Jeffrey A. Lieberman, M.D., and Michael B. First, M.D.

El término “psicosis”, que se deriva de la palabra griega para condición anormal de la mente, se ha utilizado de muchas
formas diferentes en la medicina clínica. Antes de 1980, el término "psicótico" se aplicaba de forma genérica a las
personas cuyo funcionamiento mental estaba lo suficientemente deteriorado como para interferir con su capacidad
para satisfacer las demandas ordinarias de la vida. A partir de 1980, con la publicación de la tercera edición del Manual
diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-III), el término indica un grave deterioro en las pruebas de
realidad, es decir, la interrupción de la capacidad de distinguir entre la experiencia interna de la mente y la realidad
externa del entorno.

Para lograr una mayor precisión diagnóstica, el DSM-IV, publicado en 1994, definió la psicosis más específicamente para
aplicarla a los trastornos mentales caracterizados por síntomas tales como creencias falsas fijas (delirios, como la
creencia de que uno está siendo envenenado por vecinos que están canalizando gas a través de las paredes),
alucinaciones, pensamientos desorganizados (discurso ilógico e incoherente, neologismos y palabras inventadas),
asociaciones de sonido metálico (palabras rimadas), ensalada de palabras (oraciones sin sentido), ecolalia (repetición de
palabras habladas) y comportamiento motor anormal ( posturas extrañas, estereotipos y flexibilidad cerosa).

Los trastornos psicóticos en la edición actual del manual de diagnóstico, DSM-5, se definen por síndromes clínicos en
lugar de enfermedades y se distinguen entre sí principalmente por su duración (p. ej., ≥6 meses para síntomas de
esquizofrenia y <1 mes para un trastorno psicótico breve), por el perfil de síntomas (p. ej., múltiples tipos de síntomas
psicóticos en la esquizofrenia y solo delirios en el trastorno delirante), por la relación entre los síntomas psicóticos y los
episodios de alteración del estado de ánimo (es decir, si los síntomas psicóticos ocurren durante o se extienden más allá
, un trastorno del estado de ánimo) y por la causa (es decir, si los síntomas psicóticos se deben al uso de sustancias como
la fenciclidina [PCP] o a afecciones médicas que afectan el cerebro, como la epilepsia, el lupus eritematoso sistémico
[SLE] y otras enfermedades autoinmunes, tumores o demencias). En la nomenclatura clínica actual, “síntoma psicótico”
denota una manifestación de disfunción cognitiva o perceptiva, principalmente delirios o alucinaciones, mientras que
“trastorno psicótico” se refiere a una condición en la que los síntomas psicóticos cumplen criterios diagnósticos
específicos para una enfermedad.

Las psicosis se pueden clasificar en tres grandes grupos: psicosis idiopáticas, psicosis debidas a condiciones médicas
(incluidos los trastornos neurodegenerativos) y psicosis tóxicas (debido a sustancias de abuso, medicamentos recetados
o toxinas) (Tabla 1). Las condiciones para las cuales se conocen la causa o las características patológicas de la psicosis y
pueden tratarse dirigiéndose directamente al agente causal o sus consecuencias patológicas se clasifican por separado
de las condiciones idiopáticas. Estas clasificaciones son arbitrarias y reflejan las limitaciones de nuestro conocimiento
sobre los trastornos psicóticos, y es probable que cambien a medida que la investigación científica revele la base
patológica y las causas de estos trastornos.

La edad de aparición de los primeros síntomas psicóticos y su evolución temporal varían según el trastorno de base. Los
trastornos psicóticos más comunes, como la esquizofrenia, el trastorno bipolar y la depresión con síntomas psicóticos,
comienzan a finales de la segunda o tercera década de la vida, mientras que los trastornos delirantes se desarrollan con
mayor frecuencia en la mediana edad y las psicosis debidas a enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad
de Alzheimer comienzan durante la senescencia. Los síntomas psicóticos causados por el abuso de drogas o
medicamentos recetados y los síntomas causados por trastornos médicos como LES, convulsiones o fiebres pueden
ocurrir a cualquier edad. Las características que sugieren una psicosis secundaria (es decir, psicosis tóxica o psicosis
debida a condiciones médicas) en lugar de un tipo idiopático incluyen una rápida disminución de la capacidad funcional
desde los niveles premórbidos; un inicio abrupto de los síntomas sin precipitantes claros; antecedentes de dolores de
cabeza, convulsiones o alucinaciones visuales, olfativas o táctiles; y ausencia de antecedentes familiares de trastornos
psicóticos.

Los trastornos psicóticos idiopáticos, especialmente la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo (este último
caracterizado por síntomas de esquizofrenia y un trastorno del estado de ánimo como depresión o manía), suelen
evolucionar a través de estadios premórbidos, prodrómicos, sindrómicos, progresivos y crónicos (fig. 1). Sin embargo, el
curso de la enfermedad es impredecible y la frecuencia, el número y los tipos de síntomas psicóticos varían según el
trastorno psicótico específico y pueden diferir de un paciente a otro con el mismo trastorno (Tabla 1).

Las personas con trastornos psicóticos corren el riesgo de sufrir complicaciones y efectos derivados de la psicosis, en
particular intentos de suicidio (prevalencia de vida, 34,5 %), abuso de sustancias (prevalencia de vida, 74 %), falta de
vivienda (prevalencia anual, 5 %), victimización por otros (prevalencia durante un período de 3 años, 38%), y cometer
actos de violencia (aumento de las probabilidades de violencia, en comparación con la población general, 49 a 68%).

Neurotransmisores en Psicosis

Como consecuencia de su patología, muchos trastornos de diferente causa y características fisiopatológicas tienen
alterada la neurotransmisión en las vías de la dopamina y el glutamato del hipocampo, mesencéfalo, cuerpo estriado y
corteza prefrontal (fig. 2), lo que conduce a la aparición de síntomas psicóticos. Este modelo fisiopatológico de la
psicosis se basa en muchos estudios que sugieren que los niveles sinápticos excesivos de dopamina y glutamato
provocan un aumento de la estimulación postsináptica, cuyos efectos posteriores dan como resultado síntomas
psicóticos. Las bases moleculares de estas alteraciones incluyen la deficiencia de interneuronas inhibidoras del ácido γ-
aminobutírico (GABA) y receptores de glutamato (NMDAR) N-metilD-aspartato (NMDA) hipofuncionantes, que alteran el
equilibrio inhibidor-excitatorio de los sistemas neurales mediados por glutamato y dopamina. Un estudio reciente
sugiere que otros mecanismos moleculares que regulan la síntesis o el metabolismo del glutamato también podrían
contribuir a la desregulación y al aumento del nivel sináptico de glutamato.

Los estudios de varios tipos de psicosis inducida han sido informativos para comprender estos mecanismos de
neurotransmisores. Por ejemplo, las formulaciones de cannabinoides naturales y sintéticos que contienen agonistas de
subtipos de receptores de cannabis específicos, en particular el agonista del receptor de cannabinoides-1, pueden
inducir psicosis o aumentar el riesgo de que ocurra. Los receptores de cannabinoides actúan sobre elementos
moleculares y guían el tráfico de dopamina y glutamato en las sinapsis neuronales. Otras llamadas drogas de diseño,
como las “sales de baño”, una catinona sintética que libera potentemente dopamina y serotonina, inducen síntomas
psicóticos fulminantes de manera similar.

Un tipo específico de psicosis es causado por la estimulación del principal subtipo de receptor de serotonina, 5-
hidroxitriptamina subtipo 2A (5-HT2A). Las drogas psicodélicas, como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), la
mescalina y la psilocibina, tienen efectos mentales que imitan los síntomas psicóticos principalmente a través de lo que
se ha denominado estimulación "sesgada" de los receptores 5-HT2A, lo que significa que estas drogas activan
selectivamente vías de señalización intracelular no canónicas. Aunque esta observación implica a los receptores de
serotonina y 5-HT2A en la fisiopatología de los trastornos psicóticos, las drogas psicodélicas inducen aberraciones
mentales que son cualitativamente diferentes de los trastornos psicóticos idiopáticos y de las causadas por
psicoestimulantes como la anfetamina y los antagonistas de NMDA, que estimulan la actividad del glutamato.

Tabla 1. Características clínicas y fisiopatológicas y tratamiento de los trastornos en los que se presentan síntomas
psicóticos.*
Desorden Síntomas Característica Prevalen Base para Fisiopatologí Tratamient Complicacio
psicótico psicóticos s distintivas cia de el a o nes
vida (%) diagnóstic
o
 Psicosis primarias idiopáticas
Esquizofrenia Delirios, Síntomas 0.30– CLINICO Factores TPA, Abuso de
alucinaciones psicóticos de 0.87 genéticos, terapias sustancias,
(principalme fase activa factores del psicosociale suicidio,
nte con síntomas neurodesarr s. agitación,
auditivas), de fase ollo, victimizació
pensamiento prodrómica y dopamina, n, violencia.
desorganizad residual, ≥6 glutamato.
o, meses de
comportamie duración,
nto disminución
psicomotor del
desorganizad funcionamien
o o anormal. to†.
Trastorno Delirios, Síntomas 0.32 CLINICO Factores APD, Abuso de
esquizoafectiv alucinaciones psicóticos genéticos, antidepresi sustancias,
o (principalme (delirios y factores del vos, suicidio,
nte alucinaciones neurodesarr estabilizado agitación,
auditivas), ) y síntomas ollo, res del violencia.
pensamiento del estado de dopamina, estado de
desorganizad ánimo que glutamato. ánimo,
o, ocurren de terapias
comportamie forma psicosociale
nto simultánea o s
psicomotor independient
desorganizad e
o o anormal
Trastorno Delirios, Síntomas 0.12 CLINICO Factores APD, Abuso de
bipolar con alucinaciones psicóticos genéticos, estabilizado sustancias,
rasgos . durante los factores del res del suicidio,
psicóticos. episodios neurodesarr estado de agitación,
maníacos. ollo, ánimo, violencia.
dopamina, terapias
glutamato. psicosociale
s.
Trastorno Delirios, Síntomas 0.33 CLINICO Factores APD, Abuso de
depresivo alucinaciones psicóticos genéticos, antidepresi sustancias,
mayor con . solo durante dopamina, vos, TEC, suicidio,
rasgos episodios glutamato terapias agitación,
psicóticos. depresivos psicosociale violencia.
s
Desorden Delirios Funcionamien 0.18 CLINICO Factores APD, TCC Violencia.
delirante to no genéticos,
afectado dopamina,
aparte del glutamato.
impacto de
los delirios
Trastorno Delirios, Síntomas 0.07 CLINICO Factores TPA, Abuso de
esquizofrenifo alucinaciones psicóticos genéticos, terapias sustancias,
rme , que duran de factores del psicosociale suicidio,
pensamiento 1 a 6 meses neurodesarr s agitación,
desorganizad ollo, violencia
o,
 comportamie dopamina,
nto glutamato
psicomotor
desorganizad
o o anormal
Trastorno Delirios, Síntomas 0.05 CLINICO Dopamina APD, TCC Abuso de
psicótico alucinaciones psicóticos sustancias,
breve , que duran <1 suicidio,
pensamiento mes agitación,
desorganizad violencia.
o,
comportamie
nto
psicomotor
desorganizad
o o anormal.
Psicosis Delirios, Síntomas 0.07‡ CLINICO Factores APD Abuso de
posparto alucinaciones psicóticos hormonales, sustancias,
dentro de las dopamina, suicidio,
6 semanas glutamato. agitación,
posteriores al violencia.
parto
Psicosis tóxicas
Psicosis Delirios, Síntomas 0.42 Ensayos Dopamina, Eliminación Suicidio,
inducida por alucinaciones psicóticos toxicológic glutamato. de drogas agitación,
sustancias . relacionados os de violencia.
recreativas§ temporalmen fármacos.
te con la
intoxicación o
abstinencia
de sustancias.
Psicosis Delirios, Síntomas Ensayo Dopamina, Eliminación Agitación.
inducida por alucinaciones psicóticos toxicológic glutamato. de toxinas
toxinas¶ . asociados o
temporalmen
te con la
exposición a
la toxina
Psicosis Delirios, Síntomas Asociación Dopamina, Interrupció Agitación.
iatrogénica‖ alucinaciones psicóticos temporal glutamato. n de la
. como efecto con un medicación.
secundario de medicame
medicamento nto que se
s. sabe que
causa
síntomas
psicóticos.
Psicosis debido a condiciones médicas.
Afecciones Delirios, Síntomas Asociación APD, Agitación,
neurológicas, alucinaciones psicóticos temporal tratamiento autolesión.
endocrinas, . temporalmen con una de la
metabólicas y te condición afección
otras** relacionados médica
 con la que se médica
condición sabe que subyacente.
médica. causa
psicosis
* APD denota fármaco antipsicótico, terapia cognitiva conductual CBT y terapia electroconvulsiva ECT.
† Los síntomas de la fase activa incluyen delirios, alucinaciones, habla desorganizada, comportamiento
extremadamente desorganizado o catatónico y síntomas negativos. Una persona debe tener al menos dos de estos
para ser considerado en la fase activa de la esquizofrenia. Los síntomas de la fase residual incluyen síntomas
negativos y versiones acentuadas de los síntomas de la fase activa (p. ej., creencias extrañas y experiencias
perceptivas inusuales).
‡ El 0,07% representa la incidencia de hospitalización por psicosis posparto.
§ Las sustancias recreativas incluyen alcohol, cannabis y sus derivados, alucinógenos, fenciclidina y sustancias
relacionadas, inhalantes, sedantes, agentes hipnóticos, agentes ansiolíticos y estimulantes (incluida la cocaína).
¶ Las toxinas incluyen anticolinesterasa, insecticidas organofosforados, sarín y otros gases nerviosos, monóxido de
carbono, dióxido de carbono y sustancias volátiles como combustible o pintura.
La psicosis iatrogénica es inducida por anestésicos y analgésicos, agentes anticolinérgicos, anticonvulsivos,
antihistamínicos, medicamentos antihipertensivos y cardiovasculares, medicamentos antimicrobianos,
medicamentos antiparkinsonianos, agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, ciclosporina y procarbazina),
glucocorticoides, medicamentos gastrointestinales, relajantes musculares, medicamentos antiinflamatorios no
esteroideos, otros medicamentos de venta libre (p. ej., fenilefrina y pseudoefedrina), medicamentos antidepresivos
y disulfiram.
** Las afecciones neurológicas incluyen neoplasias, enfermedad cerebrovascular, enfermedad de Huntington,
esclerosis múltiple, epilepsia, deterioro del nervio auditivo o visual, sordera, migraña e infecciones del sistema
nervioso central (SNC); las condiciones endocrinas incluyen anomalías tiroideas, paratiroideas y adrenocorticales;
las condiciones metabólicas incluyen hipoxia, hipercarbia e hipoglucemia; y otras condiciones incluyen
desequilibrios de líquidos o electrolitos, enfermedades hepáticas o renales y trastornos autoinmunes con
afectación del SNC (p. ej., lupus eritematoso sistémico).

Figura 1. Historia natural de la

esquizofrenia y justificación para
prevenir

Enfermedad crónica. Se muestran las

etapas de la enfermedad en la
esquizofrenia, el trastorno psicótico
idiopático prototípico. La detección y el
tratamiento en las primeras etapas de la
enfermedad, idealmente cerca del inicio
del primer episodio de psicosis, acortan
la duración de los episodios psicóticos,
reducen las recurrencias y limitan la
disminución progresiva del
funcionamiento (deterioro) que ocurre
en la etapa sindrómica y conduce a los efectos crónicos de la enfermedad. La etapa sindrómica comienza con el primer
episodio de psicosis y continúa a través de la etapa progresiva.

Factores genéticos en la psicosis

Los estudios epidemiológicos implican fuertemente la herencia en la patogenia de los trastornos psicóticos idiopáticos.
La esquizofrenia y el trastorno bipolar con síntomas psicóticos se caracterizan por una concordancia de
aproximadamente el 50% de ciertos loci genéticos entre gemelos idénticos, y entre los hermanos y padres de personas
con un trastorno psicótico idiopático, las tasas del mismo trastorno son de 10 a 15 veces más altas que las tasas en la
población general. Aunque no se han determinado los marcadores genéticos específicos y los modos de herencia de los
trastornos psicóticos, se han propuesto dos hipótesis generales: la hipótesis de enfermedad común-alelo común (genes
con una frecuencia de población >10%) y la hipótesis de enfermedad común-alelo raro. De acuerdo con la primera
hipótesis, los genes prevalentes con baja penetrancia actúan de forma aditiva ya través de epistasis con otros genes
similares para conferir un riesgo de esquizofrenia y trastornos psicóticos del estado de ánimo. La segunda hipótesis
implica mutaciones raras heredadas o de novo, o variantes del número de copias, que ocurren solo en una pequeña
proporción de casos (aproximadamente 2,4%) pero son altamente penetrantes.

Variantes genéticas comunes con baja penetrancia

De los muchos genes que se han asociado con un riesgo de trastornos psicóticos, solo unos pocos son biológicamente
plausibles. Se han encontrado varias asociaciones entre la psicosis idiopática y los genes que controlan la
neurotransmisión sináptica, particularmente los genes que involucran vías mediadas por dopamina y glutamato. Estas
asociaciones, que son consistentes con las teorías actuales de los neurotransmisores de los trastornos psicóticos, son
razonables, pero no se ha demostrado que sean válidas. Un hallazgo reciente provocativo es una asociación entre la
psicosis y los genes implicados en la función inmunológica, como el locus y el complemento del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC). Las moléculas MHC en el sistema nervioso central regulan el desarrollo de las conexiones
neuronales a través de la poda de terminales presinápticas guiada por microglía, lo que influye en la formación de
circuitos neuronales y las funciones que median.

Variantes genéticas raras con alta penetrancia

La anomalía genética más común asociada con un trastorno psicótico es la microdeleción del cromosoma 22q11.2. Esto
causa el síndrome de deleción 22q11.2 (también conocido como síndrome velocardiofacial o síndrome de DiGeorge),
que ocurre en aproximadamente 1 de cada 4000 nacidos vivos. Esta enfermedad se asocia con anomalías cardíacas,
faciales y de las extremidades, y aproximadamente el 25 % de los pacientes afectados tienen síntomas de esquizofrenia
o características similares a la esquizofrenia que son en gran parte indistinguibles de la esquizofrenia idiopática. Se han
descrito otras variaciones del número de copias que varían con respecto a la frecuencia y penetrancia de la población,
así como su asociación con trastornos psicóticos.

Factores del neurodesarrollo en la psicosis

La exposición a agresiones ambientales prenatales (p. ej., infecciones maternas, toxicidad de fármacos y deficiencias
nutricionales), complicaciones del parto, trauma posnatal y otras formas de privación en etapas críticas del desarrollo se
asocia con un riesgo de trastornos psicóticos posteriores. Aunque los tamaños de sus efectos son pequeños, se cree que
estos factores ambientales interactúan con factores genéticos y aumentan la susceptibilidad a los trastornos psicóticos,
ejercen efectos de forma independiente o producen fenocopias de trastornos psicóticos.

Trastornos autoinmunes e inflamatorios con psicosis

Una categoría especial de psicosis consiste en aquellas que se desarrollan con trastornos autoinmunes e inflamatorios,
en los que los autoanticuerpos estimulan o bloquean la función de los neurotransmisores en el cerebro, particularmente
el sistema de glutamato. El interés en este grupo de trastornos es tanto clínico, ya que se pueden analizar los
anticuerpos e identificar ciertos síndromes clínicos, como biológico, ya que estos trastornos pueden revelar mecanismos
de psicosis.

Trastornos Autoinmunes Sistémicos y Psicosis

Los síntomas psicóticos ocurren en asociación con enfermedades autoinmunes que tienen manifestaciones del sistema
nervioso, especialmente LES. Aproximadamente el 30% de las personas con LES tienen anticuerpos dirigidos contra el
ADN de doble cadena que reaccionan de forma cruzada con epítopos de la subunidad glutamato NR2, un componente
de NMDAR. Los síntomas psicóticos se desarrollan en algunas de estas personas.

Síndromes autoinmunitarios paraneoplásicos y no paraneoplásicos con psicosis

Los síntomas psicóticos similares a los de la esquizofrenia son una característica central de ciertas formas de encefalitis
inmunitaria (es decir, encefalitis debida a anticuerpos dirigidos contra la subunidad glutamato NR1 de NMDAR). Estos
anticuerpos y un síndrome psicótico ocurren principalmente con teratomas ováricos, que se sabe que expresan epítopos
de tejido dermoide que reaccionan de forma cruzada con marcadores neuronales. Normalmente, el cerebro está
inmunoprivilegiado, lo que impide el acceso de anticuerpos a los receptores de las neuronas. Sin embargo, la expresión
de NMDAR en células ectópicas dentro del tejido dermoide sensibiliza el sistema inmunitario adaptativo para producir
anticuerpos contra NMDAR que pueden cruzar la barrera hematoencefálica para producir síntomas. Otros
autoanticuerpos (p. ej., el anticuerpo contra el receptor 5 de glutamato metabotrópico) supuestamente han causado
psicosis, pero ninguno está tan bien establecido como el tipo NMDAR.

Figura 2. Modelo fisiopatológico de los trastornos psicóticos.

Una vista sagital del cerebro a través de la línea media muestra el hipocampo, el mesencéfalo, el cuerpo estriado y la
corteza prefrontal, todas regiones implicadas en los síntomas y trastornos psicóticos. Los neurotransmisores afectados
incluyen dopamina (flechas azules), glutamato (flechas moradas) y ácido γ-aminobutírico (GABA) (flechas verdes). Se
cree que las psicosis idiopáticas (p. ej., esquizofrenia y trastornos del estado de ánimo con síntomas psicóticos) surgen
de la hiperactividad de las neuronas que liberan glutamato en las células ubicadas y que se proyectan desde la región
CA1 del hipocampo. Los déficits en las interneuronas GABAérgicas del hipocampo y los receptores de N-metil D-
aspartato glutamato (NMDAR) hipofuncionantes (la X roja indica hipofunción) son las principales moléculas que se cree
que son responsables de estas alteraciones. En el hipocampo se muestra una célula piramidal que expresa glutamato y
una interneurona GABA. A pesar del aumento del glutamato sináptico, existe una infraactivación de la interneurona.
También se muestra el axón de la interneurona formando una sinapsis con la dendrita apical de la célula piramidal.
Debido a la estimulación insuficiente, la interneurona libera menos GABA, lo que a su vez desinhibe la célula piramidal y
hace que libere más glutamato desde las proyecciones del hipocampo hacia el mesencéfalo (área tegmental ventral
[VTA]) y el cuerpo estriado (núcleo accumbens). La hiperactividad del hipocampo aumenta la liberación de dopamina en
el cuerpo estriado, ya sea directamente (a nivel del núcleo accumbens) o mediante la estimulación de las neuronas
dopaminérgicas del mesencéfalo, que se proyectan hacia el núcleo accumbens y la corteza prefrontal. Las neuronas de
dopamina en el mesencéfalo promulgan aún más la desregulación de la dopamina y el glutamato a través de una
proyección hacia el hipocampo. Los síntomas psicóticos pueden inducirse en trastornos no idiopáticos que afectan estas
vías en varios lugares. Por ejemplo, en psicosis autoinmunes o tóxicas (p. ej., psicosis debidas a PCP), el fármaco o
anticuerpo exógeno actúa como un antagonista de NMDAR, imitando así a un NMDAR constitucionalmente
hipofuncionante. En la enfermedad de Alzheimer, el sistema colinérgico está comprometido y las entradas inhibidoras
colinérgicas a las células glutamatéricas en el hipocampo y las células dopaminérgicas en el mesencéfalo están
disminuidas. D2R denota receptor D2.

A pesar de varias hipótesis etiológicas y fisiológicas, el diagnóstico de los trastornos psicóticos es clínico y, por lo tanto,
se basa predominantemente en la historia del paciente, el comportamiento observado y los informes subjetivos, así
como en los resultados del examen del estado mental (Tabla 1). Las pruebas de diagnóstico, que incluyen neuroimagen y
electroencefalografía (EEG), evaluaciones genotípicas, toxicológicas y serológicas, generalmente se realizan solo en
pacientes seleccionados que presentan un primer episodio de psicosis o síntomas psicóticos asociados con
enfermedades neurodegenerativas preexistentes, otras afecciones médicas o abuso de sustancias. Aunque algunas de
estas pruebas diagnósticas revelan diferencias entre los pacientes psicóticos y los que no tienen trastornos mentales,
ninguna ha demostrado ser lo suficientemente sensible o específica para diagnosticar de forma fiable casos individuales
de psicosis. No obstante, exponen principios biológicos en la fisiopatología de la psicosis.

Neuroimagen

La resonancia magnética nuclear (RMN) y la tomografía por emisión de positrones (PET) han revelado diversas anomalías
en pacientes con trastornos psicóticos. Por ejemplo, los pacientes con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o
trastorno bipolar con psicosis tienen reducciones de volumen focal en los lóbulos temporal, frontal y parietal y espesor
cortical reducido en estas y otras regiones del cerebro. En pacientes con esquizofrenia, los estudios de PET muestran
niveles elevados de dopamina sináptica en el estriado ventral y niveles reducidos en la corteza frontal, y la
espectroscopia de resonancia magnética muestra niveles elevados de glutamato en las regiones prefrontal y temporal
medial. Sin embargo, al igual que con otros biomarcadores putativos para trastornos psicóticos, estos hallazgos de
imágenes diferencian grupos de pacientes afectados de personas sanas, pero no son lo suficientemente sensibles o
específicos para un diagnóstico confiable en pacientes individuales y, por lo tanto, no se usan clínicamente.

Pruebas Neurofisiológicas

La evaluación EEG se puede realizar cuando los síntomas psicóticos aparecen por primera vez en pacientes en los que
hay motivos para sospechar un trastorno convulsivo, una afección médica causante, una enfermedad neurodegenerativa
o abuso de sustancias. Se ha encontrado que los potenciales cerebrales especializados que requieren técnicas
computarizadas para extraer la señal de la actividad EEG de fondo, como los potenciales provocados por una variedad
de eventos sensoriales, motores y cognitivos ("potenciales relacionados con eventos"), son anormales en pacientes con
trastornos psicóticos. Estas pruebas muestran diferencias entre grupos de personas afectadas y no afectadas y ofrecen
información sobre la fisiología anormal en estos trastornos, pero no son lo suficientemente sensibles o específicas para
su uso clínico.

Pruebas serológicas

Aunque el riesgo de sífilis terciaria del cerebro, tradicionalmente llamada “paresia general de los locos”, es bajo en los
países desarrollados, se recomienda la detección serológica para sífilis en la evaluación de un primer episodio de
psicosis. Además, se deben considerar las condiciones inmunológicas en casos de inicio repentino de síntomas psicóticos
asociados con o después de una infección viral sistémica o que ocurren a una edad que está fuera del rango de edad
típico para el inicio de los trastornos psicóticos idiopáticos. El diagnóstico de estas condiciones se basa principalmente
en la presencia de anticuerpos IgG contra la subunidad NR1 de NMDAR en muestras de sangre o líquido cefalorraquídeo.
Tratamiento farmacológico

Aproximadamente 20 medicamentos antipsicóticos se comercializan actualmente en los Estados Unidos, todos los
cuales funcionan en gran medida bloqueando o mitigando la actividad de la dopamina en los receptores D2. Estos
medicamentos son eficaces para tratar los síntomas psicóticos en pacientes con diversos trastornos, aunque su eficacia
depende de su perfil de seguridad, que varía según la farmacología del fármaco y la naturaleza de la causa subyacente
de la afección (p. ej., demencia frente a psicosis inducida por fármacos) . Los medicamentos más antiguos (típicos o de
primera generación) tienden a causar efectos secundarios neurológicos extrapiramidales, mientras que los atípicos o de
segunda generación tienen más probabilidades de inducir aumento de peso y alteraciones en el metabolismo de la
glucosa y los lípidos. Una excepción es la clozapina, que produce pocos efectos extrapiramidales y tiene eficacia
terapéutica en pacientes con respuesta parcial o sin respuesta a otros agentes antipsicóticos. Sin embargo, la clozapina
puede asociarse con efectos secundarios graves, como convulsiones (en aproximadamente el 4 % de los pacientes),
miocarditis (en el 1 %) y agranulocitosis (en el 0,8 %), por lo que está indicada principalmente para el tratamiento de
síntomas psicóticos refractarios.

La mayoría de los pacientes con trastornos psicóticos son tratados con agentes orales o inyectables de acción corta que
requieren administración diaria, pero las formulaciones inyectables de acción prolongada de haloperidol, flufenazina,
olanzapina, paliperidona y aripiprazol están disponibles y son útiles para facilitar la adherencia al régimen de
tratamiento, aunque la evidencia de una efectividad clínica superior ha sido inconsistente. Se han examinado numerosos
agentes como tratamientos complementarios a los medicamentos antipsicóticos, pero sus efectos son modestos y la
evidencia de su eficacia es limitada. Lo mismo ocurre con las combinaciones de fármacos antipsicóticos convencionales.

Los fármacos que tienen poca o ninguna afinidad por el receptor D2 pero que tienen efectos antagonistas
predominantes del receptor 5-HT2A (p. ej., pimavanserina) pueden ser útiles para los síntomas psicóticos que se deben
específicamente al tratamiento de reemplazo de dopamina en pacientes con enfermedad de Parkinson, para quienes la
mayoría de los antipsicóticos los fármacos están relativamente contraindicados porque pueden empeorar los síntomas
parkinsonianos. Estos antagonistas del receptor 5-HT2A se están probando para síntomas psicóticos en pacientes con
demencia (números de ClinicalTrials.gov, NCT03325556, NCT02035553 y NCT03118947). Sin embargo, han sido menos
eficaces que los antagonistas de los receptores D2 convencionales en el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno
esquizoafectivo y los trastornos del estado de ánimo con síntomas psicóticos. Cuando los síntomas psicóticos se deben a
condiciones médicas, el tratamiento debe abordar los efectos del trastorno subyacente, que incluyen fiebre, infección,
desequilibrios de electrolitos y calcio y trastornos endocrinos, antes de considerar los medicamentos antipsicóticos. Una
revisión cuidadosa de los medicamentos del paciente, particularmente aquellos con actividad anticolinérgica, expondrá
la causa del comportamiento psicótico y delirante transitorio en muchos casos.

Neuromodulación

Las técnicas de estimulación cerebral, como la terapia electroconvulsiva (ECT), la estimulación magnética transcraneal
(TMS), la estimulación transcraneal de corriente continua (tDCS) y la estimulación cerebral profunda (DBS), se han
utilizado para síntomas psicóticos en trastornos específicos. La TEC es eficaz para la catatonia y los trastornos del estado
de ánimo con síntomas psicóticos y está indicada en pacientes con esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos cuando
los síntomas no responden a los medicamentos antipsicóticos.

Una aplicación prometedora de la neuromodulación es para el control de alucinaciones psicóticas auditivas o verbales.
Los estudios iniciales se realizaron con TMS aplicado sobre la región del lóbulo temporal izquierdo que se superpone a la
corteza auditiva. Más recientemente, la tDCS aplicada sobre la región de la corteza auditiva ha llevado a una reducción
de las alucinaciones y de los síntomas negativos persistentes de la esquizofrenia, como la apatía y el retraimiento social.

DBS, la más invasiva de las técnicas de neuromodulación, se ha utilizado para estados psicóticos cuando todos los demás
tratamientos han fallado. El procedimiento consiste en implantar quirúrgicamente un electrodo en las regiones
cerebrales objetivo y estimularlas con pulsos eléctricos de alta frecuencia. En la actualidad, DBS está aprobado por la
Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el trastorno
obsesivo compulsivo refractario, y se están examinando aplicaciones potenciales para el tratamiento de la depresión
refractaria y los trastornos psicóticos idiopáticos.

Enfoques psicosociales del tratamiento

La rehabilitación cognitiva y conductual se ha utilizado en el tratamiento de los trastornos psicóticos idiopáticos, en

particular, la esquizofrenia. La más estudiada de estas técnicas es el entrenamiento en habilidades sociales, en el que se
instruye a los pacientes, después de la estabilización de sus síntomas psicóticos agudos, sobre los modos apropiados del
comportamiento y la comunicación con los demás y sobre las habilidades prácticas para la vida que pueden haberse
visto afectadas por los trastornos psicóticos. Otro tratamiento psicosocial con fuerte apoyo empírico es la
psicoeducación familiar, que permite a los familiares ayudar a apoyar la recuperación del paciente.

La terapia cognitiva conductual (TCC), un tratamiento desarrollado originalmente para los trastornos del estado de
ánimo y de ansiedad, también puede ser útil para los síntomas psicóticos. Los enfoques de TCC específicos utilizados en
el tratamiento de pacientes con esquizofrenia incluyen la reestructuración cognitiva (es decir, involucrar a los pacientes
para que cambien sus creencias sobre sus alucinaciones y delirios), la exposición conductual a estímulos que
desencadenan síntomas psicóticos para mejorar las pruebas de realidad, el autocontrol y las habilidades de
afrontamiento graduadas. La TCC en pacientes con esquizofrenia también puede ayudar a reducir la angustia causada
por alucinaciones o creencias delirantes.

Intervención temprana y prevención Se considera que los tratamientos farmacológicos actuales para los trastornos
psicóticos, que actúan sobre los receptores D2 para inhibir la neurotransmisión de dopamina, suprimen los síntomas en
lugar de modificar la enfermedad. Sin embargo, en pacientes con trastornos psicóticos idiopáticos que se encuentran en
las primeras etapas de la enfermedad, el tratamiento en el primer episodio de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo
acorta la duración de los episodios psicóticos, reduce las recurrencias y limita la disminución progresiva de la capacidad
intelectual y funcional en el transcurso de la vida del paciente (fig. 1). Sobre la base de estas observaciones, se ha
desarrollado un modelo de servicio estructurado para primeros episodios de psicosis, Coordinated Specialty Care, para
mejorar los beneficios clínicos del tratamiento. Este modelo de atención incluye farmacoterapia, terapias psicosociales
(incluidas aquellas para el abuso de sustancias) y divulgación pública para promover la identificación y la reducción de la
duración de los síntomas psicóticos no tratados.

El entusiasmo por la intervención temprana y la prevención de los trastornos psicóticos idiopáticos ha llevado a los
investigadores y al Instituto Nacional de Salud Mental a determinar cómo extender este enfoque a los pacientes en la
etapa prodrómica de la enfermedad para prevenir la aparición de un trastorno psicótico más perturbador. Antes de que
se pueda aplicar este enfoque, se deben desarrollar mejores métodos de diagnóstico, porque los criterios actuales para
identificar a las personas con síntomas psicóticos atenuados que se cree que tienen un alto riesgo clínico de conversión
a una forma sindrómica de psicosis tienen una tasa de falsos positivos más alta. del 50%. Por lo tanto, se necesita una
prueba diagnóstica que pueda identificar los episodios psicóticos que progresarán a una psicosis sindrómica, así como
los episodios que son estables o transitorios y los que pueden atenuarse. Los tratamientos hasta ahora han demostrado
ser efectivos para el alivio de los síntomas, pero no para la prevención de la conversión a psicosis sindrómica.

Tratamientos innovadores para los trastornos psicóticos idiopáticos

Se ha esperado que la medicina de precisión proporcione nuevos objetivos, como los productos de genes recientemente
identificados asociados con trastornos psicóticos. En este contexto, una estrategia que se ha utilizado implica la
secuenciación del exoma de grandes cohortes de pacientes con la esperanza de identificar mutaciones raras para las
cuales se pueden buscar compuestos que actúen en la ruta del gen.
La psicosis consiste en una constelación de síntomas que reflejan alteraciones graves en las funciones cognitivas y
perceptivas que están mediadas, en la mayoría de los casos, por la desregulación de la neurotransmisión de dopamina y
glutamato. Los antagonistas del receptor de dopamina D2 son el pilar del tratamiento farmacológico para los trastornos
psicóticos idiopáticos y para los síntomas psicóticos asociados con enfermedades neurodegenerativas, pero no son útiles
de manera constante para los síntomas psicóticos causados por otras afecciones médicas o toxicidad por fármacos. A
pesar de la extensa investigación, se han logrado pocas innovaciones mecánicas en el tratamiento farmacológico de los
síntomas psicóticos. La neuromodulación (a través de DBS, TMS y tDCS) y las estrategias de detección e intervención
tempranas que utilizan antagonistas de los receptores D2 en el contexto de la atención especializada coordinada para la
esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo pueden conducir a la reducción de los síntomas y al tratamiento modificador
de la enfermedad.