La respuesta del huésped a la evolución de las células cancerosas da como resultado la

generación de tejido tumoral que contiene componentes de órganos normales1–4. Estas

respuestas robustas del huésped definen interacciones heterotípicas complejas de células
cancerosas con células huésped y se conocen como reacción desmoplásica, estroma tumoral o
microentorno tumoral (TME) 4-7. Las células inmunes, capilares, membrana basal, fibroblastos
activados y

La matriz extracelular (ECM) que rodea a las células cancerosas constituye el estroma2
tumoral. Ahora está claro que la progresión del cáncer y la metástasis están controladas por la
TME y no dependen únicamente de los defectos de las células cancerosas4,8,9.

Las células inmunes, la angiogénesis, la tensión de oxígeno, la presión intersticial, la

remodelación de la ECM y los componentes del metabolito tumoral de la TME han recibido
atención reciente como determinantes importantes del comportamiento de las células
cancerosas y la progresión de la enfermedad1,5,10.

Un componente dominante del estroma tumoral son los fibroblastos, y muchos estudios a lo
largo de los años han sugerido un papel funcional prominente

Para estas células en progresión de cáncer y metástasis11,12.

Los fibroblastos asociados con el cáncer han sido denominados fibroblastos asociados con
cáncer (CAF), fibroblastos asociados con tumor (TAF), fibroblastos activados o miofibroblastos
activados, y podrían incluir células madre mesenquimáticas asociadas al cáncer (MSCs). En la
última década, los CAF se han consolidado como componentes clave de la progresión del
tumor, y la información en evolución sugiere que

Probablemente contribuya a una amplia gama de programas estromales fibróticos de muchos

tumores diferentes13,14.

Los fibroblastos son generalmente inactivos y se activan en una respuesta de cicatrización de la

herida. Los principios rectores de cómo los fibroblastos en reposo y en reposo se "activan"
siguen siendo se está desentrañando, y la nueva información emocionante sugiere que podría
haber dos tipos de perfil de activación de fibroblastos: "reversible" e "irreversible",
determinados en parte por la regulación epigenética15,16 (Figura 1). Los fibroblastos activados
se describieron por primera vez en el contexto de la cicatrización de heridas y se identificaron
predominantemente por su expresión de actina α del músculo liso (αSMA; también conocida
como ACTA2), una proteína del citoesqueleto asociada con las células del músculo liso17.

Debido a su expresión de αSMA, los fibroblastos también son llamados

miofibroblastos17-21. Los fibroblastos activados también son un componente importante de

las cicatrices y la respuesta de cicatrización de las heridas del tejido crónico, también conocida
como fibrosis tisular u orgánica15,22–25.

Se documenta una respuesta de cicatrización perpetua (o crónica) en la fibrosis de órganos y el

crecimiento tumoral26, que es diferente de la cicatrización aguda de heridas27,28.

Sin lugar a dudas, los fibroblastos son las células más versátiles y ampliamente estudiadas in
vitro debido a su facilidad de aislamiento y cultivo. Sobreviven al estrés severo y pueden ser
cultivadas en vivo a partir del tejido humano post mortem29.

En el contexto de una acción implacable, altamente dinámica y perjudicial.

En el microentorno del tejido, incluido el daño inducido por la quimioterapia o la radioterapia,
los CAF pueden representar un tipo de célula estromal resistente que podría participar en la
recaída del tumor.

A pesar de estar entre los tipos de células más estudiados en biología, el fibroblasto sigue
siendo el más enigmático y misterioso. En los últimos años, la muy esperada genética e
ingeniería de nuevos modelos de ratones han comenzado a desentrañar los secretos incluidos
en la biología de los fibroblastos. Además, está surgiendo más información sobre

Su diversidad y funciones múltiples en el cáncer.

A pesar de las similitudes basadas en características obvias idénticas a nivel de biología celular,
las diferencias funcionales, si las hay, entre los CAF y los fibroblastos asociados a la fibrosis
(FAF) aún están por definir claramente a nivel molecular. Además, nuestro conocimiento con
respecto a la plasticidad de los fibroblastos está aumentando, ofreciendo más información
sobre cómo esto podría contribuir a la complejidad y la maleabilidad funcional.

de la TME en cáncer.

En esta revisión, los orígenes y funciones de los fibroblastos en la remodelación fisiológica y

patológica del parénquima adulto se resumen con un énfasis específico en su heterogeneidad
funcional en la salud y la enfermedad.

Definición y origen de los fibroblastos Virchow30 originalmente (alrededor de 1858), y más

tarde Duvall31, usó técnicas de anatomía y microscopía clásicas para describir las células que
residen en los tejidos conectivos y los "fibroblastos"

Primero se definieron como células en el tejido conectivo que sintetizaba colágeno.

Los fibroblastos en tejidos normales son generalmente células individuales presentes en el

espacio intersticial u ocasionalmente cerca de un capilar, sin ninguna asociación con una
membrana basal pero incrustadas en la ECM fibrilar del intersticio. Los fibroblastos son células
no epiteliales, no inmunes con un probable origen de linaje mesenquimatoso, y son parte de
las diversas conexiones componentes del tejido 32 (RECUADRO 1). Los fibroblastos presentan
una morfología clásica en forma de huso con un potencial de polaridad plana (FIG. 1). Los
fibroblastos en el tejido normal generalmente se consideran indolentes con una actividad
metabólica y transcriptómica insignificante. Como tales, se especula que están en estado de
hibernación, inactivo o en reposo. Los fibroblastos en reposo pueden compartir muchas
características con los precursores de MSC (RECUADRO 2).

La capacidad de los fibroblastos quiescentes para activarse y convertirse en sintéticos

(miofibroblastos) se observó por primera vez en el contexto de la cicatrización de la herida33,
y más tarde en afecciones como la inflamación aguda y crónica y la fibrosis tisular17,24,34.

No hay evidencia directa que sugiera que los fibroblastos de tejido inactivo en adultos sean
sintéticamente activos, aparte de su ubicación dentro de la MEC intersticial.

De hecho, una definición más precisa de un fibroblasto es una célula mesenquimal en reposo
con el potencial de ser activada por estímulos apropiados para convertirse en un MSC
(RECUADRO 2). Dichas células mesenquimáticas en reposo son células intersticiales raras con
el potencial de proliferar cuando son estimuladas por un factor de crecimiento o factores de
crecimiento, por ejemplo, el factor de crecimiento transformante β (TGFβ), el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y la interleucina-6 (IL- 6), entre otros 11,12
(RECUADRO 3). Con esta nueva definición de fibroblastos en su lugar, se propone que la
mayoría de las propiedades asignadas a los fibroblastos son de hecho propiedades asociadas
con los fibroblastos "activados", los miofibroblastos y las MSC.

Los fibroblastos cultivados en el sitio de una herida en cicatrización o en tejido fibrótico

secretan niveles más altos de constituyentes de la ECM y proliferan más que sus contrapartes
aisladas de órganos sanos35,36. Dicho aumento de la actividad se denomina activación35
(figura 1).

Una vez activadas, sus funciones incluyen sintetizar ECM, generar citoquinas y quimiocinas,
reclutar células inmunes y ejercer fuerzas físicas para modificar la arquitectura del tejido37,38

Aunque la identificación de los fibroblastos en muchos tejidos es indiscutible en este

momento, su identidad en el tejido embrionario sigue siendo ambigua. En general, los
fibroblastos inactivos o en reposo no existen en el tejido embrionario y se encuentran por
primera vez en tejidos y órganos diferenciados. En adultos, no se sabe si las MSC o las células
mesenquimáticas derivadas de precursores de monocitos (fibrocitos) contribuyen a la
población de fibroblastos activados. Algunas evidencias sugieren que

Las MSC derivadas de la médula ósea (BM-MSC) pueden mejorar las capacidades metastásicas
de las células del cáncer de mama39.

Por ejemplo, las BM-MSC constituyen una proporción sustancial de CAF con funciones pro-
tumorigénicas en el cáncer gástrico inducido por inflamación40. Los fibrocitos, o células
productoras de colágeno de tipo I CD45 + (CD45, también conocido como PTPRC), pueden
contribuir a la cicatrización fibrótica a través de la deposición de colágeno y la producción de
un secretoma proinflamatorio41. Existe una posibilidad: que las MSC puedan ser simplemente
fibroblastos en reposo que pueden estimularse para generar fibroblastos activados o MSC con
potencial de linajes múltiples.

Es bien sabido que los fibroblastos activados en cultivo pueden convertirse en adipocitos, o
células endoteliales o condrocitos, y se puede inducir que se conviertan en células madre
pluripotentes inducidas (iPSCs) 42–45 (FIG. 2).

Es importante recordar que los fibroblastos inactivos no se utilizan para tales experimentos de
inducción de plasticidad.

Curación de heridas, fibrosis y cáncer. Curación de heridas agudas. Cualquier lesión en el

parénquima funcional da como resultado una respuesta del huésped. Los estímulos dañinos
incluyen trauma mecánico, daño inducido por radiación o inducido por temperatura extrema,
toxinas, patógenos o alteraciones metabólicas. Una vez que se daña una célula
parenquimatosa funcional, se desencadena una respuesta de lesión para reparar el daño
celular y restaurar la homeostasis del tejido21,34,37,46,47.

Dicha cicatrización se produce en respuesta a diversos tipos de lesiones agudas. La respuesta

clásica de cicatrización de la herida recurre a la inflamación, a las células inmunitarias y a los
fibroblastos para promover la angiogénesis y la deposición de ECM12,26,34.

Muchos de los constituyentes de la ECM y las membranas basales, como los colágenos tipo I,
tipo III, tipo IV y tipo V, muchas lamininas y fibronectina diferentes, son producidos por
fibroblastos activados o miofibroblastos37,48. Los miofibroblastos también son una fuente
importante de proteasas que degradan la ECM, incluidas las metaloproteinasas de matriz
(MMP), lo que subraya su papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis de la ECM
mediante la regulación del volumen de negocios de la ECM49.

Los miofibroblastos se identificaron por primera vez en la herida curativa de la piel, y la

contracción de la piel en este proceso se atribuyó a su acción32,37.

Los miofibroblastos, inducidos por señalización mediada por TGFβ, proliferan y expresan
vimentina y αSMA17,18. Además, los fibroblastos activados son importantes para mantener la
homeostasis de los epitelios adyacentes, por la secreción de los factores de crecimiento y por
la acción directa mesenquimatosa y epitelial.

interacciones celulares50 (RECUADRO 1).

Una vez reparada la herida, el número de fibroblastos activados disminuye significativamente

debido a la apoptosis, y el fenotipo en reposo probablemente se restaura37 (FIG. 1).

Dicha reversibilidad es la característica distintiva de la reparación de tejidos asociada con la

cicatrización de heridas.

Fibrosis tisular. Si el ataque es perpetuo, como en los entornos de los ataques físicos crónicos,
tóxicos, metabólicos o autoinmunes, la respuesta de reparación continúa sin cesar y conduce a
una condición de cicatrización crónica de la herida que también se conoce como fibrosis
tisular. Por lo tanto, la fibrosis tisular se puede considerar como una herida que nunca
completa el proceso de curación y muestra una activación de reparación continua.

Esto se controla en parte por los mecanismos epigenéticos en los fibroblastos activados,
mejorando las vías antiapoptóticas e iniciando la proliferación para generar fibroblastos
hiperactivados. La remodelación patológica y la fibrosis en diferentes tejidos pueden activar la
activación de FAF con distintos orígenes, marcadores de activación y funciones51

Cáncer fibrosis.

La respuesta de reparación tisular crónica también ocurre en el contexto del daño genético al
parénquima funcional encontrado en el cáncer. En este sentido, los tumores se consideran
heridas que no se

sanar ’(ref. 26). La aparición persistente y la acumulación de células cancerosas en un tejido

dado representa una lesión tisular en curso, iniciando una respuesta de curación de heridas
crónicas hacia las células cancerosas. Esto da como resultado una respuesta de reparación
crónica del huésped en tumores que se conoce como fibrosis o estroma del cáncer. El término
fibrosis tumoral es intercambiable con reacción desmoplásica, estroma tumoral y TME.
Aunque el papel de los miofibroblastos en la cicatrización de heridas es bien conocido, su
papel funcional en la progresión del cáncer y la metástasis está emergiendo como complejo y
bimodal, con ambos factores que promueven el cáncer.

y acciones de contención del cáncer12,55,56. En la década de 1970, los estudios seminales

llevaron a la consideración de que las células cancerosas pueden reclutar fibroblastos
activados similares a los fibroblastos asociados con la cicatrización de heridas57–61.

El reclutamiento de fibroblastos estromales en el tumor se rige principalmente por los factores

de crecimiento liberados por las células cancerosas y

Células inmunes infiltrantes. TGFβ, PDGF y el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2)

son mediadores clave de la activación de fibroblastos en daño tisular agudo y crónico62.
El reclutamiento de fibroblastos activados en muchos cánceres depende de TGFβ63,64. La
proliferación e invasión local de CAF es estimulada por el TGFβ presente en la TME. Una
escuela de pensamiento es que la activación de los fibroblastos refleja un mecanismo de
defensa del huésped para frenar la progresión del cáncer y potencialmente eliminar el
cáncer11,56,62,65. El PDGF secretado por las células cancerosas y las células estromales
(incluidos los fibroblastos) pueden activar e inducir la proliferación de los fibroblastos y se
correlacionan con la progresión del cáncer66.

Un mecanismo detallado asociado al reclutamiento de tumor.

El estroma o la fibrosis tumoral todavía se está desentrañando. En las primeras etapas de la

tumorigénesis en tumores sólidos, las células cancerosas forman una lesión neoplásica que
surge dentro del microentorno del epitelio10,67.

Muchos estudios han demostrado que el carcinoma in situ (CIS) ya involucra fibrosis tumoral
"reactiva" 2,68. Existe un debate activo con respecto a la función de dicho estroma tumoral
reactivo en la progresión del cáncer, y algunos argumentan que podría brindar protección
contra la invasión o la invasión.

Conversión maligna de CIS69. En general, se considera que la acción del estroma del cáncer
promueve la iniciación y progresión del cáncer. Los programas celulares y moleculares precisos
que permiten la conversión de CIS en cáncer invasivo aún son en gran parte desconocidos,
pero la mayoría está de acuerdo en que el estroma tumoral es un contribuyente probable. En
este sentido, las células mioepiteliales, que comparten algunas características comunes con los
miofibroblastos en los conductos mamarios que contienen células cancerosas, pueden tener
un papel regulador en progresión del cáncer70.

En las primeras etapas de la neoplasia, las señales inflamatorias, que quizás surgen de la
remodelación del tejido patológico, pueden iniciar funciones proinflamatorias y promotoras de
tumores en los fibroblastos. La secreción de IL-1β por células inmunitarias en lesiones
tempranas emerge como un potencial iniciador de la señalización del factor nuclear-κB (NF-κB)
en los fibroblastos, y les indica que produzcan un secretoma pro-tumorigénico71.

La generación de heridas en pollos adultos propensos al cáncer (infectados con el virus del
sarcoma de Rous) da como resultado carcinomas invasivos dentro del tejido lesionado72. Los
ratones transgénicos que expresan el oncogén JUN también vincularon las lesiones con la
emergencia de tumores73. Aunque la conexión entre la herida y la aparición del cáncer aún no
está clara en los mamíferos, muchos estudios epidemiológicos y clínicos han sugerido que la
fibrosis tisular en algunos órganos, como el hígado, los pulmones y el páncreas, puede
aumentar el riesgo de aparición de carcinomas74-76. La aparición de carcinoma hepatocelular
está implícitamente relacionada con la presencia previa de fibrosis hepática77,78. El estroma
normal en la mayoría de los órganos contiene un pequeño número de fibroblastos quiescentes
o en reposo incluidos en el ECM2 fisiológico, mientras que el estroma tumoral reactivo o la
fibrosis generalmente se presenta con un número mayor de fibroblastos activados que
generalmente expresan αSMA o proteína de activación de fibroblastos (FAP) colágenos, fibrina
y otros componentes de la ECM en comparación con fibroblastos quiescentes6,11,13. El
reclutamiento de nuevos capilares y la acumulación de células inmunes dentro de la TME están
mediados por muchos factores de crecimiento diferentes, como el factor de crecimiento
endotelial vascular A (VEGFA), PDGF, factor de crecimiento epidérmico (EGF), IL-6 e IL-8, entre
otros. otros. Además de la producción de células cancerosas de VEGFA, una fuente de VEGFA
derivada del huésped es fibroblastos activados79. El VEGFA, también conocido por su
capacidad para aumentar la permeabilidad vascular, tiene un papel central en la generación de
fugas vasculares, lo que lleva a áreas perivasculares reactivas que contienen fibrina y
plaquetas, que a su vez promueven la acumulación de células inmunitarias, células
endoteliales proliferativas y fibroblastos activados80. El estroma tumoral se enriquece con
proteínas de la MEC, como el colágeno tipo I y la fibronectina, que inician la angiogénesis
tumoral80–82.

A medida que los tumores crecen y se vuelven invasivos, el contenido del estroma también
aumenta. El estroma tumoral en estadios avanzados del cáncer contiene cantidades
incrementadas de varios tipos de colágenos, lamininas, fibronectinas, proteoglicanos,
periostina y tenascina C, entre otros5,83. La periostina y la tenascina C, producidas en parte
por los fibroblastos activados, generalmente están ausentes en el tejido mamario adulto
normal, pero se expresan en el cáncer de mama2,84-87. Muchos estudios recientes continúan
sugiriendo que los fibroblastos activados regulan la progresión del cáncer a través de su
secretoma activo, que incluye factores de crecimiento y ECM (Figura 3).

Función de los fibroblastos y heterogeneidad Ahora está claro que muchos marcadores
diferentes pueden identificar los fibroblastos activados. Dichos marcadores incluyen proteína 1
específica para fibroblastos (FSP1; también conocida como S100A4), vimentina, αSMA, FAP,
receptor de PDGF-α (PDGFRα), PDGFRβ, desmina y receptor de dominio de discoidina receptor
2 (DDR2) 4

Es de destacar que los receptores de PDGF (PDGFRα y PDGFRβ) y la señalización posterior

asociada pueden ser dirigidos farmacológicamente88–90. FSP1 es un marcador confiable para
detectar fibroblastos inactivos, no proliferantes (Ki67-), en el intersticio91. Es importante
enfatizar que ninguno de estos marcadores es específico para fibroblastos o fibroblastos
activados. Por ejemplo, FSP1 también identifica macrófagos y posiblemente otras células
inmunes y es expresado por algunas células cancerosas92,93. La FAP también está presente en
un subconjunto de células inmunes CD45 + 94. La desmina y el PDGFRβ también se expresan
en células perivasculares95.

Por lo tanto, cuando se utilizan estos marcadores, se debe tener en cuenta el contexto, la
morfología y la distribución espacial para identificar las células como fibroblastos en reposo o
activados. Además, es probable que muchos fibroblastos activados funcionalmente no
expresen todos estos marcadores putativos al mismo tiempo96,97, creando otro grado de
heterogeneidad (Figura 4). Si cada subconjunto de fibroblastos activados, como se define por
varios marcadores superpuestos o no superpuestos, realiza funciones únicas sigue siendo
desconocido.

Los marcadores CAF también pueden asociarse con células con funciones diversas, y
posiblemente opuestas, en el contexto de TME específicas. La pérdida de expresión de
caveolina 1 (CAV1) en tumores de mama CAF puede definir fibroblastos alterados
metabólicamente con funciones pro-tumorigénicas98,99, pero una expresión alta de CAV1 en
CAF también podría facilitar la invasión tumoral a través de la remodelación ECM100. Es
posible que, al igual que en la diferenciación de células T, los fibroblastos en reposo puedan
ser capaces de diferenciarse en distintos subconjuntos de fibroblastos funcionales, que, como
se puede especular, podrían poseer diversas actividades (Figura 5). Para identificar dichos
subconjuntos, uno puede tener que usar múltiples marcadores de superficie celular para la
detección. Una vez aislados, se pudieron realizar estudios funcionales para desentrañar
actividades especializadas.
La heterogeneidad de los fibroblastos, en particular los que se activan desde su estado de
reposo, también podría depender del origen de los fibroblastos precursores. Se informa que
los fibroblastos activados surgen de precursores derivados de la médula ósea, MSC, células
endoteliales, células estrelladas del hígado y páncreas, fibroblastos de tejidos en reposo y
posiblemente de algunos tipos de células epiteliales4,11,22,40.

Dependiendo de su origen, la función de tales fibroblastos activados podría ser diversa y única.
Es probable que los estudios futuros aborden estas preguntas interesantes. Regulación
epigenética de los fibroblastos. En la mayoría de los carcinomas, se cree que los fibroblastos
activados son reguladores maestros de muchos programas estromales diversos y vías de
señalización de células cancerosas20. Las señales que median en la transición de los
fibroblastos en reposo a CAF en tumores son probablemente complejas, pero en cultivo
algunas de las características fenotípicas asociadas con CAF pueden ser inducidas por TGFβ18.
Sin embargo, los datos emergentes sugieren que la activación irreversible de los fibroblastos
podría ser provocada por alteraciones epigenéticas15,16,101,102.

A diferencia de la cicatrización de heridas, pero similar a la fibrosis orgánica, los fibroblastos en

el tumor permanecen perpetuamente activados. En los últimos años se ha propuesto que en
entornos agudos, la activación de los fibroblastos inducida por el factor de crecimiento es
reversible. Pero en el contexto crónico de la fibrosis tisular y el estroma tumoral, los
fibroblastos activados adquieren propiedades únicas que no se observan en los fibroblastos
asociados con la cicatrización de heridas o la lesión tisular aguda (FIG. 1). Los estudios con
tumores de mama humanos muestran que las células estromales (presumiblemente
fibroblastos) tienen características únicas

Cambios epigenéticos que no se observan en los fibroblastos del tejido mamario normal103.

Durante mucho tiempo se ha reconocido que los FAF y los CAF pueden cultivarse fácilmente a
partir del tejido tumoral y proliferan a tasas mucho más altas que los fibroblastos activados
cultivados a partir de tejido normal o de tejido con lesión aguda o heridas en cicatrización.
Cuando los FAF se tratan con el agente de desmetilación 5-azacitidina, la tasa de proliferación
se reduce y la síntesis de colágeno I y la expresión de αSMA disminuyen104. La hipermetilación
del activador de la proteína RAS como 1 (RASAL1) y la regulación a la baja de la proteína
RASAL1 conducen a una activación de novo de RAS en FAFs renales, pero no en fibroblastos
aislados de tejido normal o fibroblastos asociados con lesión renal aguda104. Este estudio
proporciona la primera evidencia de alteraciones epigenéticas causantes en la activación
irreversible de FAF activados. En la fibrosis pulmonar, las modificaciones epigenéticas pueden
conferir FAF con resistencia a la apoptosis mediada por FAS (también conocida como
TNFRSF6 )105 y la diferenciación de miofibroblastos106,107. Las células estromales de la
próstata con sobreexpresión del regulador epigenético del grupo de alta movilidad AT-hook 2
(HMGA2) fueron suficientes para inducir neoplasia intraepitelial prostática108. Un cambio
epigenético que implique la regulación del factor inhibidor de la leucemia (LIF) puede resultar
en las funciones sostenidas y proinvasivas de los CAF, a través de Janus cinasa 1 (JAK1)
mejorada: transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) de la activación. Doble
inhibición del ADN

La metiltransferasa (DNMT) y la actividad de JAK restablecen el fenotipo no invasivo de

CAFs109. Es probable que estudios futuros desentrañen muchos más de estos nodos de
control epigenético en la generación de CAF.

CAFs: reguladores positivos del cáncer.

CAFs en la tumorigénesis. Los fibroblastos activados aislados de varios tumores humanos
muestran muchas propiedades distintas cuando se comparan con los fibroblastos cultivados a
partir de órganos normales32 (Figura 1). Es importante recordar que los programas de
activación de fibroblastos pueden ser inducidos

de novo simplemente por las condiciones de la cultura. Sin embargo, existen algunas
diferencias fundamentales entre los fibroblastos normales cultivados y los fibroblastos
cultivados a partir de órganos con fibrosis tisular o de tejido tumoral. Los FAF y los CAF
proliferan de forma robusta en comparación con

Fibroblastos activados normales (NAF) 104,110. Los CAF y los FAF muestran una capacidad
migratoria mejorada, señalización inducida por el factor de crecimiento autocrino y niveles
aumentados de moléculas secretoras que incluyen factores de crecimiento y quimiocinas (FIG.
1). Dichas diferencias podrían deberse a cambios epigenéticos que se encuentran,
posiblemente como consecuencia del entorno que promueve su activación, en FAF y CAF.

pero no en las NAFs.

En muchos experimentos de co-cultivo diferentes, los CAF aumentan la tumorigénesis de las

células cancerosas cuando se comparan con los NAFs111,112. Inicialmente, se demostró que
cuando las células epiteliales de la próstata transformadas con el virus Simian 40 (SV40) se
mezclaron con NAF o CAF, y las mezclas se inocularon en ratones, los CAF pero no los NAF,
condujeron

a la formación de tumores semejantes a neoplasia intraepitelial prostática112. Los CAF

también inducen la invasión de células cancerosas no invasivas113. Posteriormente, dichos
estudios se reprodujeron en otros sistemas de cáncer111. La capacidad de los CAF para influir
en el crecimiento del tumor dependía en parte de su capacidad para inducir la angiogénesis
por el factor 1 derivado de células del estroma derivado de CAF (SDF1; también conocido como
CXCL12) y el reclutamiento de células endoteliales derivadas de la médula ósea111. Varios
reguladores moleculares secretados de CAF tienen un papel pro tumorigénico (RECUADRO 3).

La regulación al alza del factor de choque térmico 1 (HSF1) en los CAF puede complementar el
programa pro-tumorigénico impulsado por HSF1 en células cancerosas, lo que respalda la
influencia pro-cáncer del TME114, y la activación de la proteína asociada a Sí (YAP1) en los CAF
mejora la rigidez de la ECM e invasión de células cancerígenas115. La desregulación de las vías
de señalización de Notch y p53 en los CAF aumenta aún más su proliferación116; se necesita
más trabajo para comprender cómo estas vías se desregulan en los CAF.

Los fibroblastos activados producen proteasas que degradan la ECM, como las MMPs117-119.
La motilidad y la invasión de células cancerosas son facilitadas por las MMP. La estromelisina 1
(también conocida como MMP3) se produce de forma robusta por los fibroblastos activados y
escinde la E-cadherina, lo que provoca la transición del epitelio al mesenquimático (EMT) y la
invasividad en las células cancerosas adyacentes120. Además, los fibroblastos activados
producen MMP1, que también induce invasividad117. Además, cuando el receptor de TGFβ
tipo II (Tgfbr2) se elimina en los fibroblastos FSP1 +, se produce un carcinoma de células
escamosas invasivo del tumor de estómago y una neoplasia intraepitelial prostática que
depende del factor de crecimiento de hepatocitos producido por fibroblastos (HGF) 8

Los exosomas derivados de fibroblastos también han emergido como mediadores positivos de
la progresión del cáncer y la remodelación del estroma, por su regulación de la actividad de los
fibroblastos y la quimiorresistencia121-124. Los fibroblastos que carecen de cuatro miembros
de la familia del inhibidor tisular de las metaloproteinasas (TIMP) generan exosomas con una
mayor expresión de MMP y un dominio de desintegrina y metaloproteinasa que contiene
actividad de la proteína 10 (ADAM10), asociada con una mayor motilidad de las células
cancerosas, reprogramación metabólica e inducción de las características de las células madre
del cáncer125.

La remodelación de la ECM por los fibroblastos también puede participar en la generación y el

mantenimiento del nicho de células madre del cáncer. Los fibroblastos pueden ser cooptados
por las células madre del cáncer para inducir un medio que podría promover

Mantenimiento de células madre del cáncer. La expresión de periostina (POSTN) por parte de
los fibroblastos probablemente sea limitante de la velocidad para la remodelación del estroma,
el reclutamiento de ligandos WNT y el mantenimiento de nichos de células madre del cáncer
mediado por señalización WNT126. La señalización de WNT elevada se encuentra en las células
madre del cáncer de colon que son proximales a los CAF, lo que posiblemente implica que el
HGF derivado de CAF regula la formación de nichos de células madre del cáncer127. En el
cáncer de pulmón, las células madre del cáncer o las células iniciadoras de cáncer son fuertes
activadores de los fibroblastos a través de la expresión de trombospondina 2 (THBS2), lo que
mejora el crecimiento metastásico128. La señalización paracrina entre las células madre del
cáncer y los fibroblastos involucra la señalización del factor de crecimiento similar a la insulina
derivado de fibroblastos (IGF2) y del receptor IGF1 (IGF1R) en las células madre cancerosas,
que induce la expresión de Nanog y los fenotipos similares a la entidad madre en las células
cancerosas129.

Caja 1 | Fibroblastos quiescentes versus activados

Las células mesenquimáticas primitivas (mesénquima primaria) se encuentran por primera vez
cuando el epiblasto experimenta transición epitelial a mesenquimatosa (EMT), un proceso
mediante el cual embriones de vertebrados dispersan las células para generar nuevas
estructuras tisulares, lo que lleva a la generación de la tercera capa germinal o mesodermo. Se
ha demostrado que tales células mesenquimales son importantes para la diferenciación
epitelial, y el desarrollo pulmonar es un excelente ejemplo de su papel en la orquestación del
desarrollo de órganos y la remodelación patológica231. Las células epiteliales secundarias
pueden emerger del mesénquima primario durante el desarrollo, y la somitogénesis y la
formación de estructuras mesoendodérmicas son ejemplos de ese proceso. El epitelio
secundario también puede someterse a EMT después de una lesión tisular debido a heridas,
inflamación, fibrosis y cáncer, para generar potencialmente células similares a fibroblastos232.
Se ha documentado que las células de carcinoma se someten a EMT para generar células
cancerosas con propiedades que les permiten moverse y alcanzar órganos distantes232-234.

A pesar de la evidencia de la aparición y el papel funcional de las células mesenquimales en la

embriogénesis, las características distintivas de las células mesenquimáticas encontradas
durante la embriogénesis y los fibroblastos activados en adultos siguen siendo desconocidas.

Los fibroblastos en reposo o en reposo generalmente se detectan en las áreas del estroma
intersticial entre capas de parénquima funcional en tejidos adultos. Se detectan como células
delgadas y alargadas con extensiones hacia adelante y hacia atrás y una forma fusiforme o
similar a un huso32. La mayoría de los tejidos, en particular la piel humana y las puntas de las
orejas y de la cola del ratón, pueden digerirse y colocarse en un medio de cultivo de tejidos en
una superficie de plástico para derivar fibroblastos.

Una premisa central detrás de esta técnica es la noción de que otros tipos de células no
pueden cultivarse tan fácilmente, por lo tanto, le dan a los fibroblastos la reputación
generalizada de que son fáciles de cultivar en plástico.

Todavía falta un marcador absoluto de fibroblastos de tejido quiescente, pero postulamos que
la proteína 1 específica para fibroblastos (FSP1) es la más cercana91. La definición de trabajo
de un fibroblasto inactivo es su capacidad para responder a los factores de crecimiento para
activarse, cuando luego muestra propiedades de proliferación, migración y producción de
factores de crecimiento y matriz extracelular (MEC). Desde un punto de vista molecular, los
fibroblastos quiescentes siguen siendo poco definidos. Los fibroblastos activados exhiben una
prolífica actividad de síntesis de proteínas y una actividad contráctil que es crucial para
acciones como el cierre de heridas y la producción de tejido conectivo.

Los fibroblastos activados pueden ser muy heterogéneos, con distintos patrones de expresión
que dependen de los diferentes tejidos a partir de los cuales se aislaron 235. El número de
pases de cultivo y las condiciones de cultivo no idénticas también podrían explicar dicha
diversidad. La firma de expresión del gen homeobox (HOX) de los fibroblastos se conserva en
el cultivo235, lo que sugiere que la heterogeneidad de los fibroblastos puede reflejar linajes
distintos de diferenciación específica del sitio.

Un examen cuidadoso de la evidencia compilada sugiere que los tejidos embrionarios y en

desarrollo no poseen fibroblastos y probablemente son células mesenquimales activas. Una
vez que se completa el desarrollo del tejido, la mayoría de las células mesenquimales activas se
someten a apoptosis, mientras que unas pocas, en todos los tejidos, vuelven a convertirse en
un fenotipo inactivo.

Estas células probablemente fueron observadas por Virchow30 y más tarde llamadas
fibroblastos.

En tejidos como el corazón adulto, muchos de estos fibroblastos quiescentes permanecen. Por
lo tanto, a partir de hoy, todas las propiedades atribuidas a los fibroblastos están asociadas
con su fenotipo activado, principalmente el subtipo miofibroblasto. La función de los
fibroblastos en reposo o en reposo sigue siendo desconocida. Una función probable de los
fibroblastos quiescentes es su capacidad para diferenciarse en fibroblastos activados y,
posteriormente, basándose en los estímulos apropiados, dar lugar a otros linajes
mesenquimales, incluidos los condrocitos, adipocitos y células endoteliales. En este sentido, un
fibroblasto inactivo puede considerarse una célula madre mesenquimal residente de tejido
adulto (rMSC). Posiblemente, tales células madre son diferentes de las MSC derivadas de la
médula ósea (BM-MSC clásicas). Cómo estos dos tipos de MSC difieren en su función queda
por desentrañar.

Caja 2 | Fibroblastos y células madre mesenquimales.

Los fibroblastos de diversos tejidos pueden cultivarse fácilmente en plástico en condiciones de

cultivo normales en su fenotipo activado, similar a lo que se informa para las células madre
mesenquimales (MSC) 236,237. Las MSC en cultivo exhiben características y propiedades
morfológicas similares a los fibroblastos, se vuelven sintéticamente activas y producen matriz
extracelular (ECM) y factores de crecimiento, entre otros sustratos. Las MSC cultivadas, al igual
que los fibroblastos activados, se consideran multipotentes con una capacidad de someterse a
diferenciación osteogénica, adipogénica, miogénica y condrogénica para generar tejido
conectivo y con la capacidad de generar también linajes hematopoyéticos. Algunos estudios
sugieren que las células de tipo neuronal y las células de tipo endotelial también pueden
generarse a partir de MSC y fibroblastos cultivados. Se supone que las MSC se renuevan
automáticamente, como también se ha observado para los fibroblastos activados en cultivo, y
comparten muchos identificadores moleculares con los fibroblastos activados. Ambos
experimentan senescencia, con una capacidad disminuida para proliferar y diferenciar después
de varios pasajes y con mayor rapidez cuando se cultivan a partir de tejidos más antiguos. El
tejido adiposo, el cordón umbilical y la médula ósea son una fuente importante de fibroblastos
y MSC. Además, está bien establecido que los fibroblastos derivados de cordón embrionario y
umbilical y MSC exhiben una supervivencia mejorada y propiedades similares a las células
madre en comparación con los aislados de tejido adulto. La evidencia colectiva sugiere que los
fibroblastos en reposo o en reposo son precursores de los fibroblastos activados, que también
podrían denominarse MSC. Si todos los fibroblastos activados son MSC o solo un subconjunto
que exhibe tales propiedades queda por determinar y podría depender de si se usan
condiciones de cultivo idénticas. No obstante, se podría argumentar que la mayoría de los
ensayos clínicos con MSC también se pueden considerar como pruebas clínicas de fibroblastos
activados y cultivados.

Caja 3 | Moléculas reguladoras asociadas con la activación de fibroblastos asociados al cáncer

Las señales exógenas que conducen a la activación de los fibroblastos en el microentorno del
tumor son numerosas y probablemente distintas en diferentes tipos de tumores. Un conjunto
dado de factores de crecimiento y citoquinas, específicos para cada tipo de tumor, puede
activar las funciones antiinvasivas o proinvasivas de los fibroblastos asociados con el cáncer
(CAF). El origen celular y la tasa de producción de las moléculas reguladoras de CAF también
pueden modularse dinámicamente. Por lo tanto, una evaluación instantánea de sus funciones
postuladas en CAFs in vivo puede no captar la complejidad de sus funciones en la progresión
del tumor y la diseminación metastásica. Los estudios in vitro y las mediciones asociadas de la
activación de los fibroblastos a menudo se basan en los ligandos de activación de los
fibroblastos utilizados comúnmente, como los que pertenecen a la superfamilia del factor de
crecimiento transformante-β (TGFβ) y las proteínas morfogénicas óseas (BMP), los factores de
crecimiento derivados de las plaquetas (PDGF), factores de crecimiento epidérmico (EGF),
factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y erizo sónico (SHH). En este sentido, el factor
inhibidor de la leucemia (LIF) se ha implicado en las propiedades contráctiles e invasivas de
CAFs238.
En el cáncer de mama, el aumento de la producción de WNT7A por las células cancerosas
invasivas puede mejorar la señalización del receptor de TGFβ asociada con las propiedades
invasivas de los CAFs239.

En el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), la activación del receptor de vitamina D

puede suprimir el secretoma promotor de tumores de CAFs225. En las lesiones neoplásicas
tempranas, la interleucina-1β (IL-1β) derivada de células inmunitarias provoca el factor nuclear
κB (NF-κB) en las vías de señalización de los fibroblastos, lo que mejora potencialmente sus
funciones proinflamatorias y promotoras de tumores71. Un enfoque de biología de sistemas
probablemente ayudará a dilucidar las funciones complejas y limitantes de la velocidad de las
moléculas reguladoras de CAF y su interferencia con células cancerosas2

Figura 3 | Los CAF y su secretoma remodelan el estroma tumoral. La matriz extracelular (ECM),
junto con los componentes celulares del microentorno del tumor (TME), se remodelan y
reprograman de forma activa por los fibroblastos asociados al cáncer (CAF). Las funciones
secretoras median la reprogramación inmune (izquierda) y la activación autosostenida
(centro), y comprometen a las células cancerosas (derecha), promoviendo o restringiendo su
crecimiento, supervivencia o resistencia a la terapia. La reprogramación metabólica en CAF
también puede alimentar la TME y mejorar la adaptación de las células cancerosas a un tumor
en crecimiento. Los CAF también participan fuertemente en la angiogénesis tumoral, que
afecta indirectamente el reclutamiento y la activación de las células inmunitarias, y las
propiedades invasoras y migratorias de las células cancerosas. La molécula de adhesión
intercelular 1 (ICAM1), que se expresa en CAF, puede servir como un sitio de acoplamiento
para la activación o represión de células inmunes, y la proteína 1 de muerte celular
programada (PDL1) y la expresión de PDL2 en CAF pueden mediar en funciones
inmunosupresoras. El secretoma de CAF ejerce potentes efectos de remodelación en la
inmunidad del tumor, afectando el reclutamiento y activación de células inmunes innatas y
polarizando la respuesta inmune adaptativa. APC, célula presentadora de antígeno; CCL,
ligando de quimioquina de motivo C-C; CTGF, factor de crecimiento del tejido conectivo; CXCL,
ligando de quimiocinas con motivos C-X-C; DC, célula dendrítica; EGF, factor de crecimiento
epidérmico; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; HGF, factor
de crecimiento de hepatocitos; IGF, factor de crecimiento similar a la insulina; IL, interleucina;
MMP, metaloproteinasa de matriz; NK, asesino natural; PDGFα, factor de crecimiento derivado
de plaquetas α; PGE2, prostaglandina E2; SDF1, factor 1 derivado de células estromales; TGFβ,
factor de crecimiento transformante β; TH, T ayudante; TIMP, inhibidores tisulares de
metaloproteinasas; Célula Treg, célula T reguladora; VEGFA, factor de crecimiento endotelial
vascular A.