:

- Si pH = pKa à la concentración de
forma ionizada y de forma molecular será la misma.

- Si pH > pKa à habrá mayor cantidad de protones (H+), por lo que el equilibrio
estará desplazado hacia la derecha (forma molecular). De este modo, la
concentración de forma ionizada < forma molecular à Habrá absorción.
- Si pH < pKa à en este caso habrá menos cantidad de protones (H+), por lo que
el equilibrio estará desplazado hacia la izquierda (forma ionizada). De este
modo, la concentración de forma ionizada > forma molecular à No habrá
absorción.

De modo que, en conclusión, la diferencia de pH à rige el paso de ácidos y bases
débiles.

De este modo, si aplicamos estos conceptos al pH intestinal
podemos entender:
o Paso de estómago (pH=2) a plasma (pH=7,4)
- Ácidos débiles: forma molecular absorción
por difusión pasiva e ionización en plasma.
o Paso de intestino (pH=5-7-8) a plasma (pH=7,4)
- Bases débiles: forma molecular absorción
por difusión pasiva..

Niveles de absorción
o Nivel bucal
- Poca absorción
- Absorción oral (pH=7) por difusión pasiva alcoholes, nitroglicerina, cocaína,
esteroides, etc.
- Circuito enterobucal: sustancias básicas
o Nivel esofágico
- Prácticamente no hay absorción.
- Causticación o irritación


o Nivel estomacal e intestinos
- Difusión pasiva
- Estructura química de la sustancia
- Tiempo de permanencia
- Ionización de la sustancia depende de su pKa y del pH del tracto digestivo.

Estómago (pH 1-3)
- Poca absorción de bases débiles
- Mucha absorción de ácidos débiles
- Ruptura química de algunas sustancias
- Presencia de comida

Intestino (pH 5-8)
- Órgano de mayor absorción à Bases y ácidos poco disociados
- Entrada por difusión pasiva, trasporte facilitado y activo

- Movimiento lento de sustancias
- Microflora y enzimas que afectan a la toxicidad (Nitrosaminas carcinógenas)

Recto
- Muy poca absorción

La mayoría de xenobióticos, se absorben en el ID ya que presenta:
o Mayor superficie (vellosidades y microvellosidades)
o Áreas de transporte activo
o Transporte facilitado
o Pinocitosis
o Irrigación sanguínea

Circulación enterohepática
Todo lo que se absorbe en el tracto digestivo alcanza la vena porta y se dirige directamente al
hígado, donde se produce la metabolización de las sustancias, así como la formación de bilis. En
este sentido, hay tóxicos o xenobióticos que son vertidos de nuevo al tracto digestivo mediante
la excreción biliar. Una vez en el intestino, son susceptibles de reabsorberse creándose así la
denominada circulación enterohepática.

Cabe destacar que dicha excreción se produce mediante transporte activo, gracias a
transportadores específicos. Asimismo, es característica de sustancias con un PM>300 como:
o Compuestos conjugados
o Polares, apolares
o No ionizados
o Catiónicos
o Aniónicos

ABSORCIÓN POR EL TRACTO RESPIRATORIO
La zona de absorción está constituida por unidades de gran superficie de contacto, los alveolos.
Destacan, por la presencia de poros, por lo que el tamaño de las partículas va a ser limitante

Se pueden absorber:
o Gases
o Material particulado
o Vapores de disolventes


Funciones
o Vía de entrada y salida de sustancias
o Toxicidad por contacto: irritantes, cáusticos o corrosivos (NH3, NOx, SOx)
o Órgano diana de tóxicos en sangre (paracuat)
o Biotransformaciones
o Acumula compuestos lipófilos, aminas, etanol

La absorción por esta vía consiste en una difusión rápida y eficaz:
o A favor de gradiente de concentración
o Gran superficie alveolar de contacto (100 m2)
o Excelente irrigación (80 m2, alta perfusión sanguínea)
o Epitelio alveolar extremadamente fino.

Se absorben:
o Sustancias de bajo PM y lipófilas à absorción rápida.
o Gotículas líquidas y partículas à absorción por pino- y fagocitosis
o Partículas <1 μm llegan a los alveolos y causan neumoconiosis (enfermedad pulmonar
que resulta de la inhalación de polvo de ciertos minerales durante un período
prolongado)

ABSORCIÓN A TRAVÉS DE LA PIEL

Absorción eficaz para:
o Compuestos lipofílicos de bajo PM (nicotina, dimetilsilfóxido à aumenta la capacidad
de absorción).
o Ácidos, bases, agentes vesicantes (gas mostaza)
o Otros compuestos lipófilos (plaguicidas organoclorados)

Factores que limitan la absorción:
o Espesor del estrato córneo
o Grado de hidratación de la epidermis
o Daño de la integridad de la piel

2. DISTRIBUCIÓN
La distribución, segunda fase de la toxicocinética, es el paso del tóxico desde la sangre a los
diferentes tejidos donde ejercerá su acción o bien se acumulará.

La distribución es un sistema en equilibrio que en la
práctica no suele alcanzarse nunca ya que el tóxico
a medida que llega a los tejidos se va
metabolizando, con lo cual el equilibrio se desplaza
en el sentido de favorecerse la eliminación.

Un adulto tiene 6L de sangre. El volumen cardiaco
es 6L/min à En 1 min la sangre ha recorrido todo el
organismo.


Compartimento Volumen (L) Propiedades
Agua plasmática 3
Agua intersticial 10-13
Volumen extracelular 13-16 Moléculas hidrofílicas y de
elevado PM y iones
Agua intracelular 25-28 Sustancias lipofílicas
Fluidos transcelulares (secreciones del
tracto digestivo, líquido prostático, humor 0,7-2 Sustancias lipofílicas
acuoso, vítreo, lágrimcas y LCR

*Los líquidos totales corporales suponen 60% peso (39-46 L)

Volumen aparente de distribución (Vd)
El tóxico no se distribuye igual por todo el cuerpo por lo que se desarrolla el concepto de
volumen aparente de distribución à Cantidad de agua corporal que sería necesaria para
contener el tóxico presente en el cuerpo si este fuera hidrosoluble y estuviera uniformemente
repartido

*El Vd viene reflejado normalmente con un tiempo
determinado, equivalente al tiempo en que se
miden la concentración y la cantidad de
xenobiótico.

**Cabe destacar, que en función del compartimento en el que se distribuya el xenobióticos
tendremos que tomar unas muestras u otras (sangre, tejido adiposo, etc.)

El volumen de distribución varía dependiendo de:
1. Propiedades fisicoquímicas
2. Unión a proteínas plasmáticas à si la unión a proteínas plasmáticas es elevada la
concentración que detectaré en plasma será alta y, en consecuencia, el Vd ¯
3. Fijación a tejidos à si la fijación a tejidos es elevada, la concentración que detectaré en
plasma será baja y, en consecuencia, el Vd
4. Función renal
5. Metabolismo

Unión a proteínas plasmáticas
o La unión de un xenobiótico a las proteínas depende de su estructura, afinidad por el
sitio de unión y presenta diferencias entre especies.
o La albúmina es la proteína transportadora más importante.
o La afinidad se incrementa con los grupos lipófilos.
o Los compuestos muy polares se unen poco o nada a las proteínas.
o Sólo las fracciones no ionizadas o liposolubles al pH del plasma tienen fácil acceso a
los órganos.

De este modo:
o Sustancias hidrosolubles (iones y moléculas pequeñas) à Se unen a proteínas
plasmáticas (albúmina), transferrina para el hierro, la ceruloplasmina para el cobre.
o Sustancias liposolubles o apolares à Se unen a lipoproteínas (globulinas: a1, a2, b1,
b2 y g)
o Sustancias que se transportan en los hematíes (plomo)

Se debe tener en cuenta que en el equilibrio de una sustancia a
través de las membranas:
o Existe un equilibrio entre la forma ionizada y la forma
molecular en los tejidos.
o Existe un equilibrio entre la forma ionizada, forma
molecular y unida a proteínas plasmáticas en el plasma.

La unión del xenobiótico a proteínas se produce mediante enlaces
estables pero reversibles a través de los grupos –NH2 y –SH,
puentes de hidrógeno, ión/dipolo, fuerzas de Van der Waals.

El sentido del equilibrio depende:
1. Concentración de proteína.
2. La proteína existente esté ya ocupada por otro agente químico.
3. Grado de afinidad del xenobiótico por la proteína

La unión de xenobióticos a proteínas plasmáticas son, como hemos dicho anteriormente,
uniones reversibles débiles, que tienen como consecuencia:
o Se reduce la concentración de forma libre de xenobiótico en el plasma.
o La forma ligada no presenta actividad.


Además, la unión xenobiótico-proteína actúa:
o Tampón
o Reservorio de sustancias tóxicas

Factores que influyen en la distribución
1. Permeabilidad de los vasos sanguíneos para el xenobiótico.

Tipos de capilares
La variabilidad de los vasos sanguíneos se debe a los poros de la membrana celular y a
las uniones intercelulares que presenten.

Ejemplo: músculo esquelético tiene el 0,2% de uniones intercelulares del endotelio.
Como consecuencia, las sustancias lipofílicas atraviesan el vaso sanguíneo mejor que el
esquelético.

*Sustancias lipófilas atraviesan mejor el vaso sanguínero que las hidrófilas.


A continuación, se muestran las características de algunas de las barreras del organismo
y que sustancias son capaces de atravesarlas
- SNC:
• Penetran: sustancias liposolubles
• Muy lentamente: hidrosolubles
• No entran: unidas a proteínas plasmáticas
- Barreras hematoencefálica:
• Obstáculo efectivo
• Membrana vascular con poros muy finos, endotelio grueso y pocas
proteínas transportadoras.
• En el niño à la atraviesan sustancias que pueden ejercer efectos
tóxicos serios. Ej: el Pb causa encefalitis.
- Placenta:
• En el feto se acumulan sustancias liposolubles
(difusión pasiva, difusión facilitada y transporte

activo), por lo que se produce una mayor
acumulación y toxicidad lipofílica que en la madre.

2. Irrigación sanguínea de los órganos
Aquellos tejidos con mayor aporte sanguíneo tendrán más
probabilidad de incorporar al tóxicos desde el torrente sanguíneo

Más del 60% del gasto cardíaco se destina a órganos bien
perfundidos, como hígado y pulmones.

3. LOCALIZACIÓN, ACUMULACIÓN O ALMACENAMIENTO
Los xenobióticos se localizan, fijan o acumulan en:
o En los lugares de acción (tejidos sensibles al Xb)
o En tejidos de acumulación o almacenamiento à Impide ejercer la acción principal del
xenobiótico: Ej: tejido adiposo à *Si se produce una pérdida de peso, va a provocar
que sustancias que estaban en este tejido pasen rápidamente a sangre provocando un
aumento de la concentración de xenobiótico que puede dar lugar a efectos indeseados
y peligrosos.

Propiedades que rigen la distribución y la fijación
a) Afinidad a proteínas tisulares à En los tejidos, el tóxico se fija
al mismo tipo de proteínas que en el plasma (equilibrio: tóxico
libre <------> tóxico ligado)
b) Liposolubilidad (coeficiente de partición). De modo que se
acumulan:
- Derivados inorgánicos (Hg, Pb inorgánico) à riñón
- Derivados orgánicos (Hg, Pb) à cerebro e hígado
- Compuestos organoclorados à tejidos grasos
• DDT (plaguicida)
• Bifenilo
• Dioxina

- Si acidificamos la orina à los ácidos débiles pasarán a forma molecular y se
podrán reabsorber
- Si basificamos la orina à las bases débiles pasarán a forma molecular y se
podrán reabsorber.

Excreción biliar
La eliminación por esta vía se realiza contra un elevado gradiente de concentraciones gracias a
transportadores específicos que se pueden saturar.

Se produce en:
o Sustancias de peso molecular elevado: compuestos conjugados
(glutatión, glucurónico, etc.), polares (aniones, cationes), apolarse,
no ionizados, etc.
o Ejemplo: flunitrazepam (transcurridas 12 h desde su ingestión pasa
de nuevo a la sangre en menor cantidad)

*Circulación enterohepática: muchos compuestos orgánicos se conjugan antes de ser
excretados por la bilis con iones glucuronato o sulfato y se elimina por heces. La microflora

intestinal puede hidrolizar los conjugados que serán reabsorbidos (ciclo enteroheapático).

OTROS PROCESOS DE EXCRECIÓN
o Excreción pulmonar
- Por difusión pasiva.
- Tóxicos gaseosos y volátiles: hidrocarburos de bajo PM (éter etílico) alcoholes,
CO, CNH, etc.
o Excreción por glándulas mamarias
- Por difusión pasiva.
- La leche tiene un pH 6.6 mas ácido que el plasma pH 7.4 por lo que las bases
débiles tienden a pasar a la leche.
- Sustancias básicas lipo e hidrosolubles, alcohol, nicotina, aflatoxinas, POC, Pb,
Cd, acomplejantes del Ca, mercuriales, Li, tiouracilos, etc
o Excreción por las heces
- Se excretan sustancias ingeridas pero no absorbidas o compuestos excretados
por la bilis desde los vasos sanguíneos intestinales.
- Difusión pasiva: compuestos lipofílicos (POC, dioxinas y BPC- bifenilos
policlorados-).

TEMA 4.- TOXICOCINÉTICA
Se entiende la toxicocinética como el estudio cuantitativo de los procesos de un xenobiótico en
un organismo vivo en función del tiempo (absorción, distribución, fijación, metabolismo y
excreción).
"El organismo es un sistema de compartimentos interconectados entre sí a través de la sangre

circulante ".
Cambios en la concentración sanguínea / plasmática informan de variaciones en los tejidos y

excretas.
Compartimentos fisiológicos:
Sangre
Vísceras bien irrigadas
Tejido adiposo, músculo, piel

Huesos, pelos, uñas, dientes, cartílago
MODELO
o MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
" La sustancia una vez entra se distribuye por todo el organismo.
" Difusión instantánea y homogénea a toda la masa corporal.
" Se considera al organismo como un único compartimento
" Tóxicos hidrófilos o moderadamente lipófilos.
o MODELO BI O MULTICOMPARTIMENTAL
" La sustancia entra en el organismo alcanzando los distintos compartimentos.
" Distribución lenta y no homogénea, concentración en unos tejidos más que en
otras.
" Tóxicos lipófilos
" Existen dos compartimentos: compartimiento central (CC) y un periférico (Cp),
donde su clasificación es según: el riego sanguíneo y características FQ los tejidos
Compartimento central (Cc)
Órganos / sistemas bien irrigados (2 ml / g / min).
Agua plasmática, intersticial e intracelular accesibles (corazón, hígado,
sistema digestivo, pulmonar, renal y nervioso y glándulas de secreción
interna).
Canaliza los procesos cinéticos: reacciones de biotransformación
Funciona como un modelo monocompartimental a eliminación desde los
tejidos (perfusión rápida)
Compartimento periférico (Cp)

Tejido poco irrigado (0,05 ml / g / min):
Agua intracelular difícilmente accesible y tejido adiposo, muscular, piel,
huesos, dientes, uñas y cartílagos.
Actúa de depósito y retiene al tóxico Cp superficial o profundo
*Modelo multicompartimental cuando hay más de dos compartimentos, hablaremos de un

compartimento central y de un compartimento superficial o periférico
Modelo monocompartimenal: tóxicos hidrófilos o moderadamente lipófilos
Modelo bicompartimental: tóxicos lipófilos.
CÁLCULOS TOXICOCINÉTICA
Tiempo
Parámetros fisiológicos:
! Peso
! Volumen
! Flujo sanguíneo
! Ritmo respiratorio
Parámetros fisicoquímicos:
! Coeficiente de partición del tóxico en sangre / tejido y sangre / aire
! Constantes de absorción, distribución, eliminación y biotransformadores
CINÉTICA DE ABSORCIÓN
Tipo de cinética de absorción ecuación de Fick:
Variación de concentración del xenobiótico en un tiempo determinado
Ka: Constante de absorción (Características anatómicas del tejido y propiedades

fisicoquímicas del xenobiótico)
Qo: Cantidad de xenobiótico inicial (a tiempo cero; mg)
Q: cantidad remanente de xenobiótico (mg)
dQ / dt: variación de la concentración de xenobiótico respecto al tiempo (mg / min)
n: orden del proceso
Orden 0
Velocidad constante e independiente de la cantidad de tóxico que queda para

absorber
n sería 0, por lo que la ecuación de Fick queda reducida a dicha expresión.
Esta cinética la podemos ver en situaciones como: inhalación de gases, anestesia, perfusión
gota a gota, absorción retardada e intoxicaciones por dosis alta
Orden 1
Velocidad de absorción decreciente y dependiente del tóxico que

queda para absorber (mayoría de los tóxicos)
n es igual a 1, por lo que la ecuación de Fick queda reducida a la expresión, que es la
empleada para la mayoría de los tóxicos.
Esta cinética la podemos ver en situaciones de absorción oral y percutánea
Mayoría de las sustancias pues la concentración disminuye gracias a los procesos de

ECUACIONES
*Si tomamos logaritmos podemos linealizar la ecuación obteniendo una recta
CINÉTICA DE ABSORCIÓN REPRESENTACIÓN GRÁFICA
Orden 0
Para un orden 0 la absorción es independiente de la

cantidad de tóxico, no o existe relación entre la
velocidad y la cantidad de fármaco remanente.
La velocidad es constante dibujando una línea recta.
A medida que transcurre el tiempo la concentración aumenta
Al resolver la integral obtenemos la ecuación de una recta de pendiente

negativa, donde:

Ordenada origen = Qo
Pendiente = -ko
Orden 1
Para una cinética de primer orden la velocidad del proceso es proporcional a la cantidad
de fármaco que queda en el lugar que estemos determinando (sería una recta con
pendiente positiva).
La k es una constante de proporcionalidad y de velocidad, que viene en unidades de
tiempo a la menos 1
Si representamos la concentración respecto del tiempo obtenemos una curva que aumenta en
función del tiempo hasta que llega al máximo de Cp
Si aplicamos a la misma gráfica escala logarítmica

obtenemos una línea recta, cuya pendiente
corresponde al valor de la constante de absorción.
En la gráfica a medida que trascurre el tiempo las

Cp aumentan describiendo una pendiente hasta la
Cp máxima
Al representar la ecuación exponencial, observamos una curva asintótica donde:
Ordenada origen = Qo
Pendiente = e(-k)

Si tomamos logaritmos sobre dicha ecuación y la representamos en un gráfico, obtenemos una
recta donde:
Ordenada origen = lnQo

Pendiente = k
CURVA HEMÁTICA DE UN XENOBIÓTICO
Orden 0, absorción inhalatoria
En el tiempo 0 la detección a nivel de la sangre es máxima, puesto que la estructura
de los alveolos posee una membrana muy fina que permite la absorción hemática y
que la Cp máxima sea a tiempo 0
Si no hay más exposición, en este caso por inhlación de la sustancia, poco a poco irán
descendiendo los niveles de concentración plasmática
Orden 1, absorción oral
En el tiempo 0 la detección sanguínea es baja, puesto que debe alcanzar el torrente

circulatorio normalmente por procesos de difusión pasiva.
Tras llegar a un máximo de Cp, si no hay más exposición y es una única dosis, en este
caso mediante la ingestión oral de la sustancia, las concentraciones plasmáticas irán

bajando.
CINÉTICA DE DISTRIBUCIÓN
La sangre transporta y distribuye los xenobióticos dependiendo de la irrigación y del

coeficiente de reparto de la sustancia.
Modelo monocompartimental:
Este modelo considera al organismo como un único compartimento

La distribución es instantánea y homogénea, por tanto equilibrio de distribución se
alcanza a tiempo 0.
La absorción y la eliminación son lineales
Modelo bicompartimental:
Fase distributiva: distribución del tóxico de la sangre a otros compartimentos y de

regreso, y eliminación.
Cada fase a diferente velocidad
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
Estamos prescindiendo del proceso de distribución, ya que

suponemos una distribución rápida y homogénea.
En este modelo el organismo se explica desde un único

compartimento, de este se tiene la seguridad de que forma
parte la sangre y luego más o menos órganos y tejidos
dependiendo de las características del fármaco.
Cinética de primer orden: La cantidad distribuida en un compartimento (eliminada) por unidad

de tiempo es función de la cantidad que queda por eliminarse.
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MODELO BICOMPARTIMENTAL
El modelo bicompartimental divide el organismo en dos compartimentos: uno central y otro
periférico.
Supone que el xenobiótico una vez se encuentra en circulación general, se distribuye de forma
instantánea a ciertos sectores del organismo (los mejor irrigados) y se distribuye de forma más
lenta a otros sectores del organismo (generalmente peor perfundidos) lo cual está determinado
por las características de la propia sustancia,
Este modelo no supone que el equilibrio se alcanza de forma instantánea y explica la cinética
de muchos fármacos donde la eliminación se produce desde el compartimento central.
El compartimento central y periférico se encuentran en equilibrio, lo que significa que están

conectados y que hay transferencia de xenobiótico

Qc: Cantidad de tóxico en el Cc
! Qp: Cantidad de tóxico en el Cp
! Cc: Concentración de tóxico en el Cc
! Cp: Concentración de tóxico en el Cp
! Vc: volumen de distribución en el Cc
! Vp: volumen de distribución en el Cp
! Ka: Constante de absorción
! K12: Constante de distribución
! K21: Constante de retorno
! Ke: Constante de eliminación o excreción.
La concentración que queda en el compartimento central es función de la cantidad del

compartimento por el volumen central que va a estar en equilibrio con la cantidad que se
alcanza en el periférico. La cantidad en el compartimento periférico es la concentración por el
volumen en dicho compartimento
La cantidad de xenobiótico que alcanza ambos compartimentos es el equilibrio que existe

entre el central y el periférico. Además, hay que destacar que es desde el compartimento
central donde se producen todas las reacciones de metabolización y excreción por lo que en el
Cc hay una constante que varía la cantidad de dicho compartimento e indirectamente la que
exista en el periférico.
CINÉTICA DE DISTRIBUCIÓN REPRESENTACIÓN GRÁFICA
Evolución de las concentraciones hemáticas después de una administración intravenosa en los

diferentes modelos compartimentales
o Modelo monocompartimental
Al ser una administración IV no hay absorción si no que directamente se
distribuye por lo que a t= 0 presenta un valor de Cp máximo a partir del cual
las concentraciones plasmáticas disminuyen a medida que transcurre el
tiempo.
o Modelo bicompartimental
Al tratarse de una administración IV no hay absorción y presenta el máximo de
Cp a un t= 0.
Fase de distribución: la concentración se encuentra repartida entre el
Cc y Cp, pero requiere un tiempo para que se distribuya entre ambos.
Las Cp disminuyen rápidamente hasta llegar a un punto de inflexión.
Fase de eliminación: las Cp van disminuyendo paulatinamente
describiendo un proceso de eliminación
CURVA HEMÁTICA DE UN XENOBIÓTICO
Curva hemática de un xenobiótico absorbido por vía oral
Al tratarse de una administración oral a t=0 las Cp

son bajas, podemos diferenciar diferentes fases;
Fase distributiva: se caracteriza por un

aumento de las concentraciones
plasmáticas ya que las ganancias por el
proceso de absorción son mayores que las
pérdidas por eliminación

Equilibrio: los procesos de absorción y eliminación ocurren en la misma medida, se
igualan.
Fase de eliminación: se observa una bajada de las concentraciones plasmáticas debido
a que la eliminación es mayor que la absorción. Este descenso ocurre hasta que la
absorción es nula y por tanto solo hay eliminación de la sustancia describiendo una
caída más pronunciada de las Cp.
El cálculo matemático y la cinética del proceso de distribución que tienen lugar en un modelo
bicompartimental se obtiene tras sumar todos los procesos individuales que tienen lugar-
*Modelo bicompartimental: retraso en el equilibrio de distribución. Primero hay distribución y

eliminación y posteriormente sólo eliminación
VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIÓN
"Volumen de fluido corporal en el que se disuelve una sustancia".

Cantidad de agua corporal que sería necesaria para contener el tóxico presente en el
cuerpo si éste fuera hidrosoluble y estuviera uniformemente repartido".
" Vd= Volumen de distribución

" Qt = Cantidad total de un xenobiótico al tiempo t (mg)
" Ct = Concentración plasmática al tiempo t (mg / L)
Vd varía según: propiedades fisicoquímicas de los tóxicos, individuos, unión a proteínas

plasmáticas, función renal, metabolismo, etc.
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VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIÓN
Líquidos corporales: Total entre 39-46 litros

Agua plasmática: 3 L
Volumen extracelular: 13-16L
Agua intersticial: 10-13 L
Agua intracelular: 25-28L
Fluidos transcelulares: 0,7-2L
Si Vd = 3L: Tóxico monocompartimental en el agua plasmática.
Si Vd = 9L: Tóxico en el agua plasmática y en el agua intersticial.
Si Vd = 40L: Tóxico bicompartimental y ocupa toda el agua del organismo
IMPORTANCIA toxicológica
los métodos de depuración sanguínea
Aquellos volúmenes grandes, con valores mayores de 40-46 L indican que el xenobiótico se está
fijando a tejidos y por tanto que las concentraciones en sangre estarán disminuidas, si queremos
eliminarlo del organismo los métodos de depuración sanguínea como por ejemplo la diálisis no
serían útiles por lo que se requerirían de otros mecanismos o tratamientos específicos
PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DEL TÓXICO

1) Productos muy hidrófilos: Cc y Vc> Vp
Monocompartimental
2) Grupo mayoritario de sustancias (liposolubles): pasan al Cp en% baja y no se fijan: K21>
K12 (Vc Vp) favorece la eliminación de la sustancia desde el Cc.
Bicompartimental
3) Productos que se reparten entre los dos compartimentos (K21= K12). Poca fijación en
Bicompartimental
4) Productos que pasan fácilmente al Cp (K12> K21) Y se retienen allí en depósitos no acuosos
(Vc <<< Vp).
Se acumulan en elevada proporción.
Tricompartimental (Compartimento central, periférico superficial y profundo)
Recuerda: Los tóxicos monocompartimentales son hidrófilos o moderadamente lipófilos y los

bicompartimentales son lipófilos
CINÉTICA DE ELIMINACIÓN
La eliminación comprende metabolismo y excreción
Cinética de primer orden:
Filtración glomerular, difusión pasiva biliar

A bajas concentraciones:
! Biotransformaciones
! Secreción activa biliar
! Secreción activa tubular.
Las concentraciones grandes saturan los mecanismos de eliminación produciendo que cambie
a una cinética de orden cero a velocidad constante.

Además, muchos transportadores activos presentan selectividad por lo que si se satura pasa a
una cinética de orden 0 ya que todos los transportadores están ocupados y por tanto están
funcionando a la velocidad máxima posible por lo que la velocidad es constante. Hasta que no
quede un transportador libre no podrá ser utilizado.
ECUACIÓN DE ELIMINACIÓN
Ecuación de Fick:
! Ke: Constante de eliminación
! Qo: Cantidad de xenobiótico en el organismo a tiempo cero
! Q: cantidad remanente de xenobiótico en el organismo a tiempo t
Ke "Afinidad de los órganos para extraer el tóxico de la sangre y eliminarlo

mediante metabolismo o excreción "
A mayor constante de eliminación mayor velocidad.
Sin embargo, si aumentan las concentraciones del tóxico no tiene

porqué traducirse en un aumento de la velocidad de eliminación
pues grandes concentraciones pueden producir una saturación del
sistema o de los mecanismos de eliminación

TIEMPO DE SEMIVIDA O VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN
``Tiempo necesario para que la concentración plasmática de un tóxico disminuya a la

mitad
Cuantifica la permanencia de un xenobiótico en el organismo
Ecuación de Fick
Para poder obtener esta fórmula, hay que tener en cuenta que la semivida
biológica matemáticamente es un valor de tiempo, que al despejarlo, es el que
ha transcurrido para que la concentración sea Co/2.
Excreción total, t1/2 se aplicará 5 veces.
ACLARAMIENTO
"Volumen teórico de sangre o de plasma que es completamente depurado (o aclarado) de

xenobiótico por el órgano o compartimento eliminador o por el organismo, durante un
período de tiempo dado "

! Qe = Cantidad eliminada de xenobiótico por la unidad de tiempo t
! Ce = Concentración de xenobiótico en la orina
! Cp = Concentración de xenobiótioc en plasma
! V = volumen de orina por minuto (ml / min)
Cantidad de tóxico que elimina de un Vd en la

unidad de tiempo (mg / min / mL)
Propiedad aditiva del Cl
Existen diferentes tipos de aclaramiento, que tienen una propiedad aditiva es decir la suma de
aclaramientos parciales da como resultado el aclaramiento total de una sustancia.
Interés en la clínica

! Clt = Aclaración total
! Clm = Aclaración metabólico
! Clr = Aclaramiento renal W = peso corporal (Kg)
El Vd real, difícil de calcular (no se conoce la dosis de tóxico ingerido ni el tiempo transcurrido
desde la administración). Se utiliza el Vd obtenido de datos farmacocinéticos o experimentales.
TEMA 5: BIOTRANSFORMACIONES DE LOS TÓXICOS. REACCIONES DE FAE I Y II

INTRODUCCIÓN

BIOTRANSFORMACIONES DE LOS TÓXICOS
Las biotransformaciones son modificaciones de la actividad metabólica de las moléculas en un
medio biológico.

El xenobiótico puede aumentar su eliminación por formación de metabolitos más solubles (en
función del tiempo):
o ↑ excreción
o ↓ semivida biológica (t½)
o ↓ toxicidad potencial à *aunque se dan ocasiones en que el metabolito generado es
más tóxico que el inical.


TIPOS DE REACCIONES
o Reacciones de fase 1: adición de grupos funcionales polares: -OH, -NH2, -CHO, -COOH,
-SH. En esta fase ocurren:
- Oxidación
- Reducción
- Hidrólisis
- Hidratación
o Reacciones de fase 2: conjugación de los compuestos y mayor solubilidad. Asimismo,
se produce también una disminución de la toxicidad de los metabolitos más tóxicos.
En esta fase ocurren:
- Glucuronación
- Sulfatación
- Conjugación con glutatión
- Conjugación con aminoácidos
- Acetilación
- Metilación

REACCIONES DE FASE 1

POSIBILIDADES METABÓLICAS DE LOS TÓXICOS
Las enzimas son muy abundantes en el hígado (oxidasas, cit. P450, etc.), pero también en riñón,
mucosa intestinal, ojos, mucosa nasal, y otros órganos.

Las características principales de las mismas son:
1. Localización celular: RE, citosol, mitocondrias, etc.
2. Son inespecíficas
3. Requieren una estructura química adecuada para intervenir en el catabolismo de los
metabolitos intermediarios
4. Metabolización por diferentes rutas, y el balance entre estas determina la toxicidad del
compuesto.

1. OXIDACIÓN
o Enzimas:
- Deshidrogenasas
- Oxidasas
- Oxigenasas
o Realizada por enzimas microsómicas (RE) y no microsómicas.

1.1 Deshidrogenasa

Se produce una oxidación del sustrato (pierde H) y el aceptor de e- (A) se reduce (AH2).

1.2 Oxidasa
En este caso, el aceptor de e- es el oxígeno. De modo que, el sustrato se oxida (pierde H),
mientras que el oxígeno actúa como aceptor de e- y genera agua, agua oxigenada o ión
superóxido (estos 2 últimos asociados a gran toxicidad por la generación de radicales libres).

1.3 Oxigenasas
Se caracterizan por producir la oxidación mediante la incorporación de oxígeno al sustrato.
Encontramos 2 tipos:
o Monooxigenasa, hidroxilasa u oxidasas de función mixta à se incorpora un solo
oxígeno:

o Dioxigenasa à se incorporan 2 oxígenos:

Monooxigenasas microsómicas de función mixta
Se trata de un sistema multienzimático microsòmico de la membrana del RE constituido por:
o cit P-450 (grupo de isoenzimas con complejo Fe-protoporfirina IX) à dentro de su
estructura posee un átomo de Fe que va cambiando de estado de valencia en función
de los átomos de oxígeno.
o NAD y NADH (Nicotinamida adenín dinucleótido difosfato) Cofactores implicados en
las reacciones de óxido-
o NADP y NADPH (Nicotinamida adenín dinucleótido trifosfato)
reducción
o FAD y FADH (Flavín-adenín dinucleótido)
o pFe


Reacción de las MFO
1. Adición del sustrato a la enzima.
2. Transferencia de un electrón (donación).
3. Adición de oxígeno y cambio de conformación estructural
(el Fe del grupo hemo se reduce).
4. Transferencia (donación) de un segundo electrón y
pérdida de agua.
Reacción del sistema de la monooxigenasa del cit. P450

o Las MFO son selectivamente inducibles, pueden alterar el metabolismo del
xenobiótico y su toxicidad.
o Los isoenzimas del cit P450 son una superfamilia regida por > 100 genes.
o Principales reacciones de oxidación:
- Hidroxilación de hidrocarburos alifáticos, aromáticos (benceno) y alicíclicos.
- N-hidroxilación
- N- (cafeína), S- y O- dealquilación
- Desaminación oxidante (anfetamina)
- Desulfuración oxidante (paratió)
- N- (nicotina) y S-oxidaciones (omeoprazol)
- Deshalogenación oxidante

Hidroxilación aromática benceno: adición de O2 a dobles enlaces insaturados. Se
forman intermediarios epoxi que provocan un efecto tóxico, ya que estos grupos son
altamente reactivos, poco estables y muy tóxicos.
- Se forman epóxidos que causan anemia aplásica.
- El bromobenceno provoca hepatotoxicidad.
- In vivo, forman fenoles, dihidrodioles, conjugados con glutatión y catecol.


Monooxigenasas no microsómicas
o Se trata de enzimas que se encuentran en mitocondrias y citosol.
o Requieren NADH o NAD.

Tipo de enzimas y principales reacciones
o Alcohol deshidrogenasas: oxidación de alcoholes alifáticos y aromáticos dando
alcoholes primarios (aldehídos) y alcoholes secundarios (cetonas).
o Aldehído deshidrogenasas: oxidación de aldehídos formando ácidos.
o Xantina oxidasas: oxidación de aldehídos.
o Aminooxidasas: oxidación a aldehídos.
o Peroxidasas: síntesis de prostaglandinas (riñón, hígado, intestino, bazo, médula espinal,
etc.)

2. REDUCCIÓN
o Reacciones catalizadas por las enzimas reductasas.
o Localización: son microsómicas (RE), citosólicas o bacterias del intestino.

Condiciones:
o Anaerobiosis
o Requieren NADH o NADPH

o FAD (Donador de electrones no enzimático)

Podemos encontrar, reducciones de:
o Nitroso-compuestos: nitro-reducción(Cloranfenicol, nitrazepam, nitratos)
o N-óxidos
o Azo-compuestos (-N = N-): azo-reducción (Colorantes azoicos).

Nintroreducción
Consiste en la reducción de grupo nitro (-NO2) a grupo amino (-NH2).

La reducción de los grupos nitro se asocia con toxicidad (se asocia a enfermedades como el
cáncer). El nitrobenceno se reduce:
1. Hidroxilamina (intermediario)
2. Amina (anilina) que produce metahemoglobinemia y hemólisis.

Azorreducción
Consiste en la reducción de grupo azoico (N=N) a 2 grupos amino (-NH2)

En la reducción de los grupos azoicos se forman hidróxidos, sulfonas y aminas que pueden
conjugarse y excretarse por la orina, o ser hidrolizadas en el intestino y reabsorberse.

Algunos de los productos de las azorreducciones también se relacionan con el desarrollo o la
aparición de cáncer.


3. HIDRÓLISIS
o Reacciones catalizadas por las enzimas: carboxilesterasas y amidasas.
o Localización: pueden ser citosolólicas (en tejido nervioso y eritrocitos), microsómicas
(RE) o encontrarse en el plasma.

Encontramos 2 tipos:
o Hidrólisis de ésteres: se produce la rotura de un éster dando lugar a ácido + alcohol.

o Hidrólisis de amidas: se produce la rotura de una amida dando lugar a amina + ácido.

4. HIDRATACIÓN

o Reacciones catalizadas por las enzimas: epóxido hidrolasas o epoxidasas.
o Localización: en REL cerca del cit P450.

Consiste en la incorporación de una molécula de agua al compuesto de partida.

RESUMEN
Durante las reacciones de Fase 1 se introducen grupos polares en las moléculas, que pueden
dar al sustrato un carácter lo suficientemente hidrofílico como para excretarse rápidamente.

Pero, para la mayoría de las sustancias, esto no es lo que ocurre; sino que los metabolitos
formados son generalmente más reactivos por la introducción de estos grupos polares, y por lo
tanto requieren reacciones posteriores para su eliminación.

Todos los seres vivos realizan reacciones de Fase 1, las diferencias principales son de tipo
cuantitativo entre los mismos.

REACCIONES DE FASE 2
Favorecen la solubilidad del xenobiótico, su eliminación (vía biliar o renal) y disminuyen el
efecto tóxico.

Se caracterizan y se diferencian de las reacciones de fase I por:
o Consumo de energía
o Proceso que ocurre sobre metabolitos formados en la Fase 1 o conjugantes endógenos
mediante enlaces covalentes.
o Enzimas citosólicos, excepto glucuronación y metilación
o Intermediarios más hidrosolubles, a excepción de la metilación y acetilación
o Las reacciones de Fase 2 son más rápidas que las de Fase 1.

1. GLUCURONACIÓN
o Biotransformación más importante en mamíferos
o Agente conjugante: Uridín difosfato-ácido glucurónico (UDPG). En humanos este UDPG
se genera a través de moléculas de glucosa, mientras que en otras especies se geneta a
través de moléculas de ribosa y xilosa.
o Enzima (microsomal): UDP-glucuronil transferasa (RE hígado y otros).
o Sustratos:
- Alcoholes, fenoles alifáticos, ácidos carboxílicos
- Aminas aromáticas y alifáticas primarias y secundarias
- Grupos sulfhidrilo libres
- Bilirrubina, hormonas esteroideas y tiroideas

Proceso: la glucuronación tiene lugar en un heteroátomo nucleofílico (N2, O2 o S) cerca del C1
del ácido glucurónico. El enlace entre el ácido glucurónico y el uridindifosfato (UDP) tiene

configuración a. La glucuronación se produce por el lado b (B -Glucosidasa) provocando la
inversión del glucurónido conjugado.
o El glucurónico se excreta por orina o bilis.
o Los xenobióticos conjugados con ácido glucurónico son sustratos de la beta-
Glucuronidasa, presente en lisosomas y en la microbiota intestinal.
o Los azúcares que sufren la glucuronación dependen de la especie.

2. SULFATACIÓN
Consiste en la adición de un grupo sulfato a un grupo hidroxilo. Se trata de la vía mayoritaria
de conjugación para compuestos extraños y endógenos con grupos alcohol y amino.
o Agente conjugante: 3'-fosfoadenosin-5'-fosfosulfato (Paps).
PAPS se forma a partir del SO4-2 inorgánico (ión sulfato) de
la cisteína y del ATP.
o Enzimas: sulfotransferasas citosólicas en hígado, mucosa
gastrointestinal y riñón. También en RE y lisosomas
(compuestos endógenos)
o Sustratos:
- Alcoholes aromáticos y alifáticos
- Aminas
- N-hidroxi

El producto de sulfatación es un ester muy polar e hidrosoluble. Se excreta por orina y bilis
(circuito enterohepático).

Ejemplo: conjugación de un grupo hidroxilo
aromático y alifático con sulfato


3. CONJUGACIÓN CON GLUTATION
Es una de las reacciones más importantes para la degradación y eliminación
de xenobióticos.
o Glutatión (GSH): tripéptido (g-L-glutamil, g-L-cisteinil-glicina) que se
encuentra en todos los tejidos de los mamíferos, pero especialmente
en el hígado.
o Enzima: Glutatión S transferasa à citoplasama (> 95%) y RE (<5%)

Funciones:
o Antioxidante
o Reductor
o Captador de radicales
o Co-sustrato de enzimas glutatión-S-transferasa y glutatión peroxidasa
o Tiene un papel protector en el organismo (vía de detoxicación).
o Interviene en las reacciones reversibles de oxidación-reducción.
o Su capacidad reversible protege las estructuras biológicas en procesos oxidativos y
peroxidativoss reduciendo el peróxido de hidrógeno y los hidroperóxidos orgánicos.

Proceso: el grupo-SH del glutatión actúa como nucleófilo uniéndose a electrófilos. La gran
reactividad de sustancias electrofílicas sobre compuestos nucleofílicos (proteínas y ácidos
nucleicos), produce necrosis tisular y / o carcinogénesis.


El glutatión gracias a la glutatión-S-transferasa da lugar a un conjugado con otro compuesto.
Este conjugado es susceptible de ser eliminado por la bilis.

A continuación, se pueden ir eliminando secuencialmente los aminoácidos del glutatión dando
lugar a diferentes compuestos:
o Conjugado de cistenglicina à excretable por la
bilis o metabolizarse perdiendo la glicina.
o Conjugado con cisteína. Puede seguir 2 vías:
- Actua la beta-liasa dando lugar a grupos
tiol que generan toxicidad
(carcinogénesis y necrosis tisular).
- Gracias a la acción de la N-Acetil-
transferasa y ATP se adiciona acetil-CoA
(en el riñón) y se forma un derivado del
ácido mercaptúrico que puede ser
eliminado por la orina.

**Enzima: N-acetiltransferasa en hígado y riñón.
- Sustratos:
• Compuestos epòxidos aromáticos, heterociclos, alicíclicos, alifáticos
• Halònada aromàtics
• Nitroso-compuestos
• Alquilo Halida
• Compuestos alifáticos insaturados



4. CONJUGACIÓN CON AMINOÁCIDOS
Para que se produzca el xenobiótico debe estar activado (La activación se debe al CoA)
o Agente conjugante: aminoácido
o Enzima: Acetil CoA transferasas
o Sustratos: Ácidos orgánicos.
Proceso: tenemos un metabolito secundario de tipo 2, que

reaccionará con su grupo carboxílico o amino (en función de sus
características), con el grupo amino o carboxílico del aminoácido
respectivamente para producir la conjugación.

El aminoácido utilizado depende de la especie y el xenobiótico El ser humano conjuga con
glicina, taurina, ornitina y glutamina.

5. ACETILACIÓN
El producto puede ser menos soluble que el agente inicial.
o Agente conjugante: acetil CoA
o Enzima: N-acetil transferasas. Se encuentran en el citosol (Hígado, mucosa gàstric y
glòbuls blancos)
o Sustratos:

- Amino-compuestos (R-NH2)
- Hidrazina (R-NH-NH2)

Proceso: el mecanismo consiste en la acetilación de la enzima, seguido de la adición al sustrato
y, finalmente, la transferencia del grupo acetil al sustrato.

Estas enzimas se caracterizan por:
o Presentan polimorfismos genéticos: coexistencia de
diferentes grados de actividad.
o Individuos con genes muy activos o nulos que no expresan
o sintetizan enzimas.
o Nada NAT (NAT 1 y NAT 2) difieren en la actividad y
especificidad de sustrato provocando: acetiladores
rápidos y lentos.
- Acetilación lenta asociada a mayor riesgo tóxico
(Se acumula tóxico en el organismo).
- Acetiladores lentos deficientes en G-6P-DH sufren
hemólisis y presentan mayor riesgo de sufrir
cáncer.
- Acetiladores rápidos pueden causar hepatotoxicidad.

6. METILACIÓN
El producto puede ser menos soluble que el agente inicial.
o Agente conjugante: S-adenosilmetionina (SAM)
o Enzimas: O-metiltransferasa y S-metiltransferasa. Mayoritariamente en citosol,
también microsomales.
o Sustratos:
- Fenol
- Catecol
- Aminas alifácas

- Aminas aromácas
- N-heterociclos
- Sulfhidrilo
- Tioles

RESUMEN REACCIONES DE FASE 2

Tipos de reacciones de conjugación
1. XB + agente conjugado activado à Producto conjugado
2. XB activado + aminoácido à Producto conjugado
3. XB o M-XB reactivo + agente conjugando à Producto conjugado

RUTAS DE BIOTRANSFORMACIÓN
Capacidad relativa de las reacciones de conjugación del hombre

Rutas preferidas de excreción de los xenobióticos

Todos los seres vivos sufren reacciones con diferencias de tipo cualitativo en la Fase 2, como
consecuencia de los azúcares y aminoácidos que se emplean.

RESUMEN
o Todos los seres vivos sufren reacciones con diferencias de tipo cuantitativo en la Fase 1
y de tipo cualitativo en la Fase 2.
o Un xenobiótico puede seguir rutas metabólicas diferentes y por lo tanto, puede ser
metabolizado por diferentes enzimas en un mismo individuo, originando metabolitos
diferentes
o El balance entre estas rutas determina la toxicidad del compuesto.
TOXICOLOGÍA

TEMA 1: INTRODUCCIÓN

EVOLUCIÓN HISTÓRICA
La evolución de la toxicología refleja la historia del desarrollo de la humanidad. Podemos dividir
la evolución de esta ciencia en 3 etapas:
1. Era de la observación, recopilación y listado de venenos (edad antigua y Media,
alquimia)
2. Periodo de la toxicología experimental (edad moderna, Paracelso 1491-1541)
3. Periodo de la toxicología aplicada (edad contemporánea, Orfila 1787-1853)

1. ERA DE LA OBSERVACIÓN, RECOPILACIÓN Y LISTADO DE VENENOS
Los tóxicos de origen vegetal fueron los primeros conocidos y utilizados (ensayo/error) para
fines como:

o Caza
o Exterminio de plagas
o Fines euforizantes
o Fines terapéuticos
o Homicidas y suicidas

Entre ellos destacan el curare (Sudamérica) y el acónito (Malasia), que producen parálisis.

Asimismo, tenemos distintas referencias y libros históricos que nos sitúan en los inicios de la
toxicología:
o Papiro de Ebers (1500 a.C.) à referencia a venenos (cicuta, opio, Pb, Cu, Sb y alcaloides
de la belladona y digital).
o Medicina hindú Libro de Vedas (900 a.C.)
- Libro de Ayurveda (Libro de la Ciencia de la Vida), que no, es más, que la
medicina tradicional de la India.
- Enumera algunos venenos (vegetales y animales), y describe procesos para su
detoxicación (miel, manteca, etc.).
o Biblia:
- El antiguo testamento recoge intoxicaciones (homicidios, suicidios). Ej:
intoxicación alcohólica
- Éxodo: plagas de Egipto

Medicina griega
En la antigua Grecia se observan los principios primitivos de la toxicología con médicos y autores
como Hipócrates, Teofrasto o Dioscórides
o Hipócrates (400 a.C.) à Desarrolla la medicina racional, que consiste en el control de la
absorción de materiales tóxicos en la terapia y la sobredosis.
o Teofrasto (260 a.C.)
- Discípulo de Aristóteles.
- Describe y clasifica plantas por su región en “De Historia Plantarum”,
distinguiendo las venenosas.
- Destaca la descripción de la cicuta.

Medicina romana
Herederos del conocimiento griego y caracterizados por el uso político de los venenos. Destacan:
o Mitrídates VI, rey de Ponto (120-63 a.C.)
- Mitridiatismo = antidotismo: ingería una mezcla de 36 ingredientes para
protegerse de los envenenamientos.
- Realizó experimentos con criminales y prisioneros romanos para encontrar
antídotos (reptiles).
o Lucio Cornelio (82 a. de C) à Castiga el envenenamiento con la muerte a los plebeyos y
la confiscación de bienes y destierro a los patricios.
o Dioscórides (50 d.C.)
- Médico y botánico griego en la corte del emperador Nerón.
- “De Materia Medica” à 1a farmacopea sistemática de la historia. Documenta
más de 600 plantas medicinales.
- Clasifica los venenos según el reino natural de procedencia: plantas, animales
y minerales.
o Galeno (50 d.C.)
- Experto conocedor de venenos y drogas.
- Compone medicamentos.
- “De Antidotis”à libro sobre el tratamiento de diversas intoxicaciones.
- Fundador de la Fisiología.
o Arnau de Vilanova (1240-1311)
- “Antidotario” à libro de texto farmacéutico.

- “Libro de arte de conocer los venenos” à sobre los síntomas clínicos de las
intoxicaciones y el tratamiento terapéutico adecuado.

Edad Media
Durante la Edad media se lleva a cabo en occidente una medicina monástica, en que el poder
curativo recaía sobre las reliquias religiosas por delante de la medicina.

Ejemplo de esto es el ergotismo, enfermedad causada por el consumo de ergot (cornezuelo de
centeno) y cuyo único remedio conocido era acudir de peregrinación a Santiago de Compostela,
aunque posteriormente, se crearon hospitales donde los frailes de la orden de San Antonio se
dedicaban exclusivamente a cuidar a estos enfermos.

Medicina árabe
Los árabes desarrollaron y ampliaron muchas teorías grecoromanas y aportaron nuevos
conocimientos.

También se dedicaron a la extracción y preparación de medicamentos mediante técnicas como:
o Destilación
o Sublimación
o Cristalización

En este período destaca:
o Maimonides (Córdoba 1135-1204)
- “Venenos y sus Antídotos” à 1a guía de primeros auxilios para tratar
envenenamientos, mordeduras o picaduras de serpiente (succionar para
extraer tóxicos y leche para evitar absorción)
- Describe el concepto de la biodisponibilidad.


2. ERA DE LA EXPERIMENTACIÓN (TOXICOLOGÍA EXPERIMENTAL): RENACIMIENTO
o Los Borgia (s. XV)
- Papa Alejandro VI (Rodrigo de Borja; Fundador de la UV).
- Lucrecia i César: Acquetta di Peruqia (As + vísceras putrefactas de cerdo) à
potente veneno.
o Catalina de Medicis (1519-1589)
- Envenenadora (1a toxicóloga experimental sin formación): observó la eficacia,
potencia, inicio de acción y grado de respuesta en enfermos a los que
alimentaba
o Toffana d'Adamo (S.XVII)
- “Acqua Toffana o Acqua di Napoli” y “Manná de Sant Nicolàs de Bari”: As y
cantáridas (opio) à potente veneno.
- Envenenó a 600 persones (entre ellos el Papa Pío III y Clemente XIV )
o Paracelso (1493-1541)
- Considerado el padre de la toxicología.
- Introduce el concepto de dosis con un sentido cuantitativo.
- Hace una apología al uso de los venenos en sus prescripciones.
- “Todas las sustancias son venenosas; no hay ninguna que no sea tóxica. La
correcta dosis diferencia al veneno del remedio”.

Definió:
a) La experimentación es esencial en el examen de la respuesta a cualquier tipo

de sustancia.
b) Se debe hacer una distinción entre las propiedades tóxicas y terapéuticas de
las sustancias.
c) Las anteriores propiedades son en muchos de los casos indistinguibles y son
dependientes de la dosis.
d) Se determinará el grado de especificidad de las sustancias y su efecto
terapéutico o tóxico.

Asimismo, describió:
- Sales de mercurio à tratamiento de la sífilis
- Leche de azufre (azufre precipitado)
- Espíritu del vino à a lo que él denominó alcohol.
- Descripción de la enfermedad de los mineros: “Tratado Bergsucht" (1.533 a
1.534) à Describe con detalle los ataques asmáticos y los síntomas
gastrointestinales de la enfermedad de los mineros.

ERA DE LA APLICACIÓN: TOXICOLOGÍA MODERNA
o José Buenaventura Orfila (1787-1853) à Médico español (Mahón) al servicio de Luis
XVIII de Francia
- Correlaciona sistemáticamente la información química y biológica de los
venenos conocidos (perros).
- Puso a punto técnicas analíticas
- Propone que se hagan análisis químicos como prueba legal en caso de
intoxicación letal y muerte de un individuo.
- Introduce el concepto de órgano diana o blanco (absorción y acumulación).
- Demostró la eficacia de varios antídotos.
o Marquesa de Brinvilliers (1630-1676)
- Asesinaba poniendo venenos en pasteles.
- Asesinó a sus padres, hermanos y marido.


o Catherine Deshayes Monvoisin “La Voisin” (1640-1680)
- Comadrona à envenenó a 2000 niños.
- Polvo de sucesión (As y plomo - veneno) para mujeres que querían enviudar.
o Madame Lafarge (1816-1852)
- Pertenecía a la monarquía francesa.
- As (veneno) descubierto por el perito (Orfila)

CIENCIAS RELACIONADAS
La OMS define que la toxicología es una ciencia pluridisciplinar en
continua expansión que requiere la aportación de expertos en muy
diferentes ciencias básicas.
El toxicólogo general es un experto que posee conocimientos profundos en varias disciplinas

que utiliza para evaluar los riesgos de los tóxicos sobre la vida humana, animal y vegetal.


RAMAS APLICADAS
La toxicología es una ciencia joven con orígenes antiguos. El envenenamiento ha sido un
problema tan importante que el desarrollo primero de la Toxicología fue el aspecto forense.

La toxicología tiene las siguientes aplicaciones:
o Forense: establece la causa de la muerte por intoxicación u otros medios no naturales
en lo que se refiere a procesos legales.
o Toxicología laboral: desarrollada durante la revolución industrial (Siglo XIX). Se encarga
de las enfermedades profesionales.
o Toxicología Legal: industria química y farmacéutica (Siglo XIX).
o Toxicología Experimental: según el desarrollo de un nuevo producto debe incluir el
costo de los ensayos toxicológicos.
o Toxicología Analítica: aplicación de cualquier tipo de técnicas a la Toxicología y con
aplicación en todas las áreas.
o Farmacéutica: evaluación de la toxicidad de los medicamentos y seguimiento de los
efectos tóxicos derivados de su uso.
o Clínica: estudia la causa, prevención y diagnóstico de las intoxicaciones en el hombre.
o Alimentaria: estudia los efectos adversos debido a tóxicos aportados por los alimentos.
o Veterinaria: causa, diagnóstico y tratamiento en los animales.
o Ambiental: evaluación de los efectos adversos de los tóxicos en el medio ambiente.



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TEMA 2.

Reservados todos los derechos.

Peligro: es la posibilidad de que un agente produzca efectos adversos (Parámetro cualitativo)

Riesgo: es la probabilidad de que se produzcan efectos adversos o daños, por exposición a un

Seguridad: Elevada probabilidad de que la exposición a una sustancia en condiciones definidas

1. Según grado de afectación

2. Según la evolución y en función del tiempo

Reservados todos los derechos.

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! La intoxicación crónica no llega a ser tan severa como la intoxicación

3. Según el lugar de acción y la vía

Reservados todos los derechos.

4. Según la duración y el desarrollo de los efectos

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Reservados todos los derechos.

Tiempo: la relación Dosis-efecto o dosis-respuesta

Tiempo de latencia: tiempo desde que se absorbe la

El tiempo marca la duración del efecto o es causante del efecto.

Cantidad de una sustancia administrada o absorbida por un individuo en proporción a su peso

Relacionada 24 horas: tomas, cantidad total

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CATEGORIA DE PELIGRO DE TOXICIDAD AGUDA Y ESTIMACIONES DE LA TOXICIDAD AGUDA

Reservados todos los derechos.

Vía de exposición Categoría 1 Categoría 2 Categoría 3 Categoría 4

Oral (mg/kg pc*) ETA < 5

Vamos a diferenciar diferentes vivas: oral, dérmica e inhalatoria diferenciando el estado de la

ÍNDICE DE TOXICIDAD LETAL: DL50

Controversia del empleo de DL50 en estudios de toxicidad:

DL50 Compara potencial tóxico entre varias sustancias.

*1992: UE y Japón eliminan la lista de DL50 de los estudios toxicológicos.

ÍNDICES DE TOXICIDAD PARA DOSIS REPETIDAS

Reservados todos los derechos.

Determinan la seguridad de uso de fármaco (antibióticos), aditivos,

Están implicados en el cálculo de la evaluación de riesgos:

HERRAMIENTAS PARA LA CARACTERIZACIÓN DE RIESGO

o FACTORES DE INCERTIDUMBRE (UF)

DRf, CRf = NOAEL / factor de incertidumbre

IDA = NOAEL (mg p.c*d) / UF x MF

Los factores de incertidumbre oscilan de 1 a algunos miles (especies, administración,

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Los UF dependen de:

Los factores de incertidumbre oscilan de 1 a algunos miles.

Se acepta un factor de incertidumbre de 1 a 5 si los datos se han obtenido en humanos,

Reservados todos los derechos.

AÑOS 60 ADI = NOAEL (mg/Kg pc*d)/UF*MF

USO DEL UF EN LA EVALUACIÓN DEL RIESGO

Diferencias entre animales de experimentación y humanos (variaciones interespecie

Estudiar sin publi es posible. Compra Coins.

RELACIÓN DOSIS-EFECTO Y DOSIS-RESPUESTA

TIPOS DE EFECTOS TÓXICOS EN LA RELACIÓN DOSIS-EFECTO

o Efecto tóxico cuántico: Responde a la única dosis.

o Efecto tóxico gradual: es función de la dosis

El efecto gradual puede convertirse en cuántico mediante el establecimiento de un límite.

Reservados todos los derechos.

EFECTO TÓXICO GRADUAL

Al representar la dosis/ efecto podemos ver como la gráfica

Además, podemos transformar las curvas sigmoideas en rectas

Ejemplo de efecto tóxico gradual del Clorpirifos

*La cantidad de inhibición por dosis es diferente

Efecto tóxico gradual para una sustancia esencial

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Reservados todos los derechos.

Esta forma de distribución normal, representa diferentes

De manera que la probabilidad de que un individuo se

AÑOS 60 ADI = NOAEL (mg/Kg pcd)/UFMF